DE2822731A1 - VACCINE FOR IMMUNOTHERAPY NEOPLASTIC DISEASES - Google Patents
VACCINE FOR IMMUNOTHERAPY NEOPLASTIC DISEASESInfo
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IJU.Ii. ν. I»KCIi:M A XX BR. IJV(J. JJ. 15EIIItKXS i.. IXG. κ. <;οκτζIJU.Ii. ν. I »KCIi: M A XX BR. IJV (J. JJ. 15EIIItKXS i .. IXG. κ. <; οκτζ
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Anmelder: DUiSTCAIT LEE MeOOLLESTERApplicant: DUiSTCAIT LEE MeOOLLESTER
Beech Lane, Tarrytown, New York 10591, USABeech Lane, Tarrytown, New York 10591, USA
Titel: Vaccine zur Iramuntherapie neoplastiscber ErkrankungenTitle: Vaccine for Iramuntherapie neoplastiscber Diseases
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DR. ING. F. WtTESTHOFF 6000 MÜNCHK.V 00DR. ING. F. WtTESTHOFF 6000 MÜNCHK.V 00
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Anmelder: Ducan L. Mc. CollesterApplicant: Ducan L. Mc. Collester
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft einen neuen Impfstoff (Vaccine) zur Anwendung für die Immun/fcherapie von Tumorerkrankungen (neoplastic desease),der hergestellt wird durch ein Verfahren, bei dem Krebsgewebe von dem zu behandelnden Patienten (chirurgisch) entnommen und in die es aufbauenden Zellen aufgetrennt wird, die dann in Wasser suspendiert und einer hydrodynamischen Turbulenz unterworfen werden, die ausreicht, um die Zellen aufzubrechen. Das "aufgebrochene Zellmaterial" ("cell disruption material"), das krebsspezifisches Antigen enthält und das Zelloberflächenmembranen und in manchen Fällen auch intrazelluläre Teilchen umfaßt, wird mit einer Quelle für Manganion (z. B. Manganghydrogenphosphat) und gegebenenfalls einem Triphosphatgel (z. B. Mangantriphosphat) vermischt, um den Impfstoff zu erhalten. Wenn dieser Impfstoff dem Patienten eingeimpft wird, führt er zu einem Rückgang bzw. einer Rückbildung des Krebses durch Stimulierung der Immunantwort des Patienten.The invention relates to a new vaccine (vaccine) for Application for the immune therapy of tumor diseases (neoplastic desease), which is produced by a process in which cancerous tissue is removed from the patient to be treated is removed (surgically) and divided into the cells that make up it, which are then suspended in water and subjected to a hydrodynamic Turbulence sufficient to rupture the cells. The "broken cell material" ("cell disruption material") which contains cancer-specific antigen and which cell surface membranes and in some cases also includes intracellular particles, is provided with a source of manganese ion (e.g. manganese hydrogen phosphate) and optionally mixed in a triphosphate gel (e.g. manganese triphosphate) to obtain the vaccine. When this vaccine to the patient is inoculated, it leads to a decrease or a regression of the cancer by stimulating the immune response of the patient.
Die Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, die durch Oncogenese entstehen und allgemein als Krebs bezeichnet werden. Besonders betrifft sie einen neuen Impfstoff und dessen Anwendung bei derThe invention relates to the treatment of neoplastic diseases caused by oncogenesis and in general can be referred to as cancer. In particular, it relates to a new vaccine and its use in the
Therapie von malig/aen Tumoren bzw. Neoplasmen, die bei Säugetieren einschließlich Menschen vorkommen, wie Sarcomen, Carcinomen und hämatologen Krebsen durch Aktivierung oder Stimulierung des körpereigenen Immunsystems, um eine Remission oder eine Zerstörung des Krebsgewebes zu erreichen. Während der AusdruckTherapy of malignant tumors or neoplasms in mammals including humans, such as sarcomas, carcinomas and hematologic cancers, by activation or stimulation the body's immune system to achieve remission or destruction of the cancerous tissue. While the expression
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bzw. ."Vaccine" im allgemeinen ZoZZ / 0\ ■ or. "Vaccine" in general ZoZZ / 0 \ ■
"Impfstoft"/so zu verstellen ist, daß er ein bakteriologisches oder von Viren abgeleitetes Mittel bezeichnet, wird er hier in einem v/eiteren Sinne verwendet und umfaßt Substanzen, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, um eine Immunantwort des Körpers hervorzurufen."Impfstoft" / is to be adjusted in such a way that it is a bacteriological one or means derived from viruses, it is used here in a broader sense and includes substances which have been produced according to the invention to generate an immune response of the body.
Die höheren Tiere besitzen die Fähigkeit, Substanzen zu bilden, die als Antikörper bezeichnet werden, wenn sie bestimmten Mitteln, die als Antigene bezeichnet werden, ausgesetzt sind. Die Bildung von Antikörpern, die durch die Einführung eines Antigens in den Körper stattfindet, wird als "Immunantwort" bezeichnet. Der Zweck dieser Reaktion besteht darin, den Körper gegen möglicherweise schädliche Substanzen oder Organismen zu schützen. Ein charakteristisches Merkmal von Antikörpern ist,daß sie in allen Fällen und für alle Zwecke sich nur mit dem speziellen Antigen verbinden, das ihre Bildung hervorruft, d. h. ein spezieller Antikörper verbindet sich nur mit einem spezifischen Antigen. Irgendein beliebiges Material kann ein Antigen sein. Zum Beispiel kann ein Antigen ein Metall, lipid, Protein, Kohlenhydrat oder eine Kombination aus zwei oder mehreren. Substanzen dieser Klassen sein. Unabhängig von seiner chemischen Zusammensetzung kann ein Antigen ein ganzes Molekül, ein Teil der Oberfläche des Moleküls oder ein Teil der Oberfläche einer Gruppe von Molekülen, sein. Andererseits sind alle Antikörper einzelne diskrete (definierte) Moleküle, die zu einer Gruppe von Proteinen gehören, die als Globuline bekannt sind, und als solche besitzen alle Antikörper die gleiche grundlegende Molekularstruktur, obwohl sie in der Größe variieren, je nach dem Molekulargewicht ihren Grundkomponenten.The higher animals have the ability to produce substances called antibodies when they determine Agents called antigens are exposed. The formation of antibodies caused by the introduction of a Antigen taking place in the body is known as an "immune response". The purpose of this reaction is to Protect the body against potentially harmful substances or organisms. A distinctive feature of antibodies is that in all cases and for all purposes they combine only with the particular antigen that is theirs Evokes education, d. H. a specific antibody only combines with a specific antigen. Anything Material can be an antigen. For example, an antigen can be a metal, lipid, protein, carbohydrate, or a combination of two or more. Be substances of these classes. Regardless of its chemical composition, an antigen can be an entire molecule, part of the surface of the Molecule or part of the surface of a group of molecules. On the other hand, all antibodies are individual discrete (Defined) molecules that belong to, and as such possess, a group of proteins known as globulins all antibodies have the same basic molecular structure, although they vary in size depending on the molecular weight their basic components.
Obwohl Antikörper im Grunde die gleiche grobe Molekularstruktur besitzen unterscheiden sie sich in feiner, aber deutlicher Weise, im wesentlichen wie die Kerben unterschiedlicher Schlüssel sich in nahezu unendlichen Möglichkeiten unterscheiden. Diese Variation, die es ermöglicht, daß ein spezieller Antikörper zwischen unzählbaren Antigenen unterscheidet und sich nur mit dem spezifi-Although antibodies have basically the same coarse molecular structure, they differ in subtle but distinct ways, essentially how the notches of different keys differ in almost infinite ways. This variation, which makes it possible for a special antibody to distinguish between innumerable antigens and only differ with the specific
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sehen Antigen verbindet, das die Bildung des Antikörpers stimuliert hat. Etwa in der gleichen Weise, wie ein Schlüssel nur in sein spezielles Schloß paßt, so findet sich eine spezielle Sequenz von "Kerben" nur bei Antikörper - Molekülen, die sich mit einer speziellen Art von Antigen verbinden.see antigen that connects the formation of the antibody has stimulated. In much the same way that a key only fits into its special lock, there is one special sequence of "notches" only for antibody - molecules that combine with a special type of antigen.
Wenn die Sequenz (der Kerben) nur leicht variiert, verbindet sich der Antikörper nicht mit dem betreffenden Antigen. Der derzeitige Stand der Technik auf dem Gebiet der Immunantwort ist beispielsweise angegeben in einem Artikel von M· D. Cooper et al. "The Development of the Immune System", erschienen in Scientific American, S. 59-72 (November 1972).If the sequence (of the notches) varies only slightly, connect the antibody does not match the antigen in question. The current state of the art in the field of immune response is given, for example, in an article by MD Cooper et al. "The Development of the Immune System" published in Scientific American, pp. 59-72 (November 1972).
Antikörper sind entweder "zellulär" oder "humoral", je nachdem, ob sie an die Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen gebunden sind oder ungebunden als freie Moleküle vorliegen. Nachdem ein Antigen in den Körper gekommen ist, tritt eine Verzögerung von 2 bis 10 Tagen auf, bevor die entsprechenden Antikörper gebildet und in den Blutstrom oder bestimmte Körpersekrete ausgeschüttet werden. (Zweifellos werden Antikörper schneller gebildet, aber die Zeit, die verstreicht, bis sie nachgewiesen werden können, spiegelt die Empfindlichkeit der zur Zeit üblichen analytischen Verfahren wider). Die Anzahl, Art und Bindungsaffinität der gebildeten Antikörper bestimmt den &rad oder das Ausmaß der zellulären oder humoralen Immunität gegen das spezifische Antigen. In der Regel stimulieren kleine Antigene die. Bildung von humoralen Antikörpern, während große Antigene, wie solche, die an die Oberfläche oder an Klumpen von Antigenträgerη gebunden sind, zur Bildung von zellulären Antikörpern führen. Diese Unterscheidung ist wichtig zum Verständnis der Rolle der Immunantwort bei Krebs.Antibodies are either "cellular" or "humoral" depending on whether they are bound to the surface of certain white blood cells or are unbound as free molecules. After an antigen enters the body, there is a delay of 2 to 10 days before the appropriate antibodies formed and released into the bloodstream or certain body secretions. (Undoubtedly, antibodies will formed faster, but the time it takes for them to be detected reflects the sensitivity of the currently common analytical procedures). The number, type and binding affinity of the antibodies formed are determined the & rad or degree of cellular or humoral immunity to the specific antigen. Usually small ones stimulate Antigens the. Formation of humoral antibodies while large antigens, such as those that rise to the surface or stick to lumps are bound by antigen carriers to form cellular Lead antibodies. This distinction is important in understanding the role of the immune response in cancer.
Die erste Stufe bei der Immunantwort auf ein schädliches Mittel ist der Nachweis von Antigenen, die normalerweise im Körper nicht vorhanden sind. Der Körper enthält natürlich unzählige eigene Antigene. Daher sind die Antigene, die nachgewiesen werden müssen, "nicht eigene" oder fremde Antigene. Der Nachweis vonThe first stage in the immune response to a harmful agent is the detection of antigens that are normally present in the body are not present. The body naturally contains innumerable antigens of its own. Hence, these are the antigens that are detected must, "not own" or foreign antigens. Evidence of
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fremden Antigenen wird erreicht, indem die Antigeneforeign antigens is reached by the antigens
auf allen Zellen und Molekülen in dem Körper1 uo'frwach^fOfese Überwachungsfunktion wird weitgehend durch bestimmte Arten von weißen Zellen (Blutkörperchen) wahrgenommen, die kontinuierlich alle Teile des Körpers über das Kreislaufsystem berühren (erforschen). Wenn sich ein Antigen findet, werden die Überwachungszellen so "programmiert", daß sie nur ansprechen, wenn das Antigen für den Körper fremd ist, d. h. nicht zum Körper gehört. Wenn ein fremdes Antigen entdeckt wird, reagieren die Überwachungszellen, die für einen solchen Nachweis verantwortlich sind, indem sie eine Reihe von Vorgängen auslösen, die letzten Endes zur Bildung von zellulären oder humoralen Antikörpern führen, die sich dann mit dem Antigen verbinden. Diese Antigen-Antikörper-Verbindung zerstört üblicherweise die schädlichen biologischen Wirkungen der Antigenquelle. Auf diese Weise schützt der Körper sich selbst gegen Toxine und eindringende Mikroorganismen (Viren, Bakterien und Parasiten). In der Regel werden humorale Antikörper gebildet, v/enn das Antigen !Peil eines Toxins, ein einzelnes Molekül, ein Virus oder Bakterium ist, während zelluläre Antikörper gebildet werden, wenn das Antigen Teil eines vielzelligen Organismus ist, wie eines großen Parasiten oder eines Transplantats aus fremdem Gewebe. Das Konzept der "Immunantwort" wurde in der Vergangenheit angewandt zur Verhütung und Behandlung verschiedener, gefürchteter Infektionskrankheiten, wie Pocken und Polio. Insbesondere die Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen durch Förderung oder Stimulierung der entsprechenden Immunantwort ist als "Immunisierung" oder "Immuntherapie" bekannt. Der allgemeine Stand der Technik auf dem Gebiet der Immunologie, der die wissenschaftliche Basis für die Immunotherapie darstellt, ist in den folgenden Literaturstellen beschrieben; M. C. Raff, "Cell-Surfaa-e Immunology", Scientific American, S. 30-59 (May 1976); D. T. Rowlands, et al., "Surface Receptors in the Immune Response", New Eng. J. M., 223(1) 26-30 (1975) und T. Rajan "The Immune System», Ή, T. State Med. J., 1077-1085 (Juli 1976).on all cells and molecules in the body 1 uo'frwach ^ fOfese monitoring function is largely carried out by certain types of white cells (blood corpuscles) that continuously touch (explore) all parts of the body via the circulatory system. If an antigen is found, the monitoring cells are "programmed" in such a way that they only respond if the antigen is foreign to the body, ie does not belong to the body. When a foreign antigen is discovered, the surveillance cells responsible for detecting it react by triggering a series of processes that ultimately lead to the formation of cellular or humoral antibodies that then bind to the antigen. This antigen-antibody combination usually destroys the deleterious biological effects of the antigen source. In this way, the body protects itself against toxins and invading microorganisms (viruses, bacteria and parasites). Typically, humoral antibodies are produced when the antigen is part of a toxin, a single molecule, virus or bacterium, while cellular antibodies are produced when the antigen is part of a multicellular organism such as a large parasite or a transplant from foreign tissue. The concept of the "immune response" has been used in the past to prevent and treat various dreaded infectious diseases such as smallpox and polio. In particular, the prevention or treatment of diseases by promoting or stimulating the corresponding immune response is known as “immunization” or “immunotherapy”. The general state of the art in the field of immunology, which forms the scientific basis for immunotherapy, is described in the following references; MC Raff, "Cell-Surfaa-e Immunology", Scientific American, pp. 30-59 (May 1976); Rowlands, D. T., et al., "Surface Receptors in the Immune Response," New Eng. JM, 223 (1) 26-30 (1975) and T. Rajan "The Immune System", Ή, T. State Med. J., 1077-1085 (July 1976).
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Heben dem Schutz des Körpers gegen schädliche Einflüsse, die von außen eindringen, scheint die Immunantwort aus den folgenden Gründen für einen Schutz des Körpers vor bestimmten schädlichen Einflüssen von innen verantwortlich zu sein, nämlich die verschiedenen neoplastischen Erkrankungen, die allgemein als "Krebs" bekannt sind.Raise the protection of the body against harmful influences that penetrating from the outside, the immune response seems to protect the body from certain harmful ones for the following reasons To be responsible for influences from within, namely the various neoplastic diseases, commonly known as "cancer" are known.
Erstens hat es sich gezeigt, daß jeder Krebs(cancer),der entsprechend untersucht wurde, auf der Oberfläche seiner Zellen Antigene besitzt, die für den Wirt fremd sind. Siehe zum Beispiel den Artikel von R. E. Pollack et al., "The Gell Surface and Malignant Transformation", Ann. Ref. Med., 25, 431-446 (1974).First, it has been shown that every cancer (cancer), accordingly was examined, has antigens on the surface of its cells that are foreign to the host. See for example the article by R. E. Pollack et al., "The Gell Surface and Malignant Transformation", Ann. Ref. Med., 25, 431-446 (1974).
^_Diese Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine unablässige Multiplikation der Krebszellen ohne die Beschränkungen, die das "soziale Verhalten" normaler Zellen bestimmen. Als Ergebnis davon drücken Krebszellen auf und invandieren in normale angrenzende Zellen, was zu Schmerzen und zur Zerstörung der normalen Zellen führt. Wenn die angegriffenen, normalen Zellen au einem lebenswischtigen Organ gehören, führt das häufig zum Tode; außerdem besitzen normale Zellen eine selektive Verbindung (selectively adhesive) zu anderen normalen Zellen der gleichen Art und sind dadurch im Stande, komplexe Organsysteme aufzubauen. Krebszellen haften nicht aneinander, eine Situation, die die^ _These diseases are characterized by an incessant Multiplication of cancer cells without the constraints that determine the "social behavior" of normal cells. As a result this pushes cancer cells open and invades into normal adjacent cells, causing pain and destruction of normal ones Cells leads. If the attacked, normal cells belong to a vital organ, this often leads to death; In addition, normal cells have a selectively adhesive connection to other normal cells of the same type and are thereby able to build complex organ systems. Cancer cells don't cling to each other, a situation that the
"Hetastasierung" begünstigt, wodurch Krebszellen von dem Hauptkrebsgewebe abbrechen und über andere Teile des Körpers verteilt werden, wo sie sich vermehren und in andere normale Zellen eindringen (invadieren). Diese resultierenden Metastasen führen häufig zu Schmerz oder Tod. Es wird angenommen, daß dieses abnorme Verhalten von Krebszellen zumindest zum Teil auf ZeIloberflächencharakteristika beruht, die in normalen Fällen nicht vorhanden sind. Die Oberflächen von normalen Zellen senden ein Signal an den Zellkern, wenn die Zellvermehrung aufhören muß, wie bei der »Reparatur11 einer Hautwunde( ein Phänomen, das als »Kontakthemmung" bekannt ist. Die Oberflächen von Krebszellen senden offensichtlich keine solchen Signale, wodurch sich die Krebszellen fortlaufend vermehren, sich anhäufen und in normale Zellen eindringen. Die Paktoren, die für diese Unterschiede"Hetastasis" facilitates, whereby cancer cells break off from the main cancerous tissue and spread to other parts of the body, where they multiply and invade (invade) other normal cells. These resulting metastases often lead to pain or death. It is believed that this abnormal behavior of cancer cells is due, at least in part, to cell surface characteristics that are not present in normal cases. The surfaces of normal cells send a signal to the nucleus when cells must stop reproducing, as in "repair 11 a skin wound ( a phenomenon known as" contact inhibition. "The surfaces of cancer cells obviously do not send such signals, which is why the cancer cells continue to multiply, accumulate and invade normal cells - the factors responsible for these differences
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zwischen den Zelloberflächen von normalen Zellen und Krebszellen verantwortlich sind, sind vermutlich zumindest teilweise die Antigene des Krebses, die von dem Wirt als "fremd" angesehen werden.between the cell surfaces of normal cells and cancer cells are responsible, are probably at least partially the antigens of the cancer, which are considered "foreign" by the host be considered.
Zv/eitens besitzt der Körper die Fähigkeit, auf dem Weg über eine Immunantwort eine große Anzahl von Zellen und tatsächlich ein vollständiges Organ zu zerstören. Das sieht man an der Abstoßung eines liieren- oder Herztransplantats. So ist die destruktive Fähigkeit der Immunantwort in einigen Fällen ungeheuer groß und wenn sie entsprechend geleitet wird, möglicherweise ausreichend, um neu entstehende Krebse zu zerstören.Secondly, the body has the ability to move over an immune response destroying large numbers of cells and actually an entire organ. You can see that on the Rejection of a ligament or heart transplant. Thus, in some cases, the destructive capacity of the immune response is tremendous large and, if properly directed, potentially sufficient to destroy newly emerging cancers.
Drittens tritt die Fähigkeit der Immunantwort, eine große Anzahl von Zellen zu zerstören, entwicklungsgeschichtlich zu dem gleichen Zeitpunkt auf wie Krebs. Allgemein ist · wenn sich Zellen vermehren eine geringe Anzahl von ihnen abnorm. Wenn sich die Anomalie einer dieser Zellen manifestiert durch die Annahme von Eigenschaften der Zelloberfläche, die zu einer ständigen Vermehrung, Invasion des Körpers und Weiterverteiluag von Tochterzellen führt, bildet die abnorme Zelle einen möglicherweise zum Tode führenden Krebs. Als die Organismen durch Entv/icklungsprozesse komplexer wurden, nahm die Möglichkeit der Bildung von Krebszellen ebenfalls zu. Im laufe der Zeit mit einer zunehmenden Komplexizität des Organismus wurde die Häufigkeit von auftretenden Krebszellen so groß, daß der Organismus nicht mehr im Stande war, zu reifen und sich zu vermehren«. Dann war für eine weitere Entwicklung ein Mechanismus notwendig, um den Organismus vor ständig auftretenden Krebszellen zu schützen. Offensichtlich wurde ein solcher Mechanismus entwickelt in der Art einer Immunantwort, die sich durch die Abstoßung eines transplantierten Organs, wie einer Niere oder des Herzens, zeigt. Eine derartige Immunantwort wurde nicht entwickelt;, um die Transplantationschirurgie unmöglich zu machen, sondern um den Körper gegen Krebs zu schützen. Wie oben erwähnt, führt diese Immunantwort zu einer Zellimmunität oder Zeilimmunantwort im Unterschied zu einer humoralen Immunität oder humoralen Immunantwort.Third, the ability of the immune response to destroy large numbers of cells is evolutionary at the same time as cancer. In general, when cells multiply a low number of them is abnormal. If the abnormality of one of these cells is manifested by the assumption of properties of the cell surface that lead to permanent If daughter cells multiply, invade, and redistribute daughter cells, the abnormal cell may make one fatal cancer. As the organisms became more complex through developmental processes, the opportunity took away the formation of cancer cells also increases. In the course of time with an increasing complexity of the organism the The frequency of cancer cells that appeared was so great that the organism was no longer able to mature and multiply '. Then a mechanism was necessary for further development to protect the organism from continually occurring cancer cells to protect. Apparently, such a mechanism was evolved in the form of an immune response evidenced by the Shows rejection of a transplanted organ, such as a kidney or heart. Such an immune response has not been developed; to make transplant surgery impossible, but to protect the body against cancer. As mentioned above, this immune response leads to a cell immunity or cell immune response in contrast to a humoral immunity or humoral immune response.
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Schließlich nimmt das Auftreten von Krebs deutlich zu, wenn die Zellimmunantwort schwach ist, unabhängig davon, ob die Immunschwäche von einem inherenten Defekt des Immunsystems des Wirtes (Patienten) herrührt, oder von einer Zerstörung oder Unterdrückung des Immunsystems durch Arzneimittel, Operationen oder Bestrahlung. Dieses erhöhte Auftreten von Krebs wurde bei Versuchstieren und bei Menschen beobachtet. Bei Menschen hat es sich gezeigt, daß die Unterdrückung der Immunantwort durch Arzneimittel,um ein Überleben einer transplantierten Niere sicherzustellen, zu einem 2000-fach häufigeren Auftreten von Krebs geführt hat als in der.normalen Bevölkerung. Das legt nahe, daß der Grad der Unterdrückung,der erforderlich ist, um zu verhindern, daß die transplantierte Niere durch die Immunantwort zerstört wird, auch die Immunantwort gegenüber abnormen, möglicherweise krebserzeugenden Zellen, die ständig im Körper auftreten, herabsetzt, so daß das Auftreten von klinischen Krebsfällen unweigerlich zunimmt. Wenn die Immunsuppressionstherapie abgebrochen wird, verschwindet der neu aufgetrelie Krebs im allgemeinen.Ultimately, the incidence of cancer increases markedly when the cell immune response is weak, regardless of whether the cellular immune response is weak Immunodeficiency results from an inherent defect in the host's (patient's) immune system, or from destruction or suppression of the immune system from drugs, surgery, or radiation. This increased incidence of Cancer has been observed in experimental animals and in humans. In humans it has been shown that the suppression of the Immune response through drugs to survival of a transplant Ensure kidney has led to a 2000 times more incidence of cancer than in the normal population. This suggests that the level of suppression required to prevent the transplanted kidney from passing through the Immune response is destroyed, including the immune response to abnormal, possibly carcinogenic cells that are constantly occur in the body, so that the incidence of clinical cancer cases inevitably increases. When immunosuppressive therapy is canceled, the new cancer generally disappears.
Der Zusammenhang zwischen der Immunantwort und dem ICrebs führt zu dem Konzept der immunologischen Überwachung, das zunächst vorgeschlagen wurde von Burnet (s. Έ* M. Burnet, "Immunological Surveillance", Pergamon Press, New York 1970 und von Thomas (s. L. Thomas in "Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive State", H. S. lawrence, Ed., S. 259 (Holber, New York 1959)). Nach diesem Konzept entdecken die speziellen weißen Blutkörperchen,die für den Nachweis von Fremdantigenen verantwortlich sind, durch konstante Überwachung aller Zellen und Substanzen des Körpers alle eventuell neu auftretenden Zellen, die Eigenschaften bzw. Oharakteristika besitzen, die Krebsformen entsprechen. Nach der Entdeckung v/erden diese Zellen durch eine Immunantwort zerstört und auf diese Weise wird der Körper gegen Krebs geschützt. Eine solche "immunologische Überwachung wird durch die gleichen Zellkomponenten erreicht, die verantwortlich sind für die Immunreaktion gegen.und die Abstoßung von transplantierten Organen. Außerdem sind die für Krebs/spezifischen Antigene, die durch die immunologische Überwachung festge-The connection between the immune response and ICancer leads to the concept of immunological surveillance, which was initially proposed by Burnet (see Έ * M. Burnet, "Immunological Surveillance", Pergamon Press, New York 1970 and by Thomas (see L. Thomas in "Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive State", HS Lawrence, Ed., P. 259 (Holber, New York 1959)) According to this concept, the special white blood cells responsible for the detection of foreign antigens discover through constant monitoring of all cells and substances in the body, all new cells that may appear that have properties or characteristics that correspond to forms of cancer.Once discovered, these cells are destroyed by an immune response, thus protecting the body against cancer "Immunological surveillance is achieved by the same cellular components that are responsible for the immune response to and the rejection of transplant rten organs. In addition, the cancer / specific antigens identified by immunological monitoring are
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stellt werden, ziemlich ähnlich den Transplantationsantigenen, die für die immunologische Abstoßung transplantierter Organe verantwortlich sind. Sowohl die krebsspezifischen als auch die Transplantationsantigene enthalten Kohlenhydrate und beide sind auf der Oberfläche ihrer jeweiligen Zellen vorhanden. Beide können die Bildung einer ZeilImmunität stimulieren· Tatsächlich wurde der Grund für die immunologische Überwachung und ihre Kraft nicht vollständig verstanden, bis ihre Unterdrückung als wesentlich für das Überleben transplantierter Nieren entdeckt wurde. Wie oben gesagt, ist es die Immunität vom zellulären Typ, von der angenommen wird, daß sie gegen Krebszellen sich entwickelt, die durch die immunologische Überwachung festgestellt werden. Ebenso ist eine Immunantwort vom zellulären Typ gegen transplantierte Organe gerichtet.are quite similar to the transplant antigens required for immunological rejection of transplanted organs are responsible. Both the cancer-specific and the Transplant antigens contain carbohydrates and both are present on the surface of their respective cells. Both can stimulate the formation of cell immunity · Indeed the reason for the immunological surveillance and its power was not fully understood until its suppression as was discovered to be essential for the survival of transplanted kidneys. As said above, it is cellular-type immunity that which is believed to develop against cancer cells detected by immunological monitoring. Likewise, a cellular-type immune response is directed against transplanted organs.
V.'ie oben erwähnt, treten maligne bzw· bösartige Zellen ständig in den verschiedenen Zellpopulationen innerhalb des Körpers auf. Die Körperzellen müssen ständig ergänzt werden, um Verluste durch Verletzungen oder Alterung der Zellen auszugleichen. Das wird erreicht durch Zellvermehrung bzw. Zellteilung, soweit notwendig. Jedesmal, v/enn sich eine Zelle teilt, besteht eine endliche, wenn auch geringe Möglichkeit eines Irrtums, der bei der komplizierten Zellteilung auftritt, Polglich tritt eine Grundmenge an Fehlern auf, die nicht weiter reduziert werden kann, wenn man die Kompliziertheit des Mechanismus bei der Zellteilung-berücksichtigt. Das Auftreten dieses Fehlers kann jedoch durch erbliche Faktoren sowie durch Umweltfaktoren, wie Strahlung, Viren und Chemikalien, erhöht v/erden. "Während diese Faktoren das Auftreten maligner Zellen erhöhen, überleben jeweils .nur wenige derartiger Zellen die immunologische Überwachung und vermehren sich und führen zur Krebsbildung. Entwicklungsmäßige Kräfte legen fest, daß nur solche Zellen sich zu einem Krebs entwickeln, die Mittel entwickelt haben, der immunologischen Überwachung zu entgehen. Während ein Versagen der immunologischen Überwachung als einziger Grund für die Krebsentstehung angesehen werden kann, erhöhen zahlreiche Faktoren (Viren, Carcinogene, Strahlung) die Häufigkeit, mit der die immunolgische Überwachung wirksam sein muß,As mentioned above, malignant or malignant cells occur constantly in the various cell populations within the body. The body cells have to be constantly replenished in order to avoid losses To compensate for injuries or aging of the cells. This is achieved through cell proliferation or cell division, as far as necessary. Every time a cell divides, there is a finite, if slight, possibility of error, the complex one Cell division occurs, and a basic set of errors occurs which cannot be further reduced when one takes into account the complexity of the mechanism involved in cell division. However, the occurrence of this error can be caused by hereditary factors as well as environmental factors such as radiation, viruses and chemicals, increased v / ground. "While these factors increase the incidence of malignant cells, only a few such cells survive immunological surveillance and multiply and lead to cancer formation. Developmental forces determine that only such cells develop into cancer that have developed means of evading immunological surveillance. While failure of immunological surveillance may be considered the sole cause of cancer development, increase numerous factors (viruses, carcinogens, radiation) the frequency with which the immunological monitoring must be effective,
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ν/eiin. der Wirt gegen das Auftreten von. Krebs geschützt v/erden soll. Wenn ein Peeler auftritt, sind die beiden Tochterzellen., nie entstehen, häufig nicht wirkliche Replikate der Hutterzelle. Häufig führt ein Fehler bei der Zellteilung zu einer zelle, die sich weiter teilt, wenn die Notwendigkeit für eine Teilung nicht mehr vorliegt. Diese Zelle und ihre Tochterzellen sind maligne und wachsen, unter Bildung eines Krebses. Wie oben gesagt, v/erden diese malignen Zellen jedoch üblicherweise aufgrund ihrer krebsspezifischen Antigene erkannt, die für den Wirt fremd sind und sie werden üblicherweise durch eine Immunreaktion zerstört. Die Präge, wie Krebs entstehen kann trotz der fremden Antigene und trotz der immunologischen Überwachung, bleibt eines der großen ungelösten Probleme, mit denen die medizinische Wissenschaft konfrontiert ist.ν / eiin. the host against the occurrence of. Protected against cancer target. When a peeler occurs, the two daughter cells are., never arise, often not real replicas of the Hutter cell. Often a failure in cell division results in a cell that continues to divide when the need for division does not there is more. This cell and its daughter cells are malignant and grow to form a cancer. As said above, v / ground however, these malignant cells are usually recognized on the basis of their cancer-specific antigens, which are foreign to the host and they are usually destroyed by an immune reaction. The shaping of how cancer can arise in spite of the foreign antigens and Despite immunological surveillance, one of the great unsolved problems facing medical science remains is faced.
Von den ständig entstehenden malignen Zellen" überleben nur sehr v/enige und bilden einen Krebs. Es ist für eine Zelle nicht ausreichend, nur ano-rnal zu sein in der Art, daß sie im Stande ist, sich zunehmend zu vermehren, um einen Krebs zu bilden. Sie muß auch in dem Sinne anormal sein, daß sie Vorrichtungen oder Mechanismen entwickelt, die es ihr ermöglichen, die immunologische Überwachung zu überleben. Nur wenige derartiger Vorrichtungen oder Maßnahmen sind zur Zeit bekannt. Zum Beispiel ist seit langem bekannt, daß Krebszellen auf ihre Oberfläche proteolytische Enzyme besitzen, die möglicherweise im Stande sind, kleine Pragmente von Kreb3antigenen zu bilden. Diese kleinen Pragmente von Krebsantigenen sind mehr dazu geeignet, die Bildung von humoralen Antikörpern zu stimulieren als von zellulären Antikörpern. In bestimmten Pällen führen diese humoralen Antikörper, obwohl sie sich mit den Krebszellen verbinden, nicht zu deren Zerstörung. Tatsächlich scheinen sie die Krebszellen zu überziehen und vor einer Zerstörung durch zelluläre Antikörper zu schützen. Auf diese Weise sind die kleinen Pragmenbe von Krebsantigenen im Stande, die speziellen weißen Zellen, die auf Antigene achten, für diese "blind zu machen" im wesentlichen so, wie kleine Stücke Staniol eine Radareinrichtung blind machen können.Of the malignant cells that constantly develop, "only survive a great deal." v / some and form a cancer. It is not enough for a cell to be just anonymous in such a way that it is able to to multiply increasingly to form a cancer. It must also be abnormal in the sense that it has devices or mechanisms that enable her to survive immunological surveillance. Few of such devices or measures are currently known. For example, cancer cells have long been known to be proteolytic to their surface Enzymes that may be able to possess small fragments of cancer antigens. These little pragments of cancer antigens are more suited to the formation of humoral ones Stimulate antibodies than cellular antibodies. In certain cases, these humoral antibodies carry out, although they do connect to the cancer cells, not to destroy them. In fact, they seem to coat the cancer cells and before to protect against destruction by cellular antibodies. In this way the small pragmenbe of cancer antigens are able to "blinding" the special white cells that watch out for antigens, essentially like little pieces Staniol can blind a radar device.
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Schließlich kann die Fähigkeit von Krebssellen, die immunologische Überwachung zu überleben, abhängen von ihrer Fähigkeit, Substanzen auszuscheiden, die die Erneuerung anderer Zellarten hemmen, wenn Antikörper mit Antigenen Komplexe bilden, Normalerv/eise können Antigen-Antikörper-Komplexe Substanzen freisetzen, die andere Arten von Zellen anziehen, die für einen schnellen immunologischen Abbau von Krebszellen, die das Antigen besitzen, notwendig sind. Es ist denkbar, daß die Teilnahme dieser anderen Zellarten durch Substanzen gehemmt werden könnte, die durch die Krebszellen ausgeschieden v/erden. So würden ein schnelles Erkennen und ein immunologische Zerstörung der Krebszellen nicht eintreten.Finally, the ability of cancer cells to affect immunological Survival monitoring depend on their ability to secrete substances that stimulate the renewal of other cell types inhibit when antibodies form complexes with antigens, normal nerves can antigen-antibody complexes release substances, that attract other types of cells that are essential for rapid immunological breakdown of cancer cells that have the antigen, are necessary. It is conceivable that the participation of these other cell types could be inhibited by substances caused by the Cancer cells are excreted. Rapid detection and immunological destruction of the cancer cells would not be possible enter.
Die Behandlung von Krebs durch Immunotherapie, wie sie schon früher mit Eifer vorgeschlagen wurde und Hoffnungen ervfckte, begann mit der Entdeckung, daß Tiere überleben und lethale Transplantate von Krebsgewebe abstoßen, wenn sie vorher mit kleinen nichtlethalen Transplantaten von Krebsgewebe immunisiert worden sind. Dieses Verfahren war jedoch zur Behandlung von Krebs bei Menschen nicht geeignet. Es wurde später festgestellt, daß der Erfolg der Tierversuche nur auf den histologischen Yerträglichkeitsunterschieden bzw. der hiotologischen Unverträglichkeit zwischen dem Spender und dem Empfängertier für das Krebsgewebe beruhte. Da eine Immunisierung gegen das Krebsgewebe auch ebenso gut erreicht werden konnte, wenn man das Tier mit einem ÜTicht-Krebsgewebe von dem das Krebsgewebe liefernden Tier immunisiert. In andex-en V/orten, es konnte nicht bewiesen werden, daß krebsspezifische Antigene, d.h. Antigene, die für den speziellen Krebs einzigartig sind, existieren. Da die Immunotherapie von Krebs keine rationale Erklärung besaßt, geriet sie in Terruf (W* H. Woglom, The Cancer Review, 4, 129-214 (1929)). In den Fünfzigerjahren dieses Jahrhunderts wurden jedoch Mäusestämme mit einer starken angeborenen Krebsanfälligkeit (highly inbred) bekannt. Alle Glieder eines bestimmten Stammes besitzen die gleichen Antigene und keine anderen und es wurde unwiderlegbar nachgewiesen, daß Krebsantigene, obwohl sie sehr schwach sind, tatsächlich existieren. Diese Antigene, die sich auf der OberflächeThe treatment of cancer by immunotherapy, as it has been eagerly proposed and raised hopes before began with the discovery that animals survive and reject lethal grafts of cancerous tissue if previously treated with small ones non-lethal grafts of cancer tissue have been immunized. However, this procedure has been instrumental in treating cancer Not suitable for people. It was later determined that the success of the animal experiments was only based on the histological differences in tolerability or the hiotological incompatibility between the donor and the recipient animal for the cancerous tissue was based. Since an immunization against the cancerous tissue could also be achieved just as well if the animal was treated with a non-cancerous tissue immunized by the animal producing the cancerous tissue. In andex-en places, it could not be proven to be cancer-specific Antigens, i.e. antigens unique to the particular cancer, exist. As the immunotherapy of cancer Possessed no rational explanation, it came in Terruf (W * H. Woglom, The Cancer Review, 4, 129-214 (1929)). In the fifties In this century, however, strains of mice with a strong congenital susceptibility to cancer (highly inbred) became known. All members of a particular strain have the same antigens and no other and it has been irrefutably proven that cancer antigens, although very weak, actually exist. These antigens that are on the surface
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der Krebszellen befinden, sind unterschiedlich und typisch für die spezielle Krebsart und finden sich in dem nicht krebsartigen Gewebe des Wirtes nicht. Unglücklicherweise neigen diese Antigene dazu, ihre !Fähigkeit, eine krebszerstörende Immunantwort hervorzurufen, dann zu verlieren, wenn das Krebsgewebe abstirbt, wodurch die Herstellung eines wirksamen üblichen Impfstoffs für die Immunotherapie an Krebs sehr schwer wird.of the cancer cells are different and typical for the specific cancer type and are not found in it host not cancerous tissue. Unfortunately, these antigens tend to reduce their ability to be cancer-killing Elicit immune response, then lose when the cancerous tissue dies, thereby producing an effective one common vaccine for immunotherapy against cancer becomes very difficult.
Es v/erden zur Zeit Möglichkeiten der Immunotherapie für Krebs in Betracht gezogen, bei denen die krebsspesifischen Antigene ausgenutzt werden. E3 ist bekannt, daß Extrakte von Krebszellen per se keinen therapeutischen Wert besitzen. Wenn die Krebszellen jedoch mit dem Enzym Neuraminidase behandelt v/erden, das Kohlenhydratsubstanzen von der Zelloberfläche entfernt, scheinen die Krebszellantigene bei Versuchstieren leichter im Stande zu sein, eine Immunantwort hervorzurufen, die bei der Krebstherapie wertvoll ist. Vermutlich werden durch die Einwirkung der Neuraminidase Substanzen entfernt, die das Krebsantigen maskieren. Dieser Versuch hat noch zu keinem nachgewiesenen Erfolg bei der Behandlung von Krebs bei Menschen geführt. Ein anderer Versuch besteht darin, die Krebsantigene mit einem starken Antigen von einer anderen Art zu komplexieren, wobei die Hoffnung besteht, daß die gegen die starken Antigene hervorgerufene Immunantwort auch zur Bildung von Antikörpern führt, die für die schwächeren Krebsantigene spezifisch sind. Dieser Versuch hatte bisher wenig Erfolg, aber er kann einige der geringen Erfolge erklären, die mit einer anderen Art der Krebsimmunotherapie erzielt wurden, bei der die Vaccine von Bacillus Oalmet - Guerin (BOG) angewandt wird. Diese Vaccine bzw. dieser Impfstoff, der üblicherweise injiziert wird, um Menschen gegen Tuberkulose zu immunisieren, hat auch die Eigenschaft, auf nichtspezifische Weise die Immunantwort gegenüber einer Vielzahl von Antigenen zu erhöhen, wenn diese Antigene gleichzeitig verabreicht werden (aber nicht notwendigerweise an der gleichen Stelle)mit dem BCG-Impfstoff. Dieses Verfahren wird in verschiedenen laboratorien untersuchtImmunotherapy options for cancer in which the cancer-specific antigens are currently being considered be exploited. E3 it is known that extracts from cancer cells per se have no therapeutic value. When the cancer cells however, they appear to be treated with the enzyme neuraminidase, which removes carbohydrate substances from the cell surface the cancer cell antigens in experimental animals to be able to more easily elicit an immune response, which in cancer therapy is valuable. Presumably due to the action of neuraminidase Removed substances that mask the cancer antigen. This attempt has not yet led to any proven success in the Treatment of cancer in humans. Another attempt is to combine the cancer antigens with a strong antigen from another way of complexing, with the hope that the immune response evoked against the strong antigens also leads to the formation of antibodies specific for the weaker cancer antigens. This attempt has so far had little Success, but it may explain some of the limited successes with other types of cancer immunotherapy which the vaccine from Bacillus Oalmet - Guerin (BOG) is used. This vaccine or vaccine, which is usually injected to immunize people against tuberculosis also has the property of nonspecificly stimulating the immune response against a variety of antigens when these antigens are administered concurrently (but not necessarily in the same place) with the BCG vaccine. This process is being investigated in various laboratories
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auf seine mögliche Anwendung zur Behandlung von Leukämie. Es scheint die Überiebenr;seit bei dieser Erkrankung etwas zu erhöhen. BOG wird auch angewandt zur Behandlung bestimmter Fälle von malignen Melanomen. Es wird über einige dramatische Remissionen und sogar Heilungen berichtet, wenn das BCG- direkt in den Melanomknoten injiziert wird. Schließlich sind bei dein vierten Versuch einige wenige Fälle von Remission von malignen Melanomen eingetreten nach der Injektion von Serum von einem anderen Patienten, der sich schon in der Remission von einem malignen Melanom befand. Vermutlich besitzt das Serum des Spenders Antikörper gegen die krebsspezifischen Antigene des zu behandelnden Patienben.on its possible use in the treatment of leukemia. It seems to have increased somewhat since with this disease. BOG is also used to treat certain cases of malignant melanoma. It will have some dramatic remissions and even reported cures when the BCG- is injected directly into the melanoma node. Finally are with yours fourth attempt a few cases of remission of malignant melanoma occurred after injection of serum from one another patient who was already in remission from malignant melanoma. Presumably the serum has des Donor antibodies against the cancer-specific antigens of the patient to be treated.
Andere Arten der Immuntnerapie umfassen die Anwendung von Transferfaktoren oder mobilisierenden Faktoren und von RlTS von weißen Blutkörperchen, die an der immunologischen Bekämpfung von Krebs beteiligt sind. Obwohl sie in der Theorie attraktiv erscheinen, hat keiner dieser Versuche sich als wertvoll zur Behandlung von experimentellem oder klinischem Krebs erwiesen. Der allgemeine Stand der Technik in Beziehung auf die Krebs-Immunotherapie ist ζ. Γ. angegeben in S. K. Carter, "Immunotherapy of Cancer in Man", Am. Scientist, 64, 418-423 (1976); E. C. Holmes, "Immunotherapy of Malignyncy in Humans", J. A. M. Α., 232(10), 1052-1055 (1975); M. R. Hilleman, "Approaches to Control of Caucer by Immunologie Procedures", Comparative Leukemia Research, S. 105-130 (Pergamon Press 1966); und L. J. Old, "Cancer Immunology", Scientific American, S. 62-79 (Mai 1977).Other types of immunotherapy include the use of Transfer factors or mobilizing factors and RITs of white blood cells involved in immunological control involved in cancer. Although they appear attractive in theory, none of these attempts have proven to be of value Proven treatment of experimental or clinical cancer. The general state of the art in relation to cancer immunotherapy is ζ. Γ. reported in Carter, S. K., "Immunotherapy of Cancer in Man," Am. Scientist, 64, 418-423 (1976); E.C. Holmes, "Immunotherapy of Malignyncy in Humans", J.A.M. Α., 232 (10), 1052-1055 (1975); M. R. Hilleman, "Approaches to Control of Caucer by Immunology Procedures", Comparative Leukemia Research, pp. 105-130 (Pergamon Press 1966); and L. J. Old, "Cancer Immunology", Scientific American, pp. 62-79 (May 1977).
In:.? gesamt wird die Immuno therapie heute als sekundär für die Behandlung von Krebs angesehen und als nur geeignet als zusätzliche Maßnahme neben Bestrahlung, Operation und Chemotherapie, die die hauptsächlichen Formen zur Kreb3behandlung darstellen. Es ist in der Theorie bekannt, daß die Immunotherapie sehr vielversprechend iüt, aber diese Versprechungen haben sich bis heute nichü erfüllt.In:.? Overall, immunotherapy is now considered secondary for the Treatment of cancer considered and only suitable as an additional measure besides radiation, surgery and chemotherapy, which are the main forms of cancer treatment. It is known in theory that immunotherapy is very Promising iut, but these promises have come up not met today.
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Es int daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Immunotherapie von neoplastischen Erkrankungen zu entwickeln. Dabei soll ein Impfstoff bzw. eine Vaccine für die Immunotherapie zur Verfügung gestellt werden.It is therefore an object of the present invention to provide a method to develop immunotherapy of neoplastic diseases. A vaccine or vaccine for the Immunotherapy can be provided.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen neuen Impfstoff, umfassend ein krebsspezifinches Antigen und Zusätze bzw. Hilfsmittel (Adjuvantien). Das mit einem speziellen ICrebs verbundene Antigen (das "krebsspezifische Antigen") wird zunächst von dem zu behandelnden Patienten isoliert, vorzugsweise in konzentrierterer Form als der, in der es in dem Gewebe vorkommt, aus dem es gewonnen wird. Das wird zumindest teilweise erreicht durch Optimierung der Menge an Antigen, das zum Nachweis zur Verfügung steht. Speziell kann durch Aufbrechen einer Menge zerfallener, intakter, antigenhaltiger Krebszellen eine größere Konzentration an krebsspezifischem Antigen zum Nachweis durch das Immunsystem des Patienten erhalten werden. Dieses autologe Antigen wird dann angewandt, um den Impfstoff herzustellen, der dem PatienUen auf eine Weise verabreicht wird, die die Immunantwort des Patienten auf den Krebs stimuliert und erweitert, woraufhin das autologe Krebsgewebe, das im Körper des Patienten verbleibt, in Remission bleibt und zerstört wird. Die entsprechende Dosis kann bestimmt werden nach Verfahren, wie sie in der Medizin bekannt sind.According to the invention, this object is achieved by a new one A vaccine comprising a cancer-specific antigen and additives or aids (adjuvants). The one with a special IC Krebs associated antigen (the "cancer-specific antigen") is initially isolated from the patient to be treated, preferably in a more concentrated form than that in which it occurs in the tissue, from which it is obtained. This is achieved, at least in part, by optimizing the amount of antigen that is used to detect Available. Specifically, breaking up a lot of decayed, intact, antigen-containing cancer cells can cause a larger one Concentration of cancer-specific antigen for detection by the patient's immune system can be obtained. This autologous Antigen is then used to make the vaccine, which is administered to the patient in a manner that The patient's immune response to the cancer is stimulated and expanded, prompting the autologous cancerous tissue that is in the body of the patient remains, remains in remission and is destroyed. The corresponding dose can be determined according to the procedure as they are known in medicine.
Allgemein umfaßt der erfindungsgemäße Impfstoff eine Kombination aus zwei Grundkomponenten, nämlich einem Material, das krebsspezifisches Antigen enthält, das mit den Antigenen des zu behandelnden Krebses identisch ist, und Hilfsmitteln. Der Ausdruck "Hilfsmittel" bzw. "Zusatz", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Substanzen, die die Immunantwort des Patienten nach Impfung mit der Vaccine erhöhen. In einigen lallen können technische Überlegungen, die Isolierung des krebsspezifischen Antigens als Komponente des Impfstoffs ausschließen. In solchen FällenIn general, the vaccine of the invention comprises a combination of two basic components, namely a material that contains cancer-specific antigen that is compatible with the antigens of the to be treated Cancer is identical, and remedies. The term "auxiliary" or "additive" as used herein relates on substances that increase the patient's immune response after vaccination with the vaccine. In some lalls can be technical Considerations, Isolation of the Cancer Specific Antigen as a component of the vaccine. In such cases
, _,_, „ .in situ Lin„situ carcinoma deposits), _, _, ". In situ Lin" situ carcinoma deposits)
können Stellen von Carcinoma/Cz. B. Ifunden, Tumoren, Knoten)' direkt mit den Hilfsmitteln injiziert werden, wobei das Carcinoma in situ als Quelle für das krebsspezifische Antigen dient, ob-can bodies from Carcinoma / Cz. B. Ifunden, tumors, nodes) ' are injected directly with the aid, the carcinoma in situ serving as a source for the cancer-specific antigen, whether
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wohl das etwas weniger günstig ist als wenn das Antigen, wie unten angegeben, isoliert wird. Wenn technisch möslich, könnenthis is probably a little less favorable than if the antigen is isolated as indicated below. If technically possible, can
Ccancer deposits)
die Krebsstellen mit "den injizierten Hilfsmitteln auch kurz
in situ gefroren bzw. vereist werden, vorzugsweise durch lokal&a
Aufbringen von flüssigem Stickstoff. Eine solche Maßnahme ist jedoch zu vermeiden in Fällen, wo Agglutination eintreten kann.Cancer deposits)
the cancer sites can also be briefly frozen or iced up in situ with the injected aids, preferably by applying liquid nitrogen locally. Such a measure should, however, be avoided in cases where agglutination can occur.
Der erfindungsgemäße Impfstoff wird hergestellt, indem man zunächst eine Menge an Krebsgewebe von dem zu behandelnden Patienten entnimmt. Die Menge an Gewebe, die entnommen werden muß, hängt von der Art des zu behandelnden Krebses ab. Im allgemeinen sollten zumindest ungefähr 20 mg Gewebe gewonnen werden, wobei ungefähr 1 bis 2 g bevorzugt sind. Das isolierte Gewebe kann vor der Verwendung gefroren werden. Das Gewebe wird dann günstigerweise in die einzelnen Zellen aufgebrochen, und zwar so, daß das Organgewebe (Parenchym) intakt von dem Grundgewebe (S-troma) abgetrennt wird. Diese Phase des Verfahrens, bei dem das Krebsgewebe behandelt wird, um das stroma su entfernen und das Parenchym in einzelne Zellen mit incakcen Membranen aufzutrennen, wird als "Disaggregation" bezeichnet. Sie wird bei Raumtemperatur (d. h, 20 bis 250C) ausreichend lange durchgeführt, um eine im wesentlichen vollständige Trennung des Parenchyms von dem Stroma zu erreichen .The vaccine according to the invention is prepared by first removing a quantity of cancerous tissue from the patient to be treated. The amount of tissue that must be removed depends on the type of cancer being treated. In general, at least about 20 mg of tissue should be recovered, with about 1 to 2 g being preferred. The isolated tissue can be frozen before use. The tissue is then conveniently broken up into the individual cells in such a way that the organ tissue (parenchyma) is separated intact from the basic tissue (S-troma). This phase of the procedure, in which the cancerous tissue is treated to remove the stroma su and separate the parenchyma into individual cells with inconsistent membranes, is known as "disaggregation". It is carried out at room temperature (i.e., 20-25 ° C.) for a sufficient time to achieve essentially complete separation of the parenchyma from the stroma.
Die disaggregierten Zellen werden anschließend bei Raumtemperatur in Wasser suspendiert, das ungefähr 100 bis 150 mMol/1 FaCl enthält, vorzugsweise ungefähr 120 mMol/1 und zwischen ungefähr 5 und 15 mMol/1 Äthylendiamintetraessigsäure (EDIA), vorzugsweise ungefähr 10 mMol/1 und vorzugsweise mit NaOH auf einen pH-Wert zwischen 5,6 und 0,6, vorzugsweise zwischen 7,4 und 8,2, eingestellt ist und bei Raumtemperatur so lange einer hydrodynamischen Turbulenz ausgesetzt, die ausreicht, um die einzelnen Zellstrukturen aufzubrechen, üblicherweise 5 bis 500 s. Der Grund für das Suspendieren der disaggregierten Zellen in einem derartigen wäßrigen Medium, bevor sie der hydrodynamischen Turbulenz ausgesetzt werden, besteht darin, das" Aufbrechen der Zellen zu erleichtern, indem man den osmotischen Druck überThe disaggregated cells are then suspended at room temperature in water containing approximately 100 to 150 mmol / 1 FaCl contains, preferably about 120 mmol / l and between about 5 and 15 mmol / l ethylenediaminetetraacetic acid (EDIA), preferably about 10 mmol / 1 and preferably with NaOH to a pH between 5.6 and 0.6, preferably between 7.4 and 8.2, is set and exposed at room temperature to a hydrodynamic turbulence that is sufficient to keep the individual Break open cell structures, usually 5 to 500 s Reason for suspending the disaggregated cells in such an aqueous medium before they become hydrodynamic Exposure to turbulence consists in making the cells easier to "break up" by putting the osmotic pressure over them
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die Zellv/ände erhobt. Es wird angenommen., daß die Äthylendiamintetraessigsäure als chelatbildendes Mittel dient und dazu beiträgt, den "inter- und intrazellulären Mörtel" aufzubrechen, was zu einem besseren Aufbrechen den.1 Zellen während der ΐ/asserextraktion. führt.the cell walls raised. It is believed that the ethylenediaminetetraacetic acid acts as a chelating agent and helps break up the "inter- and intracellular mortar", resulting in better break-up. 1 cells during ΐ / water extraction. leads.
Das entstehende "aufgebrochene Zellmaterial" ("cell disruption material"),umfassend Zelloberflächenniembranen und intrazelluläre Teilchen, die krebsspezifische Antigene enthalten, wird günstigerweise mit wäßrigem Natriumchlorid in einer solchen Konzentration und Menge behandelt, die ausreicht, um die Salzkonzentration in dem Material ungefähr auf einen physiologischen Viert zu bringen, d;h. auf ungefähr 150 BiMoI/1. Alkalisalze, wie Lithiumchlorid und Natriumacetat, sind dem Natriumchlorid für diese Zwecke äquivalent, obwohl Natriumchlorid bevorzugt ist. Das aufgebrochene Zellmaterial wird dann mit einer Quelle für Manganion (Mn ) und gegebenenfalls einem Triphosphatgel vermischt, um einen Impfstoff herzustellen, der, wenn er dem Patienten eingeimpft wird, einen Rückgang des Krebses durch Stimulierung der Imunantwort des Patienten bewirkt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs kann in einigen Fällen konserviert oder sogar gesteigert werden, wenn der Impfstoff nach seiner Herstellung güns"bis-jerweise auf eine Temperatur von -1O0G oder darunter und vorzugsweise zwischen -10 und -2O0C gefroren und vor der Anwendung aufgetaut wird. Diese Arbeitsweise sollte .jedoch nicht angewandt werden in Fällen, v/o leicht eine Agglutination eintritt. Quellen für das Manganion, die erfindungsgemäß geeignet sind, umfassen Manganhydrogenphosphatgel, Manganchlorid, Mangancarbonat (MnCO.,), Manganhydroxid (Mn(OH)2)* Manganguanylat und fettsaure Salze, wie Manganstearat. Das Triphosphatgel wird in einer solchen Menge angewandt, daß das Gewichtsverhältnis des Kations des Triphosphats zu dem Manganion zwischen 1 und 10 liegt. Geeignete Triphosphatgele können als mehrwertige kationische Bestandteile Zink, Calcium, Mangan oder Aluminium, jedoch nicht Eisen oderThe resulting "cell disruption material", comprising cell surface neutrons and intracellular particles containing cancer-specific antigens, is conveniently treated with aqueous sodium chloride in a concentration and amount sufficient to approximate the salt concentration in the material to bring physiological fourth, i.e. to about 150 BiMoI / 1. Alkali salts such as lithium chloride and sodium acetate are equivalent to sodium chloride for these purposes, although sodium chloride is preferred. The disrupted cellular material is then mixed with a source of manganese ion (Mn) and optionally a triphosphate gel to produce a vaccine which, when inoculated into the patient, causes cancer regression by stimulating the patient's immune response. The efficacy of the vaccine can be preserved in some cases or even enhanced if the vaccine to jerweise-frozen to a temperature of -1O 0 G or less, and preferably between -10 and -2O 0 C after its preparation Güns "and prior to the application This procedure should, however, not be used in cases where agglutination easily occurs. Sources of the manganese ion which are suitable according to the invention include manganese hydrogen phosphate gel, manganese chloride, manganese carbonate (MnCO.,), manganese hydroxide (Mn (OH)) 2 ) * Manganguanylate and fatty acid salts, such as manganese stearate. The triphosphate gel is used in such an amount that the weight ratio of the cation of the triphosphate to the manganese ion is between 1 and 10. Suitable triphosphate gels can contain zinc, calcium, manganese or aluminum as polyvalent cationic components but not iron or
oder andere mehrwertige Kationen, die in denor other polyvalent cations that are present in the
angewandten Konzentrationen toxisch sein könnTeiy. Vorzugsweise wird Manganphosphat, Mn5(PO^)2 als Triphosphatgel angewandt.applied concentrations may be toxic. Manganese phosphate, Mn 5 (PO ^) 2 is preferably used as a triphosphate gel.
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Wie oben gesagt, ist Mangan ein wesentlicher Bestandteil der Zusatzkomponente des erfindungsgemäßen Impfstoffs. Obwohl Hangan, für das Leben wesentlich zu sein scheint, ist über seine tatsächliche biologische Funktion wenig bekannt. Nach Koloraiitseva, G-igenie i Sanitaria, 35, 31-34 (1968) und Antonova, Vaprosy Pitanilia, 27, 36-41 (1968) scheint der Zusatz von Mangan in der nahrung die Stärke der Immunantwort zu erhöhen und mit der ITahrung aufgenommenes Mangan scheint für eine ordentliche Funktion der Immunantwort wesentlich zu sein. Obwohl auch Kupfer auf diese Weise zu wirken scheint,As said above, manganese is an essential component the additional component of the vaccine according to the invention. Even though Hangan, to which life seems essential, is over its actual biological function is little known. According to Koloraiitseva, G-igenie i Sanitaria, 35, 31-34 (1968) and Antonova, Vaprosy Pitanilia, 27, 36-41 (1968) seems to be the Adding manganese to food increases the strength of the immune response seems to increase and manganese ingested with food essential for a proper function of the immune response be. Although copper seems to work in this way too,
!■Ta η ^a η ist es erfindungsgemäß nicht als Ersatz für "geeignet« Auch wird in Brit. J. Cancer, 24, 290-393 (1970) berichtet, daß die Anwendung von Permanganat den Schmerz und das Leiden von Patienten mit Krebs im Endstadium verringert. Die Beobachtung wurde nicht weiter verfolgt und der Mechanismus ist nicht bekannt. Die Anwendung von Mangansalzen zur Herstellung von Präparaten sur Behandlung bestimmter Arten von Schuppenzellcarcinomen bei Tieren, die als "Krebsauge" bekannt sind, ist in der US-PS 4 053 586 beschrieben.! ■ Ta η ^ a η according to the invention it is not a substitute for "suitable" too is in Brit. J. Cancer, 24, 290-393 (1970) reports that the use of permanganate alleviates the pain and suffering of Patients with terminal cancer decreased. The observation has not been followed up and the mechanism is unknown. The use of manganese salts in the manufacture of preparations for the treatment of certain types of squamous cell carcinoma in animals known as "crab eyes" is described in U.S. Patent 4,053,586.
Radioaktives Mangan wurde systematisch angewandt zur Szintigraphie (radio-scanning) von Hirntumoren, von denen bekannt ist, daß ihr Gewebe sich leichter mit Mangan verbindet als normales Hirngewebe.Radioactive manganese has been used systematically for scintigraphy (radio-scanning) of brain tumors, which are known to have tissues attached to manganese more easily than normal Brain tissue.
Der Zweck des erfindungsgemäßen Impfstoffs besteht darin, die Immunogenität von krebsspeziiib-chen Antigenen zu verstärken und damit den Krebspatienten zu stimulieren, eine starke Tumorzellen-zerstörende Imraunantwort zu erzeugen, die alle Krebszellen zerstören kann. Hemmend auf diese krebs zerstörende Immunantwort wirkt der Krebs selbst, der eine die Krebszellen schützende Immunantwort hervorrufen kann. Der Krebs kann das erreichen, indem er niedormolekulaieLösliche Formen von Krebsantigen ausschüttet und dadurch die Bildung humoraler Antikörper gegen das Krebsanbigen stimuliert. Diese Antikörper können dann den Krebs gegen einen Angriff schützen, indem sie mit Krebsantigenen auf der Oberfläche von lebenden Krebszellen sich verbinden, wodurchThe purpose of the vaccine according to the invention is that To enhance the immunogenicity of cancer-specific antigens and thus to stimulate the cancer patient, a strong tumor cell-destroying Generate an immune response that can destroy all cancer cells. Inhibiting this cancer-destroying immune response the cancer itself acts, which can provoke an immune response that protects the cancer cells. Cancer can achieve by releasing low molecular weight, soluble forms of cancer antigens and thereby stimulates the formation of humoral antibodies against the cancer antagonist. These antibodies can then target the cancer Protect against attack by combining with cancer antigens on the surface of living cancer cells, thereby creating
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sie die Krebszellen mit einer Schicht von schützenden Antikörpermolekülen bedecken. Alternativ würde die Bildung von Antikörpern allein oder die Bildung von Komplexen au3 zirkulierenden Antikörpern mit löslichen krebsopezifi.'ichen Antigenen, die Möglichkeit irgendeiner v/eiteren Imraunantv/ort oder irgendeiner anderen Immunantwort ausschalten. So tritt; der Impfstoff mit dem zu behandelnden Krebs in Konkurrenz, indem er eine krebszerstorende Immunantwort stimuliert im Gegensatz zu der krebsschützenden Immunantv/ort.they coat the cancer cells with a layer of protective antibody molecules cover. Alternatively, the formation of antibodies alone or the formation of complexes would be circulating Antibodies with soluble cancer-specific antigens, the possibility of any other immune response or any turn off other immune responses. So step; the vaccine competes with the cancer being treated by having a In contrast to the stimulates cancer-killing immune response anti-cancer immune response.
Ohne daß diese Theorie bewiesen ist, wird angenommen, daß verschiedene mögliche Mechanismen existieren, durch die der Manganbestandteil des erfindungsgemäßen Impfstoffs es ermöglicht, daß dieser erfolgreich zur Stimulierung der Immunantwort wirkt. So könnte Mangan die krebsspezifischen Antigene stabilisieren und sie davor bewahren, die isolierten Membranstrukturen aufzubrechen und lösliche, niedermolekulare Antigene zu werden. Auch die Zellmembran agglutinierenden Wirkungen von Mangan durch Bildung großer Aggregate von zellspozifischen Anbigenen wurden die Wahrscheinlichkeit der Stimulierung einer Immunancwort vom zellulären Typ verstärken im Gegensatz zu einer solchen vom humoralen Typ. Ferner könnte die Stimulierung von nucleotiden Cyclaseenzymen durch Mangan au einer verstärkten Vermehrung der speziellen weißen Blutkörperchen führen, die zuerst die krebsspezifischen Antigene entdecken, wa3 zu einer verstärkten Immunanüwort führt. Schließlich könnte Mangan aufgrund seiner Rolle bei der Wirkung von Glycosyl-transferase-Enzymen zu einer, engeren Viechseiwirkung zwischen den' weißen Blutkörperchen, die für den Nachweis der krebsspezifiüchen Antigene verantwortlich sind, und den Membran gebundenen krebs3pezifischen Antigen in dem Impfstoff führen. Diese erhöhte Wechselwirkung würde die Fähigkeit des krebsspezifischen Antigens,eine Immunantwort zu stimulieren erhöhen.Without proving this theory, it is believed that various possible mechanisms exist by which the manganese component of the vaccine according to the invention makes it possible that this works successfully to stimulate the immune response. Manganese could stabilize the cancer-specific antigens and keep them from breaking the isolated membrane structures and becoming soluble, low molecular weight antigens. Also the cell membrane agglutinating effects of manganese through the formation of large aggregates of cell-specific angenigens were observed the likelihood of stimulating an immune response from cellular type amplify as opposed to humoral type. It could also stimulate nucleotides Cyclase enzymes by manganese lead to an increased proliferation of the special white blood cells, which are the first discover cancer-specific antigens, wa3 to be enhanced Immune answer leads. Finally, due to its role in the action of glycosyl transferase enzymes, manganese could become one of the narrower animal effect between the 'white blood cells, which are responsible for the detection of the cancer-specific antigens and the membrane-bound cancer-specific antigen result in the vaccine. This increased interaction would die Ability of the cancer-specific antigen to generate an immune response stimulate increase.
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Vu.hr end. der Impfstoff ohne Zusatz von Iriphosphatgel wii-ksam ist zur Behandlung von experimentell erzeugten Tumoren bei Mausen, wenn er intraperitoneal verabreicht wird, sind Injektionen dir;ser Art bei Menschen gefährlich und die bevorzugte Injektionsart ist die subkutane. V/enn er subkutan injiziert wird, irre; der Impfstoff v/irksamer, wenn er Triphosphatgel enthält· Die Tatsache, daß eine Triphosphatgelkomponente die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Impfstoffs erhöht, wenn dieser subkutan injiziert wird, 1^-egt nahe, daß eine gewisse Wechselwirkung eintritt zwischen einem Triphosphatmolekiil und dem krebsspezifischen Antigen und/oder daß eine solche Substanz erforderlich ist für die subkutane Umgebung, um einen wirksamen Impfstoff zu erhalten. E3 ist' auchVu.hr end. the vaccine is effective without the addition of iriphosphate gel is used to treat experimentally generated tumors in mice when administered intraperitoneally are injections you; of this kind dangerous with people and the preferred one The type of injection is subcutaneous. When it is subcutaneous is injected, crazy; The vaccine is more effective when it has triphosphate gel The fact that a triphosphate gel component contains the effectiveness of the vaccine according to the invention increased when injected subcutaneously, 1 ^ - suggests that some interaction occurs between a triphosphate molecule and the cancer-specific antigen and / or that such a substance is required for the subcutaneous environment, to get an effective vaccine. E3 is' too
·· τ ■ ι ί α ι „ ι -, , ■■-, · mucinartigjB. , η Λ .„ möglich, daß das Makromolekül innere ^Makromoleküle iminitiert (mimics) und ein physikalisches Volumen an der In-,jektionsstelie bildet, in dem die Zellen der immunologischen Überwachung sich ansammeln können, um das krebsspezifische Antigen nachzuweisen und mit ihm zu reagieren.·· τ ■ ι ί α ι „ι - ,, ■■ -, · mucin-likejB. , η Λ . “It is possible that the macromolecule imitates inner ^ macromolecules (mimics) and forms a physical volume at the injection site in which the cells of the immunological monitoring can collect in order to detect the cancer-specific antigen and to react with it .
Die Erfindung wird du.'.-cu das folgende, nicht einschränkende Beispiel näher erläutert.The invention is du .'.- cu the following, non-limiting Example explained in more detail.
Bei einer Ausführungsform nach der Erfindung, die auf alle Gewebearten anwendbar ist, wird ein Teil des Krebses bei dem zu behandelnden Patienten chirurgisch / sterilen Verfahren encfernt und sofort in einem sterilen Behälter in einer sterilen 120 millimolaren lösung von Natriumchlorid/10 millimolar an liatriumäthylendiamintetraessigsäure eingefroren. Alle anschließenden Stufen werden so durchgeführt, um eine bakterielle Sterilität aufrechtzuerhalten. Das Gewebe wird zu einem späteren Zeitpunkt aufgetaut und in die aufbauenden Zellen und Zellklumpen aufgeteilt (disaggregiert),. vorzugsweise mit Hilfe einer Vorrichtung und des Verfahrens, wie sie in der US-PS 3 941 117 (besonders Spalte 1, Zeile 57 bis Spalte 3, Zeile 47) beschrieben sind. Nach der Disaggregation werden die Zellen,In one embodiment according to the invention, which applies to all Tissue types is applicable, a part of the cancer in the patient to be treated is surgically / sterile procedure removed and immediately placed in a sterile container in a sterile Frozen 120 millimolar solution of sodium chloride / 10 millimolar of lithium ethylenediaminetetraacetic acid. All subsequent Steps are carried out to maintain bacterial sterility. The fabric will be used later Time thawed and divided (disaggregated) into the building up cells and cell clumps. preferably with help an apparatus and method as described in US Pat. No. 3,941,117 (particularly column 1, line 57 to column 3, line 47) are described. After disaggregation, the cells
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die in Form einer Suspension vorliegen, mit 2000 g einige Minuten zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abuekantiert. Das Volumen der Perle dient nun als Bezugsvolumen für die anschließenden Stufen. Schon in freier Form vorliegende Zellen, wie solche, die erhalten werden aus Blut oder anderen Körperzellen, werden ähnlich zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und das entstehende Perlenvolumen in dem Bezugsvolumen wie unten angegeben. Es braucht kein Versuch unternommen zu werden, um das Zellpräparat weiter zu reinigen, obwohl es viele normale Zellen verschiedener Arten neben den Krebszellen enthalten kann, da das Immunsystem des Patienten Antikörper nur auf Antigene bildet, die für den Patienten fremd sind, d.h. das krebsspezifische Antigen.which are in the form of a suspension, centrifuged at 2000 g for a few minutes and the supernatant liquid is decanted off. The volume of the pearl is now used as a reference volume for the subsequent stages. Already available in free form Cells, such as those obtained from blood or other body cells, are centrifuged similarly to the supernatants Liquid is decanted off and the resulting bead volume in the reference volume as indicated below. It doesn't take a try to be undertaken to further purify the cell preparation, although there are many normal cells of various types in addition to the cancer cells, as the patient's immune system only makes antibodies to antigens that are responsible for the Are foreign to the patient, i.e. the cancer-specific antigen.
Nach dem Zentrifugieren werden die disaggregierten Zellen in Wasser suspendiert durch 50-faches Verdünnen der Perlen mit V/asser und 3 min mit 2000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird vorsichtig abdekantiert oder abgesaugt und die Perle 5 bis 50-fach mit destilliertem Wasser verdünnt. Die Suspension besteht jetzt aus vielen gequollenen und aufbrechenden Zellen und Zellklumpen. Die Suspension wird anschließend abgesaugt und 50 mal aus einer 10 bis 50 ml Spritze ausgestoßen. Durch dioses Verfahren v/erden die Zellen einer hydrodynamischen Turbulenz unterworfen, durch die die meisten Zellen aufgebrochen, d.h. zerstört werden, woraufhin die Suspension aus noch intakten Zellkörpern, Oberflächenmembranfragmenten und "Geistern" ("ghosts") unu zahlreichen intrazellulären Teilchen besteht,, Der Zweck des Aufbrechens, der Zellen besteht darin, die Menge an krebsspezifischen Antigenen, die zum Nachweis durch die immunologische Überwachung zur Verfügung stehen, wenn das Material dem Patienten wieder injiziert wird, aufrechtzuerhalten und zu erhöhen. Es stellt außerdem eine Zerstörung aller Zellen sicher, so daß lebende Zellen nicht wieder zurückinjiziert werden.After centrifugation, the disaggregated cells are suspended in water by diluting the beads 50-fold centrifuged with v / ater and 3 min at 2000 g. The supernatant liquid is carefully decanted or sucked off and Dilute the pearl 5 to 50 times with distilled water. The suspension now consists of many swollen and breaking up Cells and clumps of cells. The suspension is then suctioned off and 50 times from a 10 to 50 ml syringe pushed out. By this method the cells are subjected to hydrodynamic turbulence, by which most of them Cells are broken open, i.e. destroyed, whereupon the suspension from intact cell bodies, surface membrane fragments and "ghosts" and numerous intracellular ones Particle consists, the purpose of breaking open that Cells consists in the amount of cancer-specific antigens, available for detection by immunological monitoring stand when the material is re-injected into the patient, maintain and increase. It also represents a destruction of all cells certain, so that living cells are not injected back again.
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Su dem aufgebrochenen Zellmaterial wird ausreichend 1,0 m ITatriumchloridlösung zugegeben, um eine Endnatriumchloridkonzetitration von 150 mMol zu erreichen. Die Suspension wird anschließend mit Zusatzstoffen, z. B. Manganhydrogenphosphatgel und Mangantriphosphatgel vermischt, um den Impfstoff zu erhalten, der in Einseldosisspritzen abgefüllt, eingefroren und bis zur Verwendung gelagert wird, bei der dem Patienten in bestimmten Zeitabständen, z. B. ein- bis dreimal pro Woche subkutan der aufgetaute Inhalt der Spritze injiziert wird.Sufficient 1.0 M sodium chloride solution is added to the disrupted cell material to obtain a final sodium chloride concentration of 150 mmol. The suspension is then added with additives, e.g. B. Manganese hydrogen phosphate gel and manganese triphosphate gel mixed to make the vaccine, which comes in single dose syringes, is frozen and stored until use, in which the patient at certain time intervals, e.g. B. one to The thawed contents of the syringe are injected subcutaneously three times a week.
Bei der Herstellung des Manganhydrogenphosphatgels, das erfindungsgemäß angewandt wird, v/erden chemisch reine Substanzen angewandt. So wird zu 15ml TOO millimolarer Manganchloridlösung ausreichend 100 millimolare Dinatriumhydrogenphosphatlösung gegeben, um den pH-Wert auf 7,35 zu bringen. Es können auch 10(J " !natriumcarbonat oder 100 Natriumhydroxid angewandt v/erden, um Mangancarbonat bzw. Manganhvdroxi'dgele zu erhalten, wobei der pH-Wert auf 8 oder 9 gebracht wird. Die trübe Suspension wird 3 min mit 2000 g zentrifugiert, dekantiert uud die Perlen in 25 ml Wasser suspendiert. Die Herstellung des Gels ist jetzt abgeschlossen. Auf ähnliche V/eise kann Triphosphatgel aus Manganchlorid und Ua triumph ο sphat hergestellt werden.In the production of the manganese hydrogen phosphate gel according to the invention is applied, chemically pure substances are applied. This becomes 15ml TOO of millimolar manganese chloride solution sufficient 100 millimolar disodium hydrogen phosphate solution given to bring the pH to 7.35. It can also be 10 (J "! Sodium carbonate or 100 sodium hydroxide applied v / earth to manganese carbonate or Manganhvdroxi'dgele the pH being brought to 8 or 9 will. The cloudy suspension is centrifuged for 3 min at 2000 g, decanted and the beads suspended in 25 ml of water. The preparation of the gel is now complete. Triphosphate gel made from manganese chloride and Ua triumph ο sphat can be used in a similar manner getting produced.
Beim Zusammengeben des aufgebrochenen Zellmaterials, das das krebsspezifische Antigen enthält/mit den Zusatzstoffetyzur Bildung des erfindungsgemäßen Impfstoffs, werden die folgenden .Substanzen , _ ., n .When combining the disrupted cell material containing the cancer-specific antigen / with the additives to form the vaccine according to the invention, the following .substances, _., N.
in der angegebenen Reihenfolge und in angegebenen Mengen zusamme nge geben.in the specified order and in specified quantities together give.
2,5 ml aufgebrochenes Zellmaterial 0,3 ml 1,0 m Natriumchloridlösung 2,5 ml I-Ianganhydrogenphosphatgel 5,0 ml Manganphosphatgel2.5 ml broken cell material 0.3 ml 1.0 M sodium chloride solution 2.5 ml of manganese hydrogen phosphate gel 5.0 ml manganese phosphate gel
5,8 ml 150 millimolare Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung)5.8 ml 150 millimolar sodium chloride solution (physiological saline solution)
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Bei der praktischen Anwendung können die angegebenen Konzentrationen etwas variiert werden, ohne die therapeutische Wirksamkeit des Impfstoffs zu verschlechtern. Der Impfstoff ist jetzt mit Ausnahme der Gefrierstufe fertig zur Verabreichung und kann in Anteilen von 1 ml in 3 ml Spritzen aufgezogen und bis zur Verwendung gefroren gehalten werden.In practical use, the concentrations given can be varied somewhat without taking the therapeutic value into account Worsen the effectiveness of the vaccine. The vaccine is now ready for administration except for the freeze stage and can be drawn up in 1 ml increments into 3 ml syringes and kept frozen until use.
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Legal Events
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