DE2741202C2

DE2741202C2 -

Info

Publication number: DE2741202C2
Application number: DE2741202A
Authority: DE
Inventors: James Edward Taylor; Neil Arthur Loughborough Leicestershire Gb Stevevson
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1976-09-23
Filing date: 1977-09-13
Publication date: 1987-09-10
Also published as: IE45690L; JPH0137369B2; NL186219C; FR2365565B1; JPS5340776A; AU508134B2; AU2898377A; NZ185240A; IL52961A; IE45690B1; DE2741202A1; FR2365565A1; IL52961A0; NL7710382A; NL186219B

Description

Dinatriumcromoglycat ist ein Arzneimittel, das geeignet ist zur Behandlung von Asthma sowie von verschiedenen Störungen des Gastrointestinaltrakts, bei denen Allergene oder Immunre aktionen eine Rolle spielen. Zur Behandlung dieser Störungen ist es häufig günstig, das Arzneimittel zumindest zu Beginn in Form eines Pulvers zu verabreichen. Arzneimittel, die in Form eines Pulvers verabreicht werden sollen, werden üblicher weise in Kapseln gefüllt, um die Einnahme zu erleichtern und die Dosierungsgenauigkeit zu erhöhen. Feinteiliges pulver förmiges Dinatriumcromoglycat fließt jedoch sehr schlecht und ist außerordentlich schwer mit einer annehmbaren Dosierungs genauigkeit in Kapseln zu füllen. Es ist daher üblich, bei der Herstellung von Arzneimitteln, die Dinatriumcromoglycat als Wirkstoff enthalten, Fließhilfen wie beispielsweise Lactose zuzusetzen.Disodium cromoglycate is a medicine that is suitable for the treatment of asthma and various disorders of the gastrointestinal tract, where allergens or immune actions play a role. To treat these disorders it is often beneficial to take the medicine at least initially to be administered in the form of a powder. Medicines used in Form of a powder to be administered are becoming more common filled in capsules to make it easier to take and to increase the dosing accuracy. Fine powder shaped disodium cromoglycat, however, flows very poorly and is extremely heavy with an acceptable dosage to fill accuracy in capsules. It is therefore common for the manufacture of medicines called disodium cromoglycat contain as an active ingredient, flow aids such as lactose to add.

Die Notwendigkeit, beim Abfüllen von Dinatriumcromoglycat in Kapseln eine Fließhilfe zuzusetzen, führt jedoch zu den folgenden Problemen:The need when filling disodium cromoglycat Adding a flow aid in capsules leads to the following problems:

Bei bestimmten Krankheiten und bei einigen Patienten können sich derartige Fließhilfen selbst als Allergene erweisen. Das führt insbesondere deshalb zu Problemen, da Dinatrium cromoglycat gerade zur Behandlung von Krankheiten verwendet wird, bei denen Allergene eine Rolle spielen, d. h. an Patien ten verabreicht wird, die besonders zu Allergien neigen. Wenn Dinatriumcromoglycat zur Behandlung von Magen/Darm-Er krankungen angewandt werden soll, können hohe Dosen erforder lich sein und es hat sich als unmöglich erwiesen, eine aus reichende Menge des Wirkstoffs in feinteiliger Form in eine feste und leicht schluckbare Form zu bringen, z. B. in eine normale Kapsel einzufüllen. So würde bei Verwendung eines Gemisches aus Wirkstoff und grober Lactose, wie es zum Füllen auf automatischen Vorrichtungen erforderlich wäre, eine Kapsel Nr. 2, wenn sie voll ist, nur etwa 60 mg des Wirkstoffs auf nehmen. Die normale tägliche Dosis an Dinatriumcromoglycat bei der Behandlung von Magen/Darm-Erkrankungen beträgt je doch etwa 800 mg. Eine derartige Dosis würde die Verabreichung von 13 Kapseln Nr. 2, die gefüllt sind mit einem Gemisch aus gleichen Gewichtsteilen feinteiligem Natriumcromoglycat und grober Lactose erfordern.Certain diseases and some patients can such flow aids prove themselves to be allergens. This leads to problems in particular because disodium cromoglycat just used to treat diseases in which allergens play a role, i.e. H. of patients ten who are particularly prone to allergies. When disodium cromoglycat for the treatment of gastrointestinal Er high doses may be required be and it has proven impossible to get one out sufficient amount of the active ingredient in finely divided form in a to bring firm and easy to swallow shape, e.g. B. in a fill in normal capsule. So using a Mixture of active ingredient and coarse lactose as it is used for filling on automatic devices a capsule would be required No. 2, when it is full, only about 60 mg of the active ingredient to take. The normal daily dose of disodium cromoglycate in the treatment of gastrointestinal diseases is each about 800 mg. Such a dose would be the administration of 13 capsules No. 2, which are filled with a mixture of equal parts by weight of finely divided sodium cromoglycate and require gross lactose.

Beim Einfüllen eines Granulats von Dinatriumcromoglycat in Kapseln können außerdem gröbere und feinere Teilchen zu Problemen führen, wenn automatische Abfüllvorrichtungen an gewant werden. So führt das Vorhandensein von mehr als etwa 20 Gew.-% an Teilchen mit einem Durchmesser von < 200 µm leicht dazu, daß der Stempel, der angewandt wird, um das Granulat aus dem Füllkopf in die Kapsel zu füllen, hängen bleibt. Das Vorhandensein von mehr als 60 Gew.-% an Teilchen mit einek Durchmesser von < 60 µm führt leicht zu einer Ablagerung von Material hinter dem Stempelkopf, was ungleichmäßige Einfüll gewichte zur Folge hat.When filling granules of disodium cromoglycate into Capsules can also make coarser and finer particles too Problems arise when automatic filling devices come on be won over. So the presence of more than about leads 20 wt .-% of particles with a diameter of <200 microns light cause the stamp that is applied to the granules filling from the filling head into the capsule remains hanging. The Presence of more than 60% by weight of particles with a .k Diameter of <60 µm easily leads to a deposit of Material behind the stamp head, resulting in uneven filling results in weights.

Es stellt sich daher die Aufgabe, eine Form von Dinatrium cromoglycat zu entwickeln, die leicht und ohne Zusatz von Fremdstoffen, wie Fließhilfen und/oder Granulierhilfsmitteln, mit Hilfe automatischer Vorrichtungen in Kapseln gefüllt wer den kann und die keine unerwünschten Zusätze enthält.The task therefore arises, a form of disodium to develop cromoglycat that easily and without the addition of Foreign substances, such as flow aids and / or granulation aids, filled into capsules with the help of automatic devices that can and which contains no undesirable additives.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Granulat.This object is achieved by the in the claims labeled granules.

Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Granulats kann die Dosis von etwa 800 mg erreicht werden durch Einnahme von 5 Kapseln Nr. 2, enthaltend jeweils 170 mg des Granulats, das entsprechend Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung her gestellt worden ist und eine Schüttdichte von 0,51 bis 0,52 g/cm³ aufweist oder 3 Kapseln Nr. 0, enthaltend jeweils 250 mg des gleichen Materials.Using the granules according to the invention, the dose of about 800 mg can be achieved by taking 5 capsules No. 2, each containing 170 mg of the granules which have been prepared in accordance with Example 1 of the present invention and a bulk density of 0.51 to 0 , 52 g / cm ³ or 3 capsules No. 0, each containing 250 mg of the same material.

Bevorzugt wird ein Dinatriumcromoglycat mit einer Schüttdichte von 0,53 bis 0,66 g/cm³. Das Dinatriumcromoglycat enthält vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, insbesondere weniger als 1 Gew.-% und insbesondere keine anderen Verbindungen außer Wasser. Vorzugsweise besitzen nicht mehr als 20 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser < 60 µm, insbesondere < 45 µm.A disodium cromoglycate with a bulk density of 0.53 to 0.66 g / cm ³ is preferred. The disodium cromoglycate preferably contains less than 5% by weight, in particular less than 1% by weight and in particular no compounds other than water. Preferably, no more than 20% by weight of the particles have a diameter of <60 μm, in particular <45 μm.

Die Dinatriumcromoglycatkörner können hergestellt werden, indem man Dinatriumcromoglycat auf eine Teilchengröße im wesentlichen (d. h. mehr als 90 Gew.) < 10 µm (gemessen in einem Coulter-Zähler) mikronisiert (obgleich diese Stufe gegebenenfalls weggelassen werden kann), Wasser auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 15 bis 35 Gew.-% (vorzugsweise 20 bis 30, insbesondere 21 bis 26 und ganz besonders 22 bis 24 Gew.-%) zugibt, mischt, die Mischung durch einen Granulator mit einem Sieb mit 4 bis 30 Maschen pro 2,5 cm führt und auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5 bis 8 Gew.-% trocknet. The disodium cromoglycate grains can be made by reducing disodium cromoglycate to a particle size in substantial (i.e. more than 90 wt.) <10 µm (measured micronized in a Coulter counter (although this step can be omitted if necessary), water on one Moisture content of 15 to 35 wt .-% (preferably 20 to 30, in particular 21 to 26 and very particularly 22 to 24% by weight) admits, mixes, the mixture through a granulator with a Sieve with 4 to 30 stitches per 2.5 cm and on one Moisture content of 5 to 8 wt .-% dries.

Je höher der Anteil an zugefügtem Wasser, umso höher ist üblicherweise der Anteil von groben Teilchen (d. h. < 200 µm). Daher wird es bevorzugt, daß die Zugabemenge des Wassers unter 2 Gew.-% pro Minute liegt, bezogen auf das gesamte ursprüng liche Gewicht des Dinatriumcromoglycates einschließlich allen ursprünglich anwesenden Wassers. Diese Menge beträgt insbe sondere 0,5 bis 1,5 Gew.-% pro Minute. Die Wasserzugabe er folgt vorzugsweise so, daß das Wasser möglichst innig mit dem Dinatriumcromoglycat gemischt wird. Daher wird eine Wasser zugabe durch Sprühen bevorzugt, wobei während des Mischens ge rührt oder bewegt wird.The higher the proportion of water added, the higher usually the proportion of coarse particles (i.e. <200 µm). Therefore, it is preferred that the amount of water added is below 2 wt .-% per minute, based on the total original weight of disodium cromoglycate including all originally present water. This amount is in particular special 0.5 to 1.5 wt .-% per minute. He added water preferably follows in such a way that the water is as intimate as possible the disodium cromoglycat is mixed. Hence a water addition by spraying preferred, ge during mixing stirred or moved.

Als Granulator wird vorzugsweise ein oszillierender, mit einem Sieb mit 20 oder 24 Maschen je 2,5 cm versehener Ganulator verwendet. Auch die Granulierungstemperatur kann die Teilchen größenverteilung beeinflussen, wobei bei höheren Temperaturen hohe Anteile an groben Teilchen erhalten werden. Daher liegt die Temperatur des Granulierungsbettes vorzugsweise unter 50°C, insbesondere zwischen 40 bis 50°C.An oscillating, with a Sieve with 20 or 24 meshes, each 2.5 cm ganulator used. The granulation temperature can also affect the particles size distribution affect, at higher temperatures high proportions of coarse particles can be obtained. Therefore lies the temperature of the granulation bed is preferably below 50 ° C, especially between 40 to 50 ° C.

Die Trocknung erfolgt vorzugsweise in einem vorerhitzten Druckkonvektionsheißluftofen oder einem Wirbelblatttrockner. Die Trocknungstemperatur beträgt zweckmäßig 60 bis 100°C, insbesondere 75 bis 85°C.Drying is preferably done in a preheated one Pressure convection hot air oven or a vortex sheet dryer. The drying temperature is appropriately 60 to 100 ° C, especially 75 to 85 ° C.

Das Sieben zur Entfernung von Teilchen mit einem Durchmesser über der gewünschten Größe und unter der gewünschten kleinsten Größe erfolgt zweckmäßig, indem man die getrockneten Teilchen durch ein oder mehrere entsprechende Siebe führt.Sieving to remove particles with a diameter above the desired size and below the desired Smallest size is conveniently done by drying Particles through one or more corresponding sieves.

Die Erfindung betrifft auch eine Dosiseinheit, die 1 bis 250 mg des erfindungsgemäßen Dinatriumcromoglycats enthält. Die Dosiseinheiten sind vorzugsweise in einer geeigneten Hülle, z. B. aus Reispapier oder vorzugsweise in einer Kapsel, z. B. in einer Gelatinekapsel eingeschlossen. Die Kapsel selbst enthält vorzugsweise keinen Farbstoff. Das erfindungs gemäße Dinatriumcromoglycat-Granulat macht mehr als 10, vor zugsweise mehr als 50 Gew.-% der gesamten Dosierungsform aus, die zusätzlich 5 bis 12 Gew.-% Wasser und 35 bis 85 Gew.-% einkapselndes Material, z. B. Gelatine enthält. Diese Kapseln können zu 10 bis 100, insbesondere 20 bis 80 und vor allem 60 bis 80% gefüllt sein.The invention also relates to a dose unit which is 1 to Contains 250 mg of disodium cromoglycate according to the invention. The dose units are preferably in a suitable one Envelope, e.g. B. from rice paper or preferably in a capsule, e.g. B. enclosed in a gelatin capsule. The capsule itself preferably contains no dye. The invention appropriate disodium cromoglycate granules make more than 10 preferably more than 50% by weight of the total dosage form, which additionally 5 to 12 wt .-% water and 35 to 85 wt .-% encapsulating material, e.g. B. contains gelatin. These capsules can be from 10 to 100, especially 20 to 80 and above all 60 to 80% filled.

Bei der Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal traktes, bei denen allergische Reaktionen eine Rolle spielen, wie z. B. bei Milchallergie, kann die Dosierung etwa 5 bis 250 mg Dinatriumcromoglycat betragen, während bei der Behandlung allergischer Erkrankungen der Nase, wie Heuschnupfen, eine Dosis von etwa 1 bis 10 mg Dinatriumcromoglycat günstig ist.In the treatment of diseases of the gastrointestinal tracts in which allergic reactions play a role, such as B. with milk allergy, the dosage can be about 5 to 250 mg Disodium cromoglycate amount during treatment allergic diseases of the nose, such as hay fever, a Dose of about 1 to 10 mg disodium cromoglycate is favorable.

Kapseln können aus Gründen ihrer größeren Dichte bis zum Drei fachen des Gewichtes an üblichem mikronisierten Dinatrium cromoglycat oder bis zum Zweifachen des Gewichtes an Dina triumcromoglycat in Form weicher Tabletten enthalten, die in eine Kapsel bestimmter Größe gefüllt werden können.Capsules can be up to three because of their greater density times the weight of conventional micronized disodium cromoglycat or up to twice the weight on Dina triumcromoglycat in the form of soft tablets that contain can be filled into a capsule of a certain size.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

example 1

200 g mikronisiertes Dinatriumcromoglycat wurden in die Trommel eines Planetenmischers gegeben. Dann wurde die berechnete Wasser menge (etwa 500 g) eingesprüht, um den Feuchtigkeitsgehalt des Dinatriumcormoglycates in den Bereich von 22 bis 24 Gew.-% zu bringen, wobei die Seiten der Mischertrommel regelmäßig abge kratzt wurden, um eine gleichmäßige Feuchtigkeitsverteilung sicherzustellen. Das feuchte Dinatriumcromoglycat wurde durch einen oszillierenden Granulator geleitet, der mit einem Sieb mit 8 Maschen je 2,5 cm versehen war, dann wurde das Gemisch durch ein Sieb mit 24 Maschen je 2,5 cm geführt. Anschließend wurde das Pro dukt in einem vorerhitzten Druckkonvektionsheißluftofen 3 Stunden bei 80°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt des Granulats zwischen 5 bis 8 Gew.-% lag. Dann wurde das Granulat durch ein 250 µm Sieb zu einer Fraktion freier Teil chen mit einem Durchmesser gesiebt. Das gesiebte Produkt kann dann unter Verwendung eines Luftstrahlsiebes zur Entfernung von Teilchen mit einem Durchmesser < 40 µm gesiebt werden. Wie festgestellt wurde, fließen die erhaltenen Körner gut und können leicht in Gelatinekapseln gefüllt werden. Es wurde gefunden, daß etwa 250 mg Körner in eine klare Standardkapsel Nr. 0 gefüllt werden konnten.200 g of micronized disodium cromoglycate was placed in the drum given a planetary mixer. Then the calculated water amount (about 500 g) sprayed to the moisture content of the Disodium cormoglycates in the range from 22 to 24% by weight bring, the sides of the mixer drum regularly abge have been scratched to evenly distribute moisture ensure. The moist disodium cromoglycat was through an oscillating granulator passed with an 8 mesh sieve 2.5 cm was provided, then the mixture was passed through a sieve with 24 stitches 2.5 cm each. Then the Pro product in a preheated pressure convection hot air oven Dried at 80 ° C for 3 hours until the moisture content of the granules was between 5 and 8% by weight. Then that became Granulate through a 250 µm sieve to a fraction of free part sieved with a diameter. The screened product can then using an air jet sieve for removal sieved from particles with a diameter <40 microns. The obtained grains were found to flow well and can easily be filled into gelatin capsules. It was found about 250 mg of grains in a clear standard capsule No. 0 could be filled.

Example 2

30 kg mikronisiertes Dinatriumcromoglycat wurde auf seinen Wassergehalt analysiert, und in einem Hobart-Mischer wurde das notwendige Wasservolumen für einen Wassergehalt von 22 Gew.-% in einer Menge von 300 cm³/min aufgesprüht. Dann wurde das benetzte Pulver durch ein Sieb mit 8 Maschen je 2,5 cm und anschließend durch ein Sieb mit 20 Maschen je 2,5 cm auf einem oszillierenden Ganulator geleitet. Das Granulat wurde auf einen Feuchtigkeitsgehalt < 8 Gew.-% bei 80°C getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit 60 Maschen je 2,5 cm ge leitet.30 kg of micronized disodium cromoglycate was analyzed for its water content, and the volume of water required for a water content of 22% by weight was sprayed in an amount of 300 cm ³ / min in a Hobart mixer. Then the wetted powder was passed through a sieve with 8 meshes each 2.5 cm and then through a sieve with 20 meshes each 2.5 cm on an oscillating ganulator. The granules were dried to a moisture content <8% by weight at 80 ° C. and then passed through a sieve with 60 meshes each 2.5 cm.

Die nach diesem Verfahren hergestellten Dinatriumcromoglycat ansätze hatten eine Schüttdichte von 0,60 bis 0,68 g/cm³.The disodium cromoglycate batches produced by this process had a bulk density of 0.60 to 0.68 g / cm ³ .

Claims

1. Disodium cromoglycate in the form of finely divided hard granules with a bulk density of 0.5 to 0.7 g / cm ³ measured according to the British Standard Institution Test 1460 (1967), less than 20% by weight of the particles in the sieve analysis have a diameter of <200 µm and no more than 60% by weight of the particles have a diameter of <60 µm.

2. disodium cromoglycate according to claim 1, characterized, that less than 20% by weight of the particles have a diameter below Have 60 µm.

3. Process for the preparation of granular disodium cromo glycat according to claim 1 or 2, characterized, that one disodium cromoglycate with a water content of 15 to 35 wt .-% through a sieve with 4 to 30 meshes each 2.5 cm and dries to a moisture content of 5 to 8 wt .-%.

4. Dose unit containing 1 to 250 mg disodium cromo glycat according to claim 1 in a capsule.