DE2828512A1 - Verfahren und vorrichtung zur umsetzung von in einer koerperfluessigkeit, insbesondere blut, geloesten substanzen mit enzymen - Google Patents

Description

PAl r.r» » "··

2*28512

S München, den £7, Juni 1978

101/036

Dr. Eduard Fresenius Chemisch-pharmazeutische Industrie KG

Apparatebau KG., 6380 Bad Homburg v.d.H.

Verfahren und Vorrichtung zur Umsetzung von in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Blut, gelösten Substanzen mit Enzymen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur chemischen Umsetzung von gelösten Komponenten in Blut oder Blutserum oder anderen Körperflüssigkeiten mit Hilfe von Enzymen zu therapeutschen Zwecken in der Medizin nach dem Gattungsbegriff des Hauptanspruchs. Ferner betrifft die Erfindung eine Einrichtung zur Ausführung dieses Verfahrens.

Der Einsatz von Enzymen hat für die Medizin großes Interesse, insbesondere zur Beeinflussung von Stoffwechselfunktionen, zum Ausgleich angeborener oder erworbener Hormon- und Enzymdefekte, zur Elimination endogener und exogener Gifte u. dgl. Eine mögliche Anwendung ist z. B. die Korrektur einer Hyperglykämie durch den Einsatz von Glucose umsetzenden Enzymen. Die Glucose wird in diesem Falle in Reaktionsprodukte umgewandelt, die anderweitig im körpereigenen Stoffwechsel verarbeitet werden können. Korrekturen im Aminosäurenhaushalt zu therapeutischen Zwecken können durch Anwendung von Desaminsaen und Transaminasen durchgeführt werden. Für die Therapie bestimmter Tumoren sowie zur Immunsuppression ist speziell die Anwendung des Enzyms L-Asparaginase von Interesse.

Dr.Hk/Du. 909883/0113

Der Einsatz von Enzymen stößt jedoch auf grundsätzliche Schwierigkeiten, u. a. weil die zugeführten Wirkstoffe bei direkter Anwendung unkontrolliert auch mit solchen körpereigenen Bestandteilen in Berührung kommen, mit denen sie in unbeabsichtigter Weise reagieren oder an denen sie unbeabsichtigte Reaktionen auslösen. Diese Reaktionen können entweder zu einer Schädigung körpereigener Funktionen führen oder umgekehrt zu einer Beeinträchtigung des Wirkstoffes. Da es sich bei den verfügbaren Enzymen gewöhnlich um körperfremde Eiweißsubstanzen handelt, kommt es insbesondere zu Unverträglichkeiten im Sinne von Antigen-Antikörper-Reaktionen.

Es ist bekannt, daß diese Unverträglichkeiten bei der Anwendung von Enzymen teilweise dadurch beseitigt werden können, daß die Enzyme in immobilisierter Form angewendet werden. Hierbei sind die Enzyme an ein Trägermaterial gebunden, z. B. an ein Kunststoffgranulat, an Kunststofffolien oder an anorganische Trägermaterialien. (Vgl-. L.D.Bowers u. P.W.Carr:Applications of immobilized enzymes in analytical chemistry, in: Anal. Chem. j48 (1976), 544 A ff. ; S.C. Martiny and O.J. Jensen: An enzymejelectrode based on immobilized glucose oxidase, in: M. Kessler et al.: Ion and enzyme electrodes in biology and medicine, Urban + Schwarzenberg, München-Berlin-Wien (1976), 198 ff.).

Allerdings wird hierdurch die Wirksamkeit der Enzyme teilweise drastisch vermindert. Bestimmte Enzyme lassen sich nur äußerst schwierig oder garnicht in immobilisierter Form darstellen, so daß die Immobilisierung der Enzyme keine allgemein anwendbare Methode darstellt. Darüber hinaus ist in diesem Zusammenhang zu berücksichtigen, daß alle unmittelbar mit den zu behandelnden Körperflüssigkeiten,

909883/0113

z. B. Blut, in Berührung kommenden Substanzen absolut keimfrei sein müssen. Dies bedeutet eine zusätzliche Erschwernis für den Einsatz immobilisierter Enzyme, da eine nachträgliche Sterilisation mit den üblichen Verfahren in der Regel zu einer Aufhebung der Enzymaktivität führt.

Es hat außerdem Vorschläge gegeben, Enzyme in mikroverkapselter Form als Medikament einzusetzen. Dies wirft jedoch herstellungstechnisch erhebliche Probleme auf.

Der in Anspruch 1 gekennzeichneten Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein leicht durchführbares Verfahren zur Umsetzung in Körperflüssigkeiten gelöster Bestandteile zur Verfügung zu stellen, bei dem alle Enzyme in beliebiger Form, insbesondere aber in ihrer normalen hochaktiven Form als Lösung oder Suspension eingesetzt werden können, ohne daß eine Unverträglichkeit vom Typ der Antigen-Antikörper-Reaktion auftritt. Gleichzeitig bezweckt die Erfindung, alle Beeinträchtigungen durch Verschmutzung oder unerwünschte Nebenreaktionen von dem Enzym fernzuhalten. Die Erfindung soll außerdem die Voraussetzung schaffen, daß die zu behandelnde Körperflüssigkeit nur mit solchen Teilen der Vorrichtung in Berührung kommt, die mit üblichen einfachen Verfahren keimfrei gemacht werden können. Ein weiteres Ziel liegt darin, die Wirkung des Enzyms kontrollieren und steuern zu können, was z. B. bei mikroverkapselten Enzymen nach ihrer Verabreichung nicht mehr möglich wäre.

Die Erfindung sieht die therapeutsche Anwendung von Enzymen in der Weise vor, daß die Körperflüssigkeit, z. B. Blut, durch einen Reaktor außerhalb des Körpers geleitet wird, wobei der Reaktor das Enzym oder eine Kombination von Enzymen enthält. Es wird zu diesem Zweck, im Falle

909883/01 13

der Behandlung von Blut, ein extracorporaler Blutkreislauf geschaffen, der einen Katheter für die Entnahme des Blutes, einen zweiten Katheter für die Rückführung des Blutes, sowie Schlauchleitungen zwischen dem Entnahmekatheter und dem Eingang des Enzymreaktors bzw. zwischen dem Ausgang des Enzymreaktors und dem Rückführungskatheter umfaßt. Zur Erreichung einer kontrollierten Durchflußgeschwindigkeit der Körperflüssigkeit kann eine Schlauchpumpe eingefügt werden. Bei entsprechender technischer Ausführung ist auch eine Gestaltung als am oder im Körper tragbares System möglich.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand der Zeichnung ausführlicher beschrieben. Es zeigen

Fig. 1 eine schematische Darstellung des Flüssigkeitskreislaufes einer einstufigen Behandlungseinrichtung mit enzymatischer Umsetzung;

Fig. 2 eine schematische Darstellung einer Einrichtung mit mehrstufiger enzymatischer Umsetzung;

Fig. 3 eine schematische Darstellung einer Einrichtung mit Zuführung einer zusätzlichen Reaktionskomponente;

Fig. 4 eine schematische Darstellung einer erweiterten Einrichtung mit Überwachungseinrichtungen;

Fig. 5 einen Enzymreaktor mit der Möglichkeit der Zu- und Abführung von Gasen

und
Fig. 6 einen Enzymreaktor mit einer anderen Art der Zu- und Abführung von Gasen.

909883/0113

In Fig. 1 ist eine einfache Ausführungsform der Erfindung schematisch dargestellt. Wichtigster Bestandteil der Einrichtung ist der Enzymreaktor 1. Er besteht dem Prinzip nach aus zwei Kammern 2 und 3, die durch eine Membran 4 miteinander in Verbindung stehen. Die Kammer 2 wird von der zu behandelnden Körperflüssigkeit durchströmt, die Kammer 3 ist mit einer Enzymlösung oder -suspension gefüllt. Die Membran 4 ist hinsichtlich ihres Materials, ihrer Struktur und ihrer Dimensionen so gewählt, daß sie für Substanzen mit relativ geringer Molekülgröße eine hohe Durchlässigkeit aufweist, während sie für Makromoleküle und korpuskulare Bestandteile undurchlässig ist. Membranen mit diesen Eigenschaften, die als semipermeable Membranen bezeichnet werden, sind bekannt und werden u. a. in künstlichen Nieren benutzt, um.unerwünschte niedermolekulare Stoffe durch Diffusion aus dem Blut zu entfernen. Als Membranwerkstoffe kommen u. a. Cellulosederivate, Polyacrylnitril, Polysulfon und Polycarbonat in Betracht.

Die Kammer 3 des Enzymreaktors wird mit der Enzymlösung oder -suspension gefüllt, indem die Klemme 5 an der Schlauchverbindung 6 geöffnet und dadurch die Verbindung zum Vorratsgefäß 7 hergestellt wird. Gleichzeitig wird die Klemme am zweiten Anschluß der Kammer 3 geöffnet, um die verdrängte Luft entweichen zu lassen. Danach wird die Klemme 8 wieder geschlossen.

Der Kreislauf der zu behandelnden Körperflüssigkeit hat in der zuführenden Leitung 13 zum Enzymreaktor eine Schlauchpumpe 9, die auf eine bestimmte Fördermenge pro Zeiteinheit eingestellt werden kann. Nach Passieren des Reaktors wird die Flüssigkeit über eine Luftfalle 10 wieder zurückgeleitet. An die Luftfalle kann nach Bedarf ein Manometer 11 mit ein-

909883/0113

stellbaren Grenzwertmarken zur selbsttätigen überwachung des Druckes angeschlossen werden. Letzteres ist u. a. von Interesse, um sicherzustellen, daß im Falle eines Defekts der Membran 4 die Enzymlösung oder -suspension aus der Kammer 3 nicht in die Kammer 2 fließt. Es ist zu diesem Zweck vorgesehen, daß das Vorratsgefäß 7 nach dem Füllen in eine tiefere Stellung 7¹ gebracht wird, um den Druck in der Kammer 3 abzusenken. Die untere Grenzwertmarke am Manometer 11 wird dann auf einen Wert eingestellt, der über diesem in der Kammer 3 herrschenden Druck liegt. Falls der Druck in der Luftfalle und somit in der Kammer 2 unter den eingestellten unteren Grenzwert sinkt, wird über den Grenzwertkontakt automatisch das Schlauchquetschventil 12 in der Rückleitung 14 geschlossen und die Schlauchpumpe 9 stillgesetzt. Damit ist gewährleistet, daß der Druck in der Kammer 2 stets höher bleibt als der Druck in der Kammer 3, so daß auch im Störungsfall die Enzymlösung oder -suspension nicht in die Körperflüssigkeit übergeht.

Die Funktion des Enzymreaktors beruht darauf, daß niedermolekulare Bestandteile der Körperflüssigkeit durch die semipermeable Membran 4 in die mit der Enzymlösung oder -suspension gefüllte Kammer 3 gelangen. Sie werden dort entsprechend den spezifischen Katalysatoreigenschaften zur Reaktion gebracht. Die entstehenden Reaktionsprodukte, die ebenfalls niedermolekular sind, gelangen umgekehrt durch die Membran 4 in die Körperflüssigkeit zurück. Dieser Austausch beschränkt sich entsprechend der Durchlässigkeitscharakteristik der Membran 4 auf die niedermolekularen Bestandteile. Ein Direktkontakt zwischen dem Enzym und den höhermolekularen und korpuskularen Bestandteilen der Körperflüssigkeit ist vollständig verhindert, so daß die in der Einleitung genannten Störeffekte, insbesondere Antigen-Antikörper-Reaktionen, ausgeschlossen sind.

909883/0113

Um eine hohe Austauschintensität zu erreichen, ist u. a. eine ausreichend große Membranfläche notwendig, wobei jedoch das Füllvolumen der Kammern 2 und 3 möglichst gering bleiben sollte. Stoffaustauscher, die diese Bedingungen erfüllen, sind von anderen Anwendungen her bekannt.

In Fig. 2 ist eine erweiterte Anordnung zur mehrstufigen enzymatischen Umsetzung dargestellt. Hierfür werden im vorliegenden Falle zv/ei Enzymreaktoren 20 und 21 eingesetzt. Außerdem werden mit Hilfe der Pumpen 22 und 23 aus den Vorratsgefäßen 24 und 25 dem Blut Infusionslösungen zugeführt, die bei bestimmten Arten von Reaktionen notwendig sind, wenn ein benötigter Reaktionspartner in der Körperflüssigkeit nicht oder nicht in ausreichender Menge vorhanden ist. Ein Beispiel hierfür ist die Zufuhr von Ketosäuren bei enzymatischen Transaminierungen.

Fig. 3 zeigt noch einen anderen Weg für die Zufuhr einer Hilfsflüssigkeit, um einen für den Reaktionsablauf notwendigen Reaktionspartner einzubringen. Die Zufuhr erfolgt in diesem Falle aus dem Vorratsgefäß 32 durch die Pumpe 31 in die enzymseitige Kammer 3 des Enzymreaktors 1. Die Volumenkonstanz wird aufrechterhalten, indem mittels der Pumpe 33 eine gleichgroße Flüssigkeitsmenge pro Zeiteinheit aus dem System entfernt und in ein Abfallgefäß 36 abgeschieden wird. Die Pumpen 31 und 33 können zu diesem Zweck, wie in Fig. 3 angedeutet, mechanisch gekoppelt sein. Die Abführung der überschüssigen Flüssigkeit erfolgt über ein Filter 34, das für das Enzym undurchlässig ist. Um eine Schichtbildung auf der Membran des Filters 34 zu vermeiden, werden die Primärseite des Filters 34 und die Kammer 3 des Enzymreaktors ständig mit Hilfe der Pumpe 35 durchspült.

909883/0113

In Fig. 4 ist eine weiter vervollständigte Meßeinrichtung schematisch dargestellt. Die hier vorgesehenen Erweiterungen berücksichtigen besonders die Notwendigkeit einer genauen Überwachung und Absicherung der Funktion bei der Anwendung im extracorporalen Blutkreislauf eines Patienten. Der Blutkreislauf, zu dem die Schlauchpumpe 9, die Kammer 2 des Enzymreaktors, die Luftfalle 10 und das Schlauchquetschventil 12 gehören, wird hinsichtlich unzulässiger Druckabweichungen durch das Manometer 11 mit Grenzwertmeldung überwacht. Durch die Kontaktgabe wird bei Grenzüberschreitung selbsttätig die Schlauchpumpe 9 angehalten und das Schlauchquetschventil 12 geschlossen. Die Druckdifferenz zwischen der blutseitigen Kammer 2 und der enzymseitigen Kammer 3 des Enzymreaktors 1 wird mit einem Differenzdruckmanometer

36 überwacht, das zwischen der blutseitigen Luftfalle 10 und einer zweiten, auf der Enzymseite angeordneten Luftfalle

37 angeschlossen ist. Es soll damit kontrolliert und sichergestellt werden, daß der Druck in der Kammer 2 stets höher als der Druck in der Kammer 3 bleibt, um zu verhindern, daß in einem Störungsfall, insbesondere bei einem Leck der Membran 4, Enzymlösung oder -suspension in das Blut gelangt.

Es ist hierzu vorgesehen, daß die Funktion der Pumpen 31 und 33 von dem Differenzdruckmanometer 36 über das Steuergerät 38 beeinflußt wird, und zwar vorzugsweise so, daß die Pumpe 31 im Normalfall mit konstanter vorgewählter Geschwindigkeit arbeitet, während die Pumpe 33 über das Steuergerät

38 in ihrer Geschwindigkeit so angepaßt wird, daß ein konstanter oder nur in vorbestimmten Grenzen schwankender Differenzdruck auftritt. Es kann jedoch auch umgekehrt die Pumpe 33 mit konstanter vorgewählter Geschwindigkeit betrieben und die Pumpe 31 über das Steuergerät 38 beeinflußt werden. Falls der Differenzdruck sich abweichend von der

909883/0113

normalen Funktion so verändert, daß sich der Druck in der Kammer 3 zu stark dem Druck in der Kammer 2 annähert, werden die Pumpen 31 und 33 über das Steuergerät zusätzlich beeinflußt, z. B. in der Weise, daß die Pumpe 31 stillgesetzt wird und die Pumpe 33 weiter so lange betrieben wird, bis der Differenzdruck seinen Normalwert erreicht.

Als Meß- und Überwachungseinrichtung ist außerdem ein Analysegerät in die Einrichtung integriert. Es besteht aus der Mehrfach-Meßsonde 39 und dem Anzeige- und überwachungsteil 40. Ein Meß- und Überwachungskanal dieser Einrichtung dient dazu, ein eventuelles Leck der Membran 4 automatisch zu erkennen. Das in diesem Falle in die Enzymlösung gelangende Blut wird mit einem optischen Sensor festgestellt, der Bestandteil der Meßsonde 39 ist. Andere in der Meßsonde 39 enthaltene Sensoren in Form ionenselektiver, gassensitiver oder enzymatischer Meßfühler dienen zur Überwachung des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts und evtl. weiterer Analysendaten des Patienten. Weitere Meß- und Überwachungskanäle können der direkten Überwachung der im Enzymreaktor ablaufenden Reaktionen dienen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet hinsichtlich der kontinuierlichen Bestimmung wichtiger Analsysenwerte des Patienten den besonderen Vorteil, daß hierzu keine Blutentnahme notwendig ist. Auf Grund des Stoffaustausches im Enzymreaktor findet hinsichtlich aller niedermolekularen Bestandteile, die nicht an den enzymatischen Reaktionen beteiligt sind, ein Konzentrationsausgleich zwischen den beiden Kammern des Reaktors statt, so daß die im kontinuierlichen Durchfluß auf der Enzymseite gemessenen Werte in sehr guter Näherung mit den Blutwerten übereinstimmen. Im Gegensatz zu einer kontinuierlichen Direkt· messung im Blut werden durch diese Eigenschaft des Systems alle durch die Unverträglichkeit zwischen Meßmedium und Meßsystem aufgeworfenen Probleme ohne zusätzlichen Aufwand gelöst.

909883/0113

Einige enzymatische Reaktionen laufen unter Beteiligung von Gasen als Reaktionspartner ab. Beispielsweise tritt bei Anwendung von Oxidasen ein Verbrauch von Sauerstoff ein. Nicht in allen Fällen ist es möglich, den durch die Umsetzung bedingten Gasbedarf aus dem in der zu behandelnden Körperflüssigkeit in gelöster Form vorhandenen Gasgehalt zu decken. Das hier angewandte Verfahren erlaubt es, Reaktionsgase in besonders vorteilhafter Art in die Reaktion einzubringen oder auch umgekehrt bei der Reaktion freiwerdende Gase zu entfernen.

Eine entsprechende Ausgestaltung sieht vor, daß die das Enzym enthaltende Kammer des Enzymreaktors durch eine zusätzliche gasdurchlässige Membran gegen eine weitere Kammer abgegrenzt ist, die von einem Gas oder einer gelöstes Gas enthaltenden Flüssigkeit durchströmt wird. Diese Anordnung ist schematisch in Fig. 5 dargestellt. Das in der Kammer befindliche Gas kann auf Grund eines Konzentrationsgefälles durch die gasdurchlässige Membran 50 in die Kammer 3 diffundieren, die die Enzymlösung oder -suspension enthält. Umgekehrt können bei der Reaktion gebildete Gase aus der Kammer 3 durch die gasdurchlässige Membran 50 in die Kammer 51 gelangen.

In Fig. 6 ist schematisch eine andere Art der Gaszuführung bzw. -abführung dargestellt. Das zugeführte Gas wird in diesem Falle über die Leitung 52 in die Enzymlösung oder -suspension eingeleitet und durchsetzt diese in Form kleinster Gasblasen. Am anderen Ende kann das überschüssige Gas bzw. auch das bei der Reaktion freigesetzte Gas über die Leitung 53 abgeführt werden. Ebenso besteht die Möglichkeit,

909883/0113

2S28512

-yr-

die Gaszu- und -abführung zwar in der in Fig. 6 gezeigten Art, jedoch in einem separaten Gefäß durchzuführen, wobei dieses Gefäß in einen entsprechend Fig. 3 gestalteten Kreislauf der Enzymlösung eingefügt wird.

909883/0113

L e e r s e i t

Claims (21)

Dr. Eduard Fresenius Chemisch-pharmazeutische Industrie KG Apparatebau KG., 6380 Bad Homburg v.d.H. Ansprüche

1. Verfahren zur Umsetzung von in einer Körperflüssigkeit gelösten Substanzen mit Enzymen, dadurch gekennzeichnet, daß die Körperflüssigkeit der einen Seite einer semipermeablen Membran zugeführt wird, an deren anderer Seite sich mindestens ein Enzym befindet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym seinerseits in einer Flüssigkeit gelöst oder suspendiert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerflüssigkeit des Enzyms der anderen Seite der Membran ständig zugeführt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Körperflüssigkeit ein an dem Reaktionsablauf teilnehmender Reaktionspartner in einer Hilfsflüssigkeit gelöst oder suspendiert zugeführt wird.

ORJGINAL INSPECTED

Dr.Hk/Du.

909883/0113

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurcn gekennzeichnet, daß der Körperflüssigkeit eine der zuströmenden Hilfsflüssigkeit äquivalente Flüssigkeitsmenge ständig entzogen wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Entzug der überschüssigen Flüssigkeitsmenge über ein für das Enzym undurchlässiges Filter geschieht.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der an der semipermeablen Membran herrschende Differenzdruck ständig überwacht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem Enzym ein anper Reaktion teilnehmendes Gas zugeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gas durch eine gasdurchlässige Membran in die Enzymlösung oder -suspension eingeführt wird.

Einrichtung zur Umsetzung von in einer Körperflüssigkeit gelösten Substanzen mit Enzymen zwecks Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Enzymreaktor (1) mit zwei Kammern (2, 3), die über eine semipermeable Membran (4) miteinander in Verbindung stehen, wobei die eine Kammer (2) mit Zu- und Ableitungen (13, 14) für den Durchfluß der Körperflüssigkeit und die andere Kammer (3) mit einer Zuführvorrichtung (6) für mindestens ein Enzym versehen ist.

11. Einrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch mindestens eine in den Kreislauf der Körperflüssigkeit einbezogene Luftfalle (10) .

909883/0113

12. Einrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine mit dem Kreislauf der Körperflüssigkeit verbundene Drucküberwachungsvorrichtung (11), die bei Druckabfall den Flüssigkeitskreislauf unterbricht.

13. Einrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch ein an den Flüssigkeitskreislauf angeschlossenes registrierendes Analysegerät (40).

14. Einrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch mehrere hintereinander in den Kreislauf (13, 14) der Körperflüssigkeit einbezogene Enzymreaktoren (20, 21) zur mehrstufigen enzymatischen Umsetzung.

15. Einrichtung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch mindestens eine Zuführvorrichtung (22, 23) für eine Flüssigkeit, die als Träger eines zusätzlichen Reaktionspartners für die Körperflüssigkeit dient.

16. Einrichtung zur Ausführung, des Verfahrens nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Pumpen (31, 33) für die Zu- und Abfuhr der Hilfsflüssigkeit miteinander gekoppelt sind.

17. Einrichtung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch ein Differenzdruckmanometer (36), das zwischen einer bezüglich des Enzymreaktors (1) blutseitigen Luftfalle (10) und einer enzymseitigen Luftfalle (37) angeschlossen ist.

18. Einrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Differenzdruckmanometer (36) mit einem Steuergerät (38) verbunden ist, das die Pumpen (31, 33) für die Enzymlösung oder -suspension bzw. die Hilfsflüssigkeit beherrscht.

909883/0113

19. Einrichtung zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch eine dritte Kammer (51) des Enzymreaktors, die durch eine gasdurchlässige Membran (50) gegen / die das Enzym enthaltende Kammer (3) abgegrenzt ist.

20. Einrichtung zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sich in der Kammer (3) für die Enzymlösung oder -suspension eine Düse (52) zur Zuführung eines Gases in Form kleiner Gasblasen befindet.

21. Einrichtung nach Anspruch 16 oder 17, gekennzeichnet durch eine Abzugsvorrichtung (53) für das überschüssige Gas aus der Reaktorkammer.

909883/01 13