DE2732451A1 - Peptide morphine agonists - for use as analgesics, sedatives, antitussives, etc. - Google Patents

Peptide morphine agonists - for use as analgesics, sedatives, antitussives, etc.

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DE2732451A1 DE19772732451 DE2732451A DE2732451A1 DE 2732451 A1 DE2732451 A1 DE 2732451A1 DE 19772732451 DE19772732451 DE 19772732451 DE 2732451 A DE2732451 A DE 2732451A DE 2732451 A1 DE2732451 A1 DE 2732451A1
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Abstract

Peptides of formula R-(X1)m-(X2)n-X3-X4-X5-X6-(X7)r-(X8)p-(X9)q-R1(I) and their salts, esters, amides, N-alkyl - and N,N-dialkylamides and acid-addn. salts. In the formula X1 and X2 are D or L basic amino acid radicals, X3 is a D or L radical of formula R2(CH2)a-(CHW1)b-CHW-CO; R2 is phenyl or opt. substd. 1, 4-cyclohexadien-1-yl or opt. benzyloxy ring-substd. a=0-2 and b=0 or 1, provided that a=1 and b=0 when R2 is cyclohexadienyl, one of W and W1 is NR3 and the other is H, provided that W=NR3 when b=3; R3 is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, carboxyalkyl, carboxyalkenyl or carboxyalkynyl; X4 and X5 are glycyl or D or L C-propargylglycyl, alanyl, alpha-alkylalanyl, beta-alanyl, valyl, nor valyl, leucyl, isoleucyl, nor leucyl, prolyl, hydroxyprolyl, tryptophyl, asparaginyl or glytaminyl, each opt. N2-substd. by alkyl. X6 is e.g. glycyl or histidyl, or is as X3. X9 is e.g. D or L seryl, or Beta-homomethionyl, or as defined for X6. X8 is a F or L basic amino acid radical or D or L seryl threonyl, phenylalanyl or tyrosyl; X9 is glycyl, o D or L basic amino acid radical, or D or L seryl or threonyl; R is H, aralkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, carboxyalkyl, carboxyalkenyl or carboxyalkynyl; R1 is the OH gp. of the 1 - COOH radical of the C-terminal amino acid, or this 1 - COOH radical is replaced by CH2OR4 or 5-tetrazolyl opt. 1- or 2-substd. by alkyl or benzyl; R4 is H or alkanoyl; m, n, p, q and r are each 0 or 1, provided that p=q=0 and X4 is in the D form when r=0. Excluded from the above definition are peptides of formula (Ia) and their derivs. H-X3-Gly-Gly-X6-X7-OH(Ia) where X7 is L-leucyl or L-methionyl and either (a) X3 is L-tyrosyl or L-3, 5-diiodotyrosyl and X6 is L-phenylalanyl or (b) X3 is L-tyrosyl and X6 is L-4-chlorophenylalanyl. Cpds. (I) are morphine agonists useful as analgesics sedatives, antitussives of respiratory stimulants and antidiarrhoeal agents.

Description

Peptidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diesePeptide compounds, processes for their preparation and these

Verbindungen enthaltende Arzneipräparate beanspruchte 27. Juli 1976 - Großbritannien - Nr. 31194 t 6 Prioritäten: 23. November 1976 - Großbritannien - Nr. 48821/76 9. Februar 1977 - Großbritannien - Nr. 5247/77 Die Erfindung betrifft neue Peptidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.Medicinal preparations containing compounds claimed July 27, 1976 - Great Britain - No. 31194t 6 Priorities: November 23, 1976 - Great Britain - No. 48821/76 February 9, 1977 - Great Britain - No. 5247/77 The invention relates to novel peptide compounds, processes for their preparation and containing these compounds Medicinal preparations.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I R1R2Tyr - B - Gly - Phe - W (I) in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkinylrest mit .2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, W den Rest -NR8R9 oder den Rest-A-R3 darstellt, wobei R8ein ein Alkylrest mit Wasserstoffatom, / 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Rest -CH(C N OH)-alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstofzatomen im Alkylrest, ein Cycloalkyl(C3 6)-alkyltC1 5)-Rest, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Rest ~CpH2pXCqH2q+l mit den Bedeutungen p = 2 bis 6, q = 1 bis 9 und X = Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Phenylgruppe oder die Gruppe -CH(C N OH)(C )2SCH3 ist, R9 ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet und der Rest -NR8R9 auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder die Piperazinogruppe, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen substituiert sind, sein kann, A die GMethionin-, L-Leucin-, L-Isoleucin-, L-Norleucin-oder die L-Valingruppe bedeutet, R3 die Reste -oR4, -NR4R5, L-Prolin- oder L-Prolin-NR4R5 darstellt, wobei R4 und R5 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, B entweder, wenn W der Rest -NR8R9 ist, für die D-Serin-, D-Prolin-, D-Valin-, D-Norvalin-, D-Alanin-, D-Leucin-, D-Isoleucin-, D-Norleucin-, D-Tryptophan-, Phenylalanin-, D-Methionin- oder die D-Threoningruppe, letztere auch in Form ihrer Alkyläther mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen D-i-Alkyl-alaninrest oder den Rest -NH-CR6R7-CO, wobei R6 ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und der Rest vorzugsweise die D-Konfiguration aufweist, oder den Rest mit der Bedeutung von n = 2 bis 5, oder, wenn W der Rest -A-R3 ist, fur die D-Methionin-, D-Serin-, D-Threonin- oder die D- -Aminobuttersäuregruppe steht und Phe am Stickstoffatom durch mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.The present invention relates to peptide compounds of the general formula I R1R2Tyr - B - Gly - Phe - W (I) in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl radical with .2 to 4 Carbon atoms, a cycloalkylmethyl group with 4 to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, R2 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, W denotes the group -NR8R9 or the group -A-R3, where R8 is a an alkyl radical with hydrogen atom, / 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, a radical -CH (CN OH) -alkyl with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a cycloalkyl (C3 6) -alkyltC1 5) radical, a phenylalkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a radical ~ CpH2pXCqH2q + l with the meanings p = 2 to 6, q = 1 to 9 and X = oxygen or sulfur atom, the phenyl group or the group -CH (CN OH) ( C. ) 2SCH3, R9 denotes a hydrogen atom, the phenyl group or an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group and the group -NR8R9 also denotes the pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or the piperazino group which are optionally substituted by alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms or phenyl groups, A denotes GMethionine, L-leucine, L-isoleucine, L-norleucine or L-valine group, R3 denotes the radicals -oR4, -NR4R5, L-proline- or L-proline-NR4R5, where R4 and R5 are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, B either, when W is the radical -NR8R9, for the D-serine-, D-proline -, D-valine, D-norvaline, D-alanine, D-leucine, D-isoleucine, D-norleucine, D-tryptophan, phenylalanine, D-methionine or the D-threonine group, the latter also in the form of their alkyl ethers with 1 to 4 carbon atoms, or a di-alkyl-alanine radical or the radical -NH-CR6R7-CO, where R6 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R7 is a hydrogen atom or the methyl group and the radical preferably has the D configuration, or the radical with the meaning of n = 2 to 5, or, if W is the radical -A-R3, stands for the D-methionine, D-serine, D-threonine or the D- -aminobutyric acid group and Phe on the nitrogen atom at least one alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms can be substituted, and their acid addition salts.

Vorzugsweise ist Phe durch mindestens eine Methylgruppe substituiert. Des weiteren sind die Allylgruppe als Alkenylrest und die Propargylgruppe als Alkinylrest bevorzugt.Phe is preferably substituted by at least one methyl group. Furthermore, the allyl group is an alkenyl radical and the propargyl group is an alkynyl radical preferred.

Nach einer besonderen Aus führungs form bilden einen Gegenstand vorliegender Erfindung Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, die Propargylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, W den Rest -NR8R9 oder den Rest -A-R3 darstellt, wobei R8 ein Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Rest -(CH2)3SCH3 ist R9 ein Wasserstoffatom ist, A die L-Methionin-, L-Leucin-, EIsoleucin-, L-Norleucin-oder die L.Valingruppe bedeutet, R3 die Reste -oR4, -NR4R5, L Prolin- OR4 oder L-Prolin-NR4R5 darstellt, wobei R4 und R5 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, B entweder, wenn W der Rest -NR8R9 ist, flir die D-Serin-, D-Threonin-, D-Prolin-, D-Phenylalanin- oder die D-Methioningruppe oder den Rest -NH-CR6R7CO, wobei R6 ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und der Rest vorzugsweise die D-Konfiguration aufweist, oder den Rest mit der Bedeutung von n = 2 bis 5, oder, wenn W der Rest -A-R3 ist, fur die D-Methionin-, D-Serin-, D-Threonin- oder die D-i-Aminobuttersäuregruppe steht, und ihre Säureadditionssalze.According to a particular embodiment, the present invention provides peptide compounds of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom, the propargyl group, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 3 to 5 carbon atoms or a cycloalkylmethyl radical with 4 to 8 carbon atoms R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, W represents the radical -NR8R9 or the radical -A-R3, where R8 is an alkyl radical with 3 to 6 carbon atoms or the radical - (CH2) 3SCH3 is R9 is a hydrogen atom, A the L-methionine, L-leucine, EIsoleucine, L-norleucine or the L.valine group, R3 represents the radicals -oR4, -NR4R5, L proline-OR4 or L-proline-NR4R5, where R4 and R5 Are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, B either, when W is the radical -NR8R9, for the D-serine, D-threonine, D-proline, D-phenylalanine or the D-methionine group or the radical -NH-CR6R7CO, where R6 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R7 is a hydrogen atom or the methyl group and the remainder preferably has the D configuration, or the remainder with the meaning of n = 2 to 5, or, if W is the radical -A-R3, stands for the D-methionine, D-serine, D-threonine or the di-aminobutyric acid group, and their acid addition salts.

Bevorzugte Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel Ia in der R1 ein Wasserstoffatom, die Propargylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, B flir die D-Serin-, D-Prolin-, D-Phenylalanin-, D-Methionin-oder die D-Threoningruppe, letztere auch in Form ihrer Alkylether mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder den Rest -NH-CR6R7-C0, wobei R6 ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und der Rest vorzugsweise die D-Konfiguration aufweist, oder den Rest wobei n den Zahlenwert 2 bis 5 hat, steht, R8 ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Rest -CH(CH0H)-alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Cycloalkyl(C3 6)-alkyl (C1 5)-Rest, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Rest ~CpH2pXCqH2q+l mit den Bedeutungen p = 2 bis 6, q = 1 bis 5 und X = Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Phenylgruppe oder die Gruppe -CH(CH20H)(CH2)2SCH3 ist und R9 ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, wobei auch der Rest -NR8R9 die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder die Piperazinogruppe, die gegebenenfalls durch Alkylrestemit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sein kann, und ihre Säureadditionssalze.Preferred peptide compounds of the general formula I are those of the general formula Ia in which R1 is a hydrogen atom, the propargyl group, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group with 4 to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms means B for the D-serine, D-proline, D-phenylalanine, D-methionine or the D-threonine group, the latter also in the form of their alkyl ethers with 1 to 4 carbon atoms, or the remainder -NH-CR6R7-C0, where R6 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R7 is a hydrogen atom or the methyl group and the radical preferably has the D configuration, or the radical where n has the numerical value 2 to 5, R8 is an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, a radical -CH (CHOH) -alkyl with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a cycloalkyl (C3 6 ) -alkyl (C1 5) radical, a phenylalkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a radical ~ CpH2pXCqH2q + l with the meanings p = 2 to 6, q = 1 to 5 and X = oxygen or sulfur atom, the phenyl group or the group -CH (CH2OH) (CH2) 2SCH3 and R9 denotes a hydrogen atom, the phenyl group or an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group, where the group -NR8R9 also denotes the pyrrolidino-, Piperidino, morpholino, thiomorpholino or the piperazino group, which may be optionally substituted by alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, and their acid addition salts.

Des weiteren sind bevorzugte Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I solche der allgemeinen Formel Ia in der R1 ein Wasserstoffatom, die Benzylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, B die D-Alanin-, D-Valin-, D-Norvalin-, D-Leucin-, D-Isoleucin-, D-Norleucin-, D-Prolin-, D-Tryptophangruppe oder einen D-cL-Alkyl-alaninrest darstellt, R8 fUr ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R9 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, wobei auch der Rest -NR8R9 die Pyrrolidino-, Piperidino- oder die Morpholinogruppe sein kann, und Phe am Stickstoffatom durch mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.Furthermore, preferred peptide compounds of the general formula I are those of the general formula Ia in which R1 is a hydrogen atom, the benzyl group, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 2 to 10 carbon atoms or an alkynyl group with 2 to 4 carbon atoms, R2 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, B denotes D. -Alanine, D-valine, D-norvaline, D-leucine, D-isoleucine, D-norleucine, D-proline, D-tryptophane group or a D-cL-alkylalanine residue, R8 for is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, R9 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, where the radical -NR8R9 can also be the pyrrolidino, piperidino or the morpholino group, and Phe on the nitrogen atom by at least one Alkyl radical can be substituted with 1 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.

Am meisten bevorzugt sind die Peptidverbindungen der allgemeinen Formel Ia in der R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Allyl-, Dimethylallyl- oder die Phenäthylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, B für die D-Alanin-, D-Leucin-, D-Valin-, D-dcAminobuttersäure-oder die i-Amino-isobuttersSuregruppe oder den Rest wobei n den Zahlenwert 2 bis 5 hat, steht, R8 die Phenylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder den Rest -CpH2 gCqH2q+1 darstellt, wobei p den Zahlenwert 3 bis 6 hat, q den Zahlenwert 1 bis 4 besitzt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, und R9 ein Wasserstoffatom , die Phenylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.Most preferred are the peptide compounds of the general formula Ia in which R1 is a hydrogen atom, the methyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, allyl, dimethylallyl or the phenethyl group, R2 is a hydrogen atom or the methyl group, B for the D-alanine, D-leucine, D-valine -, D-dc-amino butyric acid or the i-amino-isobutyric acid group or the rest where n has the numerical value 2 to 5, R8 represents the phenyl group, an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, a phenylalkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical or the radical -CpH2 gCqH2q + 1, where p has the numerical value 3 to 6 , q has the number 1 to 4 and X is an oxygen or sulfur atom, and R9 is a hydrogen atom, the phenyl group, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group, and their acid addition salts.

Die in der Beschreibung und den Ansprüchen fur Aminosäurederivate verwendeten Symbole werden üblicherweise in der Peptidchemie verwendet, wie dies in der Zeitschrift "Biochem. J." 126 (1972), S. 773, beschrieben ist. Alle Aminosäurerestebesitzen die natürliche oder die L-Konfiguration, wenn nichts gegenteiliges gesagt ist.Those in the description and claims for amino acid derivatives Symbols used are commonly used in peptide chemistry like this in the journal "Biochem. J." 126: 773 (1972). All amino acid residues have the natural or the L-configuration, unless otherwise stated.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneipräparate, die eine Peptidverbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze, gegebenenfalls zusammen mit phramakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien, enthalten.Another object of the present invention are medicinal preparations, the a peptide compound of the general formula I or its salts, if appropriate together with phramacologically compatible carrier materials, diluents and / or excipients.

Die erfindungsgemäßen Peptidverbindungen zeigen eine pharmakologische Wirksamkeit, wenn sie an Präparaten von transmural stimulierten Samenleitern von Mäusen untersucht werden, wie dies von G. Henderson, J. Hughes und H. Kosterlitz in "Brit-.J.The peptide compounds according to the invention show a pharmacological one Effectiveness when attached to preparations of transmurally stimulated vas deferens of Mice are studied as described by G. Henderson, J. Hughes, and H. Kosterlitz in "Brit-.J.

Pharmacol." 46 (1972), S. 764-766, beschrieben ist. Arzneipräparate, die bei diesem Test eine Aktivität zeigen, sind Lokalanästetika, Beruhigungsmittel fur die glatte Muskulatur, adrenergische Neuron-Blockierungsmittel, Presynaptische oG-Rezeptor-Stimulantien, ß-Stimulantien und Agonisten-Narkotika. Die erfindungsgemäßen Peptidverbindungen können deshalb beim Menschen verwendet werden, wo die vorgenannten Mittel angewendet werden. Da außerdem die erfindungsgemäßen Verbindungen Peptide sind, können sie als Zwischenprodukte bei der Herstellung eiterer Peptide verwendet werden, die derartige Aminosäure-Sequenzen aufweisen.Pharmacol. "46 (1972), pp. 764-766. that show activity in this test are local anesthetics, sedatives for smooth muscle, adrenergic neuron blockers, presynaptic oG receptor stimulants, ß-stimulants and agonist narcotics. The invention Peptide compounds can therefore be used in humans where the aforesaid Funds are applied. In addition, since the compounds according to the invention are peptides they can be used as intermediates in the manufacture of purulent peptides which have such amino acid sequences.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren der Peptidchemie hergestellt werden.The compounds according to the invention can by customary processes peptide chemistry.

Somit lassen sich die Verbindungen durch ein Aneinanderkuppeln von in geeigneter Weise geschützten und aktivierten Aminosäuren, und zwar gewöhnlich am endständigen Kohlenstoffatom, entweder nach den klassischen Verfahren in Lösung oder nach Verfahren in fester Phase oder durch Kuppeln von Bruchstücken von in geeigneter Weise geschützten Peptiden erzeugen.Thus, the connections can be made by coupling together appropriately protected and activated amino acids, usually at the terminal carbon atom, either by the classical methods in solution or by solid phase methods or by coupling fragments of suitable ones way generate protected peptides.

Einzelheiten hinsichtlich der Auswahl der Schutzgruppen und der Verfahren zu ihrer Einführung sowie geeignete Reaktionsbedingungen zur Bildung von Amido-(Peptid)-bindungen und Abspalten der Schutzgruppen können aus der nachstehenden Literatur entnommen werden: (a) Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie, Band 16, Teile I und II, Synthese von Peptiden (Thieme-Verlag 1974); (b) Schröder & Lübke "The Peptides", Academic Press (1965).Details regarding selection of protecting groups and procedures for their introduction as well as suitable reaction conditions for the formation of amido (peptide) bonds and cleavage of the protective groups can be found in the literature below are: (a) Houben-Weyl "Methods of Organic Chemistry, Volume 16, Parts I and II, Synthesis of peptides (Thieme-Verlag 1974); (b) Schröder & Lübke "The Peptides", Academic Press (1965).

So kann man die Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II Y - M1 - OH (11) in der Y eine geeignete N-schützende Gruppe ist und M1 einen in geeigneter Weise geschützten Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII H - M2 - Q (III) in der M2 ein in geeigneter Weise geschUtzter Aminosäure- oder Peptidrest ist und Q ein geeignetes Mittel zum Schutz der Carboxylgruppe bedeutet, kondensiert. Diese Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann man nach üblichten Verfahren der Peptidsynthese entweder mit oder ohne Isolierung der aktivierten Verbindung, die der Verbindung der allgemeinen Formel II entspricht, erreichen. Das Abspalten entweder der Schutzgruppe Y oder der Schutzgruppe Q aus dem Kupplungsprodukt liefert dann eine Verbindung, die analog den Verbindungen der allgemeinen Formel III oder der allgemeinen Formel II ist, die dann wiederum mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II oder III gekuppelt werden kann. Dieses Verfahren wird so lange wiederholt, bis das gewünschte Peptid hergestellt worden ist.So you can the peptide compounds of general formula I thereby produce that a compound of the general formula II Y - M1 - OH (11) in Y is an appropriate N-protecting group and M1 is an appropriately protected one Amino acid or peptide residue means with a compound of the general formula XII H - M2 - Q (III) in the M2 a suitably protected amino acid or Is a peptide residue and Q is a suitable agent for protecting the carboxyl group, condensed. This condensation of the compounds of the general formulas II and III can be carried out either with or without conventional methods of peptide synthesis Isolation of the activated compound that of the compound of the general formula II corresponds to achieve. Splitting off either the protecting group Y or the protective group Q from the coupling product then provides a compound those analogous to the compounds of the general formula III or of the general formula II is then in turn with a corresponding compound of the general formula II or III can be coupled. This process is repeated until the desired peptide has been produced.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Hierbei werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Boc tert.-Butyloxycarbonyl But tert.-Butyl Z Benzyloxycarbonyl ONSu N-Hydroxysuccinimido DCCI Dicyclohexylcarbodiimid DCU Dicyclohexylharnstoff HONSu N-Hydroxysuccinimid NMM N-Methylmorpholin DMF Dimethylformamid DCHA Dicyclohexylamin DME 1,2-Dimethoxyäthan i-Am Isoamyl Tos Tosylat TMG Tetramethylguanidin Abu D-g-Aminobuttersäure Cpm Cyclopropylmethyl Aib cl-Amino-isobuttersäure Die verschiedenen Verbindungen und Zwischenprodukte werden mittels Dünnschichtchromatographie an Platten aus Kieselgel GF254 unter Verwendung der nachstehenden Laufmittelsysteme untersucht: Laurmittelsysteme Verhältnis 7B Xthylacetat, Pyridin, Essigsäure, Wasser 60:20:6:11 7C Äthylacetat, Pyridin, Essigsäure, Wasser 120:20:6:11 7D Xthylacetat, Pyridin, Essigsäure, Wasser 240:20:6:11 8A Chloroform, Isopropanol 3:1 3A Chloroform, Methanol, Essigsäure, Wasser 60:18:2:3 Beispiel 1 1>-Tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanin-3-methyl-butylamid Diese Verbindung wird nach dem folgenden Schema hergestellt: (a) N-tert .-Butyloxycarbonyl-0-tert .-butyl-Ltyrosyl-D-alanin (I) 2,5 g BOC-Tyr(But)-OH werden in DME gelöst. Die Lösung wird im Eis-Salz-Bad gekühlt und dann mit 0,853 g HONSu und 1,53 g DCCI versetzt. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch über Nacht. Anschließend filtriert man den DCU ab und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand löst man in 5 ml DMF und fugt zur Lösung bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,66 g D-Alanin in 5 ml DMF und 1 ml Wasser in Gegenwart von 0,86 g TMG hinzu.The following examples illustrate the invention. The following abbreviations are used here: Boc tert-butyloxycarbonyl But tert-butyl Z benzyloxycarbonyl ONSu N-hydroxysuccinimido DCCI dicyclohexylcarbodiimide DCU dicyclohexylurea HONSu N-hydroxysuccinimide NMM N-methylmorpholine-DMF dimethylformamide DCHA-tosylamine 1,2-methylmorpholine-amide-amide-DCHA Tosylate TMG Tetramethylguanidine Abu Dg-aminobutyric acid Cpm Cyclopropylmethyl Aib cl -amino-isobutyric acid The various compounds and intermediates are examined by means of thin-layer chromatography on plates made of silica gel GF254 using the following solvent systems: Lauric acid systems, ratio 7B, ethyl acetate, pyridine, acetic acid, water 60: 20: 6 : 11 7C ethyl acetate, pyridine, acetic acid, water 120: 20: 6: 11 7D ethyl acetate, pyridine, acetic acid, water 240: 20: 6: 11 8A chloroform, isopropanol 3: 1 3A chloroform, methanol, acetic acid, water 60:18 : 2: 3 Example 1 1> -Tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanine-3-methyl-butylamide This compound is nac h made according to the following scheme: (a) N-tert-Butyloxycarbonyl-0-tert-butyl-Ltyrosyl-D-alanine (I) 2.5 g of BOC-Tyr (But) -OH are dissolved in DME. The solution is cooled in an ice-salt bath and then 0.853 g of HONSu and 1.53 g of DCCI are added. The temperature of the reaction mixture is then allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred overnight. The DCU is then filtered off and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in 5 ml of DMF and a solution of 0.66 g of D-alanine in 5 ml of DMF and 1 ml of water in the presence of 0.86 g of TMG is added to the solution at room temperature.

Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht, dampft das Lösungsmittel ab und behandelt den Rückstand mit 100 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit je 50 ml Xthylacetat extrahiert und dann mit lOprozentiger Citronensäure auf pH 4 angesäuert.The reaction mixture is stirred overnight and the solvent is evaporated and treated the residue with 100 ml of water. The aqueous solution is used twice extracted with 50 ml of ethyl acetate and then with 10 percent citric acid pH 4 acidified.

Dann extrahiert man das Gemisch zweimal mit Je 100 ml Xthylacetat und wäscht die vereinigten organischen Extrakte bis zur Säurefreiheit mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die erhaltene gummiartige Substanz aus Xthylacetat uskristallisiert.The mixture is then extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time and washes the combined organic extracts with water until they are free from acid and dry them over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent the gummy substance obtained is crystallized from ethyl acetate.

Man erhält 1,3 g (= 43 % der Theorie) des Dipeptidderivats (I) vom Fp. 186 bis 1870C.1.3 g (= 43% of theory) of the dipeptide derivative (I) are obtained from Mp. 186 to 1870C.

Rf (7C) = 0,65; Rr (8A) = 0,25.Rf (7C) = 0.65; Rr (8A) = 0.25.

(b) Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-phenylalanin (II) 20 g Z-Gly-ONSu werden zu einer Lösung von 12,36 g Phenylalanin in 50 ml DMF und 5 ml Wasser in Gegenwart von 8,69 g TMG gegeben. Die Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.(b) Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-phenylalanine (II) 20 g of Z-Gly-ONSu become to a solution of 12.36 g of phenylalanine in 50 ml of DMF and 5 ml of water in the presence of 8.69 g TMG given. The solution is stirred for 18 hours at room temperature.

Dann arbeitet man das Reaktionsgemisch in analoger Weise, wie vorstehend unter (a) angegeben, auf. Das erhaltene Produkt kristallisiert man aus einem Gemisch von Xthylacetat und Petroläther um. Man erhält 22 g (= 95 % der Theorie) des Dipeptidderivats (II) vom Fp. 123,5 bis 1240C.Then you work the reaction mixture in a manner analogous to how protruding specified under (a). The product obtained is crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. 22 g (= 95% of theory) of the dipeptide derivative are obtained (II) of m.p. 123.5 to 1240C.

Rf (7D) = 0,3.Rf (7D) = 0.3.

(c) Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-phenylalanin-3-methyl-butylamid (III) 2 g Z-Gly-Phe-OH und o,588 g Isoamylamin werden in 15 ml DMF gelöst und im Eis-Salz-Bad gekühlt. Dann fügt man 1,42 g HONSu und 1,28 DCCI hinzu und läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 18stündigem Rühren filtriert man den DCU ab und verdampft das Lösungsmittel. Dann löst man den Rückstand in 150 ml Xthylacetat, wäscht die Lösung dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dreimal mit je 50 ml lOprozentiger Citronensäure, anschließend bis zur Säurefreiheit mit Wasser und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält einen Feststoff, der aus einem Gemisch aus Xthylacetat und Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 1,7 g (= 70 % der Theorie) der Verbindung (III) vom Fp. 128 bis 129°C.(c) Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-phenylalanine-3-methyl-butylamide (III) 2 g of Z-Gly-Phe-OH and 0.588 g of isoamylamine are dissolved in 15 ml of DMF and placed in an ice-salt bath chilled. Then 1.42 g of HONSu and 1.28 DCCI are added and the temperature is left of the reaction mixture rise to room temperature. Filtered after stirring for 18 hours the DCU is removed and the solvent is evaporated. Then dissolve the residue in 150 ml of ethyl acetate, wash the solution three times with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time, three times with 50 ml of 10 percent citric acid each time, then until acid-free with water and finally with saturated sodium chloride solution. The organic Phase is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. You get a solid which recrystallizes from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether will. 1.7 g (= 70% of theory) of compound (III) of melting point 128 bis are obtained 129 ° C.

(d) N-tert.-Butyloxyearbonyl-O-tert.-butyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-3-methylbutylamid (V) (i) 1,5 g Z-Gly-Phe-NH-i-Am in 15 ml DMF werden über Nacht bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,67 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 0,175 g eines lOprozentigen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lösungsmittel ab und verreibt den RUckstand mit kaltem Wasser. Das Tosylatsalz (IV) wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über P205 getrocknet. Fp. 1250C.(d) N-tert-Butyloxyearbonyl-O-tert-butyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-3-methylbutylamide (V) (i) 1.5 g of Z-Gly-Phe-NH-i-Am in 15 ml of DMF are overnight at room temperature in the presence of 0.67 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 0.175 g of a 10 percent strength Hydrogenated palladium-carbon catalyst. After filtering off the catalyst steams the solvent is removed and the residue is triturated with cold water. The tosylate salt (IV) is filtered off and dried over P205 under reduced pressure. M.p. 1250C.

(ii) 0,53 g BOC-Tyr(But)-D-Ala-OH und 0,6 g TosA lyǧ-Phe-NH-i-Am werden in 3 ml DMF gelöst. Die Lösung wird im EisSeuz-Bad gekühlt und dann mit 0,328 g HONSu und 0,29 g DCCI und danach mit 0,131 g NMM (1,31 ml einer lOprozentigen Lösung in DMF) versetzt. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch 18 Stunden. Anschließend filtriert man den DCU ab, verdampft das Lösungsmittel und arbeitet den Rückstand wie bei der Herstellung der Verbindung (III) angegeben auf. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man die Verbindung (V) in einer Ausbeute von 0,68 g (= 77 % der Theorie) vom Fp. 180 bis 1820C. (ii) 0.53 g BOC-Tyr (But) -D-Ala-OH and 0.6 g TosA lyǧ-Phe-NH-i-Am are dissolved in 3 ml of DMF. The solution is cooled in the EisSeuz bath and then with 0.328 g HONSu and 0.29 g DCCI and then with 0.131 g NMM (1.31 ml of a 10 percent Solution in DMF). Then the temperature of the reaction mixture is allowed to rise Rise room temperature and stir the mixture for 18 hours. Then filtered one from the DCU, evaporated the solvent and the residue works as in the Preparation of the compound (III) indicated on. After recrystallizing from a A mixture of ethyl acetate and petroleum ether gives the compound (V) in one yield of 0.68 g (= 77% of theory) with a melting point of 180 to 1820C.

(e) L-Tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanin-3-methylbutyl-amid (VI) 0,65 g BOC-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am werden 45 Minuten bei Raumtemperatur mit 5 ml einer 4-m Chlorwasserstofflösung in Xthylacetat behandelt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Xther verrieben und filtriert.(e) L-Tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanine-3-methylbutyl-amide (VI) 0.65 g of BOC-Tyr (But) -D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am are used for 45 minutes at room temperature Treated 5 ml of a 4 M hydrogen chloride solution in ethyl acetate. Then will the solvent evaporated. The residue is triturated with Xther and filtered.

Ausbeute:0,53 g. Dieser Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (48 cm x 2,5 cm) mit dem Laufmittelsystem 7C chromatographiert. Der nach der Chromatographie erhaltene Rückstand wird in 15 ml l-m Chlorwasserstoffsäure gelöst und gerriergetrocknet. Ausbeute: 0,4 g, Fp. 156 bis 161 0C.Yield: 0.53 g. This residue is placed on a silica column (48 cm x 2.5 cm) chromatographed with the 7C solvent system. The one after the chromatography The residue obtained is dissolved in 15 ml of 1-M hydrochloric acid and freeze-dried. Yield: 0.4 g, m.p. 156 to 161 ° C.

Rf (7C) = 0,4.Rf (7C) = 0.4.

Beispiel 2 N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L,phenylalanin-3-methylbutyl-amid Diese Verbindung wird nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: (a) N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-0-tert.-butyl-L-tyrosyl -D-alanin Analog dem in Beispiel l(a) beschriebenen Verfahren wird dieses Dipeptid durch Umwandeln von 2,5 g N-Me-N-BOC-Tyr(But)-OH in seinen mit ONSu aktivierten Ester und durch Kuppeln des erhaltenen Produkts mit 0,731 g D-Alanin in Gegenwart von 0,954 g TMG hergestellt. Das Dipeptid wird aus einem Gemisch aus Xthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 2 g; Fp. 109 bis 11O0C.Example 2 N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L, phenylalanine-3-methylbutyl-amide This compound is prepared according to the following reaction scheme: (a) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-0-tert-butyl-L-tyrosyl -D-alanine Analogously to the method described in Example 1 (a), this dipeptide is prepared by converting 2.5 g of N- Me-N-BOC-Tyr (But) -OH in its ester activated with ONSu and prepared by coupling the product obtained with 0.731 g of D-alanine in the presence of 0.954 g of TMG. The dipeptide is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. Yield: 2 g; Mp. 109 to 110 ° C.

Rf (7D) = 0,50.Rf (7D) = 0.50.

(b) N-Methyl-N-tert .-butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanin-3-methyl-butyl-amid Analog dem in Beispiel l(d)(ii) angegebenen Verfahren wird die vorgenannte Verbindung hergestellt, indem man 0,846 g N-Me-N-BOC-Tyr(But)-D-Ala-OH mit 0,928 g Tos(3Gl p-Phe-NH-i-Am in DMF unter Verwendung von 0,454 g DCCI und 0,506 g HONSu in Gegenwart von 0,202 g NMM (2,02 ml einer loprozentigen Lösung in DMF) kuppelt. Nach dem Aufarbeiten erhält man eine gummiartige Substanz, die sich beim Verreiben mit Eiswasser verfestigt. Ausbeute: 1,2 g.(b) N-methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanine-3-methyl-butyl-amide The abovementioned compound is analogous to the process given in Example l (d) (ii) prepared by adding 0.846 g of N-Me-N-BOC-Tyr (But) -D-Ala-OH with 0.928 g of Tos (3Gl p-Phe-NH-i-Am in DMF using 0.454 g DCCI and 0.506 g HONSu in the presence of 0.202 g of NMM (2.02 ml of a 10 percent solution in DMF). After working up a rubber-like substance is obtained which solidifies when rubbed with ice water. Yield: 1.2 g.

(c) N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-3-methyl-butyl-amid 0,6 g N-Me-N-BOC-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am werden 40 Minuten bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an einer 4-m Chlorwasserstoff-Xthylacetatlösung behandelt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule (45 cm x 2,5 cm) mit dem Laufmittelsystem 7C chromatographiert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Man erhält 0,28 g eines weißen Feststoffes vom Fp. 90 bis 940C.(c) N-methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-3-methyl-butyl-amide 0.6 g of N-Me-N-BOC-Tyr (But) -D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am are 40 minutes at room temperature treated with an excess of a 4 m hydrogen chloride-ethyl acetate solution. Afterward the solvent is evaporated. The residue is placed on a silica column (45 cm x 2.5 cm) chromatographed with the solvent system 7C. The residue will freeze dried. 0.28 g of a white solid with a melting point of 90 ° to 940 ° C. is obtained.

Rf (7B) = 0,50.Rf (7B) = 0.50.

In der nachstehenden Tabelle sind Einzelheiten weiterer Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I angegeben, die nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren oder durch andere in der Peptidchemie bekannte Methoden hergestellt worden sind. Die Rr-Werte sind unter Verwendung der Laufmittelsysteme 7B, 7C oder 3A bestimmt worden. T a b e 1 1 e" - Fp. der Beispiel Verbindungen RWte Hydrochloride 3 H Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)t-amyl 78: 0,4 1590 4 Me Tyr NAla Gly Phe N(Me)i-amyl 7B: 0135 1350 5 H Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)2Ph 78: 014 1500 6 Me Tyr q=Ala Gly Phe NH(CH2)2Ph 78: 04 1220 7 H Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3SMe 7C: 0a35 1ngO 8 Me Tyr OAla Gly Phe NH(CH2)35Me 7C: 0155 1250 9 H Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3Ph 7C: 0,2 138-140 10 Me Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3Ph 7C: 0162 124-131 11 H Tyr D-Ala Gly Phe N9Ph 70:066 1660 12 Me Tyr D-Ala Gly Phe 7B: 0t86 154 13 Cpm Tyr D-Ala Gly Phe NH t-amyl 7C: 0,5 1600 14 Allyl Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyl 7C: 0135 15 H Tyr D-Ala Gly Phe 78: 01 24 16 H Tyr D-Met Gly Phe NH i-amyl 78: 0t69 17 H Tyr NAIa Gly Phe NH Me 78: 0t21 18 H Tyr D-AbuGly Phe Met NH2 3A: 046 19 H Tyr lfAla Gly Phe N(i-amyl)2 20 Opm Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2)3SMe 21 H Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)(CH2)3SMe 22 Me Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)(CH2)35Me 23 H Tyr D-Ala Gly Phe N(Me)(CH2)3Ph 24 Opm Tyr D-Ala Gly Phe NH(CH2)3Ph 25 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CH(CH2OH)(CH2)25Me 26 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CHMe(CH2)2SMe 27 H Tyr D-Ala Gly Ph Phe^NH,sg;Hp,CHMe2 Forts. T a b e l l e Beispiel Verbindungen 28 H Tyr Atb Gly Phe NH(CH2)3SMe 29 H Tyr Atb Gly Phe NH t-amyl 30 Me Tyr D»Ala Gly MePhe N(Me) i-amyl 31 H Tyr Atb Gly Phe NH(CH,Ph 32 Me2 Tyr D-Ala Gly Phe NH {-amyl 33 Ph(CH2)2 Tyr D"Ala Gly Phe NH t-amyl 34 Propargyl Tyr D=Ala Gly Phe NH i-amyl 85 H Tyr D"Ala Gly Phe NH Pr 36 H Tyr D»Ala Gly Phe NH octyl 87 H Tyr D-Ala Gly Phe NH cyclo pentyl 88 H Tyr D-Met Gly Phe 89 . H Tyr D-SerGly Phe NH t-amyl 40 H Tyr D"Ser (O-Me) Gly Phe NH t-amyl 41 H Tyr D-Ala Gly Phe h50 42 H Tyr D-Ala Gly Phe 43 H Tyr l}Phe Gly Phe NH t-amyi 44 H Tyr D"Ala Gly Phe NH CH(CH20H)i-butyl 45 H Tyr D"Met Gly Phe Met NHPr 46 H Tyr E>Met Gly Phe Met Pro NH2 47 H Tyr D-Ser Gly Phe Leu Pro NHPr 48 H Tyr D-Thr Gly Phe Nle Pro O Me 48 H Tyr D-Met Gly Phe Ile NH2 50 H Tyr Abu Gly Phe Leu Pro N Me2 51 Me Tyr D-Ser Gly MePhe NH i-amyl 52 H Tyr D-Met Gly MePhe Gemäß der vorgenannten Untersuchungsmethode von Henderson und Mitarbeitern werden männliche weiße Mäuse (OLA MFI-Stamm) durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Von den Mäusen werden die Samenleiter entfernt und in ein isoliertes Organbad von 2,5 ml eingebracht. Dann wird ein Zuckungsreiz durch eine Stimulation bei niedriger Frequenz (0,1 Hz) mit 0,1 m/sec gradliniger Stromstöße erzeugt. Der Reiz wird durch eine große Anzahl von verschiedenen pharmakologisch wirksamen Mitteln abgeschwächt, wie von Lokalanästetika, Beruhigungsmitteln fur die glatte Muskulatur, adrenergischen Neuron-Blockierungsmitteln, präsynaptischen -Rezeptor-Stimulantien, ß-Stimulantien und Agonisten-Narkotika; doch ist es möglich, zwischen einer Schwächung einer durch Agonisten-Narkotika hervorgerufenen Zuckung und einer Schwächung, die durch andere Mechanismen erzeugt worden ist, zu unterscheiden, indem man den Test in Gegenwart des Antagonisten-Narkotikums 'Naloxon2' (i-N-Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinon) wiederholt. Dieser Test hat sich als außerordentlich spezifisches Verfahren zur Feststellung von Agonisten-Narkotika und antagonistischer Aktivität erwiesen (vgl. J. Hughes, H. Kosterlitz und F.M. Leslie in "Brit.J.Pharmacol." 51, S. 139-140).The table below gives details of further peptide compounds of the general formula I which have been prepared by the methods described in the preceding examples or by other methods known in peptide chemistry. The Rr values were determined using solvent systems 7B, 7C or 3A. Table 1 1 e "- Fp. Der Example compounds RWte Hydrochloride 3 H Tyr D-Ala Gly Phe N (Me) t-amyl 78: 0.4 1590 4 Me Tyr NAla Gly Phe N (Me) i-amyl 7B: 0135 1350 5 H Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2) 2Ph 78: 014 1500 6 Me Tyr q = Ala Gly Phe NH (CH2) 2Ph 78: 04 1220 7 H Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2) 3SMe 7C: 0a35 1ngO 8 Me Tyr OAla Gly Phe NH (CH2) 35Me 7C: 0155 1250 9 H Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2) 3Ph 7C: 0.2 138-140 10 Me Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2) 3Ph 7C: 0162 124-131 11 H Tyr D-Ala Gly Phe N9Ph 70: 066 1660 12 Me Tyr D-Ala Gly Phe 7B: 0t86 154 13 cpm Tyr D-Ala Gly Phe NH t-amyl 7C: 0.5 1600 14 Allyl Tyr D-Ala Gly Phe NH i-amyl 7C: 0135 15 H Tyr D-Ala Gly Phe 78:01 24 16 H Tyr D-Met Gly Phe NH i-amyl 78: 0t69 17 H Tyr NAIa Gly Phe NH Me 78: 0t21 18 H Tyr D-AbuGly Phe Met NH2 3A: 046 19 H Tyr lfAla Gly Phe N (i-amyl) 2 20 Opm Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2) 3SMe 21 H Tyr D-Ala Gly Phe N (Me) (CH2) 3SMe 22 Me Tyr D-Ala Gly Phe N (Me) (CH2) 35Me 23 H Tyr D-Ala Gly Phe N (Me) (CH2) 3Ph 24 Opm Tyr D-Ala Gly Phe NH (CH2) 3Ph 25 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CH (CH2OH) (CH2) 25Me 26 H Tyr D-Ala Gly Phe NH CHMe (CH2) 2SMe 27 H Tyr D-Ala Gly Ph Phe ^ NH, sg; Hp, CHMe2 Continued table Example connections 28 H Tyr Atb Gly Phe NH (CH2) 3SMe 29 H Tyr Atb Gly Phe NH t-amyl 30 Me Tyr D »Ala Gly MePhe N (Me) i-amyl 31 H Tyr Atb Gly Phe NH (CH, Ph 32 Me2 Tyr D-Ala Gly Phe NH {-amyl 33 Ph (CH2) 2 Tyr D "Ala Gly Phe NH t-amyl 34 Propargyl Tyr D = Ala Gly Phe NH i-amyl 85 H Tyr D "Ala Gly Phe NH Pr 36 H Tyr D »Ala Gly Phe NH octyl 87 H Tyr D-Ala Gly Phe NH cyclo pentyl 88 H Tyr D-Met Gly Phe 89 H Tyr D-SerGly Phe NH t-amyl 40 H Tyr D "Ser (O-Me) Gly Phe NH t-amyl 41 H Tyr D-Ala Gly Phe h50 42 H Tyr D-Ala Gly Phe 43 H Tyr l} Phe Gly Phe NH t-amyi 44 H Tyr D "Ala Gly Phe NH CH (CH 2 O H) i-butyl 45 H Tyr D "Met Gly Phe Met NHPr 46 H Tyr E> Met Gly Phe Met Pro NH2 47 H Tyr D-Ser Gly Phe Leu Pro NHPr 48 H Tyr D-Thr Gly Phe Nle Pro O Me 48 H Tyr D-Met Gly Phe Ile NH2 50 H Tyr Abu Gly Phe Leu Pro N Me2 51 Me Tyr D-Ser Gly MePhe NH i-amyl 52 H Tyr D-Met Gly MePhe According to the aforementioned research method by Henderson and co-workers, male white mice (OLA MFI strain) are killed by a blow on the head. The vas deferens are removed from the mice and placed in an isolated organ bath of 2.5 ml. Then a twitching stimulus is generated by stimulation at a low frequency (0.1 Hz) with 0.1 m / sec straight current impulses. The stimulus is attenuated by a wide variety of pharmacologically active agents, such as local anesthetics, smooth muscle sedatives, neuron adrenergic blockers, presynaptic receptor stimulants, β stimulants, and agonist narcotics; however, it is possible to distinguish between a weakening of a twitch caused by agonist narcotics and a weakening that has been produced by other mechanisms by performing the test in the presence of the antagonist narcotic 'Naloxon2' (iN-Allyl-7, 8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone) repeated. This test has proven to be an extremely specific method for determining agonist narcotics and antagonistic activity (see J. Hughes, H. Kosterlitz and FM Leslie in "Brit.J.Pharmacol." 51, pp. 139-140).

Die Testverbindung wird in destilliertem Wasser gelöst, so daß man eine Ausgangslösung einer Konzentration von 1 mg/ml erzeugt.The test compound is dissolved in distilled water so that one can a starting solution with a concentration of 1 mg / ml is generated.

Dann werden Verdünnungsreihen unter Verwendung von Krebs-Lösung zur Herstellung von Konzentrationen von 10 ,ug, 1 rg und 0,1 pg/ml durchgerührt. Die Verbindung wird durch Zugabe von 0,1 bis 0,3 ml dieser Lösungen zu dem Organbad untersucht. Dann wird eine Dosisreizkurve aufgestellt und mit der des Dihydromorphins verglichen. Bei diesem Test besitzt die erfindungsgemäße Verbindung H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am eine annähernd 11 mal stärkere Aktivität als Dihydromorphin, bezogen auf das Gewicht, während die erfindungsgemäße Verbindung Me-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am eine annähernd 9fache Aktivität zeigt Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch hinsichtlich einer Aktivität gegen Diarrhoe gemäß der Methode von A.L.A. Boura und A.E. Fitzgerald in "Brit.J.Pharmac." 26 (1966), S. 307, ausgewählt worden. Bei diesem Test besitzt die erfindungsgemäße Verbindung Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am, wenn sie Mäusen intravenös verabfolgt wird, einen ED50-Wert von 4,7 mg/kg Körpergewicht, während die erfindungsgemäße Verbindung Me-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am einen ED50-Wert von 0,39 mg/kg Körpergewicht hat.Then serial dilutions are made using Krebs solution Prepare concentrations of 10, ug, 1 rg and 0.1 pg / ml. the Compound is made by adding 0.1 to 0.3 ml of these solutions to the organ bath examined. Then a dose stimulus curve is drawn up and that of dihydromorphine compared. In this test, the compound of the invention possesses H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am approximately 11 times more activity than dihydromorphine, based on weight, while the compound according to the invention Me-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am approximately one Shows 9-fold activity The compounds according to the invention are also with regard to activity against diarrhea according to the method of A.L.A. Boura and A.E. Fitzgerald in "Brit.J.Pharmac." 26, p. 307 (1966). Owns this test the compound of the invention Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am when given intravenously to mice is administered, an ED50 value of 4.7 mg / kg body weight, while the inventive Compound Me-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-i-Am had an ED50 value of 0.39 mg / kg body weight Has.

Die Arzneipräparate können in einer geeigneten Form für eine orale Verabreichung oder in einer geeigneten Form für eine parenterale Verabreichung vorliegen. Derartige orale Arzneipräparate können in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Zubereitungen, wie Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, vorliegen.The medicinal preparations can be in a suitable form for an oral Administration or in a suitable form for parenteral administration. Such oral medicinal preparations can be in the form of capsules, tablets, granules or liquid preparations such as elixirs, syrups or suspensions are present.

Die für eine parenterale Verabreichung bestimmten Arzneipräparate können in Form von sterilen Zubereitungen, wie Lösungen in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung, vorliegen.Medicinal preparations intended for parenteral administration can be in the form of sterile preparations, such as solutions in water or physiological Saline solution.

Aus Gründen der Einfachheit und Dosierungsgenauigkeit werden die Arzneipräparate vorzugsweise in Einzeldosierungsformen angewendet.For the sake of simplicity and dosage accuracy, the medicinal preparations preferably used in single dosage forms.

Claims (18)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I RlR2Tyr - B - Gly - Phe - W (I) in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoff atomen oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, W den Rest -NR8R9 oder den Rest -A-R3 darstellt, wobei 8 ein en Alkylrest mit R8 ein Wasserstoffatom,/ 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Rest -CH(CH2OH)-alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Cycloalkyl(C36)-alkyl(C15)-Rest, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Rest ~CpH2pXCqH2q+l mit den Bedeutungen p = 2 bis 6, q = 1 bis 5 und X = Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Phenylgruppe oder die Gruppe -CH(CH20H)(CH2)2SCH3 ist, R9 ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet und der Rest -NR8R9 auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder die Piperazinogruppe, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen substituiert sind, sein kann, A die L-Methionin-, Ia-Leucin-, L-Isoleucin-, L-Norleucin-oder die L-Valingruppe bedeutet, R3 die Reste -oR4, -NR4R5, L-Prolin-OR4 oder L-Prolin-NR4R5 darstellt, wobei R4 und R5 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, B entweder, wenn W der Rest -NR8R9 ist, fUr die D-Serin-, D-Prolin-, D-Valin-, D-Norvalin-, D-Alanin-, D-Leucin-, D-Isoleucin-, D-Norleucin-, D-Tryptophan-, D-Phenylalanin-, D-Methionin- oder die D-Threoningruppe, letztere auch in Form ihrer Alkyläther mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen D-d-Alkyl-alaninrest oder den Rest -NH-CR6R7-CO, wobei R6 ein Alkylrest mit lbis 5 Kohlenstoffatomen ist und R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und der Rest vorzugsweise die D-Konf1guration aufweist, oder den Rest mit der Bedeutung von n = 2 bis 5, oder, wenn W der Rest -A-R3 ist, für die D-Methionin-, D-Serin-, D-Threonin- oder die D4-Amino-buttersäuregruppe steht und Phe am Stickstoffatom durch mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.P atent claims 1. Peptide compounds of the general formula I RlR2Tyr - B - Gly - Phe - W (I) in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group with 4 to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, R2 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, W represents the group -NR8R9 or the group -A-R3, where 8 is an alkyl radical with R8 a hydrogen atom, 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, a -CH (CH2OH) -alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a cycloalkyl (C36) -alkyl (C15 ) Radical, a phenylalkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a radical ~ CpH2pXCqH2q + l with the meanings p = 2 to 6, q = 1 to 5 and X = oxygen or sulfur atom, the phenyl group or the group -CH ( Is CH20H) (CH2) 2SCH3, R9 denotes a hydrogen atom, the phenyl group or an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms or a phenylalkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical, and the radical -NR8R9 also denotes the pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or the piperazino group, which is optionally through Alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms or phenyl groups are substituted, A denotes the L-methionine, Ia-leucine, L-isoleucine, L-norleucine or the L-valine group, R3 denotes the radicals -oR4, -NR4R5 , L-proline-OR4 or L-proline-NR4R5, where R4 and R5 are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, B either, if W is the radical -NR8R9, for the D-serine-, D-proline- , D-valine, D-norvaline, D-alanine, D-leucine, D-isoleucine, D-norleucine, D-tryptophan, D-phenylalanine, D-methionine or the D-threonine group , the latter also in the form of their alkyl ethers with 1 to 4 carbon atoms, or a Dd-alkyl-alanine radical or the radical -NH-CR6R7-CO, where R6 e in is an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms and R7 is a hydrogen atom or the methyl group and the radical preferably has the D configuration, or the radical with the meaning of n = 2 to 5, or, if W is the radical -A-R3, for the D-methionine, D-serine, D-threonine or the D4-amino-butyric acid group and Phe on the nitrogen atom may be substituted by at least one alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, and their acid addition salts. 2. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I, in der Phe am Stickstoffatom durch mindestens eine Methylgruppe substituiert ist.2. Peptide compounds of the general formula I, in the Phe on the nitrogen atom is substituted by at least one methyl group. 3. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R1 die Allylgruppe ist.3. Peptide compounds of the general formula I in which the radical R1 is the allyl group. 4. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R1 die Propargylgruppe ist.4. Peptide compounds of the general formula I in which the radical R1 is the propargyl group. 5. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel R1R2-Tyr-B-Gly-Phe-W in der R1 ein Wasserstoffatom, die Propargylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstofratomen ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, W den Rest -NR8R9 oder den Rest -A-R3 darstellt, wobei 8 R8 ein Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -(CH2)3SCH3 ist, R9 ein Wasserstoffatom bedeutet, A die L-Methionin-, L-Leucin-, L-Isoleucin-, L-Norleucin-oder die L-Valingruppe darstellt und R3 fur die Reste -oR4, -NR4R5, L-Prolin-OR4 oder L-Prolin-45 4 NR R steht, wobei R4 und R5 Wasserstorratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, und B entweder, wenn W der Rest -NRR ist, fur die D-Serin-, D-Threonin-, D-Prolin-, D-Phenylalanin- oder die D-Methioningruppe oder den Rest -NH-CR6R7-CO, wobei R6 ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und der Rest vorzugsweise die D-Konfiguration aufweist, oder den Rest mit der Bedeutung von n = 2 bis 5, oder, wenn W der Rest -A-R3 ist, für die D-Methionin-, D-Serin-, D-Threonin- oder die D-.Amino-buttersäuregruppe steht, und ihre Säureadditionssalze.5. Peptide compounds of the general formula R1R2-Tyr-B-Gly-Phe-W in which R1 is a hydrogen atom, the propargyl group, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 3 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl radical with 4 to 8 carbon atoms , R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, W represents the radical -NR8R9 or the radical -A-R3, where 8 R8 is an alkyl radical with 3 to 6 carbon atoms or the group - (CH2) 3SCH3, R9 is a Hydrogen atom denotes, A represents the L-methionine, L-leucine, L-isoleucine, L-norleucine or L-valine group and R3 represents the radicals -oR4, -NR4R5, L-proline-OR4 or L-proline -45 4 NR R, where R4 and R5 are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, and B either, when W is the radical -NRR, for the D-serine, D-threonine, D-proline, D-phenylalanine or the D-methionine group or the radical -NH-CR6R7-CO, where R6 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R7 is a W is hydrogen atom or the methyl group and the remainder preferably has the D configuration, or the remainder with the meaning of n = 2 to 5, or, if W is the radical -A-R3, for the D-methionine, D-serine, D-threonine or the D-amino-butyric acid group, and their Acid addition salts. 6. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel Ia in der R ein Wasserstoffatom, die Propargylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, B die D-Serin-, D-Prolin-, D-Phenylalanin-, D-Methionin- oder die D-Threoningruppe, letztere auch in Form ihrer Alkyläther mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder den Rest -NH-CR6R7-CO, wobei R6 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und der Rest vorzugsweise die D-Konfiguration aufweist, oder den Rest mit der Bedeutung von n = 2 bis 5, darstellt, R8 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest -CH(CH20H)-alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen Cy cl oalkyl (C-3~6)-alkyl 5)-Rest,einen Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen' Rest ~CpH2pXCqH2q+1 mit den Bedeutungen p = 2 bis 6, q = 1 bis 5 und X = Sauerstoff-oder Schwefelatom, die Phenylgruppe oder die Gruppe -CH(CH20H)(CH2)2SCH3 steht und R9 ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist oder der Rest -NR8R9 auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-oder die Piperazinogruppe, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sein kann, und ihre Säureadditionssalze.6. Peptide compounds of the general formula Ia in which R is a hydrogen atom, the propargyl group, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group with 4 to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, B denotes the D-serine, D-proline, D-phenylalanine, D-methionine or the D-threonine group, the latter also in the form of their alkyl ethers with 1 to 4 carbon atoms, or the remainder - NH-CR6R7-CO, where R6 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms and R7 is a hydrogen atom or the methyl group and the radical preferably has the D configuration, or the radical with the meaning of n = 2 to 5, R8 represents an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, a radical -CH (CH 2 O H) -alkyl with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a Cy cl oalkyl (C-3 ~ 6) -alkyl 5) radical, a phenylalkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a 'radical ~ CpH2pXCqH2q + 1 with the meanings p = 2 to 6, q = 1 to 5 and X = oxygen or sulfur atom, the phenyl group or the group -CH (CH20H) (CH2) 2SCH3 and R9 is a hydrogen atom, the phenyl group or an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group or the group -NR8R9 also the pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or the piperazino group, which may be substituted by alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, and their acid addition salts. 7. Peptidverbindungen nach den AnsprUchen 1 bis 4 mit der allgemeinen Formel Ia in der R1 ein Wasserstoffatom, die Benzylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, B die D-Alanin-, D-Valin- , D-Norvalin-, D-Leucin-, D-Isoleucin-, D-Norleucin-, D-Prolin- oder die D-Tryptophangruppe oder einen D-d,Alkyl-alaninrest darstellt, R8 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R9 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, wobei auch der Rest -NR8R9 die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe sein kann, und Phe am Stickstoffatom durch mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und ihre Säureadditionssalze.7. Peptide compounds according to claims 1 to 4 with the general formula Ia in which R1 is a hydrogen atom, the benzyl group, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 2 to 10 carbon atoms or an alkynyl group with 2 to 4 carbon atoms, R2 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, B denotes D. -Alanine, D-valine, D-norvaline, D-leucine, D-isoleucine, D-norleucine, D-proline or the D-tryptophane group or a Dd, alkyl-alanine residue, R8 for a Hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, R9 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, where the radical -NR8R9 can also be the pyrrolidino, piperidino or morpholino group, and Phe on the nitrogen atom by at least one alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms may be substituted, and their acid addition salts. 8. Peptidverbindungen der allgemeinen Formel Ia in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Allyl-, Dimethylallyl- oder die Phenäthylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, B die D-Alanin-, D-Leucin-> D-Valin-, Dlr(-Amino-buttersäure-oder die dGAmino-isobuttersäuregruppe oder den Rest darstellt, bei dem n den Zahlenwert 2 bis 5 besitzt, R8 fur die Phenylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder den Rest CpH2pXCqH2q+1 steht, wobei p den Zahlenwert 3 bis 6 besitzt, q den Zahlenwert 1 bis 4 hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, und R9 ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, und ihre Säureadditionssalze.8. Peptide compounds of the general formula Ia in which R1 is a hydrogen atom or the methyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, allyl, dimethylallyl or the phenethyl group, R2 is a hydrogen atom or the methyl group, B is D-alanine, D-leucine-> D-valine- , Dlr (-amino-butyric acid- or the dGAmino-isobutyric acid group or the rest represents, in which n has the numerical value 2 to 5, R8 stands for the phenyl group, an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, a phenylalkyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical or the radical CpH2pXCqH2q + 1, where p has the numerical value 3 to 6 , q has the number 1 to 4 and X is an oxygen or sulfur atom, and R9 is a hydrogen atom, the phenyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group, and their acid addition salts. 9. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-3-methyl-butylamid.9. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-3-methyl-butylamide. 10. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-3-thiomethylpropyl-amid.10. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-3-thiomethylpropyl-amide. 11. N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-3-methyl-butyl-amid.11. N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-3-methyl-butyl-amide. 12. N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-3-thiomethyl-propyl-amid.12. N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-3-thiomethyl-propyl-amide. 13. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-N1 -methyl-N' -3-methyl-butyl-amid.13. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-N1 -methyl-N '-3-methyl-butyl-amide. 14. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-N'-methyl-N'-3-thiomethyl-propyl-amid.14. L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-N'-methyl-N'-3-thiomethyl-propyl-amide. 15. N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanln-N'-methyl-N' -3-methyl-butyl-amid.15.N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanln-N'-methyl-N ' -3-methyl-butyl-amide. 16. N-Methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanin-N'-methyl-N' -3-methyl-butyl-amid.16.N-methyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanine-N'-methyl-N ' -3-methyl-butyl-amide. 17. Verrahren zur Herstellung der Peptidverbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II Y - M1 - OH (11) in der M1 ein Aminosäure- oder Peptidrest ist und Y einen N-schUtzenden Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H - M2 - Q (III) in der M2 ein Aminosäure- oder Peptidrest ist und Q einen geeigneten Rest zum Schutz der Carboxylgruppe bedeutet, kondensiert, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel II aktiviert sein kann, und anschließend die Schutzgruppen von der erhaltenen Verbindung abspaltet.17. Verrahren for the preparation of the peptide compounds according to the claims 1 to 16, characterized in that a compound of the general formula II Y - M1 - OH (11) in which M1 is an amino acid or peptide residue and Y is an N-protecting radical, with a compound of the general formula III H - M2 - Q (III) in which M2 is an amino acid or peptide residue and Q is a suitable one Rest for the protection of the carboxyl group means condensed, whereby the compound of general formula II can be activated, and then the protective groups of the compound obtained splits off. 18. Arzneipräparate, enthaltend eine Peptidverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 17 oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Trägermaterialien und/oder Exzipientien.18. Medicinal preparations containing a peptide compound according to the claims 1 to 17 or their acid addition salts, optionally together with pharmacological compatible diluents, carrier materials and / or excipients.
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