DE2707135A1 - PYRIDOXINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND COMPOUND CONTAINING THE SAME - Google Patents
PYRIDOXINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND COMPOUND CONTAINING THE SAMEInfo
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Description
r Ige H. Barteisr Ige H. Barteis
Dlpl.-Chem. Dr. Brandes Dr.Hng.Hekj Dipl.-Phys.WoKfDlpl.-Chem. Dr. Brandes Dr Hng.Hekj Dipl.-Phys.WoKf
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(BLZ 60010070)(BLZ 60010070)
(BLZ 60070070)(BLZ 60070070)
außer samstagsexcept saturdays
17. Februar 1977 R/döFebruary 17, 1977 R / dö
Pyridoxinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes MittelPyridoxine derivatives, processes for their preparation and agents containing the same
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Pyridoxinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes MittelPyridoxine derivatives, processes for their preparation and agents containing the same
Die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate entsprechen der Formel (i)The pyridoxine derivatives according to the invention correspond to the formula (i)
n \, n \,
(D(D
worin bedeuten:where mean:
R1 und Rp für sich allein Wasserstoffatome oder gemeinsam einen Isopropylidenrest,R 1 and Rp individually hydrogen atoms or together an isopropylidene radical,
R, und R. für sich allein gleiche oder unterschiedliche kurzkettige Alkyl- oder kurzkettige Aralkylreste, oderR, and R. for themselves the same or different short-chain alkyl or short-chain aralkyl radicals, or
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, diejenigen Atome, die erforderlich sind zur Bildung eines gesättigten, 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ringes, der ggf. als zweites Heteroatom ein Schwefel-, Sauerstoffoder weiteres Stickstoffatom aufweist, wobei letzteres ggf. einen Phenylrest als Substituenten trägt, der seinerseits ggf. substituiert ist durch ein Halogenatom oder einen Trifluoromethyl-, kurzkettigen Alkyl- oder kurzkettigen Alkoxyrest, undtogether with the nitrogen atom to which they are attached, those atoms that are required are to form a saturated, 4- to 8-membered heterocyclic ring, which may be used as second heteroatom has a sulfur, oxygen or further nitrogen atom, wherein the latter optionally carries a phenyl radical as a substituent, which in turn is optionally substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl, short-chain alkyl or short-chain alkoxy radical, and
2 oder 3.2 or 3.
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Ein in der Formel (i) vorliegender Aralkylrest ist vorzugsweise ein Phenylalkylrest, und vorliegende Alkyl- und Alkoxyreste sind kurzkettig mit bis zu 12, vorteilhafter Weise bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Ein vorliegender Halogensubstituent ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Vorliegende heterocyclische Ringe sind vorzugsweise Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoreste.An aralkyl group in the formula (i) is preferred a phenylalkyl radical, and any alkyl and alkoxy radicals present are short-chain with up to 12, advantageously up to to 6, preferably up to 4 carbon atoms. A halogen substituent present is preferably a chlorine or bromine atom. The heterocyclic rings present are preferably morpholino, piperazino, pyrrolidino or piperidino radicals.
Die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate umfassen auch die Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren sowie quaternäre Ammoniumderivate von Verbindungen der Formel (I).The pyridoxine derivatives according to the invention also include the addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids and quaternary ammonium derivatives of compounds of the formula (I).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pyridoxinderivaten der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet f daß man ein Pyridoxin der Formel (II)The inventive method for producing Pyridoxinderivaten of formula (I) is characterized in that a f pyridoxine of formula (II)
CH2OHCH 2 OH
(II)(II)
kondensiert mit einem Halogenalkylamin der Formel (III)condensed with a haloalkylamine of the formula (III)
(III)(III)
worin X ein Halogenatom, z. B. Chloratom, bedeutet und R,, R. und η die angegebene Bedeutung haben, und ggf. die erhal-wherein X is a halogen atom, e.g. B. chlorine atom, and R ,, R. and η have the meaning given, and possibly the
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tene Verbindung der Formel (Ia)tene compound of the formula (Ia)
CHCH
.R-.R-
(Ia)(Ia)
durch Behandlung mit einer Säure überführt in eine Verbindung der Formel (Ib)converted into a compound of the formula (Ib) by treatment with an acid
(Ia)(Ia)
R.R.
(Ib)(Ib)
Das Pyridoxin der Formel (II) ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung z. B. von W. Korytnik und W. Wiedman in J. Chem. Soc, 1962, 2531 beschrieben wird.The pyridoxine of the formula (II) is a known compound, the preparation of which is e.g. B. by W. Korytnik and W. Wiedman in J. Chem. Soc, 1962, 2531.
Auch die Hai ogenalkylamine der Formel (III) sind bekannte Verbindungen und beispielsweise herstellbar nach den von Douglas C. Kriesel und Öle Gisvold in J. Pharm. Sei., 1967, £6, 327 sowie J. Bourdais in Bull.Soc. Chim. Fr. 1968, (8), 3246 beschriebenen Verfahren.The Hai ogenalkylamines of the formula (III) are known compounds and can be prepared, for example, according to the methods described by Douglas C. Kriesel and Öle Gisvold in J. Pharm. Sci., 1967, £ 6, 327 and J. Bourdais in Bull. Soc. Chim. 1968, (8), 3246 Procedure.
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Die Kondensation, welche zur Bildung von Verbindungen der Formel (la) führt, wird in Gegenwart einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Hydroxids, insbesondere Alkalimetallhydroxide, ζ. B. von Natriumhydroxid einer Konzentration von 10 bis 60, vorzugsweise 50 Gew.-#, durchgeführt.The condensation that leads to the formation of compounds of the Formula (la) leads, is in the presence of a concentrated aqueous solution of a hydroxide, in particular alkali metal hydroxide, ζ. B. of sodium hydroxide at a concentration of 10 to 60, preferably 50 wt .- # carried out.
Die Reaktionspartner der Formeln (II) und (III) werden zur Kondensationsreaktion vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet, doch kann auch eine dieser Reaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt werden. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird vorzugsweise im Bereich zwischen 50 und 100 0C gehalten.The reactants of the formulas (II) and (III) are preferably used in stoichiometric amounts for the condensation reaction, but one of these reaction components can also be used in excess. The temperature of the reaction medium is preferably maintained in the range between 50 and 100 0 C.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine originelle Reaktion in heterogenem Milieu mit einem Phasenübertragungskatalysator. Die Katalyse wird bewirkt durch quaternäre Ammoniumsalze der FormelnThe process according to the invention is an original reaction in a heterogeneous environment with a phase transfer catalyst. The catalysis is effected by quaternary ammonium salts of the formulas
die gebildet werden durch Dimerisierung bzw. intramolekulare Cyclisierung von Haiogenalkylaminen der Formel (III).which are formed by dimerization or intramolecular cyclization of haloalkylamines of the formula (III).
Die Überführung von Verbindungen der Formel (la) in solche der Formel (Ib) wird bewirkt durch Behandlung von Verbindungen der Formel (Ia) mit einer Mineral- oder organischen Säure in wäßrigem oder wasserfreiem Milieu bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 0C.The conversion of compounds of the formula (Ia) into those of the formula (Ib) is effected by treating compounds of the formula (Ia) with a mineral or organic acid in an aqueous or anhydrous medium at a temperature between 20 and 100 ° C.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail without restricting it.
Herstellung von 5-[(ß-Morpholinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin (Derivat 1); R1+R2 = Isopropyüclen, NRpR* = Morpholino, η = 2Preparation of 5 - [(ß-morpholinoethyl) oxy] methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine (derivative 1); R 1 + R 2 = isopropylene, NRpR * = morpholino, η = 2
Ein Gemisch aus 23 g N-(2-Chloroäthyl)morpholin-hydrochlorid in 60 ml 50 #iger Natronlauge und 20 g 5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5~c)pyridin-hydrochlorid wurde bei 100 0G 5 Stunden lang unter kräftigem Rühren erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gedampft. Die durch Lösen des erhaltenen Rückstands gewonnene Lösung wurde durch ein Siliciumdioxidbett filtriert und unter Vakuum konzentriert. A mixture of 23 g of N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride in 60 ml of 50% sodium hydroxide solution and 20 g of 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5 ~ c) pyridine hydrochloride was heated at 100 0 G for 5 hours with vigorous stirring. The resulting mixture was then diluted with water and extracted with ether. The ether extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The solution obtained by dissolving the residue obtained was filtered through a bed of silica and concentrated in vacuo.
Das erhaltene Öl wurde in das Dihydrochloridhydrat überführt. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat ergab 6,20 g weiße Kristalle (Ausbeute 65,5 #), deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 216 0C betrug.The oil obtained was converted into the dihydrochloride hydrate. Recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate gave 6.20 g of white crystals (yield 65.5 #) whose specific on the Kofler block melting point was 216 0 C.
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Herstellung von 5-{l3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)propyl]-oxyjmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin (Derivat 2); R..+Rp =» Isopropyliden, NR,R. = 4-p-Chlorophenylpiperazinyl, η = 3Preparation of 5- {13- (4-p-chlorophenyl-1-piperazinyl) propyl] -oxyjmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine (Derivative 2); R .. + Rp = »isopropylidene, NR, R. = 4-p-chlorophenylpiperazinyl, η = 3
Ein Gemisch aus 10 g 5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-mdioxolo(4,5-c)pyridin-hydrochlorid und 14,1 g 1-p-Chlorophenyl-4-(3-chloropropyl)piperazin in 50 ml 50 #iger Natronlauge wurde bei 100 0C 6 Stunden lang unter kräftigem Rühren erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Siliciumdioxidbett filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 14 g eines öligen Produkts erhalten, das in das Dihydrochloridhydrat überführt wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab 12 g weiße Kristalle (Ausbeute 56 #), deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 188 0C betrug.A mixture of 10 g of 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-mdioxolo (4,5-c) pyridine hydrochloride and 14.1 g of 1-p-chlorophenyl-4- (3-chloropropyl) piperazine in 50 ml of 50 #iger sodium hydroxide solution was heated at 100 0 C for 6 hours with vigorous stirring. The resulting reaction mixture was then diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over sodium sulfate and filtered through a bed of silica. After evaporation of the solvent in vacuo, 14 g of an oily product were obtained, which was converted into the dihydrochloride hydrate. Recrystallization from ethanol gave 12 g of white crystals (yield 56 #), the specific block on the Kofler melting point was 188 0 C.
Herstellung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-[(ßmorpholinoäthyl)oxy]methyl-pyridin (Derivat 3); R1=R2=H, NR,R. = Morpholino, η = 2Preparation of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5 - [(β-morpholinoethyl) oxy] methyl-pyridine (derivative 3); R 1 = R 2 = H, NR, R. = Morpholino, η = 2
Eine Lösung von 11,4 g 5-[(ß-Morpholinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin in 500 ml 9 #iger Ameisensäure in Wasser wurde bei 100 0C 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung und Eindampfen zur Trockene wurde der erhaltene Rückstand in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, die durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht worden war, aufgenommen und in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, durchA solution of 11.4 g of 5 - [(ß-morpholinoethyl) oxy] methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine in 500 ml of 9% formic acid in water was used heated at 100 0 C for 3 hours. After cooling and evaporation to dryness, the residue obtained was taken up in a saturated aqueous solution of sodium chloride which had been made alkaline by the addition of sodium carbonate and extracted into chloroform. The chloroform extracts were dried over sodium sulfate
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ein Siliciumdioxidbett filtriert und zur Trockene gedampft. Es wurde ein festes Produkt erhalten, dessen Umkristallisation in Äthylacetat 5(5 g weiße Kristalle ergab (Ausbeute 56 #). Der auf dem Koflerblock bestimmte Schmelzpunkt betrug 98 0C.filtered through a bed of silica and evaporated to dryness. There was obtained a solid product, whose recrystallization in ethyl acetate 5 (5 g of white crystals (yield 56 #). The determined on Kofler block melting point was 98 0 C.
Herstellung von 5-[l3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)propyl]-oxy} me thyl-3-hydr oxy-4-hydrox;yrme thyl-2-me thyl-pyri din (Derivat 4)J R1=R3=^i, NRoR4 = 4-p-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 3Preparation of 5- [13- (4-p-chlorophenyl-1-piperazinyl) propyl] -oxy} methyl-3-hydroxy-4-hydrox; yr-methyl-2-methyl-pyridine (derivative 4) JR 1 = R 3 = ^ i, NRoR 4 = 4-p-chlorophenyl-piperazinyl, η = 3
Eine Lösung von 6 g 5-{,[ 3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)-propyl] oxy}methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo( 4,5-c )pyridindihydrochloridhydrat in 100 ml 70 #iger Essigsäure wurde bei 90 0C 6 Stunden lang erhitzt. Beim Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum verblieb ein fester Rückstand, dessen Umkristallisation aus Äthanol bei 90 0C 2,60 g weiße Kristalle des Dihydrochloridhydrats ergab (Ausbeute 50 #), deren Schmelzpunkt 186 0C betrug.A solution of 6 g of 5 - {, [3- (4-p-chlorophenyl-1-piperazinyl) -propyl] oxy} methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridindihydrochloridhydrat in 100 ml of 70 #iger acetic acid was heated for 6 hours at 90 0 C. Evaporation of the solvent under vacuum a solid residue, whose recrystallization from ethanol yielded at 90 0 C. 2.60 g of white crystals of Dihydrochloridhydrats remained (yield 50 #), the melting point was 186 0 C.
Ferner wurden hergestellt:The following were also produced:
Derivat 5: 5-[(ß-Dimethylaminoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-.m-dioxolo(4»5-c)pyridin; R^R2 β Isopropyliden, R,=R. = Methyl, η =» 2 Derivative 5: 5 - [(β-dimethylaminoethyl) oxy] methyl-2,2,8-trimethyl-4H-.m-dioxolo (4 »5-c) pyridine; R ^ R 2 β isopropylidene, R, = R. = Methyl, η = »2
Dihydrochloridhydrat» weiße Kristalle, P ■ 192 °0 (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise; Auebeute = 20 #.Dihydrochloride hydrate »white crystals, P ■ 192 ° 0 (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 1; Yield = 20 #.
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2,2,8-trimethyl Derivat 6t 5-[(ß-Diäthylaminoäthyl)oxy]methy]/-4H-m-dioxolo-(4,5-c)pyridin; R..+Rp = Isopropyliden, Ro=R/ = Äthyl, η = 22,2,8-trimethyl derivative 6t 5 - [(ß-diethylaminoethyl) oxy] methy] / - 4H-m-dioxolo- (4,5-c) pyridine; R .. + Rp = isopropylidene, Ro = R / = ethyl, η = 2
Dihydrochloridt weiße Kristalle, P = 200 0G (Äthylacetat-Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 62 #.Dihydrochloride white crystals, P = 200 0 G (ethyl acetate-ethanol), prepared according to the procedure described in Example 1, yield = 62 #.
Derivat 7 t 5-{.[2-( 1-Pyrrolidinyl)äthyl]oxy} methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R1+Rp = Isopropyliden, NR,R, = Pyrrolidinyl, η = 2 Derivative 7 t 5 - {. [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] oxy} methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R 1 + Rp = isopropylidene, NR, R, = pyrrolidinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P= 170 0G (Isopropanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 65 #.Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 170 0 G (isopropanol), prepared according to the procedure described in Example 1, yield = 65 #.
Derivat 8t 5-[(ß-Piperidinoäthyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethylT 4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R^+Rg =» Isopropyliden, NR3R4 = Piperidino, η = 2 Derivative 8t 5 - [(β-piperidinoethyl) oxy] methyl-2,2,8-trimethyl T 4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R ^ + Rg = »isopropylidene, NR 3 R 4 = piperidino, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 143 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 25 #·Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 143 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 1, yield = 25 #
Derivat 9t 5-£[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl-äthyl]oxyJmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R1+R0 β Isopropyliden, NR0R. = 4-Phenyl-pLperazinyl, η = 2 Derivative 9t 5- £ [2- (4-phenyl-1-piperazinyl-ethyl] oxyJmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R 1 + R 0 β isopropylidene , NR 0 R. = 4-phenyl-pLperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 206 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 42 $>, Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 206 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield = 42 $>,
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Derivat 10t 5-t[2-(4-o-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]- Derivative 10t 5-t [2- (4-o-chlorophenyl-1-piperazinyl) ethyl] -
oxy^methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)-pyridin; R .^+R2= Isopropyliden, NR,R. = 4-o-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 2oxy 1-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R. ^ + R 2 = isopropylidene, NR, R. = 4-o-chlorophenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 190 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 36 $>· Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 190 0 G (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield = 36 $>
Derivat 11; 5- [L 2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}-raethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R^R2 = Isopropyliden, NR^R- = 4-m-Chlorophenylpiperazinyl, η = 2 Derivative 11; 5- [L 2- (4-m-chlorophenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy} -raethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R ^ R 2 = isopropylidene, NR ^ R- = 4-m-chlorophenylpiperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 208 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute=57»5 $>· Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 208 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield = 57 »5 $> ·
Derivat 121 5-{[2-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R1+R2 = Ia°Pr°Pyliden» NR3B4 = 4-p-Chlorophenylpiperazinyl, η «* 2 Derivative 121 5 - {[2- (4-p-chlorophenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy} -methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R 1 + R 2 = Ia ° P r ° Py liden »NR3B4 = 4-p-chlorophenylpiperazinyl, η« * 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P « 214 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute =» 52 #.Dihydrochloride hydrate: white crystals, P «214 0 G (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield =» 52 #.
Derivat 13: 5-f[2-(4-m-Trifluoromethylphenyl-1-piperazinyl)-äthyl]oxylmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo-(4,5-c)pyridinj
R^R2 « Isopropyliden, NR^R4 =
4-m-Trifluoromethylphenyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 13: 5-f [2- (4-m-Trifluoromethylphenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxylmethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo- (4,5-c) pyridine R ^ R 2 «isopropylidene, NR 1 R 4 =
4-m-trifluoromethylphenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydratt weiße Kristalle, P » 168 0C (Äthylacetat-Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute a 31 j(,Dihydrochloride hydrate white crystals, P »168 0 C (ethyl acetate-ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield a 31 j (,
709834/102*709834/102 *
Derivat 14: 5-{[2-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy^methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R..+R2 = Isopropyliden, NR,R. = 4-p-Tolyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 14: 5 - {[ 2- (4-p-Tolyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy-1-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R .. + R 2 = isopropylidene, NR, R. = 4-p-tolyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 177 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 44 "A, Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 177 0 G (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield = 44 "A,
Derivat 15; 5-£[2-(4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}-methyl-2,2,8-triraethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R-j+Rp = Isopropyliden, NR,R. = 4-o-Methoxyphenylpiperazinyl, η = 2 Derivative 15; 5- £ [2- (4-o-methoxyphenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy} -methyl-2,2,8-triraethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R-j + Rp = isopropylidene, NR, R. = 4-o-methoxyphenylpiperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 216 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 16 fo, Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 216 ° C. (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 2, yield = 16 fo,
Derivat 16t Gemisch aus 5-[(1-Dimethylaminomethyl-äthyl)oxy]-raethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin und Derivative 16t mixture of 5 - [(1-dimethylaminomethyl-ethyl) oxy] -raethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine and
5-[(2-Dimethylamino-propyl)oxy]methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin 5 - [(2-dimethylamino-propyl) oxy] methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine
Dihydrochlorid: weiße Kristalle, umkristallisiert aus Äthylacetat-Äthanol, hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 38 $.Dihydrochloride: white crystals, recrystallized from ethyl acetate-ethanol, produced according to the procedure described in Example 1, yield = 38 $.
Derivat 17: 5-[(3-Dimethylaimino-propyl)oxy]methyl-2,2,ö-trimethyl-4H-m-dioxolo(4,5-c)pyridin; R-|+R2 = !sopropyliden, R->aR 4 = Methyl, η = 3 Derivative 17: 5 - [(3-Dimethylaimino-propyl) oxy] methyl-2,2, δ-trimethyl-4H-m-dioxolo (4,5-c) pyridine; R- | + R 2 = ! Sopropylidene, R-> aR 4 = methyl, η = 3
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 208 0C (Ieopropanol), hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 29 $>· Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 208 0 C (Ieopropanol), prepared according to the procedure described in Example 1, yield = 29 $> ·
709834/1026709834/1026
- 13 -- 13 -
Derivat 18: 5-[(ß-Dimethylaminoäthyl)oxy]methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin; R1=R2=H, R3=R4 = Methyl, η = 2 Derivative 18: 5 - [(β-dimethylaminoethyl) oxy] methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine; R 1 = R 2 = H, R 3 = R 4 = methyl, η = 2
Dihydrochlorid-hemihydrat: schwach gelbe Kristalle, P= 170 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 75 %. Dihydrochloride hemihydrate: slightly yellow crystals, P = 170 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in example 4, Yield = 75%.
Derivat 19? 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-metijiL-5-£[ 2-( 1-pyrrolidinyl)äthyl]oxy}methyl-pyridin; R1=R2=H, NR^R. = Pyrrolidinyl, η = 2 Derivative 19? 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-E [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] oxy} methyl-pyridine; R 1 = R 2 = H, NR ^ R. = Pyrrolidinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: elfenbeinfarbene Kristalle, F= 152 0G (isopropanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 40 #.Dihydrochloride hydrate: ivory-colored crystals, F = 152 0 G (isopropanol), prepared according to the procedure described in Example 4, yield = 40 #.
Derivat 20: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-[(ß-piperidino-äthyl)oxy]meth
Piperidino, η = 2 Derivative 20: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5 - [(ß-piperidino-ethyl) oxy] meth
Piperidino, η = 2
no-äthyl)oxy]methyl-pyridin; R1=R2=H, NR-R. =no-ethyl) oxy] methyl-pyridine; R 1 = R 2 = H, NR-R. =
Beigefarbene Kristalle, P = 76 0C (Äthyläther-Methanol), hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 50 #.Beige-colored crystals, P = 76 0 C (ethyl ether-methanol), prepared according to the procedure described in Example 3, yield = 50 #.
Derivat 21: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5{[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}methyl-pyridin; R1 =»R2=H, NR^R. = 4-Phenyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 21: 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5 {[2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy} methyl-pyridine; R 1 = »R 2 = H, NR ^ R. = 4-phenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P « 169 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 35 %* Dihydrochloride hydrate: white crystals, P «169 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 4, yield = 35 % *
709834/102·709834/102
Derivat 22 t 5-U 2-(4-o-Chlorophenyl-1 -piperazinyl )äthyl]ox.y^- methyl^-hydroxy^-hydroxymethyl^-methyl-pyridin; R1=R2=K, NR,R. = 4-o-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 22 t 5-U 2- (4-o-chlorophenyl-1-piperazinyl) ethyl] ox.y ^ - methyl ^ -hydroxy ^ -hydroxymethyl ^ -methyl-pyridine; R 1 = R 2 = K, NR, R. = 4-o-chlorophenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 176 0C (Äthanol 95 $)» hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 40 i». Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 176 ° C. (ethanol 95 $) »prepared according to the procedure described in Example 4, yield = 40 %.
Derivat 23t 5-{[2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy^- methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin; R =R =H, NR-R. = 4-m-Chlorophenyl-piperazinyl, η β 2 Derivative 23t 5 - {[2- (4-m-chlorophenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy ^ - methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine; R = R = H, NR-R. = 4-m-chlorophenyl-piperazinyl, η β 2
Schwach cremefarbene Kristalle, F= 110 0C (Isopropyläther^ Äthylacetat), hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 69 #·Pale cream-colored crystals, F = 110 0 C (isopropyl ether ^ ethyl acetate), prepared according to the procedure described in Example 3, yield = 69 # ·
Derivat 24t 5-{[2-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxylmethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin; R1=R2=H, NR-R. = 4-p-Chlorophenyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 24t 5 - {[ 2- (4-p-chlorophenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxylmethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine; R 1 = R 2 = H, NR-R. = 4-p-chlorophenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydratt weiße Kristalle, P= 186 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 65 #·Dihydrochloride hydrate white crystals, P = 186 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 4, yield = 65 #
Derivat 25: 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-IC 2-(4-m-trifluoromethyl-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyimethylpyridin; R1=R2=H, NR-R. = 4-m-Trifluoromethylphenyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 25: 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-IC 2- (4-m-trifluoromethyl-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxyimethylpyridine; R 1 = R 2 = H, NR-R. = 4-m-trifluoromethylphenyl-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 198 0C (Äthanol 95 $>)t hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 76 i». Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 198 0 C (ethanol $ 95>) t prepared as described in Example 4 procedure, yield = 76 i ".
70983W102670983W1026
Derivat 26t 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5{l 2-(4-ptolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy}
methyl-pyridin;
R1=äR2=H, NR^R4 = 4-p-Tolyl-piperazinyl, η = 2 Derivative 26t 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5 {l 2- (4-ptolyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy} methyl-pyridine;
R 1 = - R 2 = H, NR ^ R 4 = 4-p-tolyl-piperazinyl, η = 2
Oihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P= 156 0C (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 60 $.Oihydrochloridhydrat: white crystals, P = 156 0 C (ethanol), prepared according to the procedure described in example 4, Yield = 60 $.
Derivat 27? 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-5-{[2-(4-o-methoxy- Derivative 27? 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 - {[2- (4-o-methoxy-
phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy]methyl-2-methyl-Dvridin; R1=R2=H, NR^R. = 4-o-Methoxyphenyl-4-piperazinyl, η = 2phenyl-1-piperazinyl) ethyl] oxy] methyl-2-methyl-dvridine; R 1 = R 2 = H, NR ^ R. = 4-o-methoxyphenyl-4-piperazinyl, η = 2
Dihydrochloridhydrat: weiße Kristalle, P = 188 0G (Äthanol), hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 45 f»· Dihydrochloride hydrate: white crystals, P = 188 0 G (ethanol), prepared according to the procedure described in Example 4, yield = 45 f »·
Derivat 28; Gemisch aus 5-[(i-Dimethylaminomethyl-äthyl)oxy]-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin und Derivative 28; Mixture of 5 - [(i-dimethylaminomethyl-ethyl) oxy] -methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine and
5-[(2-Dimethylamino-propyl)oxy]methyl-3-hydroxy-4-hydroxyme thyl-2-methyl-pyridin5 - [(2-dimethylamino-propyl) oxy] methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine
Dihydrochlorid-hemihydrat: weiße Kristalle (isopropanol),
hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute = 61 $», Dihydrochloride hemihydrate: white crystals (isopropanol),
produced according to the procedure described in Example 3, yield = 61 $ »,
Es wurden toxikologische und pharmakologische Versuche durchgeführt, welche zeigten, daß sich die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate durch wertvolle Aktivitäten auszeichnen, insbesondere eine sedative und peripher-vasodilatatorische Aktivität. Toxicological and pharmacological tests were carried out, which showed that the pyridoxine derivatives according to the invention are distinguished by valuable activities, in particular a sedative and peripheral vasodilatory activity.
709834/102*709834/102 *
Das erfindungsgemäße pharmazeutische mittel mit insbesondere sedativer und Oeripher-vasodilatatorischer Wirkung ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyridoxinderivat der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Additionssalz mit einer Säure oder einem quaternären Ammoniumderivat desselben als aktive Komponente.The pharmaceutical agent according to the invention with in particular sedative and peripheral vasodilatory effects are marked by a content of a pyridoxine derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable addition salt with an acid or a quaternary ammonium derivative thereof as an active component.
Nach der Methode von Miller und Tainter wurden Versuche an Mäusen durchgeführt mit dem Ergebnis, daß sich die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate durch eine ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität auszeichnen« Bei intravenöser Verabreichung wurde die folgende DL 50/24 Std./kg Körpergewicht des Versuchstiers gefunden:Experiments on mice were carried out according to the method of Miller and Tainter with the result that the invention Pyridoxine derivatives are characterized by excellent tolerability and low toxicity «For intravenous Administration, the following DL 50/24 hours / kg body weight of the test animal was found:
(mg)DL 50/24 hours / kg
(mg)
70983A/102S70983A / 102S
Derivat DL 50/24 Std./kg ______ (mg) Derivative DL 50/24 h / kg ______ (mg)
18 30018 300
19 12519 125
20 16020 160
21 12021 120
22 6922 69
23 3123 31
24 6324 63
25 7425 74
26 8726 87
27 55 26 26627 55 26 266
Diese Untersuchungen zeigen die Wirkungen der die aktive Komponente des erfindungsgemäßen Mittels bildenden Pyridoxinderivate. These studies show the effects of the active component pyridoxine derivatives forming the agent according to the invention.
1. Sedative Wirkung
a) Verhaltensstudien1. Sedative effect
a) Behavioral Studies
Diese Untersuchungen wurden nach der Methode von Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation) durchgeführt. Die zu testenden, erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate wurden mit Hilfe eines Magenschlauchs an Mäuse, die 16 Stunden lang nüchtern waren, in einer Einheitsdosis von 30 mg/kg verabreicht. Aus Untersuchungen des Verhaltens und verschiedener physiologischer Parameter (Temperatur, Herz- und Atmungsfrequenz) der Versuchstiere ergab sich eine eindeutige sedative und muskelentspannende Wirkung dieser Derivate. So wurde bei allen Versuchstieren nach 15 Minuten ei-These investigations were carried out according to the method of Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation) carried out. The pyridoxine derivatives according to the invention to be tested were connected with the aid of a stomach tube Mice fasted for 16 hours were administered at a unit dose of 30 mg / kg. From investigations into behavior and various physiological parameters (temperature, heart rate and respiratory rate) of the test animals resulted in one clear sedative and muscle relaxing effects of these derivatives. In all test animals, after 15 minutes, a
709834/ H)26709834 / H) 26
ne eindeutige Verminderung der spontanen motorischen Aktivität, ein Absinken des Muskeltonus und Frischezustands, eine Atmungsdepression sowie eine verminderte Reaktion gegenüber Lärm und Umwelteinflüssen festgestellt.ne clear reduction in spontaneous motor activity, a decrease in muscle tone and freshness, respiratory depression and a reduced reaction to noise and environmental influences were noted.
b) Wirkung gegenüber Schlafmittelnb) Effect on sleeping pills
Die zu testenden erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate wurden verschiedenen Versuchsgruppen von Mäusen in Dosierungen von 30 mg/kg oral verabreicht 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion einer infrahypnotischen Dosis von Natriuinpentobaz-liital. Es wurde die Zahl der eingeschlafenen Versuchstiere, die Zeit bis zum Einschlafen und die bewirkte Schlafdauer bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt und zeigen die eindeutig potentialisierende Wirkung der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den mit Vergleichstieren erhaltenen Ergebnissen.The pyridoxine derivatives to be tested according to the invention were different experimental groups of mice in doses of 30 mg / kg administered orally 30 minutes before intraperitoneal Injection of an infrahypnotic dose of Natriuinpentobaz-liital. The number of animals that fell asleep was determines the time to fall asleep and the duration of sleep. The results obtained are in the Table I below and show the clear potentializing effect of the tested according to the invention Compounds in comparison with the results obtained with reference animals.
709834/1026709834/1026
Tabelle ITable I.
der einge
schlaf enen
Tierepercentage
the turned
sleep
animals
bis zum Einschla
fenavg. Time
until you fall asleep
fen
Schlafdaueravg.
Sleep duration
(Vergleichstiere)O
(Comparison animals)
709834/1026709834/1026
c) 4-Plattentest (nach Boissier, Simon und Aron,c) 4-plate test (according to Boissier, Simon and Aron,
"Europ. J. of Pharmacol.", 4, 1968, 145-151)"Europ. J. of Pharmacol.", 4, 1968, 145-151)
Bei diesem Test erhält eine Maus, die in einen Käfig mit 4 unter Strom stehenden Platten eingesperrt ist, bei jedem Übergang von einer Platte zur anderen einen elektrischen Schlag, der eine ungeordnete Flucht zur Folge hat.In this test, a mouse locked in a cage with 4 electrified plates receives each Passing from one plate to the other an electric shock, which leads to a disorderly escape.
Nach η elektrischen Schocks rührt sich die Maus nicht mehr. Es wird davon ausgegangen, daß der Grad der erzielten Beruhigung proportional der Zahl η der elektrischen Schocks ist, welche die behandelte Maus erhalten hat, bevor sie sich in einer Ecke nicht mehr bewegt. Auf diese Weise wurde durch orale Verabreichung der getesteten erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate in Dosierungen von 30 mg/kg die wesentliche prozentuelle Zunahme der Zahl der Schocks η nach 15, 45 und 90 Minuten bestimmt.After η electric shocks, the mouse no longer moves. It is assumed that the degree of calming achieved is proportional to the number η of electric shocks which the treated mouse received before it became itself no longer moved in a corner. In this way, by oral administration of the tested pyridoxine derivatives according to the invention in doses of 30 mg / kg the substantial percentage increase in the number of shocks η after 15, 45 and 90 minutes for sure.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.The results obtained are shown in Table II below.
709834/102$709834 / $ 102
Tabelle IITable II
Behandlung mit prozentuelle Zunahme von η Treatment with a percentage increase in η
709834/102S709834 / 102S
2. Vasodilatatorische Wirkung2. Vasodilatory effect
Diese Wirkung wurde nach zwei Methoden bestimmt.This effect was determined by two methods.
a) Wirkung auf das Ergotamingangräna) Effect on ergotamine urine
Die Verabreichung erhöhter Dosen von Ergotamin bewirkt einen langdauernden Gefäßspasmus des arteriellen Blutgefäßstranges durch eine direkte Einwirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. und auf diesen Spasmus folgen Arterienverödungserscheinungen und Gewebeasphyxien, die sich insbesondere im Bereich der weniger durchbluteten Extremitäten (z. B. Schwanz der Ratte) äußern und durch eine mehr oder weniger ausgeprägte Cyanose zu erkennen geben, gefolgt von einer Zelleerstörung, die bis zum Gangrän gehen kann. Die Verabreichung von Verbindungen mit einer vasodilatatorischen Wirkung erlaubt eine Verminderung oder Verhinderung der durch Ergotamin hervorgerufenen· Gefäßverengungserscheinungen.The administration of increased doses of ergotamine causes a long-lasting vascular spasm of the arterial blood vessel cord by acting directly on the smooth vascular muscles. and this spasm is followed by arterial obliteration and tissue asphyxia, which occur particularly in the area of the less blood-supplied extremities (e.g. tail of the rat) and by a more or less pronounced cyanosis to be recognized, followed by a cell disorder that can go as far as gangrene. Administration of compounds with a vasodilatory effect allows a reduction or prevention of the ergotamine-induced Vasoconstriction.
Die Versuche wurden an der Ratte nach der Methode von Beiglbock (vgl. "Arch. Exp. Path. Pharmakol.", 1962, 217, 430) durchgeführt. Die Versuchstiere erhielten im Bereich der Schwanzwurzel täglich 11 Tage lang Injektionen von Ergotamin- Adrenal in verabreicht. Die Versuchsgruppe der behandelten Tiere erhielt außerdem 12 Tage lang 30 mg/kg der zu testenden erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate intramuskulär verabreicht. Die Versuchstiere wurden täglich überwacht und die auf die Wirkung des Ergotamine zurückzuführenden Modifikationen wurden bestimmt! leichte Cyanoae (IC), mittlere Oyanose (mC), intensive Cyanose (iC) und Gangrän (G).The experiments were carried out on rats using the Beiglbock method (cf. "Arch. Exp. Path. Pharmakol.", 1962, 217, 430) carried out. The test animals received injections of ergotamine in the area of the tail root every day for 11 days. Adrenal administered in. The experimental group of treated animals also received 30 mg / kg of the zu for 12 days testing pyridoxine derivatives according to the invention administered intramuscularly. The test animals were monitored daily and the modifications due to the action of the ergotamine have been determined! light cyanoae (IC), medium Oyanosis (mC), intense cyanosis (iC) and gangrene (G).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der erhaltenen Tabelle III aufgeführt, welche die Prozentzahl der Versuchstiere mit den angegebenen verschiedenen Symptomen in Abhängigkeit von der Zeit wiedergeben.The results obtained are shown in Table III obtained, which shows the percentage of test animals with the reflect the various symptoms given as a function of time.
709834/10 26709834/10 26
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709834/1026709834/1026
b) Perfusion des Hinterteils der Ratteb) Perfusion of the rear part of the rat
Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, welche durch eine intraperitoneale Injektion von 1 g/kg Athylurethan
anästhesiert worden waren. Die Perfusion von Ringerlösung wurde durch einfache Schwerkraftwirkung in die Abdominalaorta
des Versuchstiers praktiziert. Die Lösung wurde von der unteren Herzvene aufgenommen. Der Anstieg der Durchblutung
wurde gemessen, indem mit Hilfe eines Trichters
jeder herabfallende Tropfen in einer Scnreibsonde aufgefangen wurde, was eine graphische Auswertung ermöglicht.The experiments were carried out on rats, which by an intraperitoneal injection of 1 g / kg Ethylurethan
had been anesthetized. The perfusion of Ringer's solution was practiced into the abdominal aorta of the test animal by simple action of gravity. The solution was taken up by the inferior cardiac vein. The increase in blood flow was measured by using a funnel
every falling drop was collected in a writing probe, which enables a graphic evaluation.
Die zu testenden Verbindungen wurden intraperitoneal in
Dosierungen von 30 mg/kg verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt,
welche für jedes getestete Pyridoxinderivat den Prozentsatz der erhaltenen Gefäßerweiterung sowie die Dauer der
erzeugten vasodilatatorischen Wirkung wiedergibt.The compounds to be tested were intraperitoneally in
Dosages of 30 mg / kg administered. The results obtained are shown in Table IV below,
which for each pyridoxine derivative tested shows the percentage of vasodilatation obtained and the duration of the vasodilatory effect produced.
709834/102$709834 / $ 102
Tabelle IVTable IV
Prozentsatz der Dauer der vasodilata-Percentage of the duration of the vasodilate
Behandlung mit Gefäßerweiterung torischen WirkungTreatment with vasodilation toric effect
(*) (min) (*) (min)
709834/102*709834/102 *
Die toxikologischen und pharmakologisehen Untersuchungen, über die hier berichtet wurde, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Pyridoxinderivate eine geringe Toxizität und gute Verträglichkeit aufweisen und wertvolle sedative und vasodilutatorische Eigenschaften besitzen.The toxicological and pharmacological studies, reported here show that the pyridoxine derivatives of the present invention are low in toxicity and good Have compatibility and valuable sedative and vasodilutatory Possess properties.
Das <=T*findungsgemäße pharmazeutische Mittel kann zur oralen Applikation in Form von Tabletten, überzogenen Drageetabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirups vorliegen. Es kann ferner zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen vorliegen.The <= T * inventive pharmaceutical agent can be used orally Application in the form of tablets, coated coated tablets, capsules, drops or syrups. It can also for rectal administration in the form of suppositories and for parenteral administration in the form of injectable solutions are present.
Jede Einheitsdosis von 0,1 bis 5 g enthält vorzugsweise 0,010 bis 0,250 g aktive Komponente und die täglich zu verabreichenden Dosierungen können zwischen 0,010 und 1 g aktive Komponente variieren.Each unit dose of 0.1 to 5 g preferably contains 0.010 to 0.250 g of the active component and that to be administered daily Dosages can vary between 0.010 and 1 g of active component.
Zur Erläuterung werden im folgenden einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Mittels als Beispiele genannt.For illustration, some pharmaceutical formulations of the agent according to the invention are given below as examples called.
1. überzogene Drageetabletten1. Coated coated tablets
Kern: Derivat Nr. 6 0,075 gCore: derivative # 6 0.075 g
Zucker, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Kaolin, StärkeSugar, lactose, talc, magnesium stearate, kaolin, starch
Hülle: Gummilack, Kolophonium, Stärke, Gelatine, Saccharose, TartrazingelbCover: gum lacquer, rosin, starch, gelatin, sucrose, tartrazine yellow
Ϊ09834/102*Ϊ09834 / 102 *
2. Tabletten2. Tablets
Derivat Nr. 19 0,050 gDerivative No. 19 0.050 g
Trägermittel: Stärke, Dextrin, hydratisiertesCarriers: starch, dextrin, hydrated
Siliciumdioxid, offizinelle Gelatine, MagnesiumstearatSilicon dioxide, offical gelatin, magnesium stearate
3. Kapseln3. Capsules
Derivat Nr. 11 0,100 gDerivative No. 11 0.100 g
Trägermittelt Talk, Lactose, MagnesiumstearatCarriers are talc, lactose, magnesium stearate
4. Sirup4. Syrup
Derivat Nr. 21 0,500 g-Derivative No. 21 0.500 g-
Trägermittel: Zucker- und Aromasubstanzen q.s.p· 100 mlCarrier: sugar and aroma substances q.s.p 100 ml
5. Suppositorien5. Suppositories
Derivat Nr. 15 0,100 gDerivative No. 15 0.100 g
Trägermittelt halbsynthetische Triglyceride 6· injizierbare LösungCarrier means semi-synthetic triglycerides 6 · injectable solution
Derivat Nr. 26 0,050 gDerivative No. 26 0.050 g
isotonische Salzlösung q.s.p. 5 mlisotonic saline solution qsp 5 ml
Aufgrund seiner wertvollen sedativen und vasodilatatorisohen Eigenschaften ist M.&B erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel mit Vorteil in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar.Due to its valuable sedative properties and vasodilatatorisohen M. & B erf indungsgemäße pharmaceutical agents can be used with advantage in human and veterinary medicine.
709834/102«709834/102 «
Es kann mit Erfolg verabreicht werden als Sedativum zur Herabsetzung emotioneller Spannungezustände in der laufenden täglichen Praxis. Es beruhigt, entspannt und begünstigt einen physiologischen Schlaf· Im Hinblick auf die Sicherheit und Zuverlässigkeit bezüglich geistiger Punktionen ist das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel angezeigt bei allen Angst- und Erregungszuetänden, bei Reizbarkeit und bei Schlaflosigkeit.It can be used successfully as a sedative Reduction of emotional tension in ongoing daily practice. It calms, relaxes and benefits a physiological sleep · In terms of safety and reliability with regard to mental punctures, this is pharmaceutical agents according to the invention indicated for all anxiety and excitement states, for irritability and for Insomnia.
Aufgrund seiner peripher-vasodilatatorischen Wirkung, die sowohl die MikroZirkulation als auch Arterien größeren Durchmessers beeinflußt ohne wesentlichen Einfluß auf die Druckwerte, ist das erfindungegemäße pharmazeutische Mittel angezeigt bei vasomotorischen Störungen der Extremitäten, Arteriitis, Atherosklerose, Proststellen und Prostbeulen und Akrocyanose.Due to its peripheral vasodilator effect, the affects both the microcirculation and arteries of larger diameter without any significant influence on the pressure values, the pharmaceutical agent according to the invention is indicated for vasomotor disorders of the extremities, Arteritis, atherosclerosis, prostate sites and prosthetic bulges and Acrocyanosis.
709834/102*709834/102 *
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| Date | Code | Title | Description |
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