CH631636A5

CH631636A5 - Process for preparing spherical particles from low-melting substances

Info

Publication number: CH631636A5
Application number: CH622778A
Authority: CH
Inventors: Martin Dr Dipl Chem Kadner; Hans Dr Dipl Chem Huschka; Karl-Gerhard Dr Dipl Hackstein; Gerhard Dr Spener
Original assignee: Hobeg Hochtemperaturreaktor
Priority date: 1977-06-08
Filing date: 1978-06-07
Publication date: 1982-08-31
Also published as: DE2725924B2; DE2725924A1; DE2725924C3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen mit ungefähr gleichem Durchmesser, wobei Richtwerte für den Durchmesser im Bereich von 50-2500 um, vorzugsweise 250-2000 um, vorgesehen sind, aus niedrig schmelzenden organischen Substanzen mit einem Schmelzpunkt niedriger als 120 °C, beispielsweise mit darin gelösten oder dispergierten Wirkstoffen, durch Ausfiiessenlassen der durch Vibration hoher Frequenz in Schwingung versetzten geschmolzenen Substanz aus einer Düse unter Aufteilung des Strahles in diskrete Tröpfchen definierter Grösse, die nach Ausbildung der Kugelform im freien Fall erstarren. The invention relates to a method for producing spherical particles with approximately the same diameter, with guide values for the diameter in the range from 50-2500 μm, preferably 250-2000 μm, being provided from low-melting organic substances with a melting point lower than 120 ° C, for example with active ingredients dissolved or dispersed therein, by allowing the molten substance caused to vibrate by high frequency to flow out of a nozzle and dividing the jet into discrete droplets of a defined size, which solidify in free fall after the spherical shape has been formed.

Die erfindungsgemäss hergestellten kugeligen Teilchen finden vorzugsweise Anwendung zur Herstellung von Medikamenten mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffes an den Organismus. The spherical particles produced according to the invention are preferably used for the production of medicaments with delayed release of the active ingredient to the organism.

Von der pharmazeutischen Industrie werden kleine kugelförmige Teilchen, vielfach Pellets oder Pillen genannt, zur Einbringung medizinischer Wirkstoffe in den menschlichen oder tierischen Körper hergestellt. Diese Teilchen bestehen in ihrer Hauptmenge aus sogenannten Trägersubstanzen und enthalten die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form. Vielfach werden diese Teilchen mit dünnen Schichten definierter Dicke umhüllt und dann z.B. in Kapseln zusam-mengefasst. Während die Kapselwände und die Hüllschichten sich beim Einbringen in den Organismus auflösen, sind die Trägersubstanzen im allgemeinen schwer- oder unlöslich und setzen im Organismus in definierter Geschwindigkeit die Wirkstoffe frei. Diese Freisetzungsgeschwindigkeit ist abhängig von den Eigenschaften der Trägersubstanz und der Grösse und Oberfläche der Teilchen. The pharmaceutical industry produces small spherical particles, often called pellets or pills, for introducing medicinal substances into the human or animal body. The majority of these particles consist of so-called carrier substances and contain the active substances in dissolved or suspended form. In many cases, these particles are coated with thin layers of defined thickness and then e.g. summarized in capsules. While the capsule walls and the coating layers dissolve when introduced into the organism, the carrier substances are generally poorly or insoluble and release the active substances in the organism at a defined rate. This rate of release depends on the properties of the carrier substance and the size and surface area of the particles.

Um eine gleichmässige Abgabe dieser Wirkstoffe im Organismus zu erreichen, müssen diese Eigenschaften von Teilchen zu Teilchen möglichst gleichbleibend sein und die Grös-senverteilung der Teilchen muss sich in sehr engen Grenzen halten und von Charge zu Charge konstant bleiben. In order to achieve a uniform release of these active substances in the organism, these properties must be as constant as possible from particle to particle and the size distribution of the particles must be within very narrow limits and remain constant from batch to batch.

Zur Herstellung solcher Teilchen aus Trägersubstanz und Wirkstoff sind Granulationsverfahren bekannt, bei denen aus einem Pulver, eventuell unter Zugabe von Bindemitteln, in Dragiertrommeln, auf rotierenden oder schwingenden Scheiben die Teilchen aufgebaut werden. Nachteilig bei dieser Verfahrensweise ist die unterschiedliche und schwankende Granulationsfähigkeit der Pulver, die grosse Streuung der Eigenschaften, wie Dichte, Porosität und Oberflächenqualität, von Teilchen zu Teilchen, und die breite Streuung der Teilchengrösse des Granulats, die für den genannten Verwendungszweck zu hoch ist und nach Siebung eine unvertretbar kleine Ausbeute ergibt. Ausserdem garantiert eine trockene Mischung der Pulver von Trägersubstanz und Wirkstoff nicht eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes im Träger. For the production of such particles from carrier substance and active ingredient, granulation processes are known in which the particles are built up from a powder, possibly with the addition of binders, in coating drums, on rotating or vibrating disks. Disadvantages of this procedure are the different and fluctuating granulation capacity of the powders, the large variation in properties, such as density, porosity and surface quality, from particle to particle, and the wide variation in the particle size of the granulate, which is too high for the intended use and after Sieving gives an unacceptably low yield. In addition, a dry mixture of the powder of the carrier substance and the active ingredient does not guarantee an even distribution of the active ingredient in the carrier.

Ein zweites Verfahren zur Teilchenherstellung ist die Sprühtrocknung, bei der eine Lösung oder Suspension über Düsen in einen beheizten Raum versprüht wird. Bei diesem Verfahren ist das Durchmesserspektrum der Teilchen jedoch noch breiter als bei der Granulation und die Eigenschaftsschwankungen sind ebenfalls grösser. Diese Nachteile bleiben auch erhalten, wenn man versucht, eine Schmelze oder Schmelzsuspension in einen gekühlten Raum zu versprühen. A second method for particle production is spray drying, in which a solution or suspension is sprayed into a heated room via nozzles. With this method, however, the diameter spectrum of the particles is even wider than with granulation and the fluctuations in properties are also larger. These disadvantages are also retained when an attempt is made to spray a melt or melt suspension into a cooled room.

Weiterhin ist bekannt, eine Schmelze aus einer Düse austropfen oder ausfliessen zu lassen, wobei im letzteren Fall unter definierten Bedingungen der Strahl zu tropfen auf-reisst. Dabei können aber nur kleineDurchsätze erzielt werden, so dass auch dieses Verfahren aus Wirtschaftlichkeitsgründen für eine industrielle Anwendung im allgemeinen ausscheidet. It is also known to let a melt drip out or flow out of a nozzle, in the latter case the jet dripping open under defined conditions. However, only small throughputs can be achieved here, so that this method is also not suitable for industrial use in general for reasons of economy.

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen zu finden, das eine gleichmässige Teilchengrösse und gleichbleibende Eigenschaften der Teilchen gewährleistet, mit guter Verteilung allfälliger Wirkstoffe in der Trägersubstanz und grossen Durchsätzen. It was therefore an object of the present invention to find a process for the production of spherical particles which ensures a uniform particle size and constant properties of the particles, with a good distribution of any active substances in the carrier substance and high throughputs.

Diese Aufgabe wird durch das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren gelöst. Bewährt haben sich bei dem erfin-dungsgemässen Verfahren Temperaturdifferenzen von 10 bis 100 °C zwischen der Düsenaustrittstemperatur der Schmelze und dem die Tropfen umgebenden Medium, wobei die Abkühlgeschwindigkeit zwischen 0,5 und 5 °C/cm liegen sollte. Die Grösse der Erstarrungsgeschwindigkeit ist nicht kritisch, nur muss gewährleistet sein, dass die erstarrten Teilchen nach Durchfallen der Erstarrungsstrecke, die beispielsweise bis zu 10 m betragen kann, soweit verfestigt sind, dass beim This object is achieved by the method defined in claim 1. Temperature differences of 10 to 100 ° C between the nozzle outlet temperature of the melt and the medium surrounding the droplets have proven successful in the process according to the invention, the cooling rate being between 0.5 and 5 ° C / cm. The size of the solidification rate is not critical, only it must be ensured that the solidified particles are solidified after falling through the solidification section, which can be up to 10 m, for example, to the extent that the

2 2nd

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

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40 40

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3 3rd

631 636 631 636

Aufprall auf den Sammelbehälterboden keine Deformationen mehr auftreten können. Impact on the bottom of the collecting container no more deformations can occur.

Zur Herstellung der Teilchen wird beispielsweise zunächst der feinkörnige, im allgemeinen feingemahlene Wirkstoff, in der aufgeschmolzenen Trägersubstanz gelöst oder dispergiert. Als Wirkstoffe kommen die verschiedenen, beispielsweise über den Magen-Darmtrakt dem Organismus zugeführten, pharmazeutischen Wirkstoffe in Frage. Als Trägersubstanzen dienen beispielsweise wachs- und fettartige Substanzen, die sich im Magen-Darmtrakt nicht oder nur sehr langsam auflösen, so dass die Teilchen im Organismus als Wirkstoff-Deposit wirksam sind. Verwendet werden im allgemeinen Trägerstoffe mit Schmelzpunkten bzw. Erwei-chungs- und Schmelzintervallen zwischen 30 und 120 °C, vorzugsweise unterhalb von 90 °C, wie beispielsweise Fette, Fettalkohole, Paraffinwachse und andere wachsartige Substanzen und zwar sowohl Naturstoffe als auch synthetische Stoffe. To produce the particles, for example, the fine-grained, generally finely ground active ingredient is first dissolved or dispersed in the melted carrier substance. The various pharmaceutical active ingredients which are supplied to the organism via the gastrointestinal tract are suitable as active ingredients. Wax-like and fat-like substances that do not dissolve in the gastrointestinal tract or only very slowly dissolve, for example, serve as carrier substances, so that the particles in the organism are effective as an active substance deposit. In general, carriers with melting points or softening and melting intervals between 30 and 120 ° C, preferably below 90 ° C, such as fats, fatty alcohols, paraffin waxes and other wax-like substances, both natural substances and synthetic substances.

Die Schmelze der Trägersubstanz mit dem darin aufgelösten oder suspendiertem Wirkstoff wird zweckmässig in einem thermostatisierten, mit einer Düse verbundenen Vorratsbehälter auf einer bestimmten Temperatur gehalten. Die Düsenaustrittstemperatur der Schmelze ist von entscheidender Bedeutung für die Durchführung des Prozesses. Die Düsenaustrittstemperatur muss je nach Höhe des Schmelzpunktes, Teilchengrösse und Anteil an suspendiertem Wirkstoff, im allgemeinen 10 bis 70 °C über dem Schmelzpunkt der Trägersubstanz liegen, damit die Viskosität der Schmelze mit dem darin enthaltenen suspendierten Wirkstoff beim Aufreissen des Strahls der Schmelze und im Moment der Ausbildung der kugelförmigen Tropfen genügend niedrig ist, um die zur Kugelbildung notwendigen Oberflächenkräfte wirksam werden zu lassen. Um eine möglichst ideale Kugelform zu erhalten, soll die Schmelze bei der Düsenaustrittstemperatur beispielsweise möglichst eine Viskosität von weniger als 60 cP, vorzugsweise von 10-20 cP (entsprechend 0,1-0,2 g/cm s) besitzen. Die Düsenaustrittstemperatur ist an sich nur dadurch nach oben begrenzt, dass verschiedene Wirkstoffe und Trägersubstanzen sich bei höheren Temperaturen zersetzen. Je nach Trägersubstanz, Teilchengrösse und Anteil an suspendiertem Wirkstoff liegt die Düsenaustrittstemperatur bei dem erfindungsgemässen Verfahren beispielsweise zwischen 40 und 150 °C. The melt of the carrier substance with the active ingredient dissolved or suspended therein is expediently kept at a certain temperature in a thermostated storage container connected to a nozzle. The melt die exit temperature is critical to the process. Depending on the level of the melting point, particle size and proportion of suspended active ingredient, the nozzle outlet temperature must generally be 10 to 70 ° C above the melting point of the carrier substance, so that the viscosity of the melt with the suspended active ingredient contained therein when the jet of the melt breaks open and at the moment the formation of the spherical drops is sufficiently low to allow the surface forces necessary for spherical formation to take effect. In order to obtain the ideal spherical shape as possible, the melt should have, for example, a viscosity of less than 60 cP, preferably 10-20 cP (corresponding to 0.1-0.2 g / cm s) at the nozzle outlet temperature. The maximum nozzle outlet temperature is limited by the fact that various active ingredients and carriers decompose at higher temperatures. Depending on the carrier substance, particle size and proportion of suspended active substance, the nozzle outlet temperature in the process according to the invention is, for example, between 40 and 150 ° C.

Um eine gleichmässige Strömung der Schmelze durch die Düsen und eine gleichmässige Tropfenbildung aus dem austretenden Strahl zu erhalten, sollte die Strömungsgeschwindigkeit möglichst konstant gehalten werden und bei Teil-chengrössen von 50 bis 2500 um im Bereich von 1 bis 100 cm/s liegen. Dies kann dadurch erreicht werden, dass die Schmelze bei konstanter Temperatur unter konstantem Druck druch die Düse gepresst wird. Der Schmelzen-Vor-ratsbehälter wird daher vorteilhafterweise temperiert und mit einem festen Gasdruck beaufschlagt. Vorzugsweise werden Drücke zwischen 0,1 und 1 bar Überdruck angewendet. In order to obtain a uniform flow of the melt through the nozzles and a uniform formation of drops from the emerging jet, the flow velocity should be kept as constant as possible and be in the range of 1 to 100 cm / s for particle sizes of 50 to 2500 μm. This can be achieved by pressing the melt through the nozzle at a constant temperature and pressure. The melt storage container is therefore advantageously heated and subjected to a fixed gas pressure. Pressures between 0.1 and 1 bar gauge pressure are preferably used.

Dem aus der Düse austretenden Strahl wird zweckmässig eine konstante harmonische Schwingung mit einer Frequenz von mindestens 50 Hz aufgeprägt, die den Strahl in die gleiche Zahl von Teilchen pro Sekunde aufreisst. Die Grösse der sich bildenden Teilchen hängt ab von der Frequenz und der gewählten Volumengeschwindigkeit der ausfliessenden Schmelze. Der Düsendurchmesser, aus dem sich der Strahldurchmesser ergibt, muss an die geforderte Teilchengrösse angepasst sein, um eine gute Tropfenbildung zu erreichen. The jet emerging from the nozzle is expediently impressed with a constant harmonic oscillation with a frequency of at least 50 Hz, which tears the jet into the same number of particles per second. The size of the particles that form depends on the frequency and the selected volume velocity of the outflowing melt. The nozzle diameter from which the jet diameter results must be adapted to the required particle size in order to achieve good droplet formation.

In dem Zeitintervall zwischen dem Austritt der Schmelze aus der Düse und der Ausbildung der Tropfen in exakter Kugelform erfolgt ein Wärmeaustausch an das umgebende Medium und damit eine Abkühlung. Die Fallstrecke in diesem Zeitintervall beträgt normalerweise zwischen 2 und In the time interval between the exit of the melt from the nozzle and the formation of the drops in an exact spherical shape, heat is exchanged with the surrounding medium and thus cooled. The fall distance in this time interval is normally between 2 and

30 cm, wobei die Abkühlgeschwindigkeit vorteilhafterweise zwischen 0,5 und 5 °C pro cm liegt. 30 cm, the cooling rate advantageously being between 0.5 and 5 ° C per cm.

Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, insbesondere bei Anwendung von Trägersubstanzen mit hohem Schmelzpunkt, den an der Düse austretenden Strahl und die entstehenden Tropfen mit einem Gasstrom, dessen Temperatur über der Umgebungstemperatur liegt, zu umströmen, um die Abkühlgeschwindigkeit zu verringern. Die Abkühlgeschwindigkeit sollte immer unter einem Wert von etwa 5 °C/ cm Fallstrecke liegen, um eine gute Kugelform zu erhalten. Das gasförmige Medium, das den aus der Düse austretenden Strahl umgibt, kann durch einen diesen Teil der Fallstrecke umgebenden Heizmantel erwärmt werden. Durch Konvek-tion tritt eine Gasströmung auf, die den Wärmeübergang verbessert. Von besonderem Vorteil ist die Anwendung eines vorgewärmten Gasstromes, der beispielsweise mit einer Ringdüse eingeführt wird. It has proven to be particularly advantageous to flow around a stream of gas whose temperature is above the ambient temperature in order to reduce the cooling rate, especially when using carrier substances with a high melting point, to flow around the jet emerging at the nozzle and the droplets formed. The cooling rate should always be below a value of about 5 ° C / cm drop distance in order to obtain a good spherical shape. The gaseous medium which surrounds the jet emerging from the nozzle can be heated by a heating jacket surrounding this part of the drop distance. Convection creates a gas flow that improves heat transfer. The use of a preheated gas stream, which is introduced, for example, with an annular nozzle, is particularly advantageous.

Während bis zum Augenblick der Ausbildung der Kugelform die Schmelzsubstanz zweckmässig eine ausreichend niedrige Viskosität besitzt, muss der sich anschliessende Erstarrungsvorgang z.B. möglichst rasch eingeleitet und abgeschlossen werden, damit diese Kugelform bei der Erstarrung erhalten bleibt. Während des Erstarrungsvorgangs wird der Tropfen zunächst bis zur Erstarrungstemperatur abgekühlt, anschliessend wird die Schmelzwärme abgeführt, bis der Tropfen vollständig erstarrt ist. Der erstarrte, kugelförmige Tropfen wird dann am Ende der Fallstrecke aufgefangen, wenn er eine ausreichende Festigkeit besitzt, damit eine Deformation beim Aufprall ausgeschlossen ist. Hierfür ist es bei vielen Trägersubstanzen erforderlich, die Teilchen im unteren Teil des Fallstrecke um 10 bis 30 °C unter die Erstarrungstemperatur abzukühlen, wobei die Erstarrungstemperatur bei vielen Fetten und Wachsen 10 bis 20 °C unter der Schmelztemperatur liegt. While the melting substance expediently has a sufficiently low viscosity until the moment the spherical shape is formed, the subsequent solidification process, e.g. initiated and completed as quickly as possible so that this spherical shape is preserved during solidification. During the solidification process, the drop is first cooled to the solidification temperature, then the heat of fusion is removed until the drop has completely solidified. The solidified, spherical drop is then caught at the end of the drop if it has sufficient strength to prevent deformation upon impact. For many carrier substances, it is necessary to cool the particles in the lower part of the drop section by 10 to 30 ° C below the solidification temperature, the solidification temperature for many fats and waxes being 10 to 20 ° C below the melting temperature.

Für die erfindungsgemässe Durchführung des Erstarrungsvorgangs sind im allgemeinen Fallstrecken von mindestens etwa 1 m erforderlich. Bei Teilchen mit grossem Durchmesser ist eine besonders grosse Wärmemenge abzuführen, wozu eine entsprechend lange Fallstrecke erforderlich ist. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, den Temperaturgradient im unteren Teil der Fallstrecke durch Kühlung der umgebenden Behälterwand zu steuern und dadurch die Fallstrecke zu verkürzen. Vorteilhaft ist eine Kühlung der Behälterwand entlang der Fallstrecke auf + 10 bis Falling distances of at least about 1 m are generally required for carrying out the solidification process according to the invention. In the case of particles with a large diameter, a particularly large amount of heat must be dissipated, for which purpose a correspondingly long drop distance is required. It has proven to be particularly advantageous to control the temperature gradient in the lower part of the drop zone by cooling the surrounding container wall and thereby shorten the drop zone. It is advantageous to cool the container wall along the falling path to + 10 to

— 20 °C. Weiterhin ist es von besonderem Vorteil, den Auffangbehälter am unteren Ende der Fallstrecke auf etwa - 20 ° C. Furthermore, it is of particular advantage to set the collecting container at the lower end of the drop section to approximately

— 30 °C zu kühlen, um bei Teilchen mit niedrigem Schmelzpunkt ein Zusammenbacken oder Verkleben zu vermeiden. - Cool to 30 ° C to avoid caking or sticking with particles with a low melting point.

Es wurde weiterhin gefunden, dass durch einen Gasstrom, der parallel von oben oder senkrecht zu dem gebildeten Tropfenstrom einwirkt, ein Berühren und damit Zu-sammenfliessen bzw. -kleben der noch flüssigen bzw. weichen Teilchen verhindert wird, da durch diesen Gasstrom der Abstand zwischen den Tropfen vergrössert wird. Durch diese Beaufschlagung mit einem Gasstrom von oben erhält man ausserdem den Vorteil, dass die Relativgeschwindigkeit zwischen den Tropfen und der umgebenden Luft verringert und damit die Luftreibung verkleinert wird, so dass die Ausbildung runder Teilchen beim Abkühlvorgang leichter vor sich geht. Es hat sich gezeigt, dass beispielsweise bei Verwendung einer Ringspaltdüse von 10 mm Durchmesser und 0,1 mm Spaltweite mit einer Gasströmung von 31/min durch den parallel geführten Gasstrahl eine geeignete Abstandsver-grösserung erzielt wird, so dass eine enge Korngrössenver-teilung der entstehenden Teilchen erreicht wird. In ähnlicher Weise wird durch einen seitlich auf die Tropfenkette einwirkenden Gasstrom von beispielsweise etwa 21/min bei einer Düse mit 1,5 mm Bohrung im Abstand von 15 cm ebenfalls It has also been found that a gas stream which acts in parallel from above or perpendicular to the drop stream formed prevents the still liquid or soft particles from touching and thus flowing together or sticking together, since this gas stream separates the distance between the drop is enlarged. This application of a gas flow from above also has the advantage that the relative speed between the drops and the surrounding air is reduced and thus the air friction is reduced, so that the formation of round particles is easier during the cooling process. It has been shown that, for example, when using an annular gap nozzle of 10 mm in diameter and 0.1 mm gap width with a gas flow of 31 rpm, a suitable increase in distance is achieved through the parallel gas jet, so that a narrow grain size distribution of the resulting Particle is reached. Similarly, a gas flow acting laterally on the drop chain of, for example, about 21 rpm for a nozzle with a 1.5 mm bore at a distance of 15 cm is also used

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

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40 40

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4 4th

eine geeignete Abstandsvergrösserung der Tropfen erreicht. Vorzugsweise wird der parallel oder senkrecht im unteren Teil der Fallstrecke einwirkende Gasstrom durch ein gekühltes Gas gebildet. Dadurch wird zusätzlich der Erstarrungs-prozess beschleunigt. a suitable increase in the distance of the drops. The gas stream acting parallel or vertically in the lower part of the drop section is preferably formed by a cooled gas. This also speeds up the solidification process.

Von besonderem Vorteil, insbesondere bei Verwendung von Trägersubstanzen mit hohem Schmelzpunkt, ist es, Of particular advantage, particularly when using carrier substances with a high melting point, is that

wenn für das mit der Schmelze in Berührung stehende Medium und für das den Strahl und die Tropfen umgebende Medium sowie für die gegebenenfalls in der Fallstrecke angewendeten Gasströme Inertgase, vorzugsweise Stickstoff oder Argon, verwendet werden. if inert gases, preferably nitrogen or argon, are used for the medium in contact with the melt and for the medium surrounding the jet and the drops and for the gas streams possibly used in the drop section.

Zur Vergrösserung des Durchsatzes können mehrere Düsen parallel geschältet werden. Vorzugsweise wird dabei zur Erzielung einer besonders gleichmässigen Kugelform und Teilchengrösse jede Düse einzeln von einem Vorratsbehälter gespeist. Several nozzles can be peeled in parallel to increase throughput. In order to achieve a particularly uniform spherical shape and particle size, each nozzle is preferably fed individually from a storage container.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich eine Vergrösserung des Durchsatzes durch Anwendung hoher Frequenzen und entsprechend hoher Volumengeschwindigkeiten erreichen. Vorzugsweise wird für grosse Durchsätze bei Teilchen von 1200 |im und grösserem Durchmesser ein Vibrations-Frequenzbereich von 200 bis 400 Hz und bei Teilchen von 500 Jim und kleinerem Durchmesser ein Vibrations-Frequenzbereich von 1800 bis 2500 Hz eingestellt. Beispielsweise kann mit einer Frequenz von 400 Hz bei einem Teilchendurchmesser von 1200 jxm ein Durchsatz von mehr als 1 kg/h erzielt werden, mit einer Frequenz von 2100 Hz bei einem Teilchendurchmesser von 300 Jim ein Durchsatz von etwa 100 g/h. With the method according to the invention, the throughput can be increased by using high frequencies and correspondingly high volume velocities. For large throughputs, a vibration frequency range of 200 to 400 Hz is preferably set for particles of 1200 μm and larger diameter and a vibration frequency range of 1800 to 2500 Hz for particles of 500 Jim and smaller diameter. For example, a throughput of more than 1 kg / h can be achieved with a frequency of 400 Hz with a particle diameter of 1200 jxm, and a throughput of about 100 g / h with a frequency of 2100 Hz with a particle diameter of 300 Jim.

Es ist für bestimmte Anwendungen vorteilhaft, wenn der Wirkstoff in der Trägersubstanz sehr homogen verteilt ist. Hierfür ist es von Vorteil, wenn eine Trägersubstanz verwendet wird, in der der Wirkstoff löslich ist. Der Wirkstoff wird in diesem Fall in der Schmelze aufgelöst. It is advantageous for certain applications if the active ingredient is distributed very homogeneously in the carrier substance. For this it is advantageous if a carrier substance is used in which the active substance is soluble. In this case, the active ingredient is dissolved in the melt.

Falls eine Löslichkeit nicht vorhanden ist, muss der Wirkstoff zweckmässig sehr fein verteilt in der Schmelze suspendiert werden. If there is no solubility, the active ingredient must be suspended in the melt in a very finely divided form.

Eine gleichmässige Verteilung kann dadurch erreicht werden, dass zunächst der feingemahlene Wirkstoff in der Schmelze, gegebenenfalls bei etwas erhöhter Temperatur, mit einem Intensivrührer gleichmässig verteilt und die so erzeugte Schmelzsuspension in dem beheizten Vorratsbehälter über der Düse weiterhin gerührt wird, um ein Absetzen der Suspension und dadurch ein Verstopfen der Düse zu verhindern. A uniform distribution can be achieved by first distributing the finely ground active ingredient evenly in the melt, possibly at a slightly higher temperature, with an intensive stirrer, and stirring the melt suspension thus produced in the heated storage container above the nozzle in order to settle the suspension and thereby preventing the nozzle from clogging.

Von besonderem Vorteil ist es, wenn der maximale Korndurchmesser des suspendierten Wirkstoffes kleiner als ein Drittel des Düsendurchmessers ist, z.B. wenn bei einem Düsendurchmesser von 190 |im der Korndurchmesser des Wirkstoffs kleiner als etwa 60 (im ist. It is particularly advantageous if the maximum grain diameter of the suspended active ingredient is less than a third of the nozzle diameter, e.g. if the diameter of the active substance is less than about 60 (im.

Es ist auch möglich, Teilchen von etwa 50 Jim Grösse herzustellen, wenn die Vibrations-Frequenz mehr als 10 000 Hz beträgt. It is also possible to make particles about 50 Jim in size if the vibration frequency is more than 10,000 Hz.

Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsge-mässe Verfahren näher erläutert: The method according to the invention is explained in more detail using the following examples:

Beispiel 1 example 1

Ein Cetostearylalkohol, ein wachsartiges Gemisch von höheren Alkoholen mit einem Schmelzpunkt von 50-55 °C, wurde in einem beheizten, doppelwandigen Druckbehälter geschmolzen und auf 80 °C temperiert. Mittels Pressluft wurde diese Schmelze bei 0,2 bar Überdruck durch einen am Behälterboden befestigten, wärmebeständigen Kunststoffschlauch von 1 mm lichter Weite zu einer beheizten, auf 80 C temperierten Düse am Schlauchende gefördert, aus der sie als Flüssigkeitsstrahl mit einer Viskosität von 5 cP vertikal herausfloss. Zwischen Druckbehälter und Düse, die eine lichte Weite von 190 jxm hatte, wurde der Schlauch durch ein elektromagnetisches Vibratorsystem in 2100 Schwingungen pro Sekunde versetzt, die sich auf den Flüssigkeitsstrom im Schlauch übertrugen. Durch diese Erregung wurde der ausfliessende Strahl unter dem Einfluss der Oberflächenspannung in 2100 Tropfen je Sekunde von gleicher Grösse zerteilt. Die flüssigen diskreten Tropfen fielen zuerst durch eine 10 cm lange Luftstrecke und anschliessend durch eine mit Pressluft beaufschlagte Luftstrahldüse, die als Ringspaltdüse in Form eines Hohlzylinders ausgebildet war, in der die Tropfen durch den Gasstrom in vertikaler Richtung beschleunigt wurden. A cetostearyl alcohol, a waxy mixture of higher alcohols with a melting point of 50-55 ° C, was melted in a heated, double-walled pressure vessel and heated to 80 ° C. This melt was conveyed by means of compressed air at 0.2 bar overpressure through a heat-resistant plastic hose of 1 mm inside diameter attached to the bottom of the container to a heated nozzle at a temperature of 80 C at the end of the hose, from which it flowed vertically as a liquid jet with a viscosity of 5 cP . Between the pressure vessel and the nozzle, which had a clear width of 190 jxm, the hose was set by an electromagnetic vibrator system in 2100 vibrations per second, which was transferred to the liquid flow in the hose. Due to this excitation, the outflowing jet was divided into 2100 drops of the same size under the influence of the surface tension. The liquid, discrete drops first fell through a 10 cm air gap and then through an air jet nozzle charged with compressed air, which was designed as an annular gap nozzle in the form of a hollow cylinder in which the drops were accelerated in the vertical direction by the gas flow.

Während des Fallens erstarrten die Tropfen bei Zimmertemperatur in einer 2 m langen Luftstrecke und wurden als feste kugelförmige Teilchen in einem Behälter gesammelt. During the fall, the drops solidified in a 2 m air gap at room temperature and were collected as solid spherical particles in a container.

Der Durchfluss der Schmelze durch die Düse betrug 2,02 g/min, entsprechend 2,49 ml/min. Daraus errechnet sich ein Kugeldurchmesser von 336 |xm. The flow rate of the melt through the nozzle was 2.02 g / min, corresponding to 2.49 ml / min. From this a ball diameter of 336 | xm is calculated.

Eine Probe von 1993 Teilchen aus einer Menge von 165 g wurde vermessen und aus den Messwerten wurden der mittlere Durchmesser und die Standardabweichung berechnet. A sample of 1993 particles from a quantity of 165 g was measured and the mean diameter and the standard deviation were calculated from the measured values.

Teilchengrössenbereich Mittlerer Standardabweichung Particle size range Mean standard deviation

(jxm) Durchmesser ((im) (%) (jxm) diameter ((im) (%)

(Um) (Around)

180-540 336 35,8 10,7 180-540 336 35.8 10.7

Im Teilchengrössenbereich von 291 bis 380 um ergab sich aus der Messung eine Ausbeute von 90%. In the particle size range from 291 to 380 µm, the measurement showed a yield of 90%.

Beispiel 2 Example 2

Als Trägersubstanz für Phenylpropanolaminhydro-chlorid als pharmazeutischen Wirkstoff wurde ein wachsartiges Gemisch von höheren Alkoholen mit einem Schmelzpunkt von 50-55 °C verwendet. Mit Hilfe einer Kolloidmühle wurden 10 Gew.-% des feingemahlenen, in der Trägersubstanz unlöslichen Wirkstoffpulvers bei 70 °C in der Schmelze 10 min lang suspendiert. Diese homogene Schmelzsuspension wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise zu kugelförmigen Teilchen verarbeitet. Die Schmelzsuspension wurde in den Durckbehälter umgefüllt und mittels Schnecken-rührer mit 250 Umdrehungen/min während des ganzen Versuches bei 60 °C geführt, wodurch das Sedimentieren des dispergierten Feststoffes verhindert wurde. Die Viskosität bei 80 °C betrug 19 cP. Der Durchfluss durch eine Düse von 60 |xm lichter Weite wurde bei der Vibrations-Frequenz von 400 Hz auf 12,6 g/min einreguliert, entsprechend 12,7 ml/ min. A wax-like mixture of higher alcohols with a melting point of 50-55 ° C. was used as the carrier substance for phenylpropanolamine hydrochloride as the active pharmaceutical ingredient. Using a colloid mill, 10% by weight of the finely ground active ingredient powder which was insoluble in the carrier substance were suspended in the melt at 70 ° C. for 10 minutes. This homogeneous melt suspension was processed into spherical particles in the manner described in Example 1. The melt suspension was transferred to the pressure vessel and passed through the screw at 250 revolutions / min throughout the experiment at 60 ° C., which prevented sedimentation of the dispersed solid. The viscosity at 80 ° C was 19 cP. The flow through a nozzle of 60 | xm clear width was regulated at the vibration frequency of 400 Hz to 12.6 g / min, corresponding to 12.7 ml / min.

(um) Durchmesser (|im) (%) (um) diameter (| im) (%)

(Um) (Around)

598-1503 1010 37,6 3,7 598-1503 1010 37.6 3.7

Im Teilchenbereich von 900-1 lOOjxm betrug laut Messung die Ausbeute 98%. Ein Teilchen wiegt 0,53 mg und enthält 53 ng Wirkstoff. Die Teilchen hatten gute Kugelform und glatte Oberflächen. According to the measurement, the yield was 98% in the particle range of 900-1 100 μm. One particle weighs 0.53 mg and contains 53 ng of active ingredient. The particles had a good spherical shape and smooth surfaces.

Beispiel 3 Example 3

In einem wachsartigen Gemisch höherer Alkohole mit einem Schmelzpunkt von 50-55 °C als Trägersubstanz wurden bei 80 °C 10 Gew.-% feingemahlenes und auf kleiner als 63 (im abgesiebtes Phenylpropanolaminhydrochlorid als Wirkstoffpulver suspendiert. Diese Schmelzsuspension wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, bei 80 °C zu sphärischen In a wax-like mixture of higher alcohols with a melting point of 50-55 ° C. as the carrier substance, 10% by weight of finely ground powder was suspended at 80 ° C. and less than 63% in the sieved phenylpropanolamine hydrochloride as active ingredient powder. This melt suspension was described as in Example 1 , spherical at 80 ° C

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

631 636 631 636

Teilchen verarbeitet, wobei die Viskosität bei etwa 10 cP lag. Der Durchfluss durch eine Düse von 250 (im lichter Weite betrug bei einer Vibrations-Frequenz von 800 Hz 4 ml/min, wobei jede Minute 48 000 Teilchen vom Durchmesser 540 |im erzeugt wurden. Von 51 g hergestellten kugelförmigen Teilchen wurden 2584 Stück ausgemesseen mit dem Ergebnis, dass im Bereich 501 bis 600 um 89,8% aller Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 528 um bei einer Standardabweichung von 2,4% lagen. Die Siebanalyse ergab für die Siebfraktion 500 bis 595|im eine Ausbeute von 82,5 Gew.-%. Die Teilchen waren sphärisch und hatten eine glatte Oberfläche. Die Messung der Teilchendichte ergab 0,95 g/ cm3, woraus sich für die Kügelchen mit 528 um Durchmesser ein Gewicht von 73 Hg errechnet, entsprechend rund 7 |ig Wirkstoff je Teilchen. Particles processed, the viscosity was about 10 cP. The flow through a nozzle of 250 (in the inside width was 4 ml / min at a vibration frequency of 800 Hz, whereby 48,000 particles with a diameter of 540 μm were produced every minute. Of 51 g spherical particles produced, 2584 pieces were measured with The result was that 89.8% of all particles with an average diameter of 528 µm and a standard deviation of 2.4% were in the range 501 to 600 µm The particles were spherical and had a smooth surface, and the measurement of the particle density gave 0.95 g / cm 3, from which a weight of 73 Hg was calculated for the spheres with a diameter of 528 μm, corresponding to around 7% active ingredient each Particles.

Beispiel 4 Example 4

In einem Hartfett mit dem Schmelzpunkt 30 °C als Trägersubstanz wurden bei 60 °C 10 Gew.-% feingemahlenes und kleiner als 63 (im abgesiebtes Phenylpropanolaminhy-drochlorid als Wirkstoffpulver dispergiert. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde diese Schmelzsuspension unter Rühren mit einem Schneckenrührer bei 70 °C zu sphärischen Teilchen verarbeitet. Die relativ hohe Temperatur von 70 °C wurde gewählt, um die Viskosität auf den für die Tropfenbildung günstigen Bereich unterhalb 50cP abzusenken und einzustellen, weil der Zusatz von 10 Gew.-% Feststoff die Viskosität der Schmelze beispielsweise bei 60 °C von 18 auf 54 cP verhältnismässig stark erhöhte. In a hard fat with a melting point of 30 ° C. as the carrier substance, 10% by weight of finely ground and less than 63 (dispersed in the sieved phenylpropanolamine hydrochloride as the active ingredient powder) were dispersed at 60 ° C. As described in Example 1, this melt suspension was stirred with a screw stirrer processed into spherical particles at 70 ° C. The relatively high temperature of 70 ° C. was chosen in order to lower and adjust the viscosity to below 50 cP, which is favorable for the formation of drops, because the addition of 10% by weight of solids affects the viscosity of the melt for example, at 60 ° C from 18 to 54 cP relatively increased.

Der Durchfluss durch eine 250-(im-Düse betrug 4,9 ml/ min und bei 800 Hz Vibrations-Frequenz wurden 48 000 Tropfen pro Minute erzeugt, die durch eine Luftstrahldüse in Fallrichtung beschleunigt wurden. Die Tropfen erstarrten in einem auf — 15 °C gekühlten Rohr von 4 m Länge, in dem ein schwacher Luftgegenstrom herrschteund wurden in einer Tiefkühltruhe gesammelt. Bei Temperaturen unterhalb The flow through a 250 (in the nozzle was 4.9 ml / min and at 800 Hz vibration frequency 48,000 drops per minute were generated, which were accelerated in the direction of fall by an air jet nozzle. The drops solidified in one to -15 ° C cooled tube of 4 m length, in which there was a weak air counterflow and were collected in a freezer at temperatures below

+ 10 °C waren die Kügelchen rieselfähig und klebten nicht zusammen, ihre Oberfläche war glatt und glänzend. The beads were free-flowing at + 10 ° C and did not stick together, their surface was smooth and shiny.

Von 129 g hergestellten Teilchen wurde eine Probe von 3751 Stück vermessen, von denen 91,7% in dem Korngrös-5 senbereich 500-630 (im lagen, der mittlere Durchmesser betrug 577 (im und die Standardabweichung 3,1%. Bei einem Teilchengewicht von 0,102 mg ergibt sich der Wirkstoffgehalt zu 10 |ig. A sample of 3751 pieces was measured from 129 g of particles produced, of which 91.7% were in the grain size range 500-630 (in, the mean diameter was 577 (in and the standard deviation 3.1%. With a particle weight The active ingredient content of 0.102 mg results in 10%.

io Beispiel 5 Example 5

Ein Wachs mit dem Schmelzpunkt 76-82 °C (Paraffinwachs) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, bei 145 °C durch eine beheizte Düse von 250|im lichter Weite gedrückt. Unter der Einwirkung eines elektromagnetischen Schwingsy-i5 stems bildete der ausfliessende Strahl bei 800 Hz Vibrations-Frequenz 48 000 diskrete Tropfen pro Minute. Der Strahl unterhalb der Düse war von einem zylindrischen Heizmantel von 4 cm Durchmesser und 15 cm Länge umgeben, der auf 145 °C erhitzt wurde. Die Tropfen wurden anschliessend in 2o einer Luftstrahldüse, die sich 18 cm unterhalb der Düsenöffnung befand, in Fallrichtung beschleunigt und nach einer Fallstrecke von 3 m Länge bei Zimmertemperatur in einem Behälter als feste Kügelchen gesammelt. Die ringförmige Luftstrahldüse mit einem Ringdurchmesser von 10 mm und einer Spaltweite von 0,1 mm erzeugte einen Luftstrahl von 31/min in vertikaler Richtung, wodurch eine gleichmässige Beschleunigung der Teilchen erreicht wurde. Darauf ist es zurückzuführen, dass nur 1,4% Überkorn durch Zusammenschmelzen von Tropfen während des Fallens entstanden. Von 67 g wurden 4093 Teilchen vermessen. A wax with a melting point of 76-82 ° C. (paraffin wax) was, as described in Example 1, pressed at 145 ° C. through a heated nozzle of 250 mm in the clear width. Under the influence of an electromagnetic oscillation system, the outflowing beam formed 48,000 discrete drops per minute at a vibration frequency of 800 Hz. The jet below the nozzle was surrounded by a cylindrical heating jacket, 4 cm in diameter and 15 cm in length, which was heated to 145 ° C. The drops were then accelerated in the direction of the fall in an air jet nozzle, which was located 18 cm below the nozzle opening, and were collected as solid spheres in a container after a fall of 3 m in length at room temperature. The ring-shaped air jet nozzle with a ring diameter of 10 mm and a gap width of 0.1 mm generated an air jet of 31 rpm in the vertical direction, as a result of which a uniform acceleration of the particles was achieved. It is due to this that only 1.4% oversize was created by melting drops together during the fall. 4093 particles of 67 g were measured.

Der mittlere Durchmesser aller gemessenen Teilchen be-trag525 (im, die Standardabweichung 18,3 |i. Bei einer Dichte von 1,01 g/cm3 ergibt sich eine Teilchenmasse von 0,769 mg, der Durchsatz betrug 220 g Wachskügelchen pro Stunde mit einer Ausbeute von 98,6% im Korngrössenbereich 480-570 um. The mean diameter of all measured particles is 525 (im, the standard deviation 18.3 | i. At a density of 1.01 g / cm3, the particle mass is 0.769 mg, the throughput was 220 g wax beads per hour with a yield of 98.6% in the grain size range 480-570 µm.

30 30th

S S

Claims

631 636 PATENT CLAIMS

1. A process for the production of spherical particles of approximately the same diameter, with a guideline for the diameter in the range from 50-2500 μm being provided, from low-melting organic substances with a melting point lower than 120 ° C., by letting the high frequency vibrate vibrated molten substance from a nozzle, dividing the jet into discrete droplets of a defined size, which solidify in free fall after the spherical shape has been formed, characterized in that the difference between the nozzle outlet temperature of the jet and the temperature of the medium surrounding the drops and the cooling rate of the particles that are formed are adjusted so that the drops acquire an ideal spherical shape before the onset of solidification and the solidification and solidification of the spherical particles then takes place at high speed.

2. The method according to claim 1, characterized in that the temperature difference between the nozzle outlet temperature of the melt and the surrounding medium is 10-100 ° C and the cooling rate of the particles which form is 0.5-5 ° C / cm.

3. The method according to claim 1, characterized in that the jet emerging from the nozzle and the resulting drops are flowed around by a gas stream, the temperature of which is above the ambient temperature.

4. The method according to claim 1, characterized in that the temperature gradient of the drop and particle drop distance is controlled by heating or cooling the surrounding container wall.

5. The method according to claim 1, characterized in that a gas stream is guided perpendicularly or parallel to the drop stream formed.

6. The method according to claim 1, characterized in that an inert gas is used for the medium in contact with the melt and surrounding the drops.

7. The method according to claim 1, characterized in that for the production of particles of 1200 (in and larger diameter, a vitration frequency range of 200-400 Hz and for particles of 500 µm and smaller, a vibration frequency range of 1800-2500 Hz is set.

8. The method according to claim 1, characterized in that when using a melt with active ingredients dispersed therein, the melt is stirred before entering the nozzle, so that the maximum grain size of the dispersed active ingredient is less than a third of the nozzle diameter.