DE2738201C3 - Process for the preparation of the hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid - Google Patents
Process for the preparation of the hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acidInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hydrazids der Diphenylphosphinylessigsäure der allgemeinen FormelThe present invention relates to a process for the preparation of the hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid the general formula
(0,Hs)2PCH2CNHNH2
O O(0, Hs) 2 PCH 2 CNHNH 2
OO
2525th
Diese Verbindung zeigt biologische Aktivität und ist deshalb von großem Interesse. Die Verbindung kann auch als Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer Substanzen dienen, die ebenfalls biologische Aktivität besitzen.This compound shows biological activity and is therefore of great interest. The connection can also serve as a starting product for the production of other substances that also have biological activity own.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung des Hydrazids der Diphenylphosphinylessigsäure betrifft die Umsetzung von Diphenylchlorphosphin mit Äthylalkohol in Äthyläther als Medium in Gegenwart von Triäthylamin, die Abtrennung des dabei gebildeten salzsauren Triäthylamins durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels und Abtrennung des Diphenylphosphinigsäureäthylesters durch Destillation. Den auf dem beschriebenen Wege erhaltenen Diphenylphosphinigsäureäthylester überführt man durch Umsetzung mit Chloressigsäureäthylester bei 100 bis 1400C in Diphenylphosphinylessigsäureäthylester. Dann löst man den Diphenylphosphinylessigsäureäthylester zur Reinigung von den Nebenprodukten der Reaktion in Benzol auf und fällt aus Hexan um. Den gereinigten Diphenylphosphinylessigsäureäthylester setzt man mit Hydrazinhydrat bei 140 bis 150° C um, trennt das Endprodukt ab und kristallisiert es aus Äthylalkohol um (Schurnal obschtschej chimii (Zeitschrift für allgemeine Chemie), 37, 421 (1967) und SU-PS 1 72 799).The known process for the preparation of the hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid relates to the reaction of diphenylchlorophosphine with ethyl alcohol in ethyl ether as the medium in the presence of triethylamine, the separation of the hydrochloric acid triethylamine formed by filtration, distilling off the solvent and separation of the diphenylphosphinic acid ethyl ester by distillation. The Diphenylphosphinigsäureäthylester obtained in the described way is converted by reaction with ethyl chloroacetate in 100 to 140 0 C in Diphenylphosphinylessigsäureäthylester. The ethyl diphenylphosphinyl acetate is then dissolved in benzene to remove the by-products of the reaction and it is reprecipitated from hexane. The purified ethyl diphenylphosphinyl acetate is reacted with hydrazine hydrate at 140 to 150 ° C, the end product is separated off and recrystallized from ethyl alcohol (Schurnal obschtschej chimii (Journal of General Chemistry), 37, 421 (1967) and SU-PS 1 72 799) .
Das bekannte Herstellungsverfahren stellt einen mehrstufigen technologischen Prozeß dar, der unter energischen Temperaturbedingungen durchgeführt wird und die Verwendung einer Reihe von Hilfsreagenzien sowie feuergefährlicher Lösungsmittel in den Einzelstufen vorsieht. Um ein Endprodukt geeigneter Qualität zu erhalten, muß in der ersten Stufe des Verfahrens der Diphenylphosphinigsäureäthylester ge- ω reinigt werden.The well-known manufacturing process represents a multi-stage technological process, which is under rigorous temperature conditions and the use of a number of auxiliary reagents as well as flammable solvents in the individual stages. To make an end product more suitable To maintain quality, the ethyl diphenylphosphinate must be obtained in the first stage of the process be cleaned.
All die genannten Faktoren komplizieren das Verfahren stark und machen es unter technischen Bedingungen schwer durchführbar.All of the above factors greatly complicate the process and make it sub-technical Conditions difficult to implement.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, die genannten Nachteile zu vermeiden.The purpose of the present invention is to avoid the disadvantages mentioned.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch einfaches Verfahren zur Herstellung des Hydrazids der Diphenylphosphinylessigsäure in einer Stufe zu schaffen, welches zur Durchführung unter technischen Bedingungen geeignet ist und eine wirtschaftlichere Verfahrensweise und Verringerung der Verfahrensdauer ermöglichtThe invention has for its object to provide a technologically simple process for producing the To create hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid in one stage, which to carry out under technical conditions is suitable and a more economical procedure and reduction of the Duration of the procedure allows
Der Gegenstand der Erfindung ist aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich.The subject matter of the invention is evident from the preceding claims.
Eb Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Einfachheit der Durchführung und die Einstufigkeit des Prozesses.The advantage of the method according to the invention is the simplicity of implementation and the one-step nature of the Process.
Man führt erfindungsgemäß die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Athylenoxid in stöchiometrischem Verhältnis durch. Als organische Lösungsmittel kommen auch Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Hexan, Petroläther und andere für die genannte Umsetzung inerte organische Lösungsmittel in Frage. Die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Athylenoxid kann in einem Temperaturbereich von minus 5 bis plus 300C durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, die obere Grenze auf 200G zu begrenzen, weil oberhalb 200C Ablauf von Nebenreaktionen, Verluste an Athylenoxid und bedeutende Zunahme der Reaktionsdauer möglich sind. Die Durchführung der Reaktion bei einer unterhalb von minus 5° C liegenden Temperatur wirkt sich auf die Qualität und die Ausbeute an Produkt wesentlich nicht aus, erfordert jedoch einen bedeutenden Aufwand, verbunden mit der Kühlung.According to the invention, the reaction of diphenylchlorophosphine with ethylene oxide is carried out in a stoichiometric ratio. Also suitable as organic solvents are methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, petroleum ether and other organic solvents which are inert for the reaction mentioned. The reaction of the Diphenylchlorphosphins with ethylene oxide can be carried out in a temperature range of minus 5 to plus 30 0 C. However, it is desirable to limit the upper limit to 20 0 G, because above 20 0 C occurrence of side reactions, loss of ethylene oxide and significant increase in reaction time are possible. Carrying out the reaction at a temperature below minus 5 ° C. has no significant effect on the quality or the yield of the product, but requires considerable effort, combined with cooling.
Man erhitzt erfindungsgemäß das durch die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Athylenoxid erhaltene Reaktionsgemisch zweckmäßig auf eine Temperatur von 60 bis 14O0C. Diese Temperatur ist optimal für die Herstellung von Diphenylphosphinylessigsäurealkylester, obwohl die Bildung des genannten Esters auch bei einer Temperatur von unterhalb 6O0C einsetzen kann.According to the invention by heating the reaction mixture obtained by the reaction of the Diphenylchlorphosphins with ethylene oxide, suitably to a temperature of 60 to 14O 0 C. This temperature is ideal for the production of Diphenylphosphinylessigsäurealkylester, although the formation of said ester suitable for use in a temperature below 6O 0 C. can.
Die Reaktion des Diphenylphosphinylessigsäurealkylesters mit Hydrazinhydrat führt man zweckmäßig bei einer Temperatur von 40 bis 6O0C durch. Die Durchführung der Reaktion bei einer unterhalb von 400C liegenden Temperatur verlangsamt stark die Geschwindigkeit des Prozesses, während die Durchführung der Reaktion bei einer oberhalb von 6O0C liegenden Temperatur zu einer Störung des technologischen Prozesses führt, was durch das Auftreten von Nebenreaktionen und den Verlust der Reagenzien zum Ausdruck kommt.The reaction of the Diphenylphosphinylessigsäurealkylesters with hydrazine hydrate is advantageously carried out at a temperature of 40 to 6O 0 C through. Carrying out the reaction at a below 40 0 C lying temperature slows down greatly the speed of the process while carrying out the reaction at a temperature above 6O 0 C lying temperature leads to a disturbance of the technological process, as indicated by the occurrence of side reactions and the Loss of reagents is expressed.
Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß es möglich wird, in einer Stufe ein Endprodukt von hoher Qualität und in hoher Ausbeute zu erhalten.The main advantage of the process according to the invention is that it becomes possible in one step To obtain end product of high quality and in high yield.
Ein anderer Vorteil ist es, daß es möglich wird, die Zahl der verwendeten Reagenzien zu verringern, eine Reihe von Operationen (Filtration, Abtrennung und Reinigung von Zwischenprodukten) zu vermeiden, den Gesamtenergieaufwand zu senken sowie die Dauer des gesamten technologischen Prozesses zu verkürzen. Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist eine bedeutende Verringerung des Gesamtvolumens und des Sortimentes der verwendeten Lösungsmittel, und die Möglichkeit, feuergefährliche Lösungsmittel (Äther) durch weniger gefährliche (Methylenchlorid, Chloroform) zu ersetzen.Another advantage is that it becomes possible to reduce the number of reagents used, one Avoid the series of operations (filtration, separation and purification of intermediate products) Reduce overall energy consumption and shorten the duration of the entire technological process. A Another advantage of the invention is a significant reduction in overall volume and assortment the solvents used, and the possibility of flammable solvents (ether) through to replace less dangerous (methylene chloride, chloroform).
Im Falle der Verwendung von Halogenessigsäurealkylester als Lösungsmittel entfällt die Notwendigkeit, andere Lösungsmittel zu verwenden. Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsreagenzien werden von der Industrie hergestellt und sind Handelsprodukte.In the case of the use of alkyl haloacetate as a solvent, there is no need to use other solvents. The starting reagents used in the method according to the invention are manufactured by industry and are commercial products.
Das Verfahren wird praktisch wie folgt durchgeführt In einen Kolten, versehen mit Thermometer, Rührwerk, Gaszuleitungsrohr und Kühler, bringt man Diphenylchlorphosphin und ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, ein. Das System wird mit einem Inertgas durchgeblasen und auf eine Temperatur von minus 5° C abgekühlt Dann leitet man in die Lösung von Diphenylchlorphosphin Äthylenoxid in Gemisch mit dem Inertgas bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von minus 5 bis plus 20° C. Nach dem Abschluß der Reaktion mit dem Äthylenoxid gibt man dem Reaktionsgemisch, welches Diphenylphosphinigsäure-/?-chloräthylester enthält, Halogenessigsäurealkylester zu. Als Halogenessigsäurealkylester kommen Chloressigsäuremethylester, Chloressigsäureäthylester, Bromessigsäuremethylester, Bromessigsäureäthylester und andere analoge Ester in Frage. Der Halogenessigsäurealkylester kann als inertes Medium bei der Reaktion von Diphenylchlorphosphin mit Äthylenoxid verwendet werden. In diesem Falle entfällt die Notwendigkeit, andere Lösungsmittel zu verwenden.The procedure is practically carried out as follows.In a flask equipped with a thermometer, stirrer, Gas supply pipe and cooler, one brings diphenylchlorophosphine and an inert organic solvent, for example methylene chloride. The system is blown through with an inert gas and on a Cooled to a temperature of minus 5 ° C. Ethylene oxide is then passed into the solution of diphenylchlorophosphine in a mixture with the inert gas at a temperature of the reaction mixture of minus 5 to plus 20 ° C. After the end of the reaction with the ethylene oxide is added to the reaction mixture, which diphenylphosphinous acid - /? - chloroethyl ester contains, alkyl haloacetate. Come as alkyl haloacetate Methyl chloroacetate, ethyl chloroacetate, methyl bromoacetate, ethyl bromoacetate and other analogous esters in question. The alkyl haloacetate can be used as an inert medium in the Reaction of diphenylchlorophosphine with ethylene oxide can be used. In this case, the Need to use other solvents.
Das Reaktionsgemisch erhitzt man in Gegenwart des Halogenessigsäurealkylesters allmählich auf eine Temperatur von 60 bis 140° C. Dabei setzt sich der Diphenylphosphinigsäure-ß-chloräthylester mit dem Halogenessigsäurealkylester unter Bildung von Diphenylphosphinylessigsäurealkylester und Dihalogenäthan um. Während des Erhitzens destilliert man das Dihalogenäthan und das Lösungsmittel allmählich ab. Nach beendeter Reaktion entfernt man aus dem Reaktionsgemisch den Überschuß an Lösungsmitteln und Dihalogenäthan und behandelt den zurückgebliebenen Diphenylphosphinylessigsäurealkylester mit Hydrazinhydrat, indem man die Temperatur des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 40 bis 60°C hält Nach der Abkühlung kristallisiert das sich bildende Hydrazid der Diphenylphosphinylessigsäure. Die Kristalle filtriert man ab, wäscht sie und trocknet sie an der Luft. Das Produkt kristallisiert man aus Alkohol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel um. Das erhaltene Produkt entspricht der FormelThe reaction mixture is gradually heated to a temperature in the presence of the alkyl haloacetate from 60 to 140 ° C. The Diphenylphosphinigsäure-ß-chloroethyl ester sets with the Alkyl haloacetate with formation of alkyl diphenylphosphinyl acetate and dihaloethane. While heating, the dihaloethane and the solvent are gradually distilled off. When the reaction has ended, the excess solvent is removed from the reaction mixture and dihaloethane and treats the remaining alkyl diphenylphosphinyl acetic acid with hydrazine hydrate, by keeping the temperature of the reaction mixture in a range of 40 to 60 ° C The hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid which forms crystallizes on cooling. The crystals are filtered you wash them off and dry them in the open air. The product is crystallized from alcohol or a other suitable solvent. The product obtained corresponds to the formula
(0,Hs)2PCH2CNHNH2 (0, Hs) 2 PCH 2 CNHNH 2
O OO O
4545
Wie oben angegeben, besitzt das genannte Produkt biologisch aktive Eigenschaften.As indicated above, said product has biologically active properties.
In Tierversuchen (Mäuse, Kaninchen) zeigt das Hydrazid der Diphenylphosphinylessigsäure zentrale adrenolytische, N-cholinolytische und Antiserotoninwirkung. Es besitzt einen schwachen analgetischen und hypothermischen Einfluß und verstärkt die hypothermische Wirkung des Aminazins (Chlorpromazins). Bei längerer Applikation an Tiere zeigt es keine periphere Wirkung, ruft keine Veränderungen in der Blutzusammensetzung und keine anatomisch-histologischen Veränderungen in den inneren Organen hervor.In animal experiments (mice, rabbits) the hydrazide shows the diphenylphosphinyl acetic acid central adrenolytic, N-cholinolytic and antiserotonin effects. It has a weak analgesic and hypothermic influence and strengthens the hypothermic Effect of aminazine (chlorpromazine). After prolonged application to animals, it does not show any peripheral Effect, causes no changes in blood composition and no anatomic-histological changes in the internal organs.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden Beispiele für die Durchführung des to Verfahrens angeführt.For a better understanding of the present invention, examples are given for the implementation of the to method.
In einen Vierhalskolben von 0,151 Fassungsvermögen, versehen mit Thermometer, Gaszuleitungsrohr, Rührwerk und Kühler, bringt man 33,07 g (0,15 Mol) Diphenylchlorphosphin und 18,37 g (0,15 Mol) Chloressigsäureäthylester ein. Den Kolbeninhalt durchbläst man mit Stickstoff und kühlt auf eine Temperatur von minus 5° C ab. Dann leitet man in die Lösung unter Druck ein Gemisch von Äthylenoxid und Stickstoff in einem Verhältnis von 1:1 bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von minus 5 bis plus 5° C ein. Nach dem Einleiten von 6,6 g (0,15 Mol) Äthylenoxid und der Beendigung der Reaktion erhöht man langsam die Temperatur auf 140°C unter gleichzeitigem Abdestillieren des Dichloräthans. Es bildet sich dabei der Diphenylphosphinylessigsäureäthylester. Den Rest des Dichloräthans und des unumgesetzten Chloressigsäureäthylesters entfernt man im Vakuum unter einem Restdruck von 10 bis 15 Torr bei einer Temperatur von 100° C Das Reaktionsgemisch kühlt man auf eine Temperatur von 40° C ab, gibt diesem 22,5 g (0,45 Mol) Hydrazinhydrat zu, indem man die Temperatur in einem Bereich von 40 bis 60° C hält Nach der Abkühlung kristallisiert der Kolbeninhalt während 1 bis 2 h. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ml Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet Das kristalline Hydrazid der Diphenylphosphinylessigsäure reinigt man durch Umkristallisation aus Äthylalkohol. Die Ausbeute an Produkt beträgt 27 g (70% der Theorie), der Schmelzpunkt 159 bis 161° CIn a four-necked flask with a capacity of 0.151, provided with a thermometer, gas supply pipe, With a stirrer and condenser, 33.07 g (0.15 mol) of diphenylchlorophosphine and 18.37 g (0.15 mol) of ethyl chloroacetate are added a. The contents of the flask are blown through with nitrogen and cooled to a temperature of minus 5 ° C. A mixture of ethylene oxide and nitrogen is then passed into the solution under pressure a ratio of 1: 1 at a temperature of the reaction mixture of minus 5 to plus 5 ° C. To the introduction of 6.6 g (0.15 mol) of ethylene oxide and the termination of the reaction are slowly increased Temperature to 140 ° C with simultaneous distilling off the dichloroethane. The Ethyl diphenylphosphinyl acetate. The remainder of the dichloroethane and the unreacted ethyl chloroacetate is removed in vacuo under a residual pressure of 10 to 15 Torr at a temperature of 100 ° C The reaction mixture is cooled to a temperature of 40 ° C, 22.5 g (0.45 mol) Hydrazine hydrate by keeping the temperature in a range of 40 to 60 ° C. After cooling down the contents of the flask crystallize for 1 to 2 hours. The crystals are filtered off and washed with 10 ml of alcohol and air-dried. The crystalline hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid purifies by recrystallization from ethyl alcohol. The yield of product is 27 g (70% of theory), the melting point 159 to 161 ° C
Gefunden, % ·Found, % ·
C61,37;61,28; H 5,39;5,43;N 10,25; 10,31;
P 11,54; 11,62.C14H15N2O2PC61.37; 61.28; H 5.39, 5.43, N 10.25; 10.31;
P 11.54; 11.62. C 14 H 15 N 2 O 2 P
Berechnet %:Calculated %:
C 61,31; H 5,47; N 10,20; P 11,31.C 61.31; H 5.47; N 10.20; P 11.31.
Das Verfahren erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 1, die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit dem Äthylenoxid wird aber bei einer Temperatur von 20° C durchgeführt.The process is carried out in the same way as in Example 1, the conversion of the diphenylchlorophosphine but the ethylene oxide is carried out at a temperature of 20 ° C.
Das Verfahren wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt, jedoch mit der Abänderung, daß die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit dem Äthylenoxid in Methylenchlorid erfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion mit dem Äthylenoxid gibt man dem Reaktionsgemisch 18,37 g (0,15 Mol) Chloressigsäureäthylester zu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man analog zu Beispiel 1 und dstilliert gleichzeitig Dichloräthan und Methylenchlorid ab. Im weiteren wird das Verfahren analog dem Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt.The procedure is carried out in the manner described in Example 1, but with the modification that the reaction of the diphenylchlorophosphine with the ethylene oxide in methylene chloride takes place. After When the reaction with the ethylene oxide is terminated, 18.37 g (0.15 mol) of ethyl chloroacetate are added to the reaction mixture to. The reaction mixture is heated analogously to Example 1 and distilled at the same time Dichloroethane and methylene chloride. The process is described in the same way as in Example 1 below carried out.
Das Verfahren wird analog dem in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt, mit der Abänderung daß man die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Äthylenoxid in Chloressigsäuremethylester als Medium vornimmt.The process is carried out analogously to that described in Example 1, with the modification that the reaction of diphenylchlorophosphine with ethylene oxide in methyl chloroacetate as the medium undertakes.
Das Verfahren wird analog dem in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt, mit der Abänderung, daß man die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Äthylenoxid in Bromessigsäuremethylester vornimmt.The process is carried out analogously to that described in Example 1, with the modification that the reaction of diphenylchlorophosphine with ethylene oxide is carried out in methyl bromoacetate.
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|---|---|---|---|
| DE19772738201 DE2738201C3 (en) | 1977-08-24 | 1977-08-24 | Process for the preparation of the hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid |
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| DE19772738201 DE2738201C3 (en) | 1977-08-24 | 1977-08-24 | Process for the preparation of the hydrazide of diphenylphosphinyl acetic acid |
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