DE2725924B2

DE2725924B2 - Process for the production of spherical particles from low-melting organic substances

Info

Publication number: DE2725924B2
Application number: DE19772725924
Authority: DE
Inventors: Karl-Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Hackstein; Hans Dipl.-Chem. Dr. Huschka; Martin Dipl.-Chem. 6457 Maintal Kadner; Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Spener
Original assignee: Hobeg Hochtemperaturreaktor Brennelement GmbH
Current assignee: Hobeg Hochtemperaturreaktor Brennelement GmbH
Priority date: 1977-06-08
Filing date: 1977-06-08
Publication date: 1980-03-13
Also published as: DE2725924C3; CH631636A5; DE2725924A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung voh kugelförmigen Teilchen mit einem Durchmesser zwischen 50 und 2500 μηι, vorzugsweise bis 2000 μηι, und einem engen Kornspektrum aus organischen Trägersubstanzen mit einem Schmelzpunkt niedriger als 120° C mit darin gelösten oder dispergierten Wirkstoffen durch Ausfließenlassen der durch Vibrationen hoher Frequenz in Schwingung versetzten Schmelze aus einer Düse in ein Medium unter Aufteilung des Schmelzestrahls in Tröpfchen, die im freien Fall erstarren. Diese kugeligen Teilchen finden vorzugsweise Anwendung zur Herstellung von Medikamenten mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffes an den Organismus.The invention relates to a method for producing voh spherical particles with a Diameter between 50 and 2500 μm, preferably up to 2000 μm, and a narrow range of grains organic carrier substances with a melting point lower than 120 ° C with dissolved therein or dispersed active ingredients by letting the high frequency vibrations flow out into oscillation displaced melt from a nozzle into a medium, dividing the melt jet into droplets, that freeze in free fall. These spherical particles are preferably used for the production of Medicines with delayed release of the active ingredient to the organism.

Von der pharmazeutischen Industrie werden kleine kugelförmige Teilchen, vielfach Pellets oder Pillen genannt, zur Einbringung medizinischer Wirkstoffe in den menschlichen oder tierischen Körper hergestellt.The pharmaceutical industry uses small spherical particles, often called pellets or pills, manufactured for the introduction of medicinal substances into the human or animal body.

Diese Teilchen bestehen in ihrer Hauptmenge aus sogenannten Trägersubstanzen und enthalten die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form. Vielfach werden diese Teilchen mit dünnen Schichten definierter Dicke umhüllt und dann z. B. in Kapseln zusammengefaßt. Während die Kapselwände und die Hüllschichten sich beim Einbringen in den Organismus auflösen, sind die Trägersubstanzen im allgemeinen schwer- oder unlöslich und setzen im Organismus in definierter Geschwindigkeit die Wirkstoffe frei. Diese Freisetzungsgeschwindigkeit ist abhängig von den Eigenschaften der Trägersubstanz und der Größe und Oberfläche der Teilchen.The majority of these particles consist of so-called carrier substances and contain the Active ingredients in dissolved or suspended form. In many cases, these particles become more defined with thin layers Thickness wrapped and then z. B. summarized in capsules. While the capsule walls and the The carrier substances are generally the carrier substances that dissolve when they are introduced into the organism Difficult to dissolve or insoluble and release the active ingredients in the organism at a defined rate. This release rate depends on the properties of the carrier substance and the size and surface of the particles.

Um eine gleichmäßige Abgabe dieser Wirkstoffe im Organismus zu erreichen, müssen diese Eigenschaften von Teilchen zu Teilchen möglichst gleichbleibend sein und die Größenverteilung-der Teilchen muß sich in sehr engen Grenzen halten und von Charge zu Charge konstant bleiben.In order to achieve a uniform release of these active ingredients in the organism, these properties must be and the size distribution of the particles should be as constant as possible from particle to particle must be kept within very narrow limits and remain constant from batch to batch.

Zur Herstellung solcher Teilchen aus Trägersubstanz und Wirkstoff sind Granulationsverfahren bekannt, bei denen aus einem Pulver eventuell unter Zugäbe von Bindemitteln, in Dragiertrommeln, auf rotierenden oder schwingenden Scheiben die Teilchen aufgebaut werden. Nachteilig bei dieser Verfahrensweise ist die unterschiedliche und schwankende Granulationsfähigkeit der Pulver, die große Streuung der Eigenschaften, wie Dichte, Porosität und Oberflächenqualität, von Teilchen zu Teilchen, und die breite Streuung der Teilchengröße des Granulats, die für den genannten Verwendungszweck zu hoch ist und nach Siebung eine unvertretbar kleine Ausbeute ergibt. Außerdem garantiert eine trockene Mischung der Pulver von Trägersubstanz und Wirkstoff nicht eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes im Träger.Granulation processes are known for the production of such particles from carrier substance and active ingredient, those made from a powder, possibly with the addition of binders, in coating drums rotating or vibrating disks the particles are built up. A disadvantage of this procedure is the different and fluctuating granulation ability of the powder, the large spread of the Properties, such as density, porosity and surface quality, from particle to particle, and the breadth Variation in the particle size of the granulate which is too large for the stated purpose and after Sieving results in an unacceptably small yield. It also guarantees a dry mix of the Powder of carrier substance and active ingredient does not ensure a uniform distribution of the active ingredient in the carrier.

Ein zweites Verfahren zur Teilchenherstellung ist die Sprühtrocknung, bei der eine Lösung oder Suspension über Düsen in einen beheizten Raum versprüht wird. Bei diesem Verfahren ist das Durchmesserspektrum der Teilchen jedoch noch breiter als bei der Granulation und die Eigenschaftsschwankungen sind ebenfalls größer. Diese Nachteile bleiben auch erhalten, wenn man versucht, eine Schmelze oder Schmelzsuspension in einen gekühlten Raum zu versprühen. A second method of particle production is spray drying, in which a solution or suspension is sprayed through nozzles into a heated room. In this process, the diameter spectrum is However, the particles are still wider than in the case of granulation and the fluctuations in properties are also bigger. These disadvantages are also retained when trying to melt or Spray melt suspension in a chilled room.

Weiterhin ist bekannt, eine Schmelze aus einer Düse austropfen oder ausfließen zu lassen, wobei im letzteren Fall unter definierten Bedingungen der Strahl zu Tropfen aufreißt. Dabei können aber nur kleine Durchsätze erzielt werden, so daß auch dieses Verfahren aus Wirtschaftlichkeitsgründen für eine industrielle Anwendung im allgemeinen ausscheidet. Bei Verwendung vibrierender Düsen ergeben sich im allgemeinen keine rein kugelförmigen Teilchen mit engem Kornspektrum.It is also known to let a melt drip or flow out of a nozzle, with im in the latter case the jet breaks up into drops under defined conditions. But you can only do this small throughputs can be achieved, so that this method for reasons of economy for an industrial Application in general is ruled out. When using vibrating nozzles, im generally no purely spherical particles with a narrow grain spectrum.

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen mit einem Durchmesser zwischen 50 und 2500 μΐη und einem engen Kornspektrum aus organischen Trägersubstanzen mit einem Schmelzpunkt nicdrigerals 120 Cmitdaringelösteooderdispergierten Wirkstoffen zu finden durch Ausfließenlassen der durch Vibrationen hoher Frequenz in Schwingung versetzten Schmelze aus einer Düse in ein Medium unter Aufteilung des Schmelzestrahls in Tröpfchen, die in freiem Fall erstarren, wobei dieses VerfahrenIt was therefore an object of the present invention to provide a method for producing spherical Particles with a diameter between 50 and 2500 μm and a narrow range of organic particles Carriers with a melting point of less than 120 C with dissolved or dispersed in them Find active ingredients by letting the high frequency vibrations flow out into oscillation displaced melt from a nozzle into a medium, dividing the melt jet into droplets, which solidify in free fall, using this procedure

eine gleichmäßige Teilchengröße und gleichbleibende Eigenschaften der Teilchen gewährleisten sollte, mit guter Verteilung des Wirkstoffes in der Trägersubstanz und großen Durchsätzen.a uniform particle size and consistent properties of the particles should ensure with good distribution of the active ingredient in the carrier substance and large throughputs.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Differenz zwischen der Düsenaustrittstemperatur des Schmelzestrahls, die 10 bis 70° C über dem Schmelzpunkt der Trägersubstanz liegt, und der Temperatur des die Tröpfchen umgebenden Mediums zwischen 10 und 100° C liegt und die Abkühlgeschwindigkeit der im freien Fall erstarrenden Tröpfchen 0,5-5° C pro cm beträgt.This object is achieved according to the invention in that the difference between the nozzle outlet temperature of the melt jet, which is 10 to 70 ° C above the melting point of the carrier substance, and the The temperature of the medium surrounding the droplets is between 10 and 100 ° C and the cooling rate of the droplets solidifying in free fall is 0.5-5 ° C per cm.

Die Größe der Erstarrungsgeschwindigkeit ist nicht kritisch, nur muß gewährleistet sein, daß die erstarrten Teilchen nach Durchfallen der Erstarrungsstrecke, die beispielsweise bis zu 10 m betragen kann, soweit verfestigt sind, daß beim Aufprall auf den Sammelbehälterbcden keine Deformationen mehr auftreten können. The size of the solidification rate is not critical, it must only be ensured that the solidified Particles solidified after falling through the solidification section, which can be up to 10 m, for example are that no more deformations can occur on impact on the collecting tank bottom.

Zur Herstellung der Teilchen wird zunächst der feinkörnige, im allgemeinen feingemahlene Wirkstoff in der aufgeschmolzenen Trägersubstanz gelöst oder dispergiert. Als Wirkstoffe kommen die verschiedenen, beispielsweise über den Magen-Darmtrakt dem Organismus zugeführten, pharmazeutischen Wirkstoffe in Anwendung. Als Trägersubstanzen dienen vor allem wachs- und fettartige Substanzen, die sich beispielsweise im Magen-Darmtrakt nicht oder nur sehr langsam auflösen, so daß die Teilchen im Organismus als Wirkstoff-Deposit wirksam sind. Verwendet werden im allgemeinen Trägerstoffe mit Schmelzpunkten bzw. Erweichungs- und Schmelzintervallen zwischen etwa 30 und 120° C, vorzugsweise unterhalb von 90° C, wie beispielsweise Fette, Fettalkohole, Paraffinwachse und andere wachsartige Substanzen, und zwar sowohl Naturstoffe als auch synthetische Stoffe.To produce the particles, the fine-grain, generally finely ground active ingredient is first dissolved or dispersed in the melted carrier substance. The various active pharmaceutical ingredients, for example supplied to the organism via the gastrointestinal tract, are used as active ingredients. The carrier substances used are primarily waxy and fat-like substances which, for example, do not dissolve in the gastrointestinal tract, or only dissolve very slowly, so that the particles act as an active ingredient deposit in the organism. In general, carriers are used with melting points or softening and melting intervals between about 30 and 120 ° C., preferably below 90 ° C., such as fats, fatty alcohols, paraffin waxes and other waxy substances, both natural and synthetic substances.

Die Schmelze der Trägersubstanz mit dem darin aufgelösten oder suspendierten Wirkstoff wird in einem thermostatisierten, mit einer Düse verbundenen Vorratsbehälter auf einer bestimmten Temperatur gehalten. Die Düsenaustrittstemperatur der Schmelze ist von entscheidender Bedeutung für die Durchführung des Prozesses. Die Düsenaustrittstemperatur muß je nach Höhe des Schmelzpunktes, Teilchengröße und Anteil an suspendiertem Wirkstoff etwa K) bis 70° C über dem Schmelzpunkt der Trägersubstanz liegen, damit die Viskosität der Schmelze mit dem darin enthaltenen suspendierten Wirkstoff beim Aufreißen des Strahls der Schmelze und im Moment der Ausbildung der kugelförmigen Tropfen genügend niedrig ist, um die zur Kugelbildung notwendigen Oberflächenkräfte wirksam werden zu lassen. Um eine möglichst ideale Kugelform zu erhalten, muß die Schmelze bei der Düsenaustrittstemperatur möglichst eine Viskosität von weniger als 60 cP, vorzugsweise von etwa 10-20 cP (entsprechend 0,1-0,2 g/cm see) besitzen. Die Düsenaustrittstemperatur ist an sich nur dadurch nach oben begrenzt, daß verschiedene Wirkstoffe und Trägersubstaiizen sich bei höheren Temperaturen zersetzen. Je nach Trägersubstanz, Teilchengröße und Anteil an suspendiertem Wirkstoff liegt die Düsenaustrittstemperatur bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zwischen 40 und 150° C.The melt of the carrier substance with the active ingredient dissolved or suspended therein is in one thermostated storage tank connected to a nozzle at a certain temperature held. The nozzle outlet temperature of the melt is of decisive importance for the implementation of the process. The nozzle outlet temperature must depend on the height of the melting point and the particle size and proportion of suspended active ingredient about K) up to 70 ° C above the melting point of the carrier substance lie so that the viscosity of the melt with the suspended active ingredient contained in it Tear open the stream of melt and at the moment the formation of the spherical droplets is sufficient is low in order to allow the surface forces necessary for spherical formation to take effect. Around To obtain a spherical shape that is as ideal as possible, the melt must be as close as possible to the nozzle outlet temperature a viscosity of less than 60 cP, preferably about 10-20 cP (corresponding to 0.1-0.2 g / cm see) own. The nozzle outlet temperature is only limited by the fact that various active ingredients and carrier substances degrade at higher temperatures. Depending on the carrier substance, particle size and the proportion of suspended active ingredient, the nozzle outlet temperature is that according to the invention Process between 40 and 150 ° C.

Um eine gleichmäßige Strömung der Schmelze durch die Düsen und eine gleichmäßige Tropfenbildung aus dem austretenden Strahl zu erhalten, sollte die Strömungsgeschwindigkeit möglichst konstant gehalten werden und bei Teilchengrößen von 50 bis 2500 um im Bereich von 1 bis 100 cm/sec liegen. Dies wird dadurch erreicht, daß die Schmelze bei konstanter Temperatur unter konstantem Druck durch die Düse gepreßt wird. Der Schmelzen-Vorratsbehälter wird daher vorteilhafterweise temperiert und mit einem festen Gasdruck beaufschlagt. Vorzugsweise werden Drücke zwischen 0,1 und 1 bar Überdruck angewendet.A uniform flow of the melt through the nozzles and uniform droplet formation To get from the exiting jet, the flow velocity should be kept as constant as possible and with particle sizes of 50 to 2500 µm in the range of 1 to 100 cm / sec. this is achieved in that the melt at constant temperature under constant pressure through the Nozzle is pressed. The melt storage container is therefore advantageously temperature-controlled and with a fixed gas pressure applied. Pressures between 0.1 and 1 bar overpressure are preferred applied.

Dem aus der Düse austretenden Strahl wird eineThe jet emerging from the nozzle becomes a

ίο konstante harmonische Schwingung mit einer Frequenz von mindestens 50 Hz aufgeprägt, die den Strahl in die gleiche Zahl von Teilchen pro Sekunde aufreißt. Die Größe der sich bildenden Teilchen hängt ab von der Frequenz und der gewählten Volumengeschwindigkeit der ausfließenden Schmelze. Der Düsendurchmesser, aus dem sich der Strahldurchmesser ergibt, muß an die geforderte Teilchengröße angepaßt sein, um eine gute Tropfenbildung zu erreichen.
In dem Zeitintervall zwischen dem Austritt der Schmelze aus der Düse und der Ausbildung der Tropfen in exakter Kugelform erfolgt ein Wärmeaustausch an das umgebende Medium und damit eine Abkühlung. Di? Fallstrecke in diesem Zeitintervall beträgt normalerweise zwischen 2 und 30 cm.ίο constant harmonic oscillation impressed with a frequency of at least 50 Hz, which tears the beam up into the same number of particles per second. The size of the particles that form depends on the frequency and the selected volume velocity of the outflowing melt. The nozzle diameter, from which the jet diameter results, must be adapted to the required particle size in order to achieve good droplet formation.
In the time interval between the exit of the melt from the nozzle and the formation of the droplets in an exact spherical shape, there is an exchange of heat to the surrounding medium and thus cooling. Di? Fall distance in this time interval is usually between 2 and 30 cm.

Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, insbesondere bei Anwendung von Trägersubstanzen mit hohem Schmelzpunkt, den an der Düse austretenden Strahl und die entstehenden Tropfen mit einem Gasstrom, dessen Temperatur über der RaumtemperaturIt has proven to be particularly advantageous, especially when using carrier substances high melting point, the jet emerging from the nozzle and the resulting droplets with a gas stream, its temperature above room temperature

jo liegt, zu umströmen, um die Abkühlgeschwindigkeit zu verringern. Die Abkühlgeschwindigkeit muß immer unter einem Wert von etwa 5 Grad/cm Fallstrecke liegen, um eine gute Kugelform zu erhalten. Das gasförmige Medium, das den aus der Düse austre-jo is to flow around the cooling rate to reduce. The cooling rate must always be below a value of about 5 degrees / cm fall distance to get a good spherical shape. The gaseous medium that exits the nozzle

r> tenden Strahl umgibt, kann durch einen diesen Teil der Fallstrecke umgebenden Heizmantel erwärmt werden. Durch Konvektion tritt eine Gasströmung auf, die den Wärmeübergang verbessert. Von besonderem Vorteil ist die Anwendung eines vorgewärmten Gasstromes, der beispielsweise mit einer Ringdüse eingeführt wird.The surrounding beam can be heated by a heating jacket surrounding this part of the fall path will. A gas flow occurs through convection, which improves the heat transfer. Of special The advantage is the use of a preheated gas stream, for example with an annular nozzle is introduced.

Während bis zum Augenblick der Ausbildung der Kugelform die Schmelzsubstanz eine ausreichend niedrige Viskosität besitzen muß, muß der sich an-While up to the moment of the formation of the spherical shape the enamel substance is sufficient must have low viscosity, the

■r> schließende Erstarrungsvorgang möglichst rasch eingeleitet und abgeschlossen werden, damit diese Kugelform bei der Erstarrung erhalten bleibt. Während des Erstarungsvorgangs wird der Tropfen zunächst bis zur Erstarrungstemperatur abgekühlt, anschließend■ r> closing solidification process initiated as quickly as possible and be closed so that this spherical shape is retained during solidification. While During the solidification process, the drop is first cooled down to the solidification temperature, then

^r>o wird die Schmelzwärme abgeführt, bis der Tropfen vollständig erstarrt ist. Der erstarrte, kugelförmige Tropfen wird dann am Ende der Fallstrecke aufgefangen, wenn er eine ausreichende Festigkeit besitzt, damit eine Deformation beim Aufprall ausgeschlossen ^r> o is removed the heat of fusion is completely solidified until the drop. The solidified, spherical drop is then caught at the end of the fall distance if it has sufficient strength to prevent deformation on impact

τι ist. Hierfür ist es bei vielen Trägersubstanzen erforderlich, die Teilchen im unteren Teil der Fallstrecke um 10 bis 30° C unter die Erstarrungstemperatur abzukühlen, wobei die Erstarrungstemperatur bei vielen Fetten und Wachsen etwa 10 bis 20° C unter derτι is. For many carrier substances it is necessary to to cool the particles in the lower part of the fall distance by 10 to 30 ° C below the solidification temperature, The solidification temperature of many fats and waxes is about 10 to 20 ° C below the

Mi Schmelztemperatur liegt.Mi melting temperature is.

Für die erfindungsgemäße Durchführung des Erstarrungsvorgangs sind Fallstrecken von mindestens etwa 1 m erforderlich. Bei Teilchen mit großem Durchmesser ist eine besonders große WärmemengeFor the implementation of the solidification process according to the invention, falling distances of at least about 1 m required. In the case of particles with a large diameter, there is a particularly large amount of heat

ho abzuführen, wozu eine entsprechend lange Fallstrecke erforderlich ist. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, den Temperaturgradient im unteren Teil der Fallstrecke durch Kühlung der umgebenden Behäl-ho away, including a correspondingly long fall distance is required. It has proven to be particularly advantageous to adjust the temperature gradient in the lower part of the Fall section by cooling the surrounding container

terwand zu steuern und dadurch die Fallstrecke zu verkürzen. Vorteilhaft ist eine Kühlung der Behälterwand entlang der Fallstrecke auf +10 bis -20° C. Weiterhin ist es von besonderem Vorteil, den Auffangbehälter am unteren Ende der Fallstrecke auf etwa —30° C zu kühlen, um bei Teilchen mit niedrigem Schmelzpunkt ein Zusammenbacken oder Verkleben zu vermeiden.to control the wall and thereby the fall distance shorten. It is advantageous to cool the container wall along the drop section to +10 to -20 ° C. Furthermore, it is of particular advantage to have the collecting container at the lower end of the drop section Cool to about -30 ° C to prevent caking or sticking of particles with a low melting point to avoid.

Es wurde weiterhin gefunden, daß durch einen Gasstrom, der parallel von oben oder senkrecht zu dem gebildeten Tropfenstrom einwirkt, ein Berühren und damit Zusammenfließen bzw. -kleben der noch flüssigen bzw. weichen Teilchen verhindert wird, da durch diesen Gasstrom der Abstand zwischen den Tropfen vergrößert wird. Durch diese Beaufschlagung mit einem Gasstrom von oben erhält man außerdem den Vorteil, daß die Relativgeschwindigkeit zwischen den Tropfen und der umgebenden Luft verringert und damit die Luftreibung verkleinert wird, so daß die Ausbildung runder Teilchen beim Abkühlvorgang leichter vor sich geht. Es hat sich gezeigt, daß beispielsweise bei Verwendung einer Ringspaltdüse von 10 mm Durchmesser und 0,1 mm Spaltweite mit einer Gasströmung von 3 l/min durch den parallel geführten Gasstrahl eine geeignete Abstandsvergrößerung erzielt wird, so daß eine enge Korngrößenverteilung der entstehenden Teilchen erreicht wird. In ähnlicher Weise wird durch einen seitlich auf die Tropfenkette einwirkenden Gasstrom von beispielsweise etwa 2 1/ min bei einer Düse mit 1,5 mm Bohrung im Abstand von 15 cm ebenfalls eine geeignete Abstandsvergrößeßerung der Tropfen erreicht. Vorzugsweise wird der parallel oder senkrecht im unteren Teil der Fallstrecke einwirkende Gasstrom durch ein gekühltes Gas gebildet. Dadurch wird zusätzlich der Erstarrungsprozeß beschleunigt.It was also found that by a gas flow that is parallel from above or perpendicular to acts on the droplet stream formed, touching and thus flowing or sticking together of the still liquid or soft particles is prevented because this gas flow reduces the distance between the Drop is enlarged. This exposure to a gas flow from above also gives the advantage that the relative speed between the drops and the surrounding air is reduced and so that the air friction is reduced, so that the formation of round particles during the cooling process is easier to do. It has been shown that, for example, when using an annular gap nozzle of 10 mm diameter and 0.1 mm gap width with a gas flow of 3 l / min through the parallel Gas jet a suitable increase in distance is achieved, so that a narrow grain size distribution of the resulting particles is reached. In a similar way, one side on the chain of drops acting gas flow of, for example, about 2 1 / min with a nozzle with a 1.5 mm bore at a distance of 15 cm is also a suitable increase in the distance the drop reaches. Preferably, the is parallel or perpendicular in the lower part of the drop section acting gas flow formed by a cooled gas. This also causes the solidification process accelerated.

Von besonderem Vorteil, insbesondere bei Verwendung von Trägersubstanzen mit hohem Schmelzpunkt, ist es, wenn für das mit der Schmelze in Berührung stehende Medium und für das den Strahl und die Tropfen umgebende Medium sowie für die gegebenenfalls in der Fallstrecke angewendeten Gasströme Inertgase, vorzugsweise Stickstoff oder Argon, verwendet werden.Of particular advantage, especially when using carrier substances with a high melting point, it is if for the medium in contact with the melt and for that the jet and the medium surrounding the droplets and any gas flows used in the drop section Inert gases, preferably nitrogen or argon, can be used.

Zur Vergrößerung des Durchsatzes können mehrere Düsen parallel geschaltet werden. Vorzugsweise wird dabei zur Erzielung einer besonders gleichmäßigen Kugelform und Teilchengröße jede Düse einzeln von einem Vorratsbehälter gespeist.Several nozzles can be connected in parallel to increase throughput. Preferably Each nozzle is individually designed to achieve a particularly uniform spherical shape and particle size fed from a storage container.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich eine Vergrößerung des Durchsatzes durch Anwendung hoher Frequenzen und entsprechend hoher Volumengeschwindigkeiten erreichen. Vorzugsweise werden für große Durchsätze bei Teilchen von 1200 μπι und größerem Durchmesser Frequenzbereiche von 200 bis 400 Hz und bei Teilchen von 500 μπι und kleineren Durchmessern Frequenzen von 1800 bis 2500 Hz eingestellt. Beispielsweise kann mit einer Frequenz von 400 Hz bei einem Teilchendurchmesser von 1200 μπι ein Durchsatz von mehr als 1 kg/h erzielt werden, mit einer Frequenz von 2100 Hz bei einem Teilchendurchmesser von 300 μπι ein Durchsatz von etwa 100 g/h.With the method according to the invention, an increase in throughput can be achieved through application achieve high frequencies and correspondingly high volume velocities. Preferably frequency ranges are used for large throughputs for particles of 1200 μm and larger diameter from 200 to 400 Hz and for particles of 500 μm and smaller diameters frequencies of 1800 to 2500 Hz set. For example, with a frequency of 400 Hz with a particle diameter of 1200 μπι a throughput of more than 1 kg / h can be achieved with a frequency of 2100 Hz with a particle diameter of 300 μπι a throughput of about 100 g / h.

Es ist für bestimmte Anwendungen vorteilhaft, wenn der Wirkstoff in der Trägersubstanz sehr homogen verteilt ist. Hierfür ist es von Vorteil, wenn eine Trägersubstanz verwendet wird, in der der Wirkstoff löslich ist. Der Wirkstoff wird in diesem Fall in der Schmelze aufgelöst.It is advantageous for certain applications if the active ingredient in the carrier substance is very homogeneous is distributed. For this it is advantageous if a carrier substance is used in which the active ingredient is soluble. In this case, the active ingredient is dissolved in the melt.

Falis eine Löslichkeit nicht vorhanden ist, muß der Wirkstoff sehr fein verteilt in der Schmelze suspendiert werden.If solubility is not available, the The active ingredient is very finely dispersed and suspended in the melt.

Erfindungsgemäß wird eine gleichmäßige Verteilung dadurch erreicht, daß zunächst der feingemahlene Wirkstoff in der Schmelze, gegebenenfalls bei etwas erhöhter Temperatur, mit einem Intensivrührer gleichmäßig verteilt wird und die so erzeugteAccording to the invention a uniform distribution is achieved that first the finely ground Active ingredient in the melt, if necessary at a slightly elevated temperature, with an intensive stirrer is evenly distributed and the so generated

•ο Schmelzsuspension in dem beheizten Vorratsbehälter über der Düse weiterhin gerührt wird, um ein Absetzen der Suspension und dadurch ein Verstopfen der Düse zu verhindern.• ο Melt suspension in the heated storage container Stirring continues above the nozzle to prevent the suspension from settling and thereby clogging the Prevent nozzle.

Von besonderem Vorteil ist es, wenn der maximale Korndurchmeser des suspendierten Wirkstoffes kleiner als ein Drittel des Diisendurchmessers ist, z. B. wenn bei einem Düsendurchmesser von 190 μΐη der Korndurchmesser des Wirkstoffs kleiner als etwa 60 μπι ist.It is particularly advantageous if the maximum grain diameter of the suspended active ingredient is smaller than one third of the diameter of the diaphragm, e.g. B. if at a nozzle diameter of 190 μΐη the grain diameter of the active ingredient is less than about 60 μπι is.

^o Es ist auch möglich, Teilchen von etwa 50 μπι Größe herzustellen, wenn die Frequenz mehr als 10000 Hz beträgt.^ o It is also possible to use particles of about 50 μπι Size when the frequency is more than 10000 Hz.

Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert:The method according to the invention is explained in more detail using the following examples:

example 1

Ein Cetostearylalkohol, ein wachsartiges Gemisch aus höheren Alkoholen mit einem Schmelzpunkt von 50-55° C, wurde in einem beheizten, doppeiwandigen Druckbehälter geschmolzen und auf 80° C temperiert. Mittels Preßluft wurde diese Schmelze bei 0,2 bai· Überdruck durch einen am Behälterboden befestigten, wärmebeständigen Kunststoffschlauch von 1 mm lichter Weite zu einer beheizten, auf 80" Ctem-A cetostearyl alcohol, a waxy mixture of higher alcohols with a melting point of 50-55 ° C, was melted in a heated, double-walled pressure vessel and heated to 80 ° C. Using compressed air, this melt was applied at 0.2 bai overpressure through a heat-resistant plastic hose with a clearance of 1 mm to a heated, 80 "Ctem-

J5 perierten Düse am Schlauchende gefördert, aus der sie als Flüssigkeitsstrahl mit einer Viskosität von 5 cP vertikal herausfloß. Zwischen Druckbehälter und Düse, die in diesem Beispiel einen Durchmesser von 190 μπι hatte, wurde der Schlauch durch ein elektromagnetisches Vibratorsystem in 2100 Schwingungen pro Sekunde versetzt, die sich auf den Flüssigkeitsstrom im Schlauch übertrugen. Durch diese Erregung wurde der ausfließende Strahl unter dem Einfluß der Oberflächenspannung in 2100 Tropfen je Sekunde von gleicher Größe zerteilt. Die flüssigen diskreten Tropfen fielen zuerst durch eine 10 cm lange Luftstrecke und anschließend durch eine mit Preßluft beaufschlagte Luftstrahldüse, die als Ringspaltdüse in Form eines Hohlzylinders ausgebildet war, in der die Tropfen durch den Gasstrom in vertikaler Richtung beschleunigt wurden.J5 perated nozzle at the end of the hose, from which it forms a jet of liquid with a viscosity of 5 cP flowed out vertically. Between the pressure vessel and the nozzle, which in this example has a diameter of 190 μπι had, the hose was through an electromagnetic Vibrator system set in 2100 vibrations per second, which affect the flow of liquid transferred in the hose. By this excitement the outflowing stream became under the influence of the Surface tension divided into 2100 drops per second of the same size. The liquid discreet Drops fell first through a 10 cm long air gap and then through one exposed to compressed air Air jet nozzle, which was designed as an annular gap nozzle in the form of a hollow cylinder, in which the Drops were accelerated by the gas flow in the vertical direction.

Während des Fallens erstarrten die Tropfen bei Raumtemperatur in einer 2 m langen Luftstrecke und wurden als feste kugelförmige Teilchen in einem Behälter gesammelt.During the fall, the drops solidified at room temperature in a 2 m long air gap and were collected as solid spherical particles in a container.

Der Durchfluß der Schmelze durch die Düse betrug 2,02 g/min, entsprechend 2,49 ml/min. Daraus errechnet sich ein Kugeldurchmesser von 336 μπι.
Eine Probe von 1993 Teilchen aus einer Menge vonThe flow of the melt through the nozzle was 2.02 g / min, corresponding to 2.49 ml / min. A sphere diameter of 336 μm is calculated from this.
A sample of 1993 particles from a set of

bc 165 g wurde vermessen, und aus den Meßwerten wurden der mittlere Durchmesser und die Standardabweichung berechnet.bc 165 g was measured and the measured values became the mean diameter and standard deviation are calculated.

Teilchengrößen- Particle size

bereich (μπι)area (μπι)

Mittlerer
DurchmesserMiddle
diameter

Standardabweichung Standard deviation

(μηι)(%)(μηι) (%)

180-540180-540

336336

35.8 10.735.8 10.7

Im Teilchengrößenbereich von 291 bis 380 μπ\ ergab sich aus der Messung eine Ausbeute von 90%.In the particle size range from 291 to 380 μπ \ , the measurement resulted in a yield of 90%.

Example 2

Als Trägersubstanz für Phenylpropanolaminhydrochlorid als pharmazeutischen Wirkstoff wurde ein wachsartiges Gemisch aus höheren Alkoholen mit einem Schmelzpunkt von 50-55° C verwendet. Mit Hilfe einer Kolloidmühle wurden 10 Gew. % des feingemahlenen, in der Trägersubstanz unlöslichen Wirkstoffpulvers bei 70° C in der Schmelze 10 min lang suspendiert. Diese homogene Schmelzsuspension wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise zu kugelförmigen Teilchen verarbeitet. Die Schmelzsuspciision w'üruC in ucn L-zrucKuCiiHiicr urngciUitt unc mittels Schneckenrührer mit 250 Umdrehungen/min während des ganzen Versuches bei 60° C gerührt, wodurch das Sedimentieren des dispergierten Feststoffes verhindert wurde. Die Viskosität bei 80° C betrug 19 cP. Der Durchfluß durch eine Düse vom Durchmesser 600 μιτι wurde bei der Frequenz von 400 Hz auf 12,6 g/min einreguliert, entsprechend 12,7 ml/min.As a carrier substance for phenylpropanolamine hydrochloride as a pharmaceutical active ingredient was a Waxy mixture of higher alcohols with a melting point of 50-55 ° C is used. With Using a colloid mill, 10% by weight of the finely ground, Active ingredient powder insoluble in the carrier substance at 70 ° C. in the melt for 10 minutes suspended. This homogeneous melt suspension was made spherical in the manner described in Example 1 Particles processed. The melt suspension w'üruC in ucn L-zrucKuCiiHiicr urngciUitt unc stirred by means of a screw stirrer at 250 revolutions / min during the entire experiment at 60 ° C, whereby sedimentation of the dispersed solid was prevented. The viscosity at 80 ° C was 19 cP. The flow through a nozzle with a diameter of 600 μιτι was at the frequency of 400 Hz regulated to 12.6 g / min, corresponding to 12.7 ml / min.

Teilchengrößen
bereich (μΐη)Particle sizes
range (μΐη)

MittlererMiddle

Durchmesserdiameter

(Um)(Around)

Standardabweichung
(μπι) (%)Standard deviation
(μπι) (%)

598-1503598-1503

10101010

37,6 3,737.6 3.7

Im Teilchenbereich von 900-1100 μιτι betrug laut Messung die Ausbeute 98%. Ein Teilchen wiegt 0.53 mg und enthält 53 μg Wirkstoff. Die Teilchen hatten gute Kugelform und glatte Oberflächen.In the particle range from 900-1100 μιτι was loud Measure the yield 98%. One particle weighs 0.53 mg and contains 53 μg of active ingredient. The particles had good spherical shape and smooth surfaces.

Example 3

In einem wachsartigen Gemisch höherer Alkohole mit einem Schmelzpunkt von 50-55" C als Trägersubstanz wurden bei 80° C 10 Gew.% feingemahlenes und auf kleiner als 63 μΐη abgesiebtes Phenylpropanoiaminhydrochlorid als Wirkstoffpulver suspendiert. Diese Schmelzsuspension wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, bei 80° C zu sphärischen Teilchen verarbeitet, wobei die Viskosität bei etwa 10 cP lag. Der Durchfluß durch eine Düse vom Durchmesser 250 μιτι betrug bei einer Frequenz von 800 Hz 4 ml/ min, wobei jede Minute 48000 Teilchen vom Durchmesser 540 um erzeugt wurden. Von 51 g hergestellten kugelförmigen Teilchen wurden 2584 Stück ausgemessen mit dem Ergebnis, daß im Bereich 501 bis 600 μπι 89,8% aller Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 528 μΐη bei einer Standardabweichung von 2,4% lagen. Die Siebanaiyse ergab für die Siebfraktion 500 bis 595 μπι um eine Ausbeute von 82,5 Gew.%. Die Teilchen waren sphärisch und hatten eine glatte Oberfläche. Die Messung der Teilchendichte ergab 0,95 g/cm³, woraus sich für die Kügelchen mit 528 μπι Durchmesser ein Gewicht von 73 μg errechnet, entsprechend rund 7 μg Wirkstoff je Teilchen. In a waxy mixture of higher alcohols with a melting point of 50-55 "C as a carrier substance, 10% by weight of finely ground phenylpropanoiamine hydrochloride, sieved to less than 63 μm, was suspended as active ingredient powder at 80 ° C. This melt suspension was, as described in Example 1, suspended in Processed to spherical particles at 80 ° C., the viscosity being about 10 cP. The flow through a nozzle with a diameter of 250 μm was 4 ml / min at a frequency of 800 Hz, with 48,000 particles with a diameter of 540 μm being generated every minute. From 51 g of spherical particles produced, 2584 pieces were measured with the result that in the range 501 to 600 μm 89.8% of all particles with a mean diameter of 528 μm were with a standard deviation of 2.4% 500 to 595 μm, a yield of 82.5% by weight. The particles were spherical and had a smooth surface. The measurement of the particle density gave 0 , 95 g / cm ³ , from which a weight of 73 μg is calculated for the beads with 528 μm diameter, corresponding to around 7 μg of active ingredient per particle.

Example 4

In einem Hartfett mit dem Schmelzpunkt 30° C all Trägersubstanz wurden bei 60° C 10 Gew.% feinge mahlenes und kleiner als 63 μΐη abgesiebtes Phenyl propanolaminhydrochlorid als Wirkstoffpulver dis pergiert. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde diese Schmelzsuspension unter Rühren mit einem Sch nc kkenrührer bei 70° C zu sphärischen Teilchen verarbeitet. Die relativ hohe Temperatur von 70° C wurde gewählt, um die Viskosität auf den für die Tropfenbildung günstigen Bereich unterhalb 50 cP abzusenker und einzustellen, weil der Zusatz von 10 Gew.'/r Feststoff die Viskosität der Schmelze beispielsweise bei 60° C von 18 auf 54 cP verhältnismäßig stark erhöhte Der Durchfluß durch eine 25O^rn-Düsc betrug 4,9 ml/min und bei 800 Hz Frequenz wurden 48000 Tropfen pro Minute erzeugt, die durch eine Luftstrahldüse in Fallrichtung beschleunigt wurden. Die Tropfen erstarrten in einem auf — 15° C gekühlten Rohr von 4 m Länge, in dem ein schwacher Luftgegenstrom herrschte, und wurden in einer Tiefkühltruhe gesammelt. Bei Temperaturen unterhalt + 10⁰C waren die Kügelchen rieselfähig und klebtenIn a hard fat with a melting point of 30.degree. C. all carrier substance, 10% by weight of finely ground phenylpropanolamine hydrochloride which had been sieved off to a size smaller than 63 μm were dispersed as active ingredient powder at 60.degree. As described in Example 1, this melt suspension was processed into spherical particles at 70 ° C. while stirring with a screw stirrer. The relatively high temperature of 70 ° C was chosen to lower and adjust the viscosity to the range below 50 cP, which is favorable for droplet formation, because the addition of 10 wt The flow rate through a 25O ^ rn nozzle was 4.9 ml / min and at a frequency of 800 Hz, 48,000 drops per minute were generated, which were accelerated in the direction of fall by an air jet nozzle. The droplets solidified in a tube 4 m long, cooled to −15 ° C., in which there was a weak countercurrent of air, and were collected in a freezer. At temperatures below + 10 ^° C., the beads were free-flowing and stuck

-"> nicht zusammen, ihre Oberfläche war glatt und glänzend. - "> not together, their surface was smooth and shiny.

Von 129 g hergestellten Teilchen wurde eine Probe von 3751 Stück vermessen, von denen 91,7% in dem Korngrößenbereich 500-630 μιτι lagen, der mittlereA sample of 3751 pieces was measured from 129 g of particles produced, 91.7% of which in the Grain size range 500-630 μιτι lay, the middle one

i» Durchmesser betrug 577 μηι und die Standardabweichung 3,1%. Bei einem Teilchengewicht von 0,102 mg ergibt sich der Wirkstoffgehalt zu 10 μg.The diameter was 577 μm and the standard deviation 3.1%. With a particle weight of 0.102 mg, the active ingredient content is 10 μg.

Example 5

ü Ein Wachs mit dem Schmelzpunkt 76-82° C (Paraffinwachs) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, bei 145° C durch eine beheizte Düse vom Durchmeser 250 μιτι gedrückt. Unter der Einwirkung eines elektromagnetischen Schwingsystems bildete der ausflie-ü A wax with a melting point of 76-82 ° C (paraffin wax) was, as described in Example 1, at 145 ° C through a heated nozzle of diameter 250 μιτι pressed. Under the action of an electromagnetic The oscillating system formed the

■"> ßende Strahl bei 800 Hz Frequenz 48000 diskrete Tropfen pro Minute. Der Strahl unterhalb der Düse war von einem zylindrischen Heizmantei von 4 cm Durchmesser und 15 cm Länge umgeben, der auf 145° C erhitzt wurde. Die Tropfen wurden anschlie-■ "> ßende beam at 800 Hz frequency 48000 discrete Drops per minute. The jet below the nozzle was from a cylindrical heating jacket of 4 cm Diameter and 15 cm length, which was heated to 145 ° C. The drops were then

·>"> ßend in einer Luftstrahldüse, die sich 18 cm unterhalb der Düsenöffnung befand, in Fallrichtung beschleunigt und nach einer Fallstrecke von 3 m Länge bei Raumtemperatur in einem Behälter als feste Kügelchen gesammelt. Die ringförmige Luftstrahldüse mit·> "> Ssend in an air jet nozzle, which is 18 cm below the nozzle opening, accelerated in the direction of fall and after a distance of 3 m in length at Room temperature collected in a container as solid beads. The ring-shaped air jet nozzle with

so einem Ringdurchmesse/ von 10 mm und einer Spaltweite von 0,1 mm erzeugte einen Luftstrahl von 3 1/ min in vertikaler Richtung, wodurch eine gleichmäßige Beschleunigung der Teilchen erreicht wurde. Darauf ist es zurückzuführen, daß nur 1,4% Überkorn durch Zusammenschmelzen von Tropfen während des Fallens entstanden. Von 67 g wurden 4093 Teilchen vermessen.Such a ring diameter / of 10 mm and a gap width of 0.1 mm generated an air jet of 3 1 / min in the vertical direction, whereby a uniform acceleration of the particles was achieved. This is due to the fact that only 1.4% oversize grains due to the melting of drops during the Falling emerged. 4093 particles of 67 g were measured.

Der mittlere Durchmesser aller gemessenen Teilchen betrug 525 μπι, die Standardabweichung 18,3 μ.The mean diameter of all measured particles was 525 μπι, the standard deviation was 18.3 μ.

Bei einer Dichte von 1,01 g/cm³ ergibt sich eine Teilchenmasse von 0,769 mg, der Durchsatz betrug 220 g Wachskügelchen pro Stunde mit einer Ausbeute von 98,6% im Korngrößenbereich 480-570 um.A density of 1.01 g / cm ³ results in a particle mass of 0.769 mg, the throughput was 220 g of wax spheres per hour with a yield of 98.6% in the particle size range 480-570 μm.

Claims

Patent claims:

1. Method of making spherical Particles with a diameter between 50 and 2500 μτη and a narrow grain spectrum organic carrier substances with a melting point lower than 120 ° C with dissolved therein or dispersed active ingredients by letting out the high frequency vibrations vibrated melt from a nozzle into a medium, dividing the Melt jet in droplets which solidify in free fall, characterized in that the Difference between the nozzle outlet temperature of the melt jet, which is 10 to 70 ° C above the Melting point of the carrier substance is, and the temperature of the medium surrounding the droplets between 10 and 100 ° C and the cooling rate of the free fall solidifying Droplets is 0.5 to 5 ° C per cm.

2. The method according to claim 1, characterized in that the cooling rate Determining temperature gradient of the drop and particle fall distance by cooling the surrounding Container wall is controlled.

3. Process according to Claims 1 and 2, characterized in that a gas stream is perpendicular or is guided parallel to the stream of droplets formed.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that for the with the Melt in contact with the medium surrounding the droplets, an inert gas is used.

5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that for the production of Particles of 1200 μm and larger diameter Frequency ranges from 200-400 Hz and with particles of 500 μπι and smaller diameter frequency can be set from 1800 to 2500 Hz.

6. Process according to claims 1 to 5, characterized in that when using Melts with active ingredients dispersed therein, the maximum grain size of the dispersed active ingredient is smaller than a third of the nozzle diameter.