DE2826462A1 - PROSTANDERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AND VETERINARY COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME - Google Patents
PROSTANDERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AND VETERINARY COMPOSITIONS CONTAINING THE SAMEInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
PATENTANWALT C\ 1 B JIJN! 1978PATENT Attorney C \ 1 B JIJN! 1978
ÜR. RICHARD KNEISSL ** ÜR. RICHARD KNEISSL **
Widanmayerstr. 46Widanmayerstr. 46
D-8000 MÜNCHEN Tel. 089/295125.D-8000 MUNICH Tel. 089/295125.
Mappe 24484Folder 24484
ICI Case PH. 29612ICI Case PH. 29612
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, GroßbritannienIMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, UK
Prostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und VeterinäreProstane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical and veterinary products containing them
ZusammensetzungenCompositions
Priorität: 16. Juni 77 - GroßbritannienPriority: June 16, 77 - Great Britain
809881/0929809881/0929
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostanderivate und insbesondere auf neue 4-Prostanderivate nit einer hohen luteolytischen Aktivität. Die neuen Verbirdungen eignen sich deshalb als Kontrazeptiva oder zur Beeinflussung des Qstruszyklusses bei Mansch und Tier. Die Verbindungen kör.nen auch zur Einleitung vor. Geburtswehen oder zun frühen Abbruch einer Schwangerschaft oder aber als Hypotensiva, zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder zur Inhibierung der Magensäureproduktion verwendet werden.The invention relates to new prostane derivatives and in particular to new 4-prostane derivatives having a high level luteolytic activity. The new connections are therefore suitable as contraceptives or to influence the Qstruszyklusses with man and animal. The connections can also be used for initiation. Labor pains or premature termination pregnancy or as hypotensive drugs, for relief bronchospasm or to inhibit gastric acid production.
Gegenstand der Erfindung sind also Prostanderivate der Formel: The invention therefore relates to prostane derivatives of the formula:
worinwherein
)n.CHR1R2 ) N 1 R 2 .CHR
oderor
steht und R für einstands and R stands for a
Carboxyradikal oder ein C-.. „-Alkoxycar bony Ir adikai steht oder Carboxy radical or a C- .. "-Alkoxycar bony Ir adikai is or
:ur: ur
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steht und R für ein Hydroxymethyl- oder C9-1„-Alkoxymethylradikal steht, R , R und R r welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstcffatom oder ein C, _-Alky!radikal stehen, X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, Y für ein C, ,--Alkylenoxyradikal steht, dessen Sauerstoffatom an RD gebunden ist, R^ für ein Phenyl- oder Naphthyiradikal steht, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere der Substituenten: Halogenätome, Nitroradikale und C, „-Alkvl-,-Alkoxy- und "Halogencalkylracikale substituiert sein kann, und η für eine Zahl von 1 bis 4 steht, wcbei für diejenigen Verbindüngen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze eingeschlossen sind.and R stands for a hydroxymethyl or C 9-1 "alkoxymethyl radical, R, R and R r, which can be the same or different, each stand for a hydrogen atom or a C 1-6 -alkyl radical, X for an ethylene- or trans-vinylene radical, Y stands for a C, - alkyleneoxy radical, the oxygen atom of which is bonded to R D , R ^ stands for a phenyl or naphthyiradical which is unsubstituted or by one or more of the substituents: halogen atoms, nitro radicals and C. , "-Alkvl -, - alkoxy- and" haloalkylacycles can be substituted, and η stands for a number from 1 to 4, where for those compounds in which R stands for a carboxy radical, the pharmaceutically or veterinarily acceptable salts are also included.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein C- -«-Alkoxycrarbonylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-f Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal t insbesondere ein derartiges Radikal ir.it 2 bis "-Ohlenstoffatomen und ganz besonders ein Methoxycarbonylradikal. Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein C2--I2" filkoxymethylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-, Athaxymethyl-r Butoxymethyl- oder Decyloxymethylradikal, insbesondere ein derartiges Radikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.A suitable value for R when it is a C - "- is Alkoxycrarbonylradikal is, for example, a methoxycarbonyl-f ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, or t Decyloxycarbonylradikal particularly to such a radical ir.it 2 to" -Ohlenstoffatomen and especially a Methoxycarbonylradikal. A suitable value for R when it stands for a C 2- I 2 "filkoxymethyl radical is, for example, a methoxymethyl, ethaxymethyl, butoxymethyl or decyloxymethyl radical, in particular such a radical having 2 to 5 carbon atoms.
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Bin geeigneter Wert für R , R- und' R , wenn sie für ein C> ,--Älkylradikal stehen, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl·-, Propyl-, Butyl- cder Pentylradikal, insbesondere ein Methyl- oder Äthylradikal und ganz besonders ein Methy!radikal^ Am suitable value for R, R- and 'R when they are for a C>, - alkyl radical is, for example, a methyl, Ethyl, propyl, butyl or pentyl radicals, in particular a methyl or ethyl radical and especially a methyl radical
η ist vorzugsweise 1 ader 2-η is preferably 1 or 2-
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein C, [.-Alkylenoxyradikai steht, ist beispielsweise ein Methylenoxy-, Äthylen-A suitable value for Y when it is a C, [. -Alkylenoxy radical is, for example, a methylenoxy, ethylene
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oxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isopropylidenoxyf-C(CH3) S)-J, Propylidenoxy-, 1-Msthylpropylidenoxy-/"-C(CH3) (C2H5) .0-7 oder 1 -Äthylpropylidsnoxy- [-Z (02H5) 2·°"7 -Radikal, insbesondere ein Mathylenoxy- cder Isopropylxdenoxy· radikal.oxy-, trimethyleneoxy-, ethylidenoxy-, isopropylidenoxy f-C (CH 3 ) S) -J , propylidenoxy-, 1-methylpropylidenoxy - / "- C (CH 3 ) (C 2 H 5 ) .0-7 or 1 -ethylpropylidsnoxy- [-Z (02H 5 ) 2 · ° "7 radical, in particular a mathyleneoxy-cder isopropylxdenoxy radical.
Ein geeigneter Halogensubstituent in R^ ist beispielsv/eisa ein Chlor-, Fluor-, Brom- cder Jodaton, insbesondere ein Chlora'tom; ein geeigneter C__-Alkvl- oder -Alkoxvsubstituent xn "R" ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Methcxy- oder Äthoxyradikal; und ein geeigneter C1_t.-rlalcgencalkylsubstituent xn R~" ist beispielsweise ein Chioroal^cyl- oder Fluoroalkylradikal, wie z.B. ein Trifluoroniethylradikal. Bevorzugte vierte für R enthalten nicht mehr als 2 Substituenten.· Besondere Werte für R5 sind Phenyl-, Chiorophenyl-, inr.bosorritire 3-Clilorophc-nyl-, und Trifluororr.ethylphenyl-, insbesondere 4-TrifluorOTtethylphenyIradikale.A suitable halogen substituent in R ^ is, for example, a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom, in particular a chlorine atom; a suitable C __ -alkyl or -alkoxy substituent xn "R" is, for example, a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radical; and a suitable C 1 _ t. rlalcgencalkylsubstituent-xn R ~ 'is for example a Chioroal ^ CYL or fluoroalkyl, such as a Trifluoroniethylradikal. Preferred fourth for R contain no more than 2 substituents. · Particular values for R 5 are phenyl, Chiorophenyl-, inr.bosorritire 3-Clilorophc-nyl-, and Trifluororr.ethylphenyl-, in particular 4-t TrifluorOT ethylphenyIradikale.
Ein «eelqnites pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz ist beispielsweise ein Ammoηium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 Cj_ -Alkylradikalen), Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) oder Alkalimetallsaiz, beispielsweise ein Ammonium-, Triäthylarrmcniun-, A'thanoiammonium-, Diäthanoi ammonium-. Natrium- cder Kaliumsalz.An “eelqnites pharmaceutically or veterinarily acceptable salt is for example an ammonium, alkylammonium (with 1 to 4 Cj_ -alkyl radicals), alkanolammonium (with 1 to 3 2-hydroxyethyl radicals) or alkali metal salts, for example an ammonium, triethylammonium, ethanoiammonium, diethanoi ammonium-. Sodium or potassium salt.
Es ist ersichtlich, daß die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate der Formel I mindestens 3 asymmetrisch substituierte Kohlenstoff atome enthalten, när.lich die beiden Kohlenstoff atome, über "welche die Seitenketten an den Ring gebunden sind (die relative Stereochemie an diesen beiden Stellen ist in der Formel I festgelegt) und das Kohlenstoffatom der Gruppe -CR (OR )- in der unteren Seitenkette. Zusätzlich können auch die Kohlenstoffatome 2, 9 und 11 asymmetrisch substituiert sein, so daß es klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischen und in optisch aktiven Formen existieren können. Es ist darauf hinzuwei-It can be seen that the new prostane derivatives according to the invention of formula I contain at least 3 asymmetrically substituted carbon atoms, namely the two carbon atoms atoms through which the side chains are attached to the ring (the relative stereochemistry at these two positions is defined in formula I) and the carbon atom of the group -CR (OR) - in the lower side chain. Additionally The carbon atoms 2, 9 and 11 can also be asymmetric be substituted, so that it is clear that the invention Compounds can exist in racemic and in optically active forms. It should be pointed out
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sen, daß die nützlichen biologischen Eigenschaften einer racemischen Verbindung, die aus I und ihrem Spiegelbild besteht, in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isczr.eren vorliegen kennen und daß die vorliegende Erfindung sich auf Racemate und auf jede optisch aktive Form bezieht, welche die gleichen nützlicher. Eigenschaften auf v/eisen. Es ist allgemein bekannt, wie optisch aktive Forir.an erhalten und ihre biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. Es ist außerdem, darauf hinzuweisen, daß sich die Erfindung auf beide C-I5-Epinere bezieht, d.s. also die Epimere an dem -CR (OR )-Kohlenstoffatom in der unteren Seitenkette .sen that the beneficial biological properties of a racemic compound, consisting of I and its mirror image, to varying degrees in the optical iscs are known and that the present invention relates to racemates and to any optically active form, which the same more useful. Properties on iron. It is common knowledge how to obtain optically active Forir.an and their biological properties can be determined. It should also be noted that the invention refers to both C-15 epiners, d.s. so the epimers on the -CR (OR) carbon atom in the lower side chain .
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Prostanderivaten mit einer hohen luteolytischen Aktivität umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Xethoxymethyiradikal steht, R , R-5 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen,A preferred group of prostane derivatives according to the invention with a high luteolytic activity comprises compounds of the formula I in which R is a carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl or xethoxymethyl radical, R, R- 5 and R 4 , which are identical or different can each stand for a hydrogen atom or a methyl radical,
fürfor
steht, X für ein trans-Vinylenradikal steht, Y für ein Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikal steht, η für 1 steht und R die oben angegebene Bedeutung besitzt und insbesondere für ein Phenylradikal, ein Halogenophenylradikal, beispielsweise ein Chlorophenylradikal, oder ein Halogsnoalkylphenylradikal, beispielsweise ein Trifluoromethylphenyiradikal, und ganz besonders ein Phenyl-, 3-Chiorophenyl- oder 4-Trifluoromethylphenylradikal steht. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe sind Λ 6-(4-Chlorophenoxy)-9CX, 11 β , 1 5Ot--tr ihydroxy-1 7,18,19, 2C-tetranor-4-cis , 1 3-trans-X stands for a trans-vinylene radical, Y stands for a methylenoxy or isopropylidenoxy radical, η stands for 1 and R has the meaning given above and in particular stands for a phenyl radical, a halogenophenyl radical, for example a chlorophenyl radical, or a halogensoalkylphenyl radical, for example a trifluoromethylphenyl radical , and very particularly a phenyl, 3-chlorophenyl or 4-trifluoromethylphenyl radical. Preferred compounds within this group are Λ 6- (4-chlorophenoxy) -9CX, 11 β, 15Ot-- tr ihydroxy-1 7,18,19, 2C-tetranor-4-cis, 1 3-trans-
809881/0929 ORIGINAL INSPECTED809881/0929 ORIGINAL INSPECTED
prostadiensäure-^.ethylester, 16- n-Chloropher.oxy) 9α, 11 β , 1 5-trihydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-4-cis , 1 3-trar_sprostadiensäure uric. 1 6- (S-Chlorcphencxy) -Λ 7 ,1 3 ,1 ? ,2C-te-ranor-4-cis, 1 3-trans-prc 3t^dien-1 , ?o:," 13,1I-ä-tetr^ol.Prostadienoic acid - ^. ethyl ester, 16- n-chloropher.oxy) 9α, 11β, 1 5-trihydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-4-cis, 1 3-trar_sprostadienoic acid uric. 1 6- (S-Chlorcphencxy) - Λ 7, 1 3, 1? , 2C-te-ranor-4-cis, 1 3-trans-prc 3t ^ dien-1,? O :, "13, 1 I-ä-tetr ^ ol.
Die neuen, erfindungsgenäßen P?.~O3tsir.derivat3 können cv.rch in der Technik an sich bekannte Verfahren zur Herstellung ve η chemisch analcaen Verbindur.cen hercrestell" vr:"dc?r. 3o~ The new P?. ~ O3tsir.derivat3 according to the invention can cv.rch processes known per se in the art for the production of chemically analcaen connections. 3o ~
:ornsn der Errinlunr voraeoThic.Jen, v;obei R , P.D, r., X und Y die oben angegebenen ] sofern nichts anderes angegeben ist:: ornsn der Errinlunr voraeoThic.Jen, v; obei R, P. D , r., X and Y the above] unless otherwise stated:
P.D, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.P. D , n, X and Y have the meanings given above.
(a)Zur Herstellung der Verbindungen, worin(a) For the preparation of the compounds in which
HOHO
fürfor
steht und R für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Ve: bindung der Formel:stands and R stands for a hydrogen atom, a Ve can be: binding the formula:
'X-CHCCfJ)-YR5 'X-CHCCfJ) -YR 5
worin R6 für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht und R für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein C^^-Alkylradikal steht, hydrolysiert werden, beispielsweise mit eine: Säure, wie z.B. Essigsäure.wherein R 6 stands for a tetrahydropyran-2-yloxy radical and R stands for a tetrahydropyran-2-yl radical or a C ^^ - alkyl radical, are hydrolyzed, for example with an acid, such as acetic acid.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein AIkoxycarbonylradikal steht, kann das entsprechende Prostar.de-(b) For the preparation of compounds in which R is an alkoxycarbonyl radical the corresponding Prostar.de-
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rivat der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem C, .. .,-Diazoalkan oder kann ein Salz dieses Prostanderivats πι it eines C1 _.. ,,-Alkylhv.Iogenid, wie z.B. einem Alkyljodic oder Alkyibrc~idr umgesetzt werden.Derivative of the formula I, in which R is a carboxy radical, with a C, ..., - Diazoalkane or a salt of this prostane derivative can be a C 1 _ .. ,, - Alkylhv.Iogenid, such as an alkyliodic or Alkyibrc ~ id be implemented r.
1 (.c^ Zur Herstellung vcr. Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht ur.d1 (.c ^ For the preparation of vcr. Compounds in which R stands for a hydroxymethyl radical ur.d
steht, kann ein entsprechendes Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbony!radikal steht, reduziert werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid.is, a corresponding prostane derivative of the formula I, where R is an alkoxycarbony! radical, are reduced, for example with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen, worin(d) For the preparation of compounds in which
fürfor
oderor
steht und R für ein Alky!radikal steht, kann eine Verbindung der Formel:and R is an alkyl radical, can be a compound the formula:
worin R für ein C9 11-Alkoxycarbonylradikal oder ein Tri-wherein R is a C 9 11 alkoxycarbonyl radical or a tri-
(C^ c-alkyl)silyloxvcarbonyl-Radikal steht und R für sin(C ^ C alkyl) silyloxvcarbonyl radical and R stands for sin
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C, --Alkyl- oder Tri(C.^-alkyl)silyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, oxydiert werden, beispielsweise nit Chromtrioxid/Pyridin-Konplex oder Jones'schem Reagenz (Chromsäure in Aceton), worauf nötigenfalls die schützenden Silyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppen durch Behandlung des erhaltenen Produkts mit einer Säure abhydrolysiert v/erden.C 1 -C alkyl or tri (C 1-4 alkyl) silyl or tetrahydropyran-2-yl radical is oxidized, for example with chromium trioxide / pyridine complex or Jones' reagent (chromic acid in acetone), whereupon the protective silyl or tetrahydropyran-2-yl groups are hydrolyzed by treating the product obtained with an acid.
(e) Zur Herstellung von Verbindungen, worin R" für ein AI-kylradikal steht, kann das entsprechende Prostanderivat der(e) For the preparation of compounds in which R "is an alkyl radical stands, the corresponding prostane derivative can be the
4
Forir.el I, worin R für ein '.'asserstcffcLtom steht, mit einem
Alkylhalogenid, wie z.B. einer. Alkyljodid, in Gegenwart von 1 molekulare" Anteil einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid,
umgesetzt werden.4th
Forir.el I, in which R stands for an '.'asserstcffcLtom, with an alkyl halide, such as, for example. Alkyl iodide, in the presence of 1 molecular "portion of a strong base, such as sodium hydride, can be reacted.
(f) Zur Herstellung von Verbindungen, worin(f) For the preparation of compounds in which
steht, kann das entsprechende Prostanderivat der Formel I, worinstands, the corresponding prostane derivative of the formula I, wherein
fürfor
steht, entwässert werden, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes als Katalysator, wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid.is to be dehydrated, for example with a substituted carbodiimide in the presence of a copper salt as Catalyst such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in the presence of cupric chloride.
(g) Zur Herstellung von Verbindungen, worin(g) For the preparation of compounds in which
fürfor
HOHO
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steht und R für ein Alkylradikal steht, kann ein Silylderivat der Formel:and R stands for an alkyl radical, can be a silyl derivative the formula:
worin R für ein TrI(C1 --alkyl)silyloxy-Radikal steht,where R is a TrI (C 1 --alkyl) silyloxy radical,
3 113 11
R für ein C.^-Alkylradikal steht und R für ein Tri-(C .--alkyl) sxlyloxycarbonyl-, Tri (C, ,--alkyl) silyloxyraethyl-, C?-1ρ-Alkoxycarbonyl- oder C?-1„-Alkoxymethy!radikal steht, mit einer Säure hydrolysiert werden.R stands for a C. ^ - alkyl radical and R stands for a tri- (C - alkyl) sxlyloxycarbonyl, tri (C, - alkyl) silyloxyraethyl, C ? -1 ρ-alkoxycarbonyl or C ? -1 "-Alkoxymethy! Radical can be hydrolyzed with an acid.
(h) Zur Herstellung von Verbindungen, worin(h) For the preparation of compounds in which
HO* fürHO * for
steht, R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Verbindung der Formel:R stands for a carboxy or alkoxycarbonyl radical and R stands for a hydrogen atom, a compound the formula:
.(CH2)nCHR-. (CH 2 ) n CHR-
U 2U 2
U j · inU j in
? 1 5
worin R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen ? 1 5
wherein R, R, R, X and Y have the meanings given above
1
besitzen, R für ein Carboxy- oder C0 _-Alkoxycarbony1-1
own, R stands for a carboxy or C 0 _ -alkoxycarbony1-
12 312 3
radikal steht, R für ein Wasserstoffatom (wenn R ein A] kylradikal ist) oder ein Carbonsäureacylradikal, wie 2.B. ein Acetyl-, Benzoyl- oder p-Phenylbenzoy!radikal (wenn R"radical, R stands for a hydrogen atom (when R is an A] is alkyl radical) or a carboxylic acid acyl radical, such as 2.B. an acetyl, benzoyl or p-phenylbenzoy! radical (if R "
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1 31 3
ein Wasserstoffatom ist), steht un3 R für ein Carbonsäureacylradikal, wie z.B. ein Acetyl-, Eenzoyl- oder p-Phenylbenzoylradikal, steht, ir.it Alkali hydrolysiert veraer..is a hydrogen atom), un3 R stands for a carboxylic acid acyl radical, such as an acetyl, eenzoyl or p-phenylbenzoyl radical, stands, ir.it alkali hydrolysed veraer ..
(i) Zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht und(i) For the preparation of compounds in which R is a carboxy radical and
.tür.door
steht, kann ein Lactol der Formel:a lactol of the formula:
VIVI
a.CR5(0R^).YR5 a.CR 5 (0R ^). YR 5
mit einem (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumsalz der For-with a (3-carboxypropyl) triphenylphosphonium salt of the formula
mel Ph3P.(CH2)2CHR .COOH.Z , worin Z für ein Anion, beispielsweise ein Brcrr.id, steht, in Gegenwart einer starker. Base umgesetzt werden.mel Ph 3 P. (CH 2 ) 2 CHR .COOH.Z, where Z is an anion, for example a Brcrr.id, in the presence of a strong. Base are implemented.
(j) zur Herstellung von Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal stehe, kann eine entsprechende Verbindung der(j) for the preparation of compounds in which R is a carboxy radical stand, a corresponding connection of the
1
Formel I,. worin R 1
Formula I ,. where R
drolysiert werden.to be drolyzed.
1
Formel I,. worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, hy- 1
Formula I ,. where R is an alkoxycarbonyl radical, hy-
Ein Ausgangsmaterial der Formel II kann dadurch hergestellt werden, daß man das bekannte Lactol VII mit Methyltriphenylphosphoniumbromid in Gegenv/art einer starken Base umsetzt, wobei das Allylderivat VIII entsteht, das mit 2,3-Cihydropyran behandelt wird, wobei das Tris(tetrahydropyran-2-yl)-Derivat IX entsteht. IX wird mit Eoran in Gegenwart von al-A starting material of the formula II can be prepared by reacting the known lactol VII with methyltriphenylphosphonium bromide reacts in counterv / kind of a strong base, whereby the allyl derivative VIII is formed, which with 2,3-Cihydropyran is treated, the tris (tetrahydropyran-2-yl) derivative IX is created. IX is with Eoran in the presence of al-
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kaiischem HO umgesetzt, wobei der primäre Alkohol X entsteht. Der primäre Alkohol X wird mit Collins' schein Reagenz zum Aldehyd XI oxydiert, welcher in Gegenwart einer starken Base mit einem Triphenylphosphoniumbronidderivat, Ph3P+.(CH2)nCHR2CCOH.Br~, einer Wittig-Reaktion unterworfen wird, wobei das gewünschte Ausgangsrtiaterial der Formel II erhalten wird, worin X für ein trans-Vinylenradikal steht und R; für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht.kaiischem HO implemented, whereby the primary alcohol X is formed. The primary alcohol X is oxidized with Collins' Schein reagent to the aldehyde XI, which is subjected to a Wittig reaction in the presence of a strong base with a triphenylphosphoniumbronide derivative, Ph 3 P + . (CH 2 ) n CHR 2 CCOH.Br ~, whereby the desired starting material of the formula II is obtained in which X is a trans-vinylene radical and R ; represents a tetrahydropyran-2-yl radical.
Ausgangsrr.ateriaiien der Formel II, worin X für ein Äthylenradikal steht, können durch eine Reaktionsfolge hergestellt v/erden, die der oben beschriebenen ähnlich ist, wobei jedoch vom entsprechenden bekannten gesättigten Lactol anstelle des ungesättigten Lactols VII ausgegangen wird.Ausgangsrr.ateriaiien of formula II wherein X is an ethylene radical may be prepared by a reaction sequence v / ground, which is similar to that described above, but from the corresponding known lactol saturated place of an unsaturated lactol VII is assumed.
Das Ausgangsmateriai der Formel III kann durch selektive Silylierung des entsprechenden Prostanderivats der Erfindung, worinThe starting material of the formula III can be selected by selective Silylation of the corresponding prostane derivative of the invention, wherein
HO,HO,
fürfor
steht, mit beispielsweise einem Tri (C, --alkyl)silylamid, wie z.B. Diäthylaminodimethyl-t-butylsilan, erhalten werden. stands, with, for example, a tri (C, - alkyl) silylamide, such as diethylaminodimethyl-t-butylsilane.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worinThe starting material of the formula IV can be prepared from the corresponding compound of the formula I, wherein
KO. fürKO. for
HOHO
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ο,-ο, -
VII * VIIIVII * VIII
THPOTHPO
TKPOTKPO
IXIX
TKPOTKPO
TKFOTKFO
XIXI
CKOCKO
CH(O.THP).YR5 CH (O.THP) .YR 5
TKPOTKPO
IIII
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steht und R für ein Wasserstoffatom steht,,dadurch erselektiv halten werden, daß man diese Verbindung'mit 1 Äquivalent Jones'schem Reagenz zum Keton XII oxidiert, &as mj_t einem Überschuß eines Silylierungsmittels, wie z.B. TrI(C.,.-alkyl)silylamid, behandelt wird, um die C-9- und C-11-Hydroxyradikale und das ggf. anwesende Carboxyradikal zu schützen, wobei das Silylderivat XIII erhalten wird. Das SiIy!derivat XIII wird dann mit C1_c.-Alkylmagnesiumhalogenid zum gewünschten Ausgangsmaterial IV umgesetzt.and R stands for a hydrogen atom, can be kept selective by oxidizing this compound with 1 equivalent of Jones' reagent to the ketone XII, & as m j_t an excess of a silylating agent, such as, for example, TrI (C., - alkyl ) silylamide, is treated in order to protect the C-9 and C-11 hydroxy radicals and the carboxy radical which may be present, the silyl derivative XIII being obtained. The SiIy! Derivative XIII is then reacted with C 1 _ c converted to the desired starting material IV.-Alkyl magnesium halide.
1010
"7*"7 *
SC. CCYRSC. CCYR
XIIXII
(CK2)nCHR2R1:L (CK 2 ) n CHR 2 R 1: L
X. CO.YR-X. CO.YR-
XIIIXIII
-7*-7 *
Das Ausgangsmaterial der Formel V kann dadurch erhalten werden, daß man das bekannte Acetal XIV mit einem Säurechlorid, R Cl, in Pyridin umsetzt, wobei das geschützte Acetal XV entsteht, das dann mit Boran und alkalischem Wasserstoffperoxid zum Alkohol XVI umgesetzt wird. Der Aiko-The starting material of the formula V can be obtained by mixing the known acetal XIV with an acid chloride, R Cl, is reacted in pyridine, the protected acetal XV being formed, which is then reacted with borane and alkaline hydrogen peroxide is converted to alcohol XVI. The aiko
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hol XVI wird nit Collins'schem Reagenz zum Aldehyd XVII oxidiert, und der Aldehyd XVII wird mit einem Phospho-hol XVI becomes aldehyde XVII with Collins's reagent oxidized, and the aldehyde XVII is treated with a phospho-
1 21 2
niumsalz, Ph.,P (CH2) 2CHR R f in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei das Olefin XVIII entsteht, das selektiv hydrolysiert wird, beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure und 2 % (V/V) Isopropanol in Chloroform, um den Hydroxyaldehyd XIX herzustellen. Der Kydroxyaldehyd XIX wird mit einem Phosphonatreagenz, (CH-O) ^PC .CE2CO. YR"1, behandelt, wobei ein Ξηοη XX entsteht, und das F.non XX v.'ird nit einem Meerwein-Ponndorf-Reagenz zun Diol XXI reduziert, ?/elches durch Reaktion mit Azoaicarbonsäure-diäthylester, Triphenyiphosphin und einer Carbonsäure, R OK, zurr. Aus-nium salt, Ph., P (CH 2 ) 2 CHR R f reacted in the presence of a base, resulting in the olefin XVIII, which is selectively hydrolyzed, for example with concentrated hydrochloric acid and 2% (V / V) isopropanol in chloroform, to the hydroxyaldehyde XIX manufacture. The hydroxyaldehyde XIX is treated with a phosphonate reagent, (CH-O) ^ PC .CE 2 CO. YR " 1 , treated, resulting in a Ξηοη XX, and the F.non XX v.'ird reduced with a Meerwein-Ponndorf reagent to diol XXI,? / Elches by reaction with azoaicarboxylic acid diethyl ester, triphenyiphosphine and a carboxylic acid, R OK, back out
12 13 gangsmaterial V epimerisiert wird (R = R = Carbonsäure-. acyl, X = trans-Vinylen).12 13 raw material V is epimerized (R = R = carboxylic acid. acyl, X = trans-vinylene).
Ausgangsmaterialien der Formel V, worin R für ein Alkylradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man das Enon XX mit Dihydropyran umsetzt, wobei ein Tetrahydropyranyläther entsteht, oder mit einem Sxlylierungsmittel umsetzt, wobei ein Silyläther XXII entsteht, der mit einem Grignard-Reagenz R MgBr behandelt wird, so daß ein Enol XXIII entsteht. Hierauf wird die schützende Tetrahydropyranyl- oder Trxalkylsilylgruppe abhydroiysiert, worauf das Diol XXIV in der oben beschriebenen Reaktion epimerisiert wird, wobei einStarting materials of the formula V, in which R is an alkyl radical can be obtained by reacting the enone XX with dihydropyran, a tetrahydropyranyl ether arises, or reacts with a Sxlylierungsmittel, whereby a silyl ether XXII is formed, which with a Grignard reagent R MgBr is treated so that an enol XXIII is formed. Then the protective tetrahydropyranyl or Trxalkylsilylgruppe abhydroiysiert, whereupon the diol XXIV in the reaction described above is epimerized, with a
"■ 2"■ 2 1313th
Ausgangsmaterial V (R = Wasserstoff, R = Carbonsäureacyl, X = trans-Vinylen) erhalten wird.Starting material V (R = hydrogen, R = carboxylic acid acyl, X = trans-vinylene) is obtained.
OR1?OR 1 ?
O. THPO. THP
XIV XVXIV XV
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:thp: thp
'3'2'3'2
XVIXVI
1313th
CTH?CTH?
XVIIXVII
CKDCKD
.CE(OCH,).CE (OCH,)
3 23 2
XVIIIXVIII
(CF(CF
XIXXIX
XXXX
(CK0) .CKR1R2 2 η (CK 0 ) .CKR 1 R 2 2 η
CK(OK).YE5 CK (OK) .YE 5
XXIXXI
V(RV (R
= Carbonsäureacyl, X = trans--Vinylen)= Carboxylic acid acyl, X = trans - vinylene)
THP = .Tetrahydropyran-2-ylTHP = tetrahydropyran-2-yl
Entsprechende Ausgangsmaterialien V, worin X für ein Äthylenradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man die Reduktion des Enons XX mit Natriumborohydrid anstelle eines Meerwein-Ponndorf-Reduktionsmittels ausführt.Corresponding starting materials V, in which X is an ethylene radical can be obtained by reducing the enone XX with sodium borohydride instead a Meerwein-Ponndorf reducing agent.
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OROR
OP/OP /
CRCR
\(CHn)\ (CH n )
XXIIXXII
XXIIIXXIII
CE5(OH).YR5 CE 5 (OH) .YR 5
XXIVXXIV
1212th
12 13
^ V (R = H3 R = Carbonsäureacyl, X = trans-Vinylen)12 13
^ V (R = H 3 R = carboxylic acid acyl, X = trans-vinylene)
R = Tetrahydropyran-2-yl oder Trialkylsilyl.R = tetrahydropyran-2-yl or trialkylsilyl.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI kann aus den. bekannten
Bis(tetrahydropyranyl)-Derivaten XXV erhalten werden, und zwar durch Umsetzung derselben mit einem (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumsalz
in Gegenwart einer starken Base, wobei ein Olefin XXVI entsteht, das bei Behandlung mit Salzsäure/Kaliumchlorid-Puffer
in Methanol bei pH 2 eine Verbindung XXVII ergibt. Weitere Behandlung der Verbindung
XXVII bei pH 1 mit Saizsäure/Kaliumchlor'id-Puffer in Tetrahydrofuran
entfernt die schützende Methylgruppe, wobei das gewünschte Lactolausgangsmaterxal VI entsteht.
OHThe starting material of the formula VI can be from the. known bis (tetrahydropyranyl) derivatives XXV are obtained by reacting the same with a (methoxymethyl) triphenylphosphonium salt in the presence of a strong base, whereby an olefin XXVI is formed, which on treatment with hydrochloric acid / potassium chloride buffer in methanol at pH 2 a Compound XXVII yields. Further treatment of the connection
XXVII at pH 1 with acidic acid / potassium chloride buffer in tetrahydrofuran removes the protective methyl group, resulting in the desired starting lactol material VI.
OH
oror
OCK.OCK.
THP.THP.
X. CH ( 0. TH?) . YR3 THP .'0X. CH (0. TH?). YR 3 THP .'0
ίΡ679881/0929ίΡ6 7 9881/0929
XXVIXXVI
VIVI
X.CH(OH).YRX.CH (OH) .YR
XXVIIXXVII
Es wird darauf hingewiesenr daß natürlich ein optisch aktives
erfindungsgemäßes Prostanderivat dadurch erhalten
werden kann, daß man entweder das entsprechende Racemat
trennt oder daß man ein geeignetes Ausgangsmaterial oder
anderes Zwischenprodukt bei der obigen präparativen Reaktionsfolge trennt.It is pointed out that of course r an optically active according to the invention obtained by Prostanderivat
can be that either the corresponding racemate
separates or that a suitable starting material or
separates another intermediate in the above preparative reaction sequence.
Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen
Prostanderivate luteolytische Eigenschaften.. Insbesondere
sind sie als luteolytische Mittel mehr aktiv und als Stimulanzien für die glatte Muskulatur weniger aktiv als die natürlich
vorkommenden Prostaglandine. So ist beispielsweise 1 6- (4-Chlorophenoxy) -9a, 11 ß , 1 5oc-trihydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
als luteolytisches Mittel bei Hamstern (subkutane Dosierung) annähernd
lOOmal so aktiv wie natürliches Prostaglandin-F^oc,
besitzt aber annähernd nur 1/20 der Stimulierungsaktivität auf die glatte Muskulatur.As already stated, have the invention
Prostane derivatives have luteolytic properties. In particular, they are more active as luteolytic agents and less active as smooth muscle stimulants than the naturally occurring prostaglandins. For example, 1 6- (4-chlorophenoxy) -9a, 11 ß, 1 5oc-trihydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoic acid methyl ester as a luteolytic agent in hamsters ( subcutaneous dosage) almost 100 times as active as natural prostaglandin F ^ oc,
but has approximately only 1/20 of the stimulation activity on the smooth muscles.
Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Einleitung von Geburtswehen verwendet wird, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin E2 bekannt ist, d.h. also, durch Verabreichung einer sterilen im wesentlichen wäßrigen Lösung, die 0,01 bis 10 ug/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 pg/ml, der Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion oder durchIf a prostane derivative according to the invention is used for inducing labor, then it is used in the same manner as it is known for the naturally occurring prostaglandin E 2 , that is to say by administration of a sterile essentially aqueous solution that is 0.01 to 10 µg / ml, preferably 0.01 to 1 pg / ml, of the compound, by intravenous infusion or by
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transzervikale extraamniotische oder intraamniotische Infusion, bis die Geburtswehen einsetzen. Auch können für diesen Zweck die erfindungsgemäßen Prostanderivate gemeinsam oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, wie ζ.3. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden., wie es für die Verwendung des natürlichen Prostaglandins in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin für die Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.transcervical extraamniotic or intraamniotic infusion, until labor begins. The prostane derivatives according to the invention can also be used together for this purpose or simultaneously with a uterine stimulant, such as ζ.3. Oxytocin, to be used in the same way. As it for the use of the natural prostaglandin in combination or at the same time with oxytocin for induction is known to have been in labor.
Gewisse Verbindungen, einschließlich solcher Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, sind besonders effektiv, wenn sie oral dosiert werden. Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Kontrolle des östruszyklusses bei Tieren, wie z.B. bei Rindern und Pferden, verwendet wird, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für die bekannten Prostaglandxnderxvate Cloprostencl und Fluprostenol für diesen Zweck üblich ist. Die Verbindungen können für diesen Zweck in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. Gonadotrophin vom Serum von trächtigen Stuten (PMSG = pregnant mare serum gonadotrophin) oder menschliches chorionisches Gonadotrophin (HCG = human chorionic gonadotrophin), verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklusses zu beschleunigen.Certain compounds, including those compounds in which R is a hydroxymethyl radical, are particular effective when dosed orally. If a prostane derivative according to the invention for the control of the estrous cycle is used in animals such as cattle and horses, then it is used in the same way as it for the well-known Prostaglandxnderxvate Cloprostencl and Fluprostenol is common for this purpose. The compounds can be used in combination or simultaneously for this purpose with a gonadotrophin, such as serum gonadotrophin of pregnant mares (PMSG = pregnant mare serum gonadotrophin) or human chorionic gonadotrophin (HCG = human chorionic gonadotrophin), can be used to accelerate the onset of the next cycle.
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, die ein Prostanderivat der Formel I gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.Thus, according to the invention, a pharmaceutical or veterinary composition is also proposed which a prostane derivative of the formula I together with a pharmaceutically or veterinarily acceptable diluent or Contains carrier.
Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die für orale Verabreichung geeignet ist, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, die für Inhalation geeignet ist, wie z.B. Aerosols oder versprühbare Lösungen, die für Infusion geeignet ist, wie z.B. sterile, im wesentlichen wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder sie können die Form von Sup-The compositions may be in a form suitable for oral administration such as tablets or Capsules suitable for inhalation, such as aerosols or sprayable solutions suitable for infusion, such as sterile, essentially aqueous or oily solutions or suspensions, or they can take the form of sup-
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positorier. oder Pessaren aufweisen, welche sich für anale oder vaginale Anwendung eignen.positorier. or have pessaries, which are suitable for anal or vaginal application.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.The compositions of the invention can by conventional Measures are prepared and contain conventional excipients.
Die erfxndungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen vorzugsweise die Forn von Tabletten, Kapseln oder im wesentlichen wäßrigen sterilen Lösungen. Besonders bevorzugte Zusarnmsnsetzungen sind im wesentlichen wäßrige sterile Lösungen, die 25 bis 150 pg/iüi, vorzugsweise 25 bis 75 pg/ml, aktiven Bestandteil enthalten.The compositions according to the invention preferably have the form of tablets, capsules, or essentially aqueous sterile solutions. Particularly preferred compositions are essentially sterile aqueous solutions which are 25 to 150 pg / ml, preferably 25 to 75 pg / ml, active Part included.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In allen Beispielen beziehen sich die Rp-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter UV-Bestrahlung oder durch Aussetzen an Joddainpf oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-cünmonium-nitrat in Schwefelsäure und Erhitzen sichtbar gemacht. Organische Lösungen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.The invention is illustrated in more detail by the following examples. In all examples, the Rp values relate to Silica gel plates supplied by Merck in Darmstadt. The spots were identified by either fluorescence under UV irradiation or by exposure to iodine vaccine or by spraying the plates with a solution of cerium (IV) -cünmonium-nitrate made visible in sulfuric acid and heating. Organic solutions were made with anhydrous magnesium sulfate dried.
Zu einer Lösung von 78 mg 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9ct,11ß, 15atris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure in 1,2 ml trockenem Methanol wurden 116 μΐ einer 1%igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt. 3 Tropfen Pyridin wurden zugegeben, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit 40 mi Diäthylather extrahiert und aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriuinbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen- Abdampfen des Lösungsmittels ergabTo a solution of 78 mg 1 6- (3-chlorophenoxy) -9ct, 11β, 15atris (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoic acid in 1.2 ml of dry methanol were 116 μΐ of a 1% (w / v) solution of toluene-p-sulfonic acid in tetrahydrofuran added, and the mixture was 16 st stirred at room temperature. 3 drops of pyridine were added and the solvents were evaporated. The residue was extracted with 40 ml of diethyl ether and successively with saturated sodium bicarbonate solution and saline solution washed- evaporation of the solvent gave
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1 6- (3-Chlorophenoxy) -SOL, 1 iß, 15<2—trihydroxy-17,18,19,20-•tetranor-4-cis,13-trans-prostsdiensäure-methylester. Reinigung durch Dünnschichtchron-atograf ie auf Silicagelplatten unter Verwendung von 3 % (V/V) Essigsäure in Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel ergab die reine Verbindung, R„ = 0,2. Das NMR-Spektrum in deuterierte^i Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (O-Werte):1 6- (3-chlorophenoxy) -SOL, 11, 15 <2-trihydroxy-17,18,19,20- • tetranor-4-cis, 13-trans-prostdienoic acid methyl ester. Purification by thin-layer chronograph on silica gel plates using 3 % (v / v) acetic acid in ethyl acetate as the developing solvent gave the pure compound, R n = 0.2. The NMR spectrum in deuterated acetone showed the following characteristic bands (O values):
6,85-7,3, Multiplet, 4 aromatische Protonen6.85-7.3, multiplet, 4 aromatic protons
5,1-5,05, Multiplet, 4 aromatische Protonen5.1-5.05, multiplet, 4 aromatic protons
3,9-4,5, Multiplet, 5H, -CH-O-3.9-4.5, multiplet, 5H, -CH-O-
3,62, Singlet, 3K, Methylester.3.62, singlet, 3K, methyl ester.
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte (M-CH3)"1" = 639,2761 (berechnet für C33H 2 639,2756)..The mass spectrum of the tris (trimethylsilyl) derivative showed (M-CH 3 ) " 1 " = 639.2761 (calculated for C 33 H 2 639.2756).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyläther) kann wie folgt erhalten werden:The tris (tetrahydropyranyl ether) used as the starting material can be obtained as follows:
536 mg fein pulverisiertes Methyl tr iphenylphosphoniumbroir.id wurden unter Vakuum 1 st getrocknet und dann in 1f5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Zu dieser Lösung wurden 0,625 ml einer 2 m Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dirr.ethylsulfoxid zugegeben, worauf sich der Zusatz von 254 mg 4ß-/~4-(3-Chlorophenoxy) -30t- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -trans-butenyl/-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5ß-(tetrahydropyran-2-yioxy)cyclopenteno/b/furan in einem Gemisch aus 2,5 ml Dime thy I-sulfoxid und 1 ml Toluol anschloß. Die Lösung wurde 2 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 1 ml Wasser und 5 ml Diäthyläther geschüttelt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und 6mal mit 2 ml Diäthyläther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf 80 g Silicagel536 mg of finely powdered methyl tr iphenylphosphoniumbroir.id were under vacuum for 1 st dried and then dissolved in 1 f 5 ml of dimethyl sulfoxide, and the solution was cooled to room temperature. 0.625 ml of a 2 M solution of methanesulfinylmethylsodium in dirr. Ethyl sulfoxide were added to this solution, whereupon 254 mg of 4β- / ~ 4- (3-chlorophenoxy) -30t- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-trans -butenyl / -2,3,3aß, 6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5ß- (tetrahydropyran-2-yioxy) cyclopenteno / b / furan in a mixture of 2.5 ml dimethyl sulfoxide and 1 ml toluene attached . The solution was stirred for 2 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was shaken with 1 ml of water and 5 ml of diethyl ether, and the aqueous phase was separated off and back-extracted 6 times with 2 ml of diethyl ether. The combined ether extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried, and the solvent was evaporated. The residue was poured onto 80 g of silica gel
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chromatografiert. Elution mit 50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol ergab das Allylderivat, 2Oc.-Allyl-3ß-/"4- (3-chlorophenoxy) -3<2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -trans-buteny]_7-4ß-(tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentan-icx-ol, R„ = 0,5 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).chromatographed. Elution with 50% (V / V) ethyl acetate in Toluene gave the allyl derivative, 2Oc.-Allyl-3ß - / "4- (3-chlorophenoxy) -3 <2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -trans-buteny] _7-4ß- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentan-icx-ol, R "= 0.5 (50% (v / v) ethyl acetate in toluene).
Zu einer Lösung von 212 mg des Allylderivats in 4,2 ml Methylenchlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend 192 pl umdestilliertes 2,3-Dihydrcpyran und 84 pl einer 1%igen (G/V) Lösung von wasserfreier ToIuol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben. Kach 10 min wurde 1 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 20 rnl Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab den Tris(tetrahydropyranylather), 2α-Allyl-3ß-/~4-(3-chlorophenoxy) -3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) 1 -trans-butenyl/-1 Ct, 5ß-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentan, RF = 0,6 (25 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).192 μl of redistilled 2,3-dihydrofuran and 84 μl of a 1% (w / v) solution of anhydrous toluene-p-sulfonic acid in tetrahydrofuran were added successively under a nitrogen atmosphere to a solution of 212 mg of the allyl derivative in 4.2 ml of methylene chloride . After 10 minutes, 1 drop of pyridine was added, followed by the addition of 20 ml of ethyl acetate. The solution was washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and brine and dried. Evaporation of the solvents gave the tris (tetrahydropyranyl ether), 2α-allyl-3β- / ~ 4- (3-chlorophenoxy) -3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) 1 -trans-butenyl / -1 Ct, 5β-bis (tetrahydropyran -2-yloxy) cyclopentane, R F = 0.6 (25% (v / v) ethyl acetate in toluene).
Zu einer Lösung von 59 mg des Tris(tetrahydropyranyläthers) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter einer Argonatmosphäre bei O0C 80 pl einer 1 m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 st wurden 0,16 ml Wasser, 0,16 ml 1 η Natriumhydroxidlösung und 0,4 ml 30%iges (G/V) Wasserstoffperoxid aufeinanderfolgend zugegeben, worauf das Gemisch 30 min bei O0C gerührt wurde. Das Reaktionsgeir.isch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 4mal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter Natriumsulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei der primäre Alkohol, 3- {2ß-/4- (3-Chlorophenoxy) -3<2-(tetrahydrcpyran-2-yloxy) -1-trans-butenyl/-3ß ,5CL-Ms (tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-1a-yl]propanol, RF = 0,3 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.To a solution of 59 mg of the tris (tetrahydropyranyl ether) in 2 ml of dry tetrahydrofuran, 80 μl of a 1 M solution of borane in tetrahydrofuran were added under an argon atmosphere at 0 ° C. After 3 hours, 0.16 ml of water, 0.16 ml of 1 η sodium hydroxide solution and 0.4 ml of 30% (w / v) hydrogen peroxide were added successively, whereupon the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with 10 ml of water and extracted 4 times with 25 ml of methylene chloride. The organic extracts were washed successively with dilute sodium sulfite solution, sodium bicarbonate solution and brine and then dried. The solvents were evaporated leaving the primary alcohol, 3- {2β- / 4- (3-chlorophenoxy) -3 <2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-trans-butenyl / -3β, 5CL-Ms (tetrahydropyran -2-yloxy) cyclopent-1a-yl] propanol, R F = 0.3 (50% (v / v) ethyl acetate in toluene) was obtained.
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Eine Lösung von 119 ng des prir.ären Alkohols in 2 ml Methylendichlorid wurde zu 3,1 nl einer gerührten 0,5 r. Lösung von Collins'schem Reagenz zugegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf eins Kolonne von 14 g Magnesiumsilicat ("Florisil", eingetragenes Warenzeichen) aufgeschüttet und mit 20 % (V/V) Äthyiacetc.t in Methylendichlorid eluiert, wobei der Aldehyd, 3-{2ß-/"4-(3-Chlcrophenoxy) -3cc- (tetrahydropyran-2-ylcxy) -1 -trans-buteny 17-33 , 5^-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-ioi-ylj-propionaldehyd, Ρ.ρ = G, δ (5C % V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.A solution of 119 ng of the primary alcohol in 2 ml of methylene dichloride was added to 3.1 nl of a stirred 0.5 r. Collins reagent solution added. After 15 minutes at room temperature, the mixture was poured onto a column of 14 g of magnesium silicate ("Florisil", registered trademark) and eluted with 20% (V / V) Ethyiacetc.t in methylene dichloride, the aldehyde, 3- {2ß- / "4- (3-Chlcrophenoxy) -3cc- (tetrahydropyran-2-ylcxy) -1 -trans-buteny 17-33,5 ^ -bis (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-ioi-ylj-propionaldehyde, Ρ. Ρ = G, δ (5C% v / v) ethyl acetate in toluene).
320 mg fein pulverisiertes (3-Carboxypropyl)triphenyiphcsphoniumbromid wurden unter Vakuum 1 st auf 100°C erhitzt. Der evakuierte Behälter wurde mit einer trockenen Stickstof fatmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 0,75 nl einer 2 πι Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid zugegeben, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 112 mg des oben beschriebenen Aldehyds in einem Gemisch aus 5 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Toluol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 400C abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2 ml Wasser geschüttelt und 5mal mit 10 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η wäßriger Oxalsäure auf pH 3-4 angesäuert und 5nal-mit je S ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40-6O0C) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Säure, 1 6-(3-Chlorophenoxy)-9Ct, 11ß , 1 50!- tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure, R^ = 0,5 (50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol).320 mg of finely powdered (3-carboxypropyl) triphenyliphosphonium bromide were heated to 100 ° C. for 1 hour under vacuum. The evacuated container was filled with a dry nitrogen atmosphere, the solid was dissolved in 3 ml of dimethyl sulfoxide, and the solution was cooled to room temperature. 0.75 nl of a 2 πι solution of methanesulfinylmethylsodium in dimethyl sulfoxide were added to this solution, followed by the addition of a solution of 112 mg of the above-described aldehyde in a mixture of 5 ml of dimethyl sulfoxide and 2 ml of toluene. The solution was stirred for 3 st, and the solvent was evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 0 C. The residue was shaken with 2 ml of water and extracted 5 times with 10 ml of ether, and the extracts were discarded. The aqueous solution was acidified with 2 η aqueous oxalic acid to pH 3-4 and 5nal-each with S ml of a mixture of equal parts of ether and petroleum ether (bp 40-6O 0 C) was extracted. The extracts were combined, washed with saturated sodium chloride solution and dried. Evaporation of the solvent gave the acid, 1-6- (3-chlorophenoxy) -9Ct, 11β, 1501-tris (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans -prostadienic acid, R ^ = 0.5 (50% (V / V) ethyl acetate in toluene).
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Zu einer Lösung von 32 rag 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9ol, 11ß, 1 5<X-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-raethylester in 1 ml Diäthyläther und 1 ml Tetrahydrofuran wurden 28 ir.g Lithium-aluninium-hydrid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt, das überschüssige Hydrid wurde durch Zusatz von 0,5 ml Wasser zerstört, und das Genisch v;ur·*} mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedanapf t, wobei 1 6- (3-Chlorophenoxy) 17,18,19,2O-tetrancr-4-cis , 1 3-trans-prostadien-1 , 9a, 11 ß , 1 5CX-tetraol, Rp = 0,3 (5% (V:V) Methanol in Äthylacetat) erhalten wurde.To a solution of 32% 6- (3-chlorophenoxy) -9ol, 11β, 15 <X-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoic acid methyl ester in 1 ml Diethyl ether and 1 ml of tetrahydrofuran were added to 28 lg lithium aluminum hydride. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, the excess hydride was destroyed by adding 0.5 ml of water, and the genic v; ur · *} was extracted with methylene chloride. The extracts were dried and the solvent was evaporated off , whereby 1 6- (3-chlorophenoxy) 17,18,19,2O-tetrancr-4-cis, 1 3-trans-prostadien-1, 9a, 11 ß, 1 5CX-tetraol, R p = 0.3 (5% (V: V) methanol in ethyl acetate).
Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (5-Werte):The NMR spectrum in deuterated acetone showed the following characteristic bands (5 values):
6,8-7,4, breites Multiplet, 4H, aromatische Protonen 5,3-6,05, breites Multiplet, 4H, olefinische Protonen 3,2-4,5, breites Multiplet, 7H, -CH-O- + 4 austauschbare Protonen.6.8-7.4, broad multiplet, 4H, aromatic protons 5.3-6.05, broad multiplet, 4H, olefinic protons 3.2-4.5, broad multiplet, 7H, -CH-O- + 4 exchangeable protons.
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 698,3425 (berechnet für C34H63ClO5Si4 = 698,3441).The mass spectrum of the tetra (trimethylsilyl) derivative showed M + = 698.3425 (calculated for C 34 H 63 ClO 5 Si 4 = 698.3441).
Zu einer Lösung von 12 mg 1 6-(3-Chlorophenoxy)-9 α, 11ß ,15α-trihydroxy-17,18,19,2O-tetrancr-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in einem Gemisch aus 1,37 ml Methanol und 0,273 ml Wasser wurden 0,273 ml einer 1 m Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger Oxalsäure auf pH 4,5 angesäuert und mit 40 ml Äthylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9 ctf11ß ,1 5«·-To a solution of 12 mg of 1- (3-chlorophenoxy) -9α, 11β, 15α-trihydroxy-17,18,19,2O-tetrancr-4-cis, 13-trans-prostadienoic acid methyl ester in a mixture of 1 , 37 ml of methanol and 0.273 ml of water were added to 0.273 ml of a 1M solution of potassium hydroxide in methanol. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, acidified to pH 4.5 with aqueous oxalic acid and diluted with 40 ml of ethyl acetate. The mixture was washed with brine, the organic phase was separated and dried, and the solvent was evaporated. 1 6- (3-chlorophenoxy) -9 ct f 11β, 1 5 «· -
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trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,3 (5 % (V/V) Essigsäure in Äthylacetat)ferhalten . Das ITMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (ό-Werte):trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadic acid, R p = 0.3 (5% (v / v) acetic acid in ethyl acetate) f obtained. The ITMR spectrum in deuterated acetone showed the following characteristic bands (ό values):
6,85-7,3, breites Multiplet, 4H, aromatische Protonen 5,2-6,0, breites Multiplet, 4H, olefinische Protonen 3,9-4,5, breites Multiplet, 5Hr -CrI-O- + 4 austauschbare Protonen.6.85-7.3, broad multiplet, 4H, aromatic protons 5.2-6.0, broad multiplet, 4H, olefinic protons 3.9-4.5, broad multiplet, 5H r -CrI-O- + 4 exchangeable protons.
Das Massenspektrum des iris (trimethylsilyl) -Derivats zeigte (M-CH3)* = 697,29966 (berechnet für C33H58ClC6Si4 = 697,29991).The mass spectrum of the iris (trimethylsilyl) derivative showed (M-CH 3 ) * = 697.29966 (calculated for C 33 H 58 ClC 6 Si 4 = 697.29991).
16-(3-Chlorophenoxy)-9a,11ß,15atrihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16- (3-chlorophenoxy) -9a, 11β, 15atrihydroxy-17,18,19,20-tetranor-
4-cis,13-trans-prostadiensäure 0,0034-cis, 13-trans-prostadic acid 0.003
Katriumphosphat B.P. 2,90Sodium phosphate B.P. 2.90
Saures Natriumphosphat B.P. 0,30Sodium Acid Phosphate B.P. 0.30
Für Injektionen geeignetes Wasser auf 100Water suitable for injections to 100
Das Katriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80 % des Wassers aufgelöst, worauf das Prostadiensäurederivat zugegeben wurde, nachdem dieses gelöst war, wurde das saure Natriumphosphat B.P. zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht, und der pH wurde auf 6,7 bis 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde zur Entfernung von teilchenförmigen Stoffen filtriert, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.The sodium phosphate B.P. was in about 80% of the water dissolved, whereupon the prostatic acid derivative was added, after this was dissolved, the sodium acid phosphate B.P. admitted. The solution was used for injections Bred to volume with appropriate water and the pH was adjusted to 6.7 to 7.7. The solution was used for removal filtered of particulate matter, sterilized by filtration and placed in pre-sterilized neutral glass ampoules filled under aseptic conditions.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostanderivats ersetzt v/erden.The prostatic acid derivative can of course be replaced by an equivalent amount of another prostane derivative according to the invention replaces v / earth.
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Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat B.P. weggelassen wurden. Es wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wäßrige Lösung von 16-(3-Chlorophenoxy)-9a, 11ß,15a-trihydroxy-17,18,19,20-pentanor-4-cis,12-transprostadiensäure enthielten. Sie können in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 verwendet v/erden.The procedure described in Example 4 was repeated using the sodium phosphate B.P. and the acidic sodium phosphate B.P. have been omitted. Ampoules were obtained containing a sterile aqueous solution of 16- (3-chlorophenoxy) -9a, 11β, 15a-trihydroxy-17,18,19,20-pentanor-4-cis, 12-transprostadienoic acid contained. They can be used in the same way as in Example 4.
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden, wobei andere sterile Lösungen entstehen.The prostatic acid derivative can be replaced by an equivalent amount of another prostanoic acid derivative according to the invention replaced, creating other sterile solutions.
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Claims (1)
,3where R
, 3
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