DE2734771C3 - N- (alpha, α, α-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid derivatives, processes for their preparation and anti-inflammatory pharmacological preparations containing these derivatives - Google Patents
N- (alpha, α, α-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid derivatives, processes for their preparation and anti-inflammatory pharmacological preparations containing these derivativesInfo
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- DE2734771C3 DE2734771C3 DE19772734771 DE2734771A DE2734771C3 DE 2734771 C3 DE2734771 C3 DE 2734771C3 DE 19772734771 DE19772734771 DE 19772734771 DE 2734771 A DE2734771 A DE 2734771A DE 2734771 C3 DE2734771 C3 DE 2734771C3
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Description
COOCH2-Ch2-O-CH2-CH2-O-COOCH 2 -Ch 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-
steht.stands.
2. Verfahren zur Herstellung von N-(a,aA.-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäurederivaten gemäß An-2. Process for the preparation of N- (a, aA.-Trifluoro-m-tolyl) -anthranilic acid derivatives according to
Hai —CH2--CH2—O — CH,— CH2-O-CHHai -CH 2 -CH 2 -O-CH, -CH 2 -O-CH
in welcher Ri ein Wasserstoffatom oder den Rest HaI-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-bedeutet, wobei Hai für ein Halogenatom steht, inin which Ri is a hydrogen atom or the radical Hal-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-, where Hai is a halogen atom, in
40 spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze von N-(a,a,«-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel 40 claim 1, characterized in that alkali salts of N- (a, a, «- trifluoro-m-tolyl) -anthranilic acid with compounds of the general formula
UDUD
an sich bekannter Weise umsetzt.implemented in a known manner.
3. Antiphlogistisch wirksame pharmakologische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.3. Antiphlogistically effective pharmacological preparations, characterized by a content of compounds according to claim 1 together with solid or liquid carriers and auxiliaries.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-(a,a,iX-Trifluorm-tolyl)-anthranilsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Derivate enthaltende antiphlogistisch wirksame pharmakologische Zubereitungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen.The present invention relates to N- (a, a, iX-trifluorom-tolyl) -anthranilic acid derivatives, a process for their preparation and anti-inflammatory processes containing these derivatives effective pharmacological preparations according to the preceding claims.
Es ist bereits bekanntgeworden, N-(«,«,a-Trifluor-mtolyl)-anthranilsäure als Antiphlogistikum und Antirheumatikum bei Erkrankungen mit endzündlichen Prozessen und des rheumatischen Formenkreises in der Humanmedizin einzusetzen. Diese Verbindung hat jedoch den Nachteil, infolge ihres aziden Charakters gastro-intestinale Störungen zu verursachen und bei längerer Anwendung zu ulcerogenen Veränderungen der Magen- und Darmschleimhaut zu führen. Es ist daher auch vorgeschlagen worden, anstelle der freien Säure deren Aluminiumsalz zu verwenden (vgl. FR-PS 14 24 797) oder deren Ester (vgl. DE-PS 19 39 112).It has already become known, N - («,«, a-Trifluor-mtolyl) -anthranilic acid as an anti-inflammatory and anti-inflammatory drug for diseases with inflammatory processes and the rheumatic type in human medicine. However, this connection has the Disadvantage of causing gastrointestinal disturbances due to its acidic character and with prolonged use lead to ulcerogenic changes in the gastric and intestinal mucosa. It is therefore also been proposed to use its aluminum salt instead of the free acid (see FR-PS 14 24 797) or their esters (cf. DE-PS 19 39 112).
Es wurde festgestellt, daß die neuen N-(a,a,<x-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäurederivate der allgemeinen Formel IIt was found that the new N- (a, a, <x -trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid derivatives of the general formula I.
COOCH2-CH2-O —CH2-CH2-O-CH-COOCH 2 -CH 2 -O —CH 2 -CH 2 -O-CH-
(D(D
in welcher R für ein WasserstofTatom oder den Restin which R stands for a hydrogen atom or the remainder
COOCH2—CH2—O—CH2—CH2—Ο —COOCH 2 —CH 2 —O — CH 2 —CH 2 —Ο -
NHNH
steht, starke antiphlogistische Eigenschaften aufweisen.have strong anti-inflammatory properties.
Die N-(a,aA-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäurederivate der allgemeinen Formel I, in welcher R die oben angeführte Bedeutung hat, erhält man in an sich bekannter Weise, wenn man die Alkalisalze von N-(cc,ix,«-Trifluorm-tolyl)-anthranilsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe N- (a, aA-trifluoro-m-tolyl) -anthranilic acid derivatives of the general formula I, in which R has the meaning given above, is obtained in a manner known per se Way, if one uses the alkali salts of N- (cc, ix, «- trifluorom-tolyl) -anthranilic acid with compounds of the general formula II
HaI-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CHHal-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-CH
R,R,
in welcher Rj ein Wasserstoffatom oder den Rest
HaI-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-in which Rj is a hydrogen atom or the rest
Hal-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-
bedeutet, wobei Hai für ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten oder aprotischen Lösungsmitteln umsetzt.means, where Hai stands for a halogen atom, optionally in the presence of inert or aprotic solvents.
Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen größeren therapeutischen Index als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen. Danach besitzt die erfindungsgemäße Verbindung «A-Bis{2-[2-(N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthraniloyloxy)äthoxy]-äthoxy}-toluol eine DE50 p. o. am Kaolinö^°m der Ratte von 2,3 mg/kg, während die ähnlich strukturierte Flufenaminsäure (Wilkinson, J. H., J. Chem. Soc. 1948,32-5) eine DE50 p. o. von 10,18 mg/kg hat Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung 5ma) stärker wirksam ist. Bei der Bestimmung der akuten Toxizität nach oraler Anwendung bei der Ratte wurde für die erfindungsgemäße Verbindung eine DL50 von 523 mg/kg gefunden. Für die Vergleichssubstanz wurde eine lahezu gleichgroße DL50 von 550 g/kg ermittelt. Setzt man die Ergebnisse der Be-Stimmung der antiphiogistischen Wirkung am Kaolinödem zu dem Resultat bei der Ermittlung der DL50 in Beziehung, so ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen 5mal größeren therapeutischen Index hat als die Referenzsubstanz.Surprisingly, the compounds according to the invention have a higher therapeutic index than the compounds known from the prior art. According to this, the compound according to the invention «A-bis {2- [2- (N- (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -anthraniloyloxy) ethoxy] -ethoxy} -toluene has a DE50 po on the kaolin oil ^ ° m Rat of 2.3 mg / kg, while the similarly structured flufenamic acid (Wilkinson, JH, J. Chem. Soc. 1948,32-5) has a DE 50 po of 10.18 mg / kg Compound 5ma) is more effective. When determining the acute toxicity after oral administration in rats, a DL50 of 523 mg / kg was found for the compound according to the invention. For the comparison substance, a DL50 of almost the same size of 550 g / kg was determined. If the results of the determination of the anti-phiogistic effect on kaolin edema are related to the result of the determination of the DL 50 , the result is that the compound according to the invention has a therapeutic index that is 5 times greater than the reference substance.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.The compounds according to the invention thus represent an enrichment in pharmacy.
Verwendet man die Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Reaktion, in welcher R1 für Wasserstoff steht, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If the compounds of the general formula II are used for the reaction in which R 1 stands for hydrogen, the course of the reaction can be represented by the following equation:
COOKCOOK
NHNH
+ Cl-CH2-CH2-O —CH2-CH2-O —CH2-+ Cl-CH 2 -CH 2 -O —CH 2 -CH 2 -O —CH 2 -
COOCH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-^TCOOCH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 - ^ T
Das bei der Reaktion verwendete 2-(2-Benzyloxy- guter Ausbeute erhalten werden. Die Kondensation zu
äthoxy)äthyI-chlorid(II; Ri = H) ist bisher in der Litera- 65 der oben angeführten erfindungsgemäßen Vei jindung
tür nicht beschrieben worden, kann aber leicht in an sich kann ohne oder auch in Gegenwart von Verdünnungsbekannter
Weise durch Reaktion des literaturbekann- mitteln erfolgen,
ten 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthanol mit Thionylchlorid in Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organi-The 2- (2-benzyloxy good yield used in the reaction can be obtained. The condensation to ethoxy) ethyI chloride (II; Ri = H) has not yet been described in the literature of the above-mentioned compounds according to the invention, but can easily be done in a manner known per se without or in the presence of dilution by reaction of the literature known means,
th 2- (2-benzyloxyethoxy) ethanol with thionyl chloride. All inert organic
sehen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören höhersiedende Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, ferner höhersiedende Äther, wie beispielsweise Dibutyläther, Dioxan, Glycoldimethyläther, ferner aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, insbesondere Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Temperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 100 und etwa 2200C, vorzugsweise zwischen 120 und 160° C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.see solvents in question. These include higher-boiling hydrocarbons, such as gasoline, benzene, toluene, xylene, and higher-boiling ethers, such as dibutyl ether, dioxane, glycol dimethyl ether, and aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, especially hexamethylphosphoric triamide. The temperatures can be varied over a wide range. In general, the reaction is preferably carried out between about 100 and about 220 0 C, between 120 and 160 ° C. The reaction may be at atmospheric pressure, but also carried out at elevated pressure. In general, normal pressure is used.
COOKCOOK
+ (ClCH2- CH2 + (ClCH 2 - CH 2
CF3 CF 3
10 Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Ausgangsstoffe im Molverhältnis 1 :1 ein. Es hat sich aber als zweckmäßig erwiesen, das substituierte Äthylchlorid (II, Ri = H) in einem geringen Überschuß von etwa 0,1 bb 0,2 Mol zu verwenden.A 1: 10 In carrying out the novel process, the starting materials in molar ratio. 1 However, it has proven to be expedient to use the substituted ethyl chloride (II, Ri = H) in a slight excess of about 0.1 to 0.2 mol.
Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen über eine Hochvakuumdestillation.Working up is generally carried out by evaporating the solvent and cleaning on a High vacuum distillation.
Verwendet man bei der Kondensation ocA-Bis-[2-(2·· chlor-äthoxy)äthoxy]-toluol ak Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If one uses ocA-bis- [2- (2 ·· chloro-ethoxy) ethoxy] -toluene ak starting material, the course of the reaction can be indicated by the following equation be reproduced:
— CH2- O—)2CH-- CH 2 - O—) 2 CH-
COOCH2—CH2 — O — CH2—CH2—O —COOCH 2 —CH 2 - O - CH 2 —CH 2 —O -
NHNH
CF3 CF 3
CHCH
«,a-Bis-[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]-toluol«, A-bis [2- (2-chloroethoxy) ethoxy] toluene
(11,R1 = CICH2CH2-OCh2CH2O-)(11, R 1 = CICH 2 CH 2 -OCh 2 CH 2 O-)
ist bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Es kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden durch Kondensation von Benzaldehyd mit 2-(2-Chloräthoxy)äthanol ohne oder in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel höheren Siedepunktes in Frage. Als solche seien beispielhaft genannt: höhersiedendes Benzin, Toluol, Xylol und ähnliche.has not yet been described in the literature. It can be produced in a manner known per se by condensation of benzaldehyde with 2- (2-chloroethoxy) ethanol without or in the presence of diluents. Inert organic solvents with a higher boiling point can be used as diluents Question. Examples include: higher-boiling gasoline, toluene, xylene and the like.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren, welche die Wasserabspaltung beschleunigen. Insbesondere kommen hier saure Katalysatoren in Frage, wie z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder auch die Lewissäuren, wie z. B. Zinkchlorid. Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 100 und 2000C, insbesondere zwischen 120 und 1500C. Zur Erhöhung der Ausbeute hat es sich als zweckmäßig erwiesen, das sich bei der Kondensation bildende Wasser in einem Wasserabscheider kontinuierlich abzufangen. Darüberhinaus hat es sich als zweckmäßig gezeigt, pro Mol Benzaldehyd 3 bis 6, insbesondere 4 Mol 2-(2-Chlor-äthoxy)äthanol einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt allgemein durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Hochvakuumdestillation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Suppositorien, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The reaction is expediently carried out in the presence of catalysts which accelerate the elimination of water. In particular, acidic catalysts come into question, such as. B. sulfuric acid, hydrogen chloride, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or the Lewis acids, such as. B. zinc chloride. The reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, the temperature is between 100 and 200 ° C., in particular between 120 and 150 ° C. To increase the yield, it has been found to be expedient to continuously trap the water formed during the condensation in a water separator. In addition, it has been found to be expedient to use 3 to 6, in particular 4, moles of 2- (2-chloroethoxy) ethanol per mole of benzaldehyde. Working up is generally carried out by evaporating the solvent and subsequent high vacuum distillation. The compounds according to the invention can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, capsules, coated tablets, pills, granules, suppositories, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutically suitable carriers or solvents. The therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsm'ttel als Hilfslösmittel verwendet werden können.The formulations are produced, for example, by extending the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where z. B. in the case of the use of water as a diluent, optionally organic solvents can be used as auxiliary solvents.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
nichttoxische organische Lösungsmittel,
wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen),
so pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl),
(z. B. Äthylalkohol, Glycerin),
Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide),
synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperseThe following are examples of auxiliary materials:
non-toxic organic solvents,
such as paraffins (e.g. petroleum fractions),
so vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil),
(e.g. ethyl alcohol, glycerine),
Glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol); solid carriers, such as. B. natural ground rock (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic ground rock (e.g. highly dispersed
Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker);Silicic acid, silicates), sugar (e.g. raw, milk and grape sugar);
Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettalkcholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfoonate),Emulsifiers such as non-ionic and anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfoonates),
Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, to Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Dispersants (e.g. lignin, sulphite waste liquors, methyl cellulose, Starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, to stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, lokal oder parenteral, insbesondere oral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten,The application takes place in the usual way, preferably orally, locally or parenterally, in particular orally.
In the case of oral use, tablets,
Dragees oder Kapseln selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsuslfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssigerDragees or capsules, of course, in addition to the carrier substances mentioned, also additives such as sodium citrate, Calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives such as starch, preferably Contains potato starch or gelatin. Furthermore, lubricants such as magnesium stearate, Sodium lauryl sulphate and talc also used for tableting will. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use are, the active ingredients can be used with various flavor enhancers in addition to the abovementioned auxiliaries or dyes are added. In the case of parenteral use, solutions can be used the active ingredients using suitable liquid
IOIO
Trägermaterialien eingesetzt werden.Support materials are used.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation eine Dosierung etwa 50 bis 500 mg vorzugsweise von 50 mg bis 300 mg pro Tag zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht, oder der Art des Applikationsweges. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genaue obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.In general, it has proven to be advantageous for oral administration to use a dosage of about 50 to 500 mg, preferably from 50 mg to 300 mg per day to be administered. Even so, it may be necessary if necessary be to deviate from the stated amounts, depending on body weight, or the type of application route. So in some cases it can be sufficient with less than the above Minimum amount get by, while in other cases the exact upper limit is exceeded got to. In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to take them in several individual doses to spread over the day.
Beispiel 1 COOCH2-CH2-Ο —CH2-CH2-Ο —(Example 1 COOCH 2 -CH 2 -Ο —CH 2 -CH 2 -Ο - (
a) Zu einem auf — 20° gekühltem Gemisch aus 294 g (=1,5 Mol) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthanol und 119 g
(= 1,5 Mol) Pyridin werden unter Rühren und weiterem Kühlen 178 g (=1,5 Mol) Thionylchlorid eingetropft.
Nach weiterem 30minütigem Rühren in der Kälte wird der Ansatz 2 Stunden auf 80° erwärmt, anschließend auf
2 η HCl und Eis gegeben und mit Methylenchlorid mehrfach extrahiert Nach dem Auswaschen der organischen
Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Abdampfen und Destillation werden 270 g ( = 83,8% der <to
Theorie) an 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid erhalten.
Kp.o.0584-86°C;/j? 1,5100.a) To a mixture, cooled to -20 °, of 294 g (= 1.5 mol) 2- (2-benzyloxyethoxy) ethanol and 119 g (= 1.5 mol) pyridine, 178 g (= 1 , 5 mol) thionyl chloride was added dropwise. After stirring for a further 30 minutes in the cold, the batch is heated to 80 ° for 2 hours, then added to 2 η HCl and ice and extracted several times with methylene chloride. After washing the organic phase with water, drying over sodium sulfate, evaporating and distilling 270 g ( = 83.8% of theory) of 2- (2-benzyloxyethoxy) ethyl chloride obtained.
Kp.o.0584-86 ° C; / j? 1.5100.
b) Zu einer Lösung von 319 g ( = lMol) Kalium-N-(«,
<x,«-trifluor-m-tolyl)-anthranilat in 1,41 Dimethyl·
formamid werden 247 g (=1,15 Mol) vorstehend unter a) hergestellter Verbindung eingetropft und der Ansatz
unter Rühren 10 Stunden bei 140—145° erhitzt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde
der Rückstand in 31 Toluol aufgenommen, vom ausgefallenen Kaliumchlorid durch Filtration getrennt, die
organische Lösung alkalisch und neutral gewaschen, getrocknet und abdestilliert Nach Destillation im Flachbodenverdampfer
werden 331 g (=72,0% der Theorie) an 2-(2-BenzyIoxyäthoxyäthyI)-N-(ix^%,o£-trifluor-mtolyl)-anthranilat
vom Kp.o.oooi 190—200°C erhalten.
C25H24F3NO, (459,48)b) To a solution of 319 g (= 1 mol) of potassium N- («, <x,« - trifluoro-m-tolyl) anthranilate in 1.41 dimethylformamide, 247 g (= 1.15 mol) are added above The compound prepared was added dropwise under a) and the mixture was heated at 140-145 ° for 10 hours while stirring. After the solvent had been evaporated off in vacuo, the residue was taken up in 31 toluene, separated from the precipitated potassium chloride by filtration, the organic solution washed alkaline and neutral, dried and distilled off. After distillation in a flat-bottom evaporator, 331 g (= 72.0% of theory) of 2- (2-BenzyIoxyäthoxyäthyI) -N- (ix ^%, o £ -trifluoro-mtolyl) -anthranilat with a boiling point of 190 -200 ° C obtained.
C 25 H 24 F 3 NO, (459.48)
Berechnet: C 65,35%, H 5,27%, F 12,41%, N 3,05%; gefunden: C 65,64%, H 533%, F 1230%, N 3,14%.Calculated: C 65.35%, H 5.27%, F 12.41%, N 3.05%; found: C 65.64%, H 533%, F 1230%, N 3.14%.
COOCH2-Ch2-O-CH2-CH2-O-COOCH 2 -Ch 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-
NHNH
CF3 CF 3
_ 2_ 2
= CH= CH
a) Eine Lösung von 106 g (= 1 Mol) Benzyldehyd und 498 g (=4 Mol) 2-(2-Chloräthoxy)äthanol in 11 Toluol wird in Gegenwart von 1 g p-ToluolsuIfonsäure 14 Stunden lang unter Abscheidung des sich bildenden Wassers erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Natriuminethylat neutralisiert und im Vakuum Toluol und überschüssiges Ausgangsmaterial abdestilliert Der Rückstand wird im Hochvakuuma) A solution of 106 g (= 1 mol) of benzyldehyde and 498 g (= 4 mol) 2- (2-chloroethoxy) ethanol in 11% toluene is in the presence of 1 g of p-toluene sulfonic acid 14 Heated for hours with separation of the water that forms. After cooling to room temperature the batch is neutralized with sodium ethylate and toluene and excess starting material in vacuo The residue is distilled off in a high vacuum
destilliert und ergibt 208 g ( = 61,7% der Theorie) an oc,«-Bis-[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]-toluol vom Κρ.ο,οοοοι 125-135" C.distilled and gives 208 g (= 61.7% of theory) of oc, «- bis- [2- (2-chloroethoxy) ethoxy] -toluene from Κρ.ο, οοοοι 125-135 "C.
b) 185 g (=0,55 Mol) K.alium-N-(a,ix,a-trifluor-mtolyl)-anthranilat und 319 g ( = 1 Mol) vorstehend unter a) hergestellte Verbindung werden, gelöst in 350 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), 20 Stunden lang unter Rühren auf 95° C erwärmt. Anschließend wird das HMPT bei 90° bei 0,2 Torr abdestilliert, der Rückstand in 11 Aceton gelöst und über 300 g Alumi-b) 185 g (= 0.55 mol) of potassium N- (a, ix, a-trifluoromtolyl) anthranilate and 319 g (= 1 mol) of the compound prepared above under a) are dissolved in 350 ml Hexamethylphosphoric acid triamide (HMPT), heated to 95 ° C. for 20 hours with stirring. Afterward the HMPT is distilled off at 90 ° at 0.2 torr, the residue is dissolved in 11 acetone and over 300 g of aluminum
niumoxid filtriert. Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert und der Rückstand in der Dünnschichtapparatur nach Nölkesmeyer entgast. Man erhält 341 g ( = 82,5% der Theorie) an a,a-Bis|2-[2-(N-(a,öc,a-trifluor-m-tolyl)anthraniloyl-oxy)äthoxy]-äthoxy}-toluol. nium oxide filtered. The solvent is then distilled off and the residue in the thin-layer apparatus degassed according to Nölkesmeyer. 341 g (= 82.5% of theory) of a, a-bis | 2- [2- (N- (a, öc, a-trifluoro-m-tolyl) anthraniloyl-oxy) ethoxy] ethoxy} are obtained -toluene.
C43H40F6N2O8 (826,81)C 43 H 40 F 6 N 2 O 8 (826.81)
Berechnet: C 62,46%, H 4,88%, N 3,39%; gefunden: C 62,75%, H 5,48%, N 3,26%.Calculated: C 62.46%, H 4.88%, N 3.39%; found: C 62.75%, H 5.48%, N 3.26%.
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|---|---|---|---|
| DE19772734771 DE2734771C3 (en) | 1977-08-02 | 1977-08-02 | N- (alpha, α, α-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid derivatives, processes for their preparation and anti-inflammatory pharmacological preparations containing these derivatives |
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|---|---|---|---|
| DE19772734771 DE2734771C3 (en) | 1977-08-02 | 1977-08-02 | N- (alpha, α, α-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid derivatives, processes for their preparation and anti-inflammatory pharmacological preparations containing these derivatives |
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| DE2734771B2 DE2734771B2 (en) | 1980-09-04 |
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ID=6015437
Family Applications (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735569A1 (en) * | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Antiinflammatory and antirheumatic agent prodn. - esp. N-tri:fluoro:methyl-phenyl-anthranilic acid hydroxy-ethoxy-ethyl ester |
-
1977
- 1977-08-02 DE DE19772734771 patent/DE2734771C3/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735569A1 (en) * | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Antiinflammatory and antirheumatic agent prodn. - esp. N-tri:fluoro:methyl-phenyl-anthranilic acid hydroxy-ethoxy-ethyl ester |
Also Published As
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