DE2836388A1 - Pharmaceutical preparations in retard form - with active materials in core having semipermeable coating of film former and polymer - Google Patents

Pharmaceutical preparations in retard form - with active materials in core having semipermeable coating of film former and polymer

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Abstract

Pharmaceutical prepn. in retard form comprises a core contg. >=1 active substance together with a carrier or excipient. The core is coated with a semipermeable coating of 20-90% water-insoluble film former (I) (e.g. ethyl cellulose) and 10-80% water-soluble polymer (II), e.g. PVP, PEG or methyl cellulose. The release of active substance is independent of pH in the body fluid over the whole period of its activity. The core pH may be reduced by inclusion of acidic material to reduce disintegration time. Dosage regimens are simplified, and initial very high blood levels may be avoided. The core may be in the form of a tablet. The coating pref. has the same permeability over its whole surface. The core may contain an organic food acid to reduce the disintegration time of the core, e.g. citric or tartaric acid is used. The coating may also contain up to 70% water insol. polymer e.g. cellulose acetate.

Description

Neue Codein-RetardformNew codeine retard form

Die Erfindung betrifft eine neue Codein-Retardform, bei welcher in einer Gelatine-Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte sog. Initialtabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind und welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Retardtabletten eine unter Standardbedindungen aufgetragene Diffusionshülle bestimmter auf den Wirkstoff abgestimmter Zusammensetzung und Dicke aufweisen.The invention relates to a new codeine retard form, in which in a gelatin capsule prolonged-release tablets of various delay levels as well as, if necessary immediate so-called initial tablets are combined into a unit and which is characterized in that the prolonged-release tablets are one under standard conditions applied diffusion shell of certain composition tailored to the active ingredient and thickness.

Die ideale orale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d.h. sie muß (nach zunächst raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel (ein sog. "Plateau") aufrechterhalten.The ideal oral depot form must have a similar effect to an intravenous one Continuous infusion, i.e. it must (after initially rapid increase) for the desired duration of action Maintain a blood level of the drug that is as constant as possible (a so-called "plateau").

Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch die verschiedensten Faktoren erschwert, die (im Unterschied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-Darm-Trakts einwirken. Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der Elektrolyt- und Wassergehalt des Magen-Darm-Trakts.The approach to this ideal is in practice by the most diverse Factors that make it difficult (in contrast to intravenous administration) to a Oral preparation act during passage through the gastrointestinal tract. Examples include the pH gradient, motility and enzyme content as well as the electrolyte and water content of the gastrointestinal tract.

Eine gute Methode, von diesen Einflußparametern möglichst unabhängig zu werden und Schwankungen in der Freigabegeschwindigkeit möglichst auszugleichen, besteht darin, in einer Hartgelatine-Steckkapsel eine oder mehrere sog.A good method, as independent as possible from these influencing parameters and to compensate for fluctuations in the release speed as far as possible, consists in placing one or more so-called

Initialtabletten mit weiteren Tabletten welche aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung und Dicke der DiStusionshülle unterschiedliche Freigabegeschwindigkeiten aufweisen zu einer Dosierungseinheit zusammenzufassen. Die Annäherung an den idealen Freigabeverlauf wird dabei wesentlich mitbestimmt von der stofflichen Zusammensetzung sowie der Dicke der DiffusionshUlle, welche auf die Art und enge des zu verzögernden Wirkstoffs abgestimmt sein müssen Bei dem Analgeticum Codein handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als Phosphat) mäßig wasserlösliche Substanz, welche üblicherweise im Dosisbereich von 15-150 mg, vorzugsweise 25-75 mg, angewendet wird.Initial tablets with additional tablets which are due to different Composition and thickness of the diffusion envelope have different release rates have to be combined into one dosage unit. The approach to the ideal The release process is largely determined by the material composition as well as the thickness of the diffusion envelope, which depends on the type and tightness of the Active ingredient must be matched The analgesic is codeine it is a substance that is moderately water-soluble in salt form (e.g. as phosphate), which usually in the dose range of 15-150 mg, preferably 25-75 mg, is used.

Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, eine optimale Freigabekurve für den Wirkstoff Codein (besonders als Phosphat) im oben angegebenen Dosisbereich zu erhalten, wenn man bei einer Retardform, welche aus Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerten Tabletten in einer Kapsel besteht, die Retardtabletten mit einer Lackhülle aus 20-90 %, vorzugsweise 40-70 % Äthylcellulose und 10-80 96, vorzugsweise 30-60 % Polyäthylenglykol unter Standardbedindungen bis zu einer Hüllendicke von 5-30 , bezogen auf das Gewicht der Preßlinge, überzieht. Hierbei erhalten die Retardtabletten höherer Verzögerungsstufen entsprechend dickere Hüllen als diejenigen niedriger Verzögerungsstufen.It has now been found that an optimal release curve is achieved for the active ingredient codeine (especially as phosphate) in the dose range given above to get, if you are in a form of sustained release, which consists of different sustained release tablets Delay stages and, if necessary, immediate tablets in a capsule consists, the prolonged-release tablets with a lacquer coating of 20-90%, preferably 40-70 % Ethyl cellulose and 10-80 96, preferably 30-60% polyethylene glycol under standard conditions up to a shell thickness of 5-30, based on the weight of the compacts. The prolonged-release tablets of higher delay levels are given correspondingly thicker ones Envelopes than those of lower delay levels.

Besonders günstige Ergebnisse (z.B. eine besonders geringe Standardabweichung der Hüllen-Permeabilität vom Mittelwert) ergeben sich, wenn bestimmte Herstellbedingungen stets konstant gehalten werden. Auf diese Weise ergibt sich ein reproduzierbarer Einbau des wasserlöslichen Polyäthylenglykols in die wasserlösliche Äthylcellulose, was nach dem Herauslösen des ersteren zu einer gut reproduzierbaren Hüllenporosität führt.Particularly favorable results (e.g. a particularly low standard deviation the envelope permeability from the mean value) result when certain manufacturing conditions always be kept constant. This results in a reproducible Incorporation of the water-soluble polyethylene glycol into the water-soluble ethyl cellulose, which after the removal of the former results in a well reproducible shell porosity leads.

Hierbei haben sich das Einhalten einer hohen Sprühgeschwindigkeit, erhöhte Sprühtemperatur sowie die Standardisierung des Wassergehalts in dem zum Auftragen der Hülle benützten Lösungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.It is important to maintain a high spray speed, increased spray temperature as well as the standardization of the water content in the for Applying the shell used solvents proved to be particularly advantageous.

Eine optimale Freigabekurve für das Codeinphosphat (Erreichen des höchsten Plasma-Werts nach ca. 2 Stunden, dann Plateaubildung mit nachfolgendem langsamen Abklingen über 8-10 Stunden) wird erreicht, wenn eine unverzögerte Initialtablette mit einer Dosis von ca.An optimal release curve for the codeine phosphate (reaching the highest plasma value after approx. 2 hours, then plateau formation with subsequent slow decay over 8-10 hours) is achieved when an immediate initial tablet with a dose of approx.

20 mg Codeinphosphat mit drei mäßig verzögerten Retardtabletten zu Je 10 mg Codeinphosphat zu einer Sinheit zusammengefaßt wird, wie sie etwa in dem nachstehenden Beispiel 1 näher beschrieben ist. Eine einmalige Gabe dieser Einheit entspricht etwa einer im zeitlichen Abstand von 3 Stunden gegebener zweimaligen Dosis von je 25 mg unverzögertem Codeinphosphat; jedoch ist der zweite Xurvenverlauf des Plasma-Spiegels wesentlich gleichmäßiger. Durch die neue Form wird zudem das Dosis schema für den Arzt wesentlich vereinfacht und die Verträglichkeit verbessert.20 mg codeine phosphate with three moderately delayed prolonged-release tablets Every 10 mg of codeine phosphate is combined to form a unit, such as in the Example 1 below is described in more detail. A unique gift of this unity corresponds approximately to a given twice at an interval of 3 hours Dose of 25 mg of instant codeine phosphate each; however, is the second x-curve of the plasma level much more evenly. The new shape also makes that The dose schedule for the doctor is significantly simplified and tolerability is improved.

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Codeinphosphats, z.B. mit dem analgetischen Wirkstoff Doxylaminsuccinat.The new shape is particularly suitable for the production of Combination preparations of codeine phosphate, e.g. with the analgesic agent Doxylamine succinate.

Die Dosis des Doxylaminsuccinats kann bei einem solchen Präparat niedriger liegen als die des Codeinphosphats (5-50 mg gegenüber 15-150 mg). Es genügt, der vorstehend beschriebenen Codeinphosphat-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff Doxylaminsuccinat hinzuzufügen.The dose of doxylamine succinate can be lower with such a preparation than that of codeine phosphate (5-50 mg versus 15-150 mg). It is enough that Codeine phosphate retard unit described above is another initial tablet with the active ingredient doxylamine succinate to add.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 Codeinphosphat-Retardform Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise zurch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz). Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 20 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden ueberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose (20-90 ) ) und Polyäthylenglykol (1o80 %). Anschließend wird getrocknet.The following examples illustrate the invention without restricting it: example 1 Codeine phosphate retard form The tablet cores (pellets) are produced in the usual way by mixing the active ingredient with the usual excipients such as lactose, polyvinylpyrrolidone and a dye, wet granulating and pressing the homogeneous mixture into curved compacts approx. 5 mm in diameter. (Manufacture so-called "dissolving tablets" without the addition of disintegrants). For the initial tablet, make a compact with 20 mg of active ingredient and coated it with an aqueous medium rapidly disintegrating coating made of hydroxypropylmethylcellulose (20-90)) and polyethylene glycol (1o80%). Then it is dried.

Des weiteren werden pro Initialtablette drei Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist Methylcellulose N 14 5 Teile Polyäthylenglykol 6000 5 Teile Äthanol (vergällt) 45 Teile Methylenchlorid 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von ca. 6 mg aufgetragen. Anschließend wird noch mit einer eingefärbten Suspension überzogen, die einen löslichen Uberzug ergibt, und getrocknet.In addition, three prolonged-release tablets are produced for each initial tablet. They each contain 10 mg of active ingredient and are administered using a conventional spray gun coated with a spray solution having the following composition methyl cellulose N 14 5 parts of polyethylene glycol 6000 5 parts of ethanol (denatured) 45 parts of methylene chloride 45 parts For the delay stage used, an amount of paint of approx. 6 mg is applied. It is then coated with a colored suspension that has a soluble Coating results, and dried.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtabeltte zusammen mit drei Retardtabletten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.The last step is to encapsulate the initial table together with three prolonged-release tablets of the prepared delay stage in hard gelatine capsules by means of a capsule filling machine.

Beispiel 2 Retardform einer Kombination Codeinphosphat/Doxylaminsuccinat Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben. Zusätzlich zu den 4 Codeinphosphat-Preßlingen mit 20 mg bzw. 3 x 10 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 10 mg Doxylaminsuccinat her, indem man diesen Wirkstoff zusammen mit Milchzucker, Maisstärke, kolloidaler Kieselsäure, löslicher Stärke und Magnesiumstesrat granuliert und verpreßt.Example 2 Retard form of a combination of codeine phosphate / doxylamine succinate The compacts are produced in the same way as indicated in Example 1. In addition to the 4 codeine phosphate tablets with 20 mg or 3 x 10 mg active ingredient one produces another compact with 10 mg doxylamine succinate by this Active ingredient together with lactose, corn starch, colloidal silica, more soluble Starch and magnesium stesrate granulated and pressed.

Auch die Herstellung der Uberzüge erfolgt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise. Dabei wird der das Doxylaminsuccinat enthaltende Preßling in der gleichen Weise überzogen wie die Codeinphosphat-Initialtablette. Das Uberziehen der Retardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog Beispiel 1, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen körben.The coatings are also produced in the manner indicated in Example 1 Way. The compact containing the doxylamine succinate becomes in the same Coated like the codeine phosphate initial tablet. The coating of the prolonged-release tablets as well as the filling of the finished tablets in capsules takes place analogously to example 1, using capsules that hold a total of 5 tablets with a diameter of 5 mm baskets.

Claims (7)

Patentansprüche 1. Neue Codein-Retardform, bei welcher in einer Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte Tabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardtabletten unter Standardbedingungen mit einer Hülle von 5-30 % Gewicht, bezogen auf das Gewicht der Tablettenkerne überzogen sind, welche aus 20-90 2S Äthylcellulose und 10-80 % Polyäthylenglykol besteht.Claims 1. New codeine retard form, in which in a capsule Extended-release tablets of various delay levels and, if necessary, immediate ones Tablets are combined into a unit, characterized in that the Extended-release tablets under standard conditions with an envelope of 5-30% weight, based on are coated on the weight of the tablet cores, which are made of 20-90 2S ethyl cellulose and 10-80% polyethylene glycol. 2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Coweinphosphat in einer Gesamt-Dosis zwischen 15 und 150 mg eingesetzt wird.2. Retard form according to claim 1, characterized in that the active ingredient Cowein phosphate is used in a total dose between 15 and 150 mg. 3. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle der Retardtabletten aus 40-70 % Äthylcellulose und 30-60 % Polyäthylenglykol besteht.3. Retard form according to one of the preceding claims, characterized in that that the shell of the prolonged-release tablets made of 40-70% ethyl cellulose and 30-60% polyethylene glycol consists. 4. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine weitere Initialtablette mit einem physiologisch mit Codein zusammenwirkenden Stoff enthält.4. Retard form according to one of the preceding claims, characterized in that that they also have another initial tablet with a physiological one with codeine contains interacting substance. 5. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Stoff Doxylaminsuccinat ist.5. Retard form according to claim 4, characterized in that the further Substance is doxylamine succinate. 6. Verfahren zur Herstellung einer neuen Codein-Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle den Wassergehalt der verwendeten Sprühlösung standardisiert.6. Process for the production of a new codeine retard form according to a of the preceding claims, characterized in that when applying the Shell standardized the water content of the spray solution used. 7. Verfahren zur Herstellung einer neuen Codein-Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle eine hohe Sprühgeschwindigkeit sowie erhöhte SprUhtemperatur anwendet.7. Process for the production of a new codeine retard form according to a of the preceding claims, characterized in that when applying the Shell uses a high spray speed as well as increased spray temperature.
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