DE2835538A1 - PROSTANDER DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL OR VETERINARY COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
PROSTANDER DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL OR VETERINARY COMPOSITIONS CONTAINING THEMInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
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Description
PATENTANWALT 1 ^- AUG. 1978 PATENT Attorney 1 ^ - AUG. 1978
DR. RICHARD KNEISSL _ _ DR. RICHARD KNEISSL _ _
Wictenrmyerstr. 46 2 ö 3 5 Q 3 OWictenrmyerstr. 46 2 ö 3 5 Q 3 O
D-8000 MÜNCHEN 22D-8000 MUNICH 22
Tel. 089/295125.Tel. 089/295125.
Kappe 24494Cap 24494
ICI Case, PH 29734/DTICI Case, PH 29734 / DT
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, GroßbritannienIMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, UK
Prostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder Veterinäre ZusammensetzungenProstane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical or veterinary products containing them Compositions
Priorität: 12. August 1977 - GroßbritannienPriority: August 12, 1977 - Great Britain
§09808/1031§09808 / 1031
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostanderivate und insbesondere auf neue Ester von 4-Prosten-i-ol-Derivaten, die eine hohe luteolytische Aktivität besitzen. Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb als Kontrazeptiva oder für die Beeinflussung des östruszyklusses bei Tieren. Einige dieser Verbindungen besitzen auch eine hohe Aktivität bei der Verhinderung der Elutplärtchenaggregation. Die Verbindungen können auch zum Einleiten von Geburtswehen oder zum frühen Abbruch einer Schwangerschaft oder als Hypotensiva zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder zur Verhinderung von Magensäureproduktion verwendet werden."The invention relates to new prostane derivatives and in particular to new esters of 4-prosten-i-ol derivatives, which have high luteolytic activity. The new compounds are therefore suitable as contraceptives or for influencing the oestrus cycle in animals. Some these compounds also have high activity in preventing platelet aggregation. the Compounds can also be used to induce labor or early termination of pregnancy or as hypotensive drugs be used to relieve bronchospasm or to prevent gastric acid production. "
Gemäß der Erfindung werden also Prostanderivate der Formel:According to the invention, prostane derivatives of the formula are thus:
(CH5) .CHR2.CH0C.CO(NH) R1 c η ά m ( CH 5 ) .CHR 2 .CH 0 C.CO (NH) R 1 c η ά m
vorgeschlagen, worin 'suggested where '
fürfor
HO.HO.
oderor
HOHO
steht, R für ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C1 ,Q-Alkyl-, -Alkoxyalkyl- oder —Halogenoalkylradxkal, ein C1 ..-iU-Carboxvalkylradikal oder ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das ggf. ein oder mehrere der Substituenten:R represents a straight-chain or branched-chain C 1 , Q-alkyl, alkoxyalkyl or haloalkyl radical, a C 1 ..- iU-carboxyalkyl radical or a phenyl or naphthyl radical, which may optionally contain one or more of the substituents:
Halogenatome, Nitro- und Phenylradikale und C1- -Alkyl-,Halogen atoms, nitro and phenyl radicals and C 1- alkyl,
2 3 -Alkoxy- und —Halogenoalkylradikale trägt, steht, R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils2 carries 3 alkoxy and haloalkyl radicals, R, R and R, which may be the same or different, each
909808/1031909808/1031
für ein Wasserstoffatom oder ein C, 5-Alkylradikal stehen, X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, Y für ein C. -Alkylenoxyradikal, bei welchem das Sauerstoff- atom an"RD gebunden ist, ein C, ,-Alkylenradikal oder, eine direkte Bindung steht, R für ein Phenyl- oder Naphthylr adik al,- das ggf'. wie oben definiert substituiert ist, steht, τι- für 1 bis 4 steht und m für 0 oder 1 steht.stand for a hydrogen atom or a C, 5 -alkyl radical, X stands for an ethylene or trans-vinylene radical, Y stands for a C. -alkyleneoxy radical in which the oxygen atom is bonded to "R D , a C 1, 4 -alkylene radical or, represents a direct bond, R represents a phenyl or naphthyl radical, - which is optionally substituted as defined above, τι- represents 1 to 4 and m represents 0 or 1.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein. C.,.. „-Alkyl-. radikal- steht, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges_Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylradikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C-^10THa-. logenoalkylradikal steht/ ist beispielsweise ein unmittelbar vorstehend definiertes Radikal, das durch ein oder mehrere Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituiert ist. Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein. Alkoxyalkylradikai steht., ist beispielsweise ein Methoxymethyl- oder Äthoxymethylradikal oder ein geradkettiges oder., verzweigtkettiges Propoxymethyl-, Butoxymethyl- oder Pentyloxymethylradikal oder ein 2-Methoxyäthyl- oder 2-Äthoxyäthylradikal. A suitable value for R if it is for a. C., .. "-alkyl-. radical is for example a methyl or ethyl radical or a straight-chain or branched-chain propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl radical, and a suitable value for R if it is a straight-chain or branched chain C- ^ 10 THa-. logenoalkyl radical is / is, for example, a radical defined immediately above which is substituted by one or more chlorine, bromine or fluorine atoms. A suitable value for R if it is for a. Alkoxyalkyl radical is, for example, a methoxymethyl or ethoxymethyl radical or a straight-chain or branched propoxymethyl, butoxymethyl or pentyloxymethyl radical or a 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl radical.
Ein geeigneter Wert für R , wenn" es für ein C, _6-to -Carboxyalkylradikal steht', ist beispielsweise ein Carbpxymethyl-f 2-Carböxyäthyl-f 3-Carboxypropyl-, 4-Carboxybutyl- oder 5-Carboxypentylradikal.A suitable value for R when "it stands for a C, _ 6 -to -Carboxyalkylradikal ', for example, a Carbpxymethyl-f 2-f Carböxyäthyl- 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl or 5-Carboxypentylradikal.
Geeignete fakultative Substituenten.in R. , wenn es für ■?in Phenyl- oder Naphthyiradikal steht, und in R sind .beispielsweise Chlor-, Brom- und Fluoratome und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- e Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, :Pentyloxy-, Chloromethyl-,- Fluoromethyl-, Chloroäthyl- und Fluoroäthyiradikale.Suitable optional substituents in R., when it stands for ■? In phenyl or naphthyi radical, and in R are, for example, chlorine, bromine and fluorine atoms and methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl e methoxy -, ethoxy, propoxy, butoxy,: pentyloxy, chloromethyl, fluoromethyl, chloroethyl and fluoroethylene radicals.
COPYCOPY
- 10 -- 10 -
2 3 4 ' '2 3 4 ''
'Ein geeigneter Wert für R , R und R , wenn sie für ein C1_c--Alkylradikal stehen, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylradikal, insbesondere ein Methyl- oder Äthylradikal und ganz besonders ein Methylradikal·. 'A suitable value for R, R and R, when they represent a C 1 _ c --Alkylradikal, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl or Pentylradikal, in particular a methyl or ethyl radical and especially a methyl radical ·.
η ist vorzugsweise T oder 2, und m ist vorzugsweise 0..η is preferably T or 2, and m is preferably 0 ..
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein C, ,-Alkylenoxyradikal· szeht, ist beispielsweise ein Menhylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isopropylidenoxy-/"-C (CH3) ?0-_7 , Prcpylidenoxy- , 1 -Methylpropylidenoxy-/"-C(CH3) (C2H5). 0-7 oder 1-Äthylpropylidenoxy- /"-C (C3H5) 2 .Q-J -Radikal, insbesondere ein Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikal, und ein geeigneter" Wert für Y, wenn es für ein C, ^-Alkylenradikai steht, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Methyläthylen-, Trimethylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Isoprcpyliden-, 1-Methylpropyliden- oder 1-Ä-chylpropylidenradikal und insbesondere ein Methyläthylenradikc.1 (-CHMe-CH2-) , worin der -CH2-TeH an R gebunden ist.A suitable value for Y, when it stands for a C, -alkyleneoxy radical, is, for example, a Menhylenoxy-, Äthylenoxy-, trimethyleneoxy, Äthylidenoxy-, isopropylidenoxy - / "- C (CH 3 ) ? 0-_7, Prcpylidenoxy- , 1 -Methylpropylidenoxy - / "- C (CH 3 ) (C 2 H 5 ). 0-7 or 1-Äthylpropylidenoxy- / "- C (C 3 H 5 ) 2 .QJ radical, in particular a methylenoxy or isopropylidenoxy radical, and a suitable" value for Y if it is a C, ^ -alkylene radical, is for example a methylene, ethylene, methylethylene, trimethylene, ethylidene, propylidene, isoprcpylidene, 1-methylpropylidene or 1-Ä-chylpropylidene radical and in particular a Methyläthylenradikc.1 (-CHMe-CH 2 -), in which the -CH 2 -TeH is attached to R.
Es ist zu'beobachten, daß die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate der Formel I mindestens drei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die beiden Kohlenstoffδtomef wo die Seitenkette^ an den.Ring gebunden sind (die relative Stereochemie dieser beiden Stellungen ist in der Formel I fixiert) und das Kohlenstoffatom der Gruppe -CR"(OR0)- in der unteren Seitenkette. Zusätzlich können auch die Kohlenstoffatome 2, 9 und 11 asymmetrisch substituiert sein, so daß es klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischer oder in op-cisch aktiver Form existieren !:ör.ner., Ss ist darauf hinzuweisen f daß die nützlichen biologischen Eigenschaften einer racemischen Verbindung,, die aus I und ihrem Spiegelbild besteht:, in verschiedenem J.us™a£ in den optischenIt is zu'beobachten that the new Prostanderivate of the formula I contain at least three asymmetrically substituted carbon atoms, namely f the two Kohlenstoffδtome where the side chain ^ are bound to den.Ring (the relative stereochemistry of these two positions is fixed in the formula I) and the carbon atom of the group -CR "(OR 0 ) - in the lower side chain. In addition, the carbon atoms 2, 9 and 11 can also be asymmetrically substituted, so that it is clear that the compounds according to the invention are more active in racemic or op-cically form exist:. ör.ner, Ss, f should be noted that the useful biological properties of a racemic compound ,, consisting of I and its mirror image :, in different J.us ™ £ a in the optical
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Isomeren vorliegen können und daß sich die Erfindung auf ein Racemat und auf jede optisch aktive Form bezieht, welche
die gleichen nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten
und ihre biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. Es wird außerdem darauf hingewiesen, daß sich die
Erfindung auf die beiden C-15-Epimere bezieht, d.s. sind
die Epimere .
Seitenkette.Isomers may exist and that the invention relates to a racemate and to any optically active form which exhibits the same useful properties. It is well known how the optically active forms can be obtained and their biological properties determined. It should also be noted that the invention relates to the two C-15 epimers, i.e. the epimers.
Side chain.
•ο 4• ο 4
die Epimere am -CR (OR )-Kohlenstoffatom.in der unterenthe epimers on the -CR (OR) carbon atom. in the lower one
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-9a,1 la,15a-triol, 16-(3-Chlorophenoxy)-1-valeryloxy-17,18,-19 , 2O-tetranor-4-cis, 1 3-trans-prostadien- 9(x, 11a, 1 5-triol, 1 6- (3-Chlorophenoxy) -1-decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 1 3-trans-prostadien-9Cc, 11 α,15-triol, 16-(3-Chlorophenoxy)-i-trichloroacetoxy-i7,18,19,20-tetranor-4-cis , 1 3-trans-prostadien-9o:, 1 ία, 1 5-triol und 16-(3-Chlorophenoxy)-1-ß-methoxycarbonylpropionyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis ,-1 3-trans-prostadien-9a, 11QL, 1 5-triol. Preferred compounds of the formula I are 1-acetoxy-16- (3-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadiene-9a, 1 la, 15a-triol, 16- ( 3-chlorophenoxy) -1-valeryloxy-17,18, -19, 2O-tetranor-4-cis, 1 3-trans-prostadiene- 9 (x, 11a, 1 5-triol, 1 6- (3-chlorophenoxy) -1-decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 1 3-trans -prostadiene-9Cc, 11α, 15-triol, 16- (3-chlorophenoxy) -i-trichloroacetoxy-17,18 , 19,20-tetranor-4-cis, 1 3-trans-prostadiene-9o :, 1 ία, 1 5-triol and 16- (3-chlorophenoxy) -1-ß-methoxycarbonylpropionyloxy-17,18,19,20 -tetranor-4-cis, -1 3-trans-prostadien-9a, 11QL, 1 5-triol.
Die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate können durch Verfahren hergestellt v/erden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Demgemäß v/erden als weitere Erscheinungsform der Erfindung die folgenden Verfahren vorgeschlagen, worin R , R , R , R , R , n, m, X und Y die oben angegebenen Eedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:The new prostane derivatives according to the invention can be produced by processes which are known per se for the production of chemically analogous compounds. Accordingly, the following processes are proposed as a further aspect of the invention, in which R, R, R , R, R , n, m, X and Y have the meanings given above, unless otherwise stated:
(a) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin \ (a) For the preparation of such compounds, in which \
für \ steht, kann ein Alkohol der Formel:stands for \, an alcohol of the formula:
909808/1031909808/1031
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(CH2InCHR .CH2OH(CH 2 I n CHR. CH 2 OH
•X. CR3 (OR21). YR5 • X. CR 3 (OR 21 ). YR 5
IIII
in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Carbonsäure der Formel R .COOH ableitet, wie z.B. einem Acylhalogenid, wie z.B. einem Acylchlorid oder. Acylbromid, einem Säureanhydrid, wie z.B. einem Säureanhydrid der Formel (R CO)2O, oder einem gemischten Anhydrid ableitet, oder einem Isocyanat der For-in a manner known per se with an acylating agent which is derived from a carboxylic acid of the formula R .COOH, such as an acyl halide, such as an acyl chloride or. Acyl bromide, an acid anhydride, such as an acid anhydride of the formula (R CO) 2 O, or a mixed anhydride, or an isocyanate of the formula
1
mel R NCO verestert werden.1
mel R NCO are esterified.
(b) Schutzgruppen können von einer Verbindung der Formel:(b) Protecting groups can be obtained from a compound of the formula:
-(CH2JnCHR^CH2CCO(NH)1nR1 SX.CR3(OR6),YR5 IJ1 - (CH 2 J n CHR ^ CH 2 CCO (NH) 1n R 1 SX.CR 3 (OR 6 ), YR 5 IJ1
worin R für eine Hydroxyschutzgruppe steht, wie z.B. ein Tetrahydropyran-2-yl-, Tri (C1 .-alkyl)silyl-, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal, und >where R is a hydroxy protecting group, such as a tetrahydropyran-2-yl, tri (C 1. -alkyl) silyl, in which the alkyl groups can be identical or different, triphenylsilyl or tribenzylsilyl radical, and>
R6QR 6 Q
NOHNOH
fürfor
oderor
steht, abhydro-stands, abhydro-
lysiert werden.be lysed.
(c) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ι(c) For the preparation of compounds in which ι
fürfor
steht, kann eine Verbindung der Formelcan be a compound of the formula
909808/1031909808/1031
I, worin 'I, in which '
fürfor
steht, mit salpestands with salpe
triger Säure umgesetzt werden.triger acid are implemented.
(d) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin /(d) For the preparation of such compounds, in which /
HOkHOk
steht und R und R jeweils fürand R and R each represent
HOHO
ein Wasserstoffatom steht, kann ein Enon der Formel:stands for a hydrogen atom, an enone of the formula:
(CH2 JnCHR2O, CO CNH J1nR1 (CH 2 J n CHR 2 O, CO CNH J 1n R 1
7 87 8
worin R' und R beide für Wasserstoffatome stehen, reduziert werden, beispielsweise mit Natrxumborohydrid, Zinkborohydrid, Aluminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid. where R 'and R both represent hydrogen atoms, are reduced, for example with sodium borohydride, zinc borohydride, Aluminum triisopropoxide or diisobornyloxy aluminum isopropoxide.
(e) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin(e) For the preparation of such compounds, wherein
steht und R2 stands and R 2
für ^ oderfor ^ or
IfOIfO
für ein Alkylradikal steht, kann eine Verbindung der. Formel " ■··".-stands for an alkyl radical, a compound of. Formula "■ ··" .-
909808/1031909808/1031
H0 <- H0 <-
;-"S. /=r\ (CH)nCHR2CH; - "S. / = R \ (CH) n CHR 2 CH
. CR3 (OR91, YR5 HO N . CR 3 (OR 9 1, YR 5 HO N
worin R9 für ein C1-5-AIkYl-, Tri- (C^-alkyl) silyl-, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal oder ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, oxydiert werden, beispielsweise mit Chromtrioxid/Pyridin-Komplex oder Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton), worauf nötigenfalls die Silylschutzgruppen durch Behandlung des so erhaltenen Produkts mit einer Säure abhydrolysiert werden.in which R 9 is a C 1-5 alkYl, tri- (C 1-4 alkyl) silyl, in which the alkyl groups can be identical or different, triphenylsilyl or tribenzylsilyl radical or a tetrahydropyran-2-yl radical, are oxidized , for example with chromium trioxide / pyridine complex or Jones reagent (chromic acid in acetone), whereupon, if necessary, the silyl protective groups are hydrolyzed by treating the product thus obtained with an acid.
4 (f) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal steht, kann das entsprechende Brostander!vat4 (f) To prepare compounds in which R is an alkyl radical, the corresponding Brostander derivative can be used
a
der Formel I, worin R* für ein Wasserstoffatom steht, mit
einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkyljodid, in Gegenwart eines molekularen Anteils einer starken Base, wie
z.B. Natriumhydrid, umgesetzt werden. a
of formula I, in which R * stands for a hydrogen atom, can be reacted with an alkyl halide, such as an alkyl iodide, in the presence of a molecular fraction of a strong base, such as sodium hydride.
(g) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ι(G) For the preparation of compounds in which ι
für ^—-- steht, kann ein entsprechendes Prostanderivat der Formel I, worinstands for ^ ---- can be a corresponding prostane derivative of formula I, wherein
1 für / I steht, dehydrati- 1 stands for / I, dehydrated
siert werden, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes als Katalysator, beispielsweise Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid.be sated, for example with a substituted carbodiimide in the presence of a copper salt as a catalyst, for example Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide in the presence of copper (II) chloride.
90S808/103190S808 / 1031
(h) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ι(H) For the preparation of compounds in which ι
HOVHOV
■ HO *Λ ■ HO * Λ
steht und R3 für ein Alkylradikaland R 3 represents an alkyl radical
steht, kann ein Silylderivat der Formel:a silyl derivative of the formula:
X,CR3(OH).YR5 X, CR 3 (OH) .YR 5
CHR2CH0O,CO(NH) R1 η . c " mCHR 2 CH 0 O, CO (NH) R 1 η. c "m
VIVI
worin R für ein Tri- (C1_t--alkyl) silyl-, worin die Alkyl gruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal steht und R für ein C, c-Alkylradikal steht, mit einer Säure hydrolysiert wer den.where R is a tri- (C 1 _ t - alkyl) silyl, in which the alkyl groups can be the same or different, triphenylsilyl or tribenzylsilyl radical and R is a C, C alkyl radical, hydrolyzed with an acid to who .
(i) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ^(i) For the preparation of such compounds, wherein ^
steht und R für ein Wasserstoffatomand R represents a hydrogen atom
steht, kann eine Verbindung der Formel!can be a compound of the formula!
I2Jn, CHR2. CH2O. CO(NH)1nR1 I 2 Y n , CHR 2 . CH 2 O. CO (NH) 1n R 1
X. CR3COR9)'. YR5 X. CR 3 COR 9 ) '. YR 5
VIIVII
9 119 11
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Tri- (C, -alkyl)silyl-, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden s.ein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal steht, hydrolysiert werden.in which R has the meaning given above and R is a tri- (C 1 -C -alkyl) silyl, in which the alkyl groups can be identical or different, triphenylsilyl or Tribenzylsilylradikal stands to be hydrolyzed.
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Beim Verfahren (d) ist darauf hinzuweisen, daß, wenn AIuminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid als Reduktionsmittel verwendet wird, ein Prostanderivat der Formel I erhalten wird, worin X für ein trans-Vinylenradikal steht, und daß, wenn ein Borohydrid, insbesondere Natriumborohydrid, als Reduktionsmittel verwendet wird, ein Gemisch aus dem Prostanderivat der Formel I, worin X für ein Äthylenradikal steht, und dem Prostanderivat der Formel I, worin X für ein trans-Vinylenradikal steht, erhalten wird, wobei von diesem Gemisch jede Komponente durch herkömmliche Maßnahmen, wie z.B. Chromatographie, isoliert werden kann.In method (d) it should be pointed out that if aluminum triisopropoxide or diisobornyloxyaluminum isopropoxide is used as the reducing agent, a prostane derivative of the formula I is obtained in which X is a trans-vinylene radical, and that, if a borohydride, in particular Sodium borohydride, used as a reducing agent is, a mixture of the prostane derivative of the formula I, in which X is an ethylene radical, and the prostane derivative of the formula I, in which X is a trans-vinylene radical, is obtained, each component of this mixture can be isolated by conventional means such as chromatography.
Ein·Ausgangsmaterial der Formel II kann dadurch erhalten werden, daß man eine bekannte Carbonsäure VIII zu einem Ester IX verestert, den Ester IX mit einem Silylierungsmittel umsetzt, wobei ein Tris(silyläther) /X, R= Tri-(C1_5-alkyl)silyl7 oder ein Bis(silyläther), (X, R12 C, 5~Alkyl) erhalten wird, die Estergruppe reduziert, bei spielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei ein Alkohol XI entsteht, und die schützenden Silylgruppen abhydrolysiert, wobei die gewünschte Verbindung II erhalten wird.A · starting material of formula II can be obtained by esterifying a known carboxylic acid VIII to form an ester IX, the ester IX is reacted with a silylating agent, wherein a tris (silyl ether) / X, R = tri- (C 1 _ 5 - alkyl) silyl7 or a bis (silyl ether), (X, R 12 C, 5 ~ alkyl) is obtained, the ester group is reduced, for example with lithium aluminum hydride, whereby an alcohol XI is formed, and the protective silyl groups are hydrolyzed, with the desired compound II is obtained.
-X-CR3COR4).YR5 '-X-CR 3 COR 4 ) .YR 5 '
VIIIVIII
HOHO
X.CR3COR4).YR5 X.CR 3 COR 4 ) .YR 5
IXIX
909808/1031909808/1031
soso
soso
CHR2.COOMeCHR 2 .COOMe
X.CR3(OR12).YR5 X.CR 3 (OR 12 ) .YR 5
)nCHR2.CH2OH) n CHR 2 .CH 2 OH
S =S =
XIXI
Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worinA starting material of formula III, wherein
HO/,HO /,
steht, kann dadurch erhalten wer-can thereby be obtained
HOHO
den, daß man einen Ester IX silyliert, wobei ein-Bis-the fact that an ester IX is silylated, with a-bis-
• 12• 12
oder Tris (silyläther) XII (R = Tetrahydropyran->2-yl · oder C1-C-Al1KyI) erhalten wird, den Ester mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Alkohol XIII reduziert und den Alkohol XIII in üblicher Weise wie oben definiert verestert, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel III erhalten wird.or tris (silyl ether) XII (R = tetrahydropyran-> 2-yl or C 1- C - Al 1 KyI) is obtained, the ester is reduced with lithium aluminum hydride to an alcohol XIII and the alcohol XIII is esterified in the usual way as defined above, whereby the desired starting material of formula III is obtained.
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OJ1HPOJ 1 HP
IX-IX-
'(CH0) CHR .COOMe 1 n ^'(CH 0 ) CHR .COOMe 1 n ^
X,CR3COR12).YR5 X, CR 3 COR 12 ) .YR 5
OTHPOTHP
OTHPOTHP
XIIXII
ÖTHPÖTHP
X.CR3(OR12).YR5 X.CR 3 (OR 12 ) .YR 5
XIIIXIII
CH2QHCH 2 QH
IIIIII
Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worinA starting material of formula III, wherein
NOHNOH
£C£ C
steht, kann dadurch erhalten werden,can be obtained by
daß man einen Ester IX unter Verwendung von Trimethylsilyl-N,N-diäthylamid oder t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol.selektiv silyliert, wobei ein Bis-(silyläther) XIV erhalten wird, der mit Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz zum Keton XV oxy'diert wird. Das Keton XV wird in sein Oxim XVI überführt, und die Verbindung XVI wird zum Alkohol XVII reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. Der Alkohol XVII wird dann in üblicher Weise wie oben definiert verestert, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial III erhalten wird.that an ester IX using trimethylsilyl-N, N-diethylamide or t-butyldimethylsilyl chloride in Presence of imidazole, selectively silylated, with a bis (silyl ether) XIV is obtained, which is oxy'diert with Jones reagent or Collins reagent to the ketone XV. The ketone XV is converted to its oxime XVI and compound XVI is reduced to alcohol XVII, for example with lithium aluminum hydride. The alcohol XVII is then esterified in the usual manner as defined above, the desired starting material III is obtained.
. GOOMe. GOOMe
,CR3(OS)YR5
XIV, CR 3 (OS) YR 5
XIV
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CHR ,COOMeCHR, COOMe
XCR3 (OS)., YR5 XVXCR 3 (OS)., YR 5 XV
CCH2) CHR .COOMeCCH 2 ) CHR .COOMe
NOHNOH
CCH5I CHR ,CH OHCCH 5 I CHR, CH OH
έ. Xi £- έ. Xi £ -
IIIIII
X.CR3COS).YR5 X.CR 3 COS) .YR 5
SOSO
S = Trimethylsilyl or t-Butyldimethyl-S = trimethylsilyl or t-butyldimethyl-
silyl.silyl.
Die Verbindung der Formel I, worin tThe compound of formula I wherein t
fürfor
steht, die als Ausgangsmaterial beimthat is used as the starting material
Verfahren (c) verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man die Sxlylschutzgruppen von einem Ester XVIII durch saure Hydrolyse entfernt.Method (c) used can be obtained by removing the hydroxyl protecting groups from an ester XVIII by acid hydrolysis.
Ein Ausgangsmaterial der Formel IV kann dadurch erhalten werden, daß man das bekannte 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß· tetrahydro-2-hydroxy-50L- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopenteno/b/furan XIX mit MethylentriphenylphosphoranA starting material of the formula IV can thereby be obtained be that the known 4ß-dimethoxymethyl-2,3,3ass, 6ass · tetrahydro-2-hydroxy-50L- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopenteno / b / furan XIX with methylene triphenylphosphorane
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umsetzt, wobei ein Olefin XX erhalten wird, das mit 2,3-Dihydropyran umgesetzt wird, wobei der Bisäther XXI entsteht. Der Bisäther XXI wird mit Diboran in Gegenwart von alkalischem Wasserstoffperoxid umgesetzt, wobei der Alkohol XXII entsteht, der dann mit Chromtrioxid/Pyridin zum Aldehyd XXIII oxydiert wird. Der Aldehyd XXIII wird mit einem (3-Carboxypropyl) triphenylphosphoniumbroiuid-Derivat in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei die Säure XXIV entsteht, worauf die Säure XXIV mit Diazomethan umgesetzt wird, wobei der Ester XXV erhalten wird. Der Ester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum Alkohol XXVI reduziert, der in üblicher Weise wie oben definiert zum Ester XXVII verestert wird. Die Acetal- und Tetrahydropyranylschutzgruppen werden durch saure Hydrolyse ent' fernt, wobei ein Diolaldehyd XXVIII entsteht, der dannreacted, whereby an olefin XX is obtained, which with 2,3-dihydropyran is implemented, whereby the bisether XXI arises. The bisether XXI is made with diborane in the presence of alkaline hydrogen peroxide reacted, whereby the alcohol XXII is formed, which then with chromium trioxide / pyridine for Aldehyde XXIII is oxidized. The aldehyde XXIII is with a (3-carboxypropyl) triphenylphosphoniumbroiuid derivative treated in the presence of a strong base, the acid XXIV being formed, whereupon the acid XXIV with diazomethane is reacted, the ester XXV being obtained. The ester is converted into alcohol XXVI with lithium aluminum hydride reduced, which is esterified in the usual manner as defined above to ester XXVII. The acetal and tetrahydropyranyl protecting groups are removed by acid hydrolysis, whereby a diolaldehyde XXVIII is formed, which then
mit einem Phosphonat (C1 -Alkoxy)„PO.CH9.CO.YR5 oderwith a phosphonate (C 1 -alkoxy) “PO.CH 9 .CO.YR 5 or
+ 5 einem Phosphoniumsalz Ph3P .CH2.CO.YR .Br in Gegenwart einer starken Base behandelt wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial· der Formel· IV erhaben wird, worin R7 und R jeweiis für ein Wasserstoffatom stehen.+ 5 a phosphonium salt Ph 3 P .CH2.CO.YR .Br is treated in the presence of a strong base, the desired starting material having the formula IV, in which R 7 and R each represent a hydrogen atom.
0 THP0 THP
O'THP ·°Η(ΟϋΗ3^O'THP ° Η (ΟϋΗ 3 ^
O.ThP ? * O.THPO.ThP ? * O.THP
XXIXXI
909808/1031909808/1031
O. THPO. THP
Q. THPQ. THP
:.QOCH : .QOCH
O.THPO.THP
CH(OCH5J2 CH (OCH 5 J 2
XXIIIXXIII
O.THP CH(OCH3)O.THP CH (OCH 3 )
XXIVXXIV
O. TEPO. TEP
■(CHp)r CER2. COOMe■ (CHp) r CER 2 . COOMe
XXVXXV
O.THPO.THP
H2)n.CHR .CH2OHH 2 ) n .CHR .CH 2 OH
CH(OCH3)CH (OCH 3 )
O. TE?O. TE?
XXVIXXVI
0,,.THP0 ,,. THP
(CH0) .CHR2.CH0O.CO(NH) R1 d η d m (CH 0 ) .CHR 2 .CH 0 O.CO (NH) R 1 d η d m
O.THPO.THP
XXVIIXXVII
(CH0) CHR2.CH0O.CO(NH) R1 (CH 0 ) CHR 2 .CH 0 O.CO (NH) R 1
(R6 = R7 = H)(R 6 = R 7 = H)
XXVIIIXXVIII
THP = Tetrahydropyran-2-ylTHP = tetrahydropyran-2-yl
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Das Ausgangsmaterial der Formel V kann durch selektive Silylierung des entsprechenden erfindungsgemäßen Prostander ivats , worinThe starting material of the formula V can be obtained by selective silylation of the corresponding prostander according to the invention ivats, wherein
fürfor
steht, mit beispielsweise Trimethyl-N,N-diäthylamid oder t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol erhalten v/erden.stands, with, for example, trimethyl-N, N-diethylamide or obtained t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of imidazole v / earth.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin /The starting material of the formula VI can be prepared from the corresponding compound of the formula I, in which /
HO",
für < steht und RJ für ein WasserstoffatomHO ",
stands for <and R J stands for a hydrogen atom
HO'*HO '*
steht, dadurch erhalten werden, daß man diese Verbindung mit 1 Äquivalent Jones-Reagenz selektiv oxydiert, wobei ein Keton XXIX erhalten wird, das mit einem Überschuß eines Silylierungsmxttels, wie z.B. einem Tri-(C^_5~alkyl)-silylamid, umgesetzt wird, um die C-9- und C-11-Hydroxyradikale und das ggf. anwesende Carboxyradikal zu schützen, wobei das Silylderivat XXX entsteht. Das Silylderivat XXX wird dann mit einem C-_5-Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial VI entsteht.stands can be obtained by reacting this compound with 1 equivalent of Jones reagent selectively oxidized to give a ketone XXIX is obtained with an excess of a Silylierungsmxttels such as a tri (C ^ _ 5 ~ alkyl) -silylamid implemented, for example, to protect the C-9 and C-11 hydroxy radicals and the carboxy radical that may be present, the silyl derivative XXX being formed. The silyl derivative XXX is then reacted with a C-_ 5 -Alkylmagnesiumhalogenid to give the desired starting material VI is formed.
909808/1031909808/1031
HQ,HQ,
1313th
HO,HO,
HOHO
■Χ.CO.YR5 ■ Χ.CO.YR 5
XXIXXXIX
X.CO.YR-X.CO.YR-
XXXXXX
) nCHR2. CH2 O. CO(NH)-R1 ) n CHR 2 . CH 2 O. CO (NH) - R 1
ITiITi
Das Ausgangsiaaterxal der Formel VII kann dadurch erhalten werden, daß man selektiv eine Verbindung der Formel worin .The starting material of the formula VII can be obtained by selectively treating a compound of the formula in which.
fürfor
HO/,HO /,
H0s H0 s
steht, unter Verwendung von Trimethylsilyl~N,N-diäthylamid oder t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol silyliert, wobei ein Silyläther XXXI erhalten wird, und daß man den Silyläther XXXI mit Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz oxydiert, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial VII erhalten wird.is, using trimethylsilyl ~ N, N-diethylamide or t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of Imidazole silylated, a silyl ether obtained XXXI is, and that the silyl ether XXXI is oxidized with Jones reagent or Collins reagent, the desired starting material VII is obtained.
909808/1031909808/1031
HO,HO,
HC % HC %
(CH.) CHR2.CHnO.CO(NH) ϊ(CH.) CHR 2 .CH n O.CO (NH) ϊ
VII.VII.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß ein optisch aktives Prostanderivat der Erfindung entweder durch Trennung des entsprechenden Racemats oder durch Trennung eines geeigneten Ausgangsmaterials oder Zwischenprodukts bei der präparativen Reaktionsabfolge erhalten werden kann.It should of course be pointed out that an optically active prostane derivative of the invention can either be separated by separation of the corresponding racemate or by separation of a suitable starting material or intermediate in the preparative reaction sequence can be obtained.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgenäßen Prostanderivate luteolytische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als luteolytische Mittel aktiver und als Stimulanzien für die glatte Muskulatur weniger aktiv als die entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine. Beispielsweise ist 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19, 20-tetr£nor-4-cis, 1 3-trans-prostadien-9 % 11<2,1 5atriol beim Hamster als luteolytisches Mittel annähernd lOOmal so aktiv wie natürliches Prostaglandin-?^ OL , besitzt aber eine geringere Stimulierungsaktxvität auf die glatte Muskulatur.As already stated above, the prostane derivatives according to the invention have luteolytic properties. In particular, they are more active as luteolytic agents and less active as smooth muscle stimulants than the corresponding naturally occurring prostaglandins. For example, 1-acetoxy-16- (3-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetra nor-4-cis, 1,3-trans-prostadiene-9 % 11 <2.1 5atriol is a luteolytic agent in hamsters almost 100 times as active as natural prostaglandin -? ^ OL, but has a lower stimulation activity on the smooth muscles.
Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Einleitung von Geburtswehen verwendet wird, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vor-If a prostane derivative according to the invention for initiation is used in labor, then it is used in the same way as it is used for the naturally pre-
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kommende Prostaglandin-^ bekannt ist, d.h. also, durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wäßrigen Lösung, die 0,01 bis 10 ug/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 pg/ml der \erbindung enthält, und zwar durch intravenöse Infusion oder durch transzervikale extraamniotische oder intraaitmiotische Infusion, bis die Geburtswehen einsetzen. Auch kann für diesen Zweck ein erfindungsgemäßes Prostanderivat in Kombination oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, wie z.B. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie es für die Verwendung des natürlichen Prostaglandins in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin zur Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.coming prostaglandin- ^ is known, i.e. therefore, by Administration of a sterile, essentially aqueous solution containing 0.01 to 10 µg / ml, preferably 0.01 to 1 µg / ml of the ligation by intravenous infusion or by transcervical extra-amniotic or intra-amniotic infusion until labor begins. A prostane derivative according to the invention can also be used for this purpose in combination or at the same time with a uterine stimulant, such as oxytocin, can be used in the same way as for the use of natural prostaglandin in combination or at the same time as oxytocin is known to induce labor.
Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Beeinflussung des Östruszyklusses bei Tieren verwendet wird, wie s.B. bei Rindern oder Pferden, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für die Verwendung der als Cloprostenol und Fluprostenol für diesen Zweck bekannten Prostaglandinderivate üblich ist. Die Verbindungen können für diesen Zweck in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. dem Gonadotrophin vom Serum trächtiger Stuten (PMSG = Pregnant Mare Serum Gona-, dotrophin) oder menschlichem chorionischem Gonadotrophin (HCG = Human Chorionic Gonadotrophin) bekannt ist, um das Einsetzen des nächsten Zyklusses zu beschleunigen.When a prostane derivative according to the invention for influencing of the estrous cycle is used in animals, as s.B. in the case of cattle or horses, then it will be in the Used same way as it is for using those known as Cloprostenol and Fluprostenol for this purpose Prostaglandin derivatives is common. The compounds can be used in combination or simultaneously for this purpose with a gonadotrophin, such as the gonadotrophin from the serum of pregnant mares (PMSG = Pregnant Mare Serum Gona-, dotrophin) or human chorionic gonadotrophin (HCG = Human Chorionic Gonadotrophin) is known to be the To accelerate the start of the next cycle.
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, die ein Prostanderivat der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Accordingly, the invention further relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing a prostane derivative of the formula I together with a pharmaceutically or veterinarily acceptable diluent or carrier.
Die Zusammensetzungen können eine für orale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, eine für Inhalation geeignete Form, beispielsweise Aerosols oder spritzfähige Lösungen, eine für Infusion geeignete Form,The compositions can be for oral administration suitable form such as tablets or capsules, one for Inhalation suitable form, e.g. aerosols or syringable solutions, a form suitable for infusion,
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wie z.B. sterile, im wesentlichen wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder eine für anale oder vaginale Anwandung geeignete Form, wie z.B, Suppositorien oder Pessare, aufweisen.such as sterile, essentially aqueous or oily solutions or suspensions, or a form suitable for anal or vaginal use, such as suppositories or Pessaries.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herköimliche Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.The compositions according to the invention can be prepared by conventional Measures are prepared and contain conventional excipients.
Die Zusammensetzungen besitzen vorzugsweise die Form von Tabletten, Kapseln oder im wesentlichen wäßrigen sterilen Lösungen. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung ist eine im wesentlichen wäßrige sterile Lösung, die 25 bis 150 pg/iril, vorzugsweise 25 bis 75 ug/ml, von dem Wirkstoff enthält.The compositions are preferably in the form of tablets, capsules, or substantially aqueous sterile Solutions. A particularly preferred composition is a substantially aqueous sterile solution containing 25 to 150 pg / iril, preferably 25 to 75 µg / ml, of the active ingredient contains.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den gesamten Beispielen beziehen sich die R„-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter UV-Strahlung oder durch Aussetzen an Joddampf oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammoniumnitrat in Schwefelsäure und Erhitzen sichtbar gemacht. Organische Lösungen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.The invention is illustrated in more detail by the following examples. Throughout the examples, the R “values relate on silica gel plates supplied by Merck in Darmstadt. The spots were either by fluorescence under UV radiation or by exposure to iodine vapor or by spraying the plates with a Solution of cerium (IV) ammonium nitrate in sulfuric acid and heating made visible. Organic solutions were made with dried anhydrous magnesium sulfate.
Zu einer Lösung von 75 mg 1-Acetoxy-i6-(3-cnlorophenoxy)-9a, 1 ία,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-eis,13-trans-prostadien in 1 ml Methanoi wurden 0,10 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 st wurden 2 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 20 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit gesättigter Koch-To a solution of 75 mg of 1-acetoxy-16- (3-chlorophenoxy) -9a, 1 ία, 15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadiene in 1 ml of methanol were 0.10 ml of a 1% (w / v) solution of anhydrous toluene-p-sulfonic acid added in tetrahydrofuran. After 2 hours, 2 drops of pyridine were added, followed by the addition of 20 ml Ethyl acetate connected. The solution was washed with saturated cooking
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salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei die reinen abgetrennten C-15-Isomere von 1-Acetcxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-tran3-prostaaien-9a,. 11 α, 15-triol, R„ = 0,2 und 0,3, erhalten wurden. Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton eines jeden Isomers zeigte die folgenden charakteristischsn Banden (i-Werte):salt solution washed and dried. The solvent was evaporated and the residue was analyzed by thin layer chromatography purified on silica gel plates using ethyl acetate as the developing solvent, wherein the pure separated C-15 isomers of 1-acetoxy-16- (3-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-tran3-prostaien-9a ,. 11 α, 15-triol, R "= 0.2 and 0.3, were obtained. The NMR spectrum in deuterated acetone of each isomer showed the following characteristics Bands (i-values):
6,85-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,5-5,7, Multiplets, 4 olefinische Protonen 3,4-4,4, breite Multiplets, 7H, >CE-O-Prοtonen 1,98, Singlet, 3H, CH3CO-6.85-7.3, multiplets, 4 aromatic protons 5.5-5.7, multiplets, 4 olefinic protons 3.4-4.4, broad multiplets, 7H,> CE-O-protons 1.98, singlet , 3H, CH 3 CO-
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Isoir.ers zeigte (M-CH3) = 653,2949 (berechnet für C32H54ClO6Si3 = 653,2917).The mass spectrum of the tris (trimethylsilyl) derivative of the more polar isoir showed (M-CH3) = 653.2949 (calculated for C 32 H 54 ClO 6 Si 3 = 653.2917).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranylather) kann wie folgt erhalten werden:The tris (tetrahydropyranyl ether) used as starting material can be obtained as follows:
Zu einer Lösung eines Gemischs der C-15-Epimere von 513 mg 16- (3-Chlorophenoxy)-9a,11 α, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in 15 ml Methylendichlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend 1,6 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und 0,1 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 50 ml Athylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab den Tris(tetrahydropyranyläther) als klares Öl, Rp = 0,8 (Äthylacetat)ι To a solution of a mixture of the C-15 epimers of 513 mg of 16- (3-chlorophenoxy) -9a, 11α, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoic acid methyl ester in 15 ml of methylene dichloride were added successively 1.6 ml of redistilled 2,3-dihydropyran and 0.1 ml of a 1% (w / v) solution of anhydrous toluene-p-sulfonic acid in tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. After 10 minutes, 3 drops of pyridine were added, followed by the addition of 50 ml of ethyl acetate. The solution was washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline solution and then dried. Evaporation of the solvent gave the tris (tetrahydropyranyl ether) as a clear oil, R p = 0.8 (ethyl acetate) ι
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- 28 -- 28 -
Eine Lösung von 600 mg des Tris(tetrahydropyranyläthers) in einem Gemisch aus 5 ml Diäthyläther und 5 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 165 mg Lithiumaluminiumhydrid in 8 ml Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur gerührt, das überschüssige Hydrid wurde durch Zusatz von 3 ml Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei der Alkohol 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9Cl, 11 α, 1 5—tris (tetrahydropyran-2-yloxy}-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-1-ol, R_, = 0,45 (50 (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.A solution of 600 mg of the tris (tetrahydropyranyl ether) in a mixture of 5 ml of diethyl ether and 5 ml of tetrahydrofuran became a suspension of 165 mg of lithium aluminum hydride added in 8 ml of diethyl ether. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the excess hydride was destroyed by adding 3 ml of water and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was evaporated, whereby the alcohol 1 6- (3-chlorophenoxy) -9Cl, 11 α, 1 5-tris (tetrahydropyran-2-yloxy} -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadiene-1- oil, R_, = 0.45 (50 (v / v) ethyl acetate in toluene) became.
Zu einer Lösung von 66 mg des Alkohols in 1 ml Pyridin wurden 0,047 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt, worauf dann 5 Tropfen Wasser zugesetzt wurden. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab den gewünschten Tris (tetrahydropyranylether, R = 0,65 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).To a solution of 66 mg of the alcohol in 1 ml of pyridine, 0.047 ml of acetic anhydride was added. The mixture was Stirred for 16 st at room temperature, whereupon 5 drops Water were added. The solvents were evaporated and the residue was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with saline and dried. Evaporation of the solvent gave the desired one Tris (tetrahydropyranyl ether, R = 0.65 (50% (V / V) Ethyl acetate in toluene).
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9a, 110L, 1 5- . tris(tetrahydropyran-2-yloxy>-1-valeryloxy-17,18,19, 20-tetranor-4-cisr13-trans-prostadien als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimere von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-valeryloxy-17,18,12,20-tetra-■ nor-4-cis,13-trans-prostadien-9a,11a, 15-triol^ Rp = 0,25 und 0,35 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (cHWerte) : - ■ <The procedure described in the first part of Example 1 was repeated, using 1 6- (3-chlorophenoxy) -9a, 110L, 1 5-. tris (tetrahydropyran-2-yloxy> -1-valeryloxy-17,18,19, 20-tetranor-4-cis r 13-trans-prostadiene was used as the starting material. The separated C-15 epimers of 16- ( 3-chlorophenoxy) -1-valeryloxy-17,18,12,20-tetra- ■ nor-4-cis, 13-trans-prostadiene-9a, 11a, 15-triol ^ R p = 0.25 and 0.35 The NMR spectrum of each isomer in deuterated acetone showed the following characteristic bands (cH values): - ■ <
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6,9-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,65, Multiplets, 4 olefinische Protonen 3,4-4,4, Multiplets, 7H, >CH-O-0,9, Triplet, 3H, CH3-CH2-6.9-7.3, multiplets, 4 aromatic protons 5.25-5.65, multiplets, 4 olefinic protons 3.4-4.4, multiplets, 7H,> CH-O-0.9, triplet, 3H , CH 3 -CH 2 -
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers zeigte M+ = 710,3554 (berechnet für X3 = 710,3610).The mass spectrum of the tris (trimethylsilyl) derivative of the more polar epimer showed M + = 710.3554 (calculated for X3 = 710.3610).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyl äther) wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Valerylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, R5, = 0,8 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten.The tris (tetrahydropyranyl ether) used as the starting material was prepared by the procedure described in the last part of Example 1, using valeryl chloride in place of acetic anhydride. The desired starting material, R 5 , = 0.8 (50% (V / V) ethyl acetate in toluene) was obtained.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene .Verfahren wurde wiederholt, wobei 1 6-0-Chlorophenoxy)-1-decanoyloxy-9a,11a,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimere von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadien-90:, 1101,1 5-triol, R„ = 0,3 und 0,4 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charak-r terisrischen Banden (o-Werte):The method described in the first part of Example 1 was repeated using 1 6-0-chlorophenoxy) -1-decanoyloxy-9a, 11a, 15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans -prostadiene was used as the starting material. The separated C-15 epimers of 16- (3-chlorophenoxy) -1-decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadien-90 :, 1101.1 5-triol, R "= 0.3 and 0.4 (Ethyl acetate). The NMR spectrum of each isomer in deuterated acetone showed the following characteristic terisric bands (o values):
6,7-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,65, Multiplets, 4 olefinische Protonen 3,4-4,5, Multiplets, 7H, >CH-O-0,8, Triplet, 3H, CH3-CH2-6.7-7.3, multiplets, 4 aromatic protons 5.25-5.65, multiplets, 4 olefinic protons 3.4-4.5, multiplets, 7H,> CH-O-0.8, triplet, 3H , CH 3 -CH 2 -
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers zeigte M = 780 (berechnet fürThe mass spectrum of the tris (trimethylsilyl) derivative of the more polar epimer showed M = 780 (calculated for
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- 30 C.1H_-Cl0<-Si, = 730) .- 30 C. 1 H_-Cl0 < -Si, = 730).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyläther) wurde durch, das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Decanoylchlorid anstelle von Sssigsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, R„ = 0,8 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten.The tris (tetrahydropyranyl ether) used as the starting material was prepared by the procedure described in the last part of Example 1, using decanoyl chloride was used in place of acetic anhydride. It was the desired starting material, R "= 0.8 (50% (V / V) Ethyl acetate in toluene).
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 16-(3-Chlorophenoxy)-1-ß-carbGxypropionyloxy-9a, 1IOC, 1 5- tris (tetrahydropyran-2-yloxy) 17,18,19f20-tetranor-4-cxs,13-trans-prostadien als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Spimere von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-ß-carboxypropionyioxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-9a, 1ia,i5-triol, Rp = 0,35 und 0,45 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (d-Warte):The procedure described in the first part of Example 1 was repeated, using 16- (3-chlorophenoxy) -1-ß-carbGxypropionyloxy-9a, 1 IOC, 1 5- tris (tetrahydropyran-2-yloxy) 17,18,19 f 20 -tetranor-4-cxs, 13-trans-prostadiene was used as the starting material. The separated C-15 spimers of 16- (3-chlorophenoxy) -1-ß-carboxypropionyioxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadien-9a, 1ia, i5- triol, Rp = 0.35 and 0.45 (ethyl acetate). The NMR spectrum of each isomer in deuterated acetone showed the following characteristic bands (d-point):
6,7-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,65, Multiplet, 4 olefinische Protonen 3,6-4,5, Multiplets, 7H,>CH-0-3,55, Singlet, 3H, -COOCH3 6.7-7.3, multiplets, 4 aromatic protons 5.25-5.65, multiplet, 4 olefinic protons 3.6-4.5, multiplets, 7H,> CH-0-3.55, singlet, 3H , -COOCH 3
Das Massenspektrum des"Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polaren
740) .The mass spectrum of the "tris (trimethylsilyl) derivative of the polar
740).
lareren Epimers zeigte M+ = 740 (berechnet für C0,H^ClO0Si0 Larger epimer showed M + = 740 (calculated for C 0 , H ^ ClO 0 Si 0
JO D O JJO D O J
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyläther) wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Bernsteinsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. Da-The tris (tetrahydropyranyl ether) used as the starting material was prepared by the procedure described in the last part of Example 1, using succinic anhydride was used in place of acetic anhydride. There-
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bei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, Rp = O7S (50 % (V/V) Äthylacetat,in Toluol) r erhalten.at the desired starting material, Rp = O 7 S (50% (V / V) ethyl acetate, in toluene) r was obtained.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 16-(3-Chlorcphenoxy)-1-trichloroacetoxy-9ar11α,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-i 7,18,19,20-tetrancr-4-cis,-13-trans-prostadien als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimere von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-trichloroacetoxy-17,18,19,20-te- tranor-4-cis,13-trans-prostadien-9Q:/11<X, 15-triol, R„ = 0,25 und 0,35 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (£-Werte):The procedure described in the first part of Example 1 was repeated, using 16- (3-chlorophenoxy) -1-trichloroacetoxy-9a r 11α, 15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy) -i 7,18,19,20-tetrancr -4-cis, -13-trans-prostadiene was used as the starting material. The separated C-15 epimers of 16- (3-chlorophenoxy) -1-trichloroacetoxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadiene-9Q: / 11 < X, 15-triol, R "= 0.25 and 0.35 (ethyl acetate). The NMR spectrum of each isomer in deuterated acetone showed the following characteristic bands (£ values):
6,8-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,70, Multiplets, 4 olefinische Protonen 3,4-4,5, Multiplets, 7H, >CH-O-6.8-7.3, multiplets, 4 aromatic protons 5.25-5.70, multiplets, 4 olefinic protons 3.4-4.5, multiplets, 7H,> CH-O-
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranylether) wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Trichloroessigsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, Rp =0,85 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten. ·The tris (tetrahydropyranyl ether) used as the starting material was prepared by the procedure described in the last part of Example 1, using trichloroacetic anhydride in place of acetic anhydride. The desired starting material, R p = 0.85 (50% (V / V) ethyl acetate in toluene) was obtained. ·
l-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-l-acetoxy-16- (3-chlorophenoxy) -
17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-
prostadien-9a,11a,15a-triolprostadien-9a, 11a, 15a-triplet
Natriumphosphat B.P. . . 2,9QSodium phosphate B.P. . . 2.9Q
Saures Natriumphosphat B.P. , O1 30Sodium Acid Phosphate BP, O 1 30
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Für Injektionen geeignetes Wasser aufUse water suitable for injections
Das Natriumphosphat B.P, wurde in ungefähr 80 % Wasser aufgelöst, worauf dann das Prostadiensäurederivat aufgelöst wurde. Nachdem sich dieses gelöst hatte, wurde das saure Natriumphosphat B.P. zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht, und der pK wurde auf einen Wert zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Giasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt.The sodium phosphate B.P, was dissolved in approximately 80% water, whereupon the prostatic acid derivative was then dissolved. After this had dissolved, it became acidic Sodium phosphate B.P. admitted. The solution was brought to volume with injectable water, and the pK was adjusted to a value between 6.7 and 7.7. The solution was filtered to be particulate Remove substances, sterilize them by filtration and place them in pre-sterilized neutral glass ampoules under aseptic conditions Conditions filled.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden.The prostatic acid derivative can of course be replaced by an equivalent amount of another prostanoic acid derivative according to the invention be replaced.
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat B.P. weggelassen wurden. Dabei wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wäßrige Lösung von 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19r20-tetranor-4-cis,13-transprostadien-9ctf 1 ία, 15-triol enthielten, welche in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise verwendet werden können»The procedure described in Example 6 was repeated with the omission of the sodium phosphate BP and the acidic sodium phosphate BP. This gave ampoules which contained a sterile aqueous solution of 1-acetoxy-16- (3-chlorophenoxy) -17,18,19 r 20-tetranor-4-cis, 13-transprostadien-9ct f 1 ία, 15-triol which can be used in the manner described in Example 6 »
Das Prcstadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden, wobei andere sterile wäßrige Lösungen erhalten werden.The Prcstadiensäurederivat can by an equivalent Amount of another prostanoic acid derivative according to the invention be replaced, whereby other sterile aqueous solutions are obtained.
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Claims (5)
steht, R , R und R" jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylradikal stehen, Y für ein Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isopropylidencxy-, Propylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy- oder 1-Äthylpropylidenoxyradikal oder eine direkte Bindung steht und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das ggf. wie oben für R definiert substituiert ist, steht.2 3 a.
R, R and R "each represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl radical, Y represents a methylenoxy, ethyleneoxy, trimethyleneoxy, ethylidenoxy, isopropylidenecxy, propylidenoxy, 1-methylpropylidenoxy or 1-ethylpropylidenoxy radical or a direct bond and R stands for a phenyl or naphthyl radical, which is optionally substituted as defined for R above.
für / ] oderIiPH
for /] or
dung der Formel I, worin 'HO
formulation of the formula I, wherein '
worin R und R beide für Wasserstoffatome stehen,'7 8
where R and R both represent hydrogen atoms, '
für /1 steht und R3 HO ', ^^ ^.
stands for / 1 and R 3
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |