DE2705677A1 - 2,4-DICHLOROPHENYL-IMIDAZOLYL-AETHANONE (OLE), METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEY AS A MEDICINAL PRODUCT - Google Patents
2,4-DICHLOROPHENYL-IMIDAZOLYL-AETHANONE (OLE), METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEY AS A MEDICINAL PRODUCTInfo
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Description
2,4-Dichlorphenyl-imidazolyl-äthanone(ole), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel 2,4-dichlorophenyl-imidazolyl-ethanones (ole), process for their production and their use as pharmaceuticals
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,4-Dichlorphenylimidazolyl-äthanone(ole), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika. *The present invention relates to new 2,4-dichlorophenylimidazolylethanones (ole), a process for their production and their use as medicaments, in particular as antimycotics. *
Es ist bereits bekannt geworden, daß Phenoxy-imidazolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Deutsche Offenlegungsschriften 2 105 490 [Le A 13 458] und 2 333 355 Q^ A 15 3.45] )f jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.It is already known that comprise phenoxy-imidazolyl derivatives good antifungal activity (see German Offenlegungsschriften 2,105,490 [Le A 13 458] and 2,333,355 Q ^ A 15 3:45]), however, f is their effect, in particular against dermatophytes and in-vivo against Candida, not always entirely satisfactory.
Le A 17 830Le A 17 830
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Es wurde gefunden, daß die neuen 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone(ole) der allgemeinen FormelIt has been found that the new 2,4-dichlorophenyl-imidazolylethanones (ole) the general formula
- O - CH - A -(()>- Cl (I) Xn- O - CH - A - (()> - Cl (I) X n
in welcherin which
A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,A stands for a keto group or a CH (OH) group,
X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht undX represents halogen, alkyl or optionally substituted phenyl and
η für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht,η stands for integers from 0 to 3,
und deren physiologisch verträgliche Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.and their physiologically compatible salts have strong antifungal properties.
Diejenigen Verbindungen der Formel (i), in welchen A für die CH(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen , Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomere vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht.Those compounds of the formula (i) in which A represents the CH (OH) group have two asymmetrical carbon atoms; they can therefore exist in the two geometric isomers (erythro and threo form), which can be obtained in different proportions. In both cases, they exist as optical isomers. All isomers are claimed according to the invention.
Le A 17 830 - 2 -Le A 17 830 - 2 -
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyläthanone(ole) der Formel (I) erhält, wenn man l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der FormelIt has also been found that the 2,4-dichlorophenyl-imidazolylethanones (ole) of formula (I) is obtained when l-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) -l-phenoxy-ethan-2-one the formula
- Cl (II)- Cl (II)
in welcherin which
X und η die oben angegebene Bedeutung haben,X and η have the meaning given above,
mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen Imidazolyl-äthanone in an sich bekannter Weise mit komplexen Borhydriden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, reduziert.with imidazole in the presence of a diluent and an acid binder, and optionally the resulting Imidazolylethanones in a manner known per se with complex borohydrides, optionally in the presence of a diluent, reduced.
Weiterhin können die erfindungsgemäß erhältlichen 2,4-Dichlor-r phenyl-imidazolyl-äthanone(ole) durch Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.Furthermore, the 2,4-dichloro-r obtainable according to the invention can be used phenyl-imidazolyl-ethanones (ols) can be converted into the salts by reaction with acids.
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Phenoxy-imidazolyl-Derivate, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.Surprisingly, the active ingredients according to the invention show a better antimycotic, therapeutically useful activity than the phenoxy-imidazolyl derivatives known from the prior art, which are chemically and effectively the most obvious compounds. The substances according to the invention thus represent a Enrichment of pharmacy.
Le A 17 830 - 3 - Le A 17 830 - 3 -
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Verwendet man l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If you use l-bromo-1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one and imidazole as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation will:
Cl. N Cl. N
>-O-CH-CO-^3-Cl +1 NH-Br L=/> -O-CH-CO- ^ 3-Cl +1 NH-Br L = /
-Cl-Cl
Verwendet man l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol - 1 -yl)-äthan-2-on und Natriumborhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If you use 1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1-imidazole - 1 -yl) -ethan-2-one and sodium borohydride as starting materials, the course of the reaction can be indicated by the following equation be reproduced:
CIn HO 9CI n HO 9
^3 ^^C^ 3 ^^ C
NaBH* NaBH *
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiertes Phenyl. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von O bis 2.The l-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) -l-phenoxy-ethan-2-ones to be used as starting materials are generally defined by the formula (II). In this formula, X preferably represents Halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine, for straight-chain or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms and for optionally phenyl substituted by halogen, especially chlorine. The index η preferably stands for integers from 0 to 2.
Le A 17 830 - 4 -Le A 17 830 - 4 -
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Als Ausgangsstoffe der Formel (II) seien beispielsweise genannt:Examples of starting materials of the formula (II) include:
l-Brom-l-phenoxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl>-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-fluorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-jodphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2,4-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2,6-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2,5-dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(3-fluorphenoxy)-2-(2,4-d ichiorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(3-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Erom-l-(3-bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-äthylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(3-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(2-isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-chlor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1-phenoxy-2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl> -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-fluorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-iodophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (2,4-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (2,6-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (2,5-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (3-fluorophenoxy) -2- (2,4-dichiorphenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (3-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Erom-1- (3-bromophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (2-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-ethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (3-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (2-isopropylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-chloro-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one
1-Brom-l-(4-brom-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (4-bromo-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethan-2-one
1-Brom-l-(4-fluor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (4-fluoro-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one
1-Brom-l-(4-jod-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (4-iodo-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one
1-Brom-l-(2,3-dimethylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-biphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Brom-l-(4-4·-chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (2,3-dimethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-biphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one 1-Bromo-1- (4-4-chlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one
1-Brom-l-(4-2',4«-dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (4-2 ', 4 "-dichlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one
1-Brom-l-(4-2,4'-dichlorphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (4-2,4'-dichlorophenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethan-2-one
1-Brom-l-(4-4'-brombiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on 1-Bromo-1- (4-4'-bromobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethan-2-one
1-Brom-l-(4-2-chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on
Le A 17 830 - 5 -1-Bromo-1- (4-2-chlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one
Le A 17 830 - 5 -
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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden , indem man bekannte Phenole der FormelThe l-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) -l-phenoxy-ethan-2-ones to be used as starting materials of formula (II) are not yet known, but can be prepared by known processes, by taking known phenols of the formula
- OH (III)- OH (III)
in welcherin which
X und η die oben angegebene Bedeutung haben,X and η have the meaning given above,
mit einem Bromacetophenon der Formelwith a bromoacetophenone of the formula
Br - CH2 - CO - (( I)-Cl (IV)Br - CH 2 - CO - ((I) -Cl (IV)
umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht.implements. The remaining active hydrogen atom is then exchanged for bromine in the usual way.
Als Salze für die Verbindungen der Formel (i) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure. The salts used for the compounds of the formula (i) are salts with physiologically compatible acids. These include preferably the hydrohalic acids such as the hydrogen chloride acid and hydrobromic acid, especially the Hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, e.g. Acetic acid, citric acid, sorbic acid, lactic acid, 1,5-naphthalene-disulfonic acid.
Le A 17 830 - 6 - Le A 17 830 - 6 -
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Für die erfindungsgemäße Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthylketon,insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und 1,3-Dichlorbenzol, Benzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid,; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.Suitable diluents for the reaction according to the invention are preferably inert organic solvents. For this preferably include ketones, such as diethyl ketone, in particular acetone and methyl ethyl ketone; Nitriles, such as propionitrile, in particular Acetonitrile; Alcohols such as ethanol or isopropanol; Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; aromatic hydrocarbons, such as toluene and 1,3-dichlorobenzene, benzene; Formamides, such as, in particular, dimethylformamide; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride or chloroform.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexylmethylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, weiterhinPyridin und Diazabicyclooctan. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Ueberschuß an Imidazol.The reaction is carried out in the presence of an acid binder. You can use all commonly used inorganic or add organic acid binders, such as alkali carbonates, for example sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, or such as lower tertiary alkylamines, cycloalkylamines or aralkylamines, for example triethylamine, Ν, Ν-dimethylcyclohexylamine, Dicyclohexylmethylamine, N, N-dimethylbenzylamine, furthermore pyridine and diazabicyclooctane. Used preferably a corresponding excess of imidazole.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa ο bis etwa 15O°C, vorzugsweise bei 60 bis 1200C, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Methyläthylketon. The reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, one works between about 0 to about 150 ° C., preferably at 60 to 120 ° C., in the presence of a solvent such as acetone or methyl ethyl ketone.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäBen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 2 Mol Azol und 1 bis 2 Mol Säurebinder ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Destillation bzw. Umkristallisation gereinigt.When carrying out the method according to the invention 1 to 2 moles of azole and 1 to 2 moles of acid binder are preferably added to 1 mole of the compounds of the formula (II). For isolation of the compounds of the formula (I), the solvent is distilled off and the residue is taken up in an organic solvent and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo freed. The residue is purified by distillation or recrystallization.
Le A 17 830 - 7 - Le A 17 830 - 7 -
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Für die erfindungsgemäße Reduktion kommen als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung polare organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Butanol, Isopropanol, und Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird im allgemeinen bei O bis 3O°C, vorzugsweise bei 0 bis 200C durchgeführt. Hierzu setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) etwa 1 Mol eines Borhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird der Rückstand z.B. in verdünnter Salzsäure aufgenommen, anschließend alkalisch gestellt und mit einem organischen Lösungsmittel ex-· trahiert, oder nur mit Wasser versetzt und mit einem organischen Solvents ausgeschüttelt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise.For the reduction according to the invention, polar organic solvents are suitable as diluents for the reaction according to the invention. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, butanol, isopropanol, and ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction is preferably carried out generally at O to 3O ° C, at 0 to 20 0 C. For this purpose, about 1 mole of a borohydride, such as sodium borohydride or lithium borohydride, is used per mole of the compound of the formula (II). To isolate the compounds of the formula (I), the residue is taken up, for example, in dilute hydrochloric acid, then made alkaline and extracted with an organic solvent, or only water is added and an organic solvent is extracted by shaking. The further work-up takes place in the customary manner.
Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt:As examples of particularly effective representatives of the invention In addition to the preparation examples and the examples in Table 1, the following active ingredients may be mentioned:
1-(2-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl) äthan-2-on bzw.-öl1- (2-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (imidazol-1-yl) ethan-2-one or oil
1-(2-Isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-( imidazol-1-yl) -äthan-2-on bzw. -öl1- (2-isopropylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (imidazol-1-yl) -ethane-2-one or -oil
1-(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-( imidazol-1-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (imidazol-1-yl) ethan-2-one or oil
1-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(imidazol - 1 -yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (2-chloro-4-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (imidazole - 1 -yl) ethan-2-one or oil
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkung auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.The compounds of the formula (I) which can be used according to the invention and their salts have antimicrobial, especially strong antifungal, action. You have a very broad one antifungal spectrum of activity, in particular against dermatophytes and sprout fungi as well as biphasic fungi, e.g. against Candida species, such as Candida albicans, Epidermophyton species, such as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species, such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus, such as Trichophyton species, such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon Species such as Microsporon felineum and Penicillium species such as Penicillium commune. The list of these microorganisms does not in any way limit the number of germs that can be combated but is only of an explanatory nature.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:As indication areas in human medicine, for example to be named:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikiosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.Dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, Mikiosporon species, Epidermophyton floccosum, sprouts and biphasic fungi as well as mold.
Ais Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:Ais areas of indication in veterinary medicine can, for example are listed:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the above-mentioned pathogens.
Le A 17 830 - 9 - Le A 17 830 - 9 -
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J NACHGERJ NACHGER
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische tungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical lines which, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutically suitable ones Carriers contain one or more active ingredients according to the invention or those of one or more according to the invention There are active ingredients and processes for the production of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. tablets, coated tablets, Capsules, pills, suppositories and ampoules are available whose active ingredient content is a fraction or a multiple of one Single dose. The dosage units can be, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose contain. A single dose preferably contains the amount of active ingredient that is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, or a third or a quarter of a daily dose.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds to understand.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, Suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, Called lotions, powders and sprays.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-Tablets, dragees, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerine, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) dissolution retarders, e.g. paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent
Le A 17 830 - 10 - Le A 17 830 - 10 -
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LlICHT jLIGHT j
tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. b. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.agents, e.g. kaolin and bentonite and (i) lubricants, ζ. b. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Ir.testinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can optionally contain opacifying agents with the usual Coverings and sheaths be provided and also put together in such a way be that they contain the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the Ir.testinaltraktes, if appropriate Delayed release, whereby e.g. polymer substances and waxes can be used as embedding compounds.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffen auch in p.ikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally with one or several of the above-mentioned carriers also in microencapsulated Form.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-AIkOhOl mit C. g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the customary water-soluble or water-insoluble carrier substances, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C.g fatty acid) or mixtures of these substances.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carrier substances in addition to the active ingredient (s), e.g. animal ones and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, Silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can contain the usual carrier substances in addition to the active ingredient (s), e.g. lactose, talc, Silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used the usual propellants e.g. chlorofluorocarbons contain.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,In addition to the active ingredient (s), solutions and emulsions can contain the customary carriers such as solvents and solubilizers and emulsifiers, e.g. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol,
80983^0-178 80983 ^ 0-178
gHGER£)CHT~] gHGE R £) CHT ~]
Athylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, Contain polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. water, Ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and Sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these Contain substances.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sov/ie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and / or those which improve odor and taste Contains additives, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. saccharine.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should preferably be used in the pharmaceutical preparations listed above at a concentration of from about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the active ingredients according to the invention, the pharmaceutical preparations listed above can also contain other pharmaceutical preparations Contain active ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by mixing the active ingredient (s) with the active ingredient (s) Carriers.
Le A 17 830 - 12 - Le A 17 830 - 12 -
809833/017 6809833/017 6
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. The present invention also includes the use of the invention Active ingredients and pharmaceutical preparations that contain one or more active ingredients according to the invention contained in human and veterinary medicine for the prevention, amelioration and / or healing of the diseases listed above.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperintoneal und/oder rectal, vor zugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperintally and / or rectally preferably administered parenterally, in particular intravenously.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe'in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zu Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has been found beneficial in both human and veterinary medicine active ingredients according to the invention in total amounts of about 10 up to about 300, preferably 50 to 200 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses to be administered to achieve the desired results.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einirren Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the dosages mentioned, depending on the type and the Body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application the drug and the period or interval, within which the administration takes place. So in some crazy cases it can be sufficient with less than the above Amount of active ingredient get along, while in other cases the amount of active ingredient listed above is exceeded got to. The determination of the respectively required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by anyone A skilled person can easily be done based on his specialist knowledge.
Le A 17 830 - 13 -Le A 17 830 - 13 -
809833/0175809833/0175
Versuchsbeschreibung:Experiment description:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 χ 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dientenThe in vitro tests were carried out in a serial dilution test with germ inocula averaging 5 10 germs / ml Substrate carried out. Served as a nutrient medium
a) für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabouraud's milieu d'epreuvea) for dermatophytes and molds Sabouraud's milieu d'epreuve
b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.b) for yeast:
Meat extract-glucose broth.
Die Bebrutungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.The incubation temperature was 28 ° C and the incubation time was 24 to 96 hours.
Le A 17 830 - 14 -Le A 17 830 - 14 -
809833/0176809833/0176
tr·tr
Tabelle A: Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Table A: In Vitro Antifungal Efficacy
WirkstoffActive ingredient
OOOO
MHK - WERTE in γ/ml Nährmedium beiMIC VALUES in γ / ml nutrient medium
Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro- TorulopsisTricho- Candida Penicil- Asper- Micro- Torulopsis
phyton albicans lium gillus sporon glabrataphyton albicans lium gillus sporon glabrata
mentagr. commune species felineummentagr. commune species felineum
0,N-0, N-
-0-CH-CO-C(CH3 ) -0-CH-CO-C (CH 3 )
•3 '3 100 • 3 '3 100
100100
4040
100100
coco O CO OD übO CO OD over ca ■*JQca ■ * JQ
.N (bekannt) .N (known)
C6H5 C 6 H 5
-0-CH-CO-C(CH3 )3 -0-CH-CO-C (CH 3 ) 3
I Cl.I Cl.
(bekannt)(known)
100 > 100100> 100
>100> 100
Cl-, Cl- ,
OH -CH-CH-C(CH3 )3 OH -CH-CH-C (CH 3) 3
/N\/ N \
(bekannt)(known)
OH (CH3 )3 C-^-O-CH-CH-C(CH3 )3 OH (CH 3 ) 3 C - ^ - O-CH-CH-C (CH 3 ) 3
(bekannt)(known)
6464
6464
6464
CD cn co CD cn co
Tabelle A; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung) Table A; In Vitro Antifungal Efficacy (Continued)
Wirkstoff MHK - WERTE in γ/ml Nährmedium beiActive ingredient MIC - VALUES in γ / ml nutrient medium
Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro- TorulopsisTricho- Candida Penicil- Asper- Micro- Torulopsis
phyton albicans lium gillus sporon glabrataphyton albicans lium gillus sporon glabrata
mentagr. commune species felineummentagr. commune species felineum
Cl-Cl-
eiegg
ClCl
-0-CH-CO--0-CH-CO-
x HClx HCl
(bekannt) 100 (known) 100
100100
OH -O-CH-C-OH -O-CH-C-
HClHCl
N (bekannt) 100N (known) 100
4040
(Verbindungen aus Bsp.Nr)(Connections from example no.)
3 123 12
1313th
VersuchsbeschreibungExperiment description
Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 χ 10 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behar.delt.Mice of the type SPF-CF 1 were infected intravenously with 1-2 χ 10 logaritmically growing Candida cells which were suspended in physiological saline solution. One hour before and seven hours after infection, the animals were treated orally with 100 mg / kg body weight of the preparations.
Unbehandelte Tiere starken 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Eie Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa S %.Untreated animals are vigorous 3 to 6 days after infection from the infection. The survival rate on the 6th day post infection was in the untreated control animals some %.
+++++ = sehr gute Wirkung = 90 % überlebende am 6. Tag p.i,+++++ = very good effect = 90% survivors on the 6th day p.i,
++++ = gute Wirkung = 80 % überlebende am 6. Tag p.i,++++ = good effect = 80% survivors on the 6th day p.i,
+++ = Wirkung = 60 % überlebende am 6. Tag p.i.+++ = effect = 60% survivors on day 6 p.i.
++ = schwache Wirkung = 40 % überlebende am 6. Tag p.i.++ = weak effect = 40% survivors on day 6 p.i.
+ = Spur Wirkung
k.W. = keine Wirkung+ = Trace effect
kW = no effect
Le A 17 830 - 17 - Le A 17 830 - 17 -
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bei Näuse-Candidosewith nasal candidiasis
WirkstoffActive ingredient
Wirkungeffect
-0-CH-CO-C(CH3)3 -0-CH-CO-C (CH 3 ) 3
(bekannt)(known)
k.W.k.W.
OH -CH-CH-C(CH5 )3 OH -CH-CH-C (CH 5) 3
k.W.k.W.
(Verbindungen aus Bsp.Nr.)(Connections from example no.)
1 2 121 2 12th
Le A 17 830Le A 17 830
- 18 -- 18 -
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HersteilungsbeispieleManufacturing examples
- Cl- Cl
Zu 65 (l Mol) Imidazol in 650 ml Acetonitril werden in der Siedehitze 103 g (0,26 Mol) l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on getropft. Man erhitzt 40 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen und viermal mit 250 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Aceton aufgenommen und mit 47 g (0,26 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure in 100 ml Aceton versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und mit 100 ml Aceton ausgekocht. Der Rückstand wird mit 200 ml Natriumhydrogencarbonatiösung und 500 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Aether aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoff im Ueberschuß versetzt. Nach Abdestillieren des Aethers im Vakuum wird der ölige Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 31,6 g (29 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yl-äthan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146 - 148 0C.To 65 (l mol) of imidazole in 650 ml of acetonitrile 103 g (0.26 mol) of l-bromo-1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one are added at the boiling point dripped. The mixture is refluxed for 40 hours. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in 500 ml of methylene chloride and extracted four times with 250 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. The residue is taken up in 1000 ml of acetone, and 47 g (0.26 mol) of 1,5-naphthalenedisulphonic acid in 100 ml of acetone are added. The resulting precipitate is filtered off with suction and boiled with 100 ml of acetone. 200 ml of sodium hydrogen carbonate solution and 500 ml of methylene chloride are added to the residue. The organic phase is separated off, washed with 200 ml of water and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. The residue is taken up in 200 ml of ether and an excess of dry hydrogen chloride is added. After the ether has been distilled off in vacuo, the oily residue is recrystallized from acetone. 31.6 g (29 % of theory) of 1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l-imidazol-1-ylethan-2-one hydrochloride with a melting point of 146-148 are obtained 0 C.
Le A 17 830 - 19 - Le A 17 830 - 19 -
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fafa
Cl-<( )>- O - CH - CH - (( )> - ClCl - <()> - O - CH - CH - (()> - Cl
ι .. OHι .. OH
-N-N
45,5 g (0,108 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yl-äthan-2-on-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 4,32 g (0,108 Mol) Natriumhydroxid versetzt. Bei 0 bis 50C gibt man potionsweise 4,5g (0,12 Mol) Natriumborhydrid zu und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden bei 00C 60ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und erneut 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 800ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 30 g (72,5 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-imidazol-l-yläthan-2-ol als Isomerengemisch vom Schmelzpunkt 108 - 1100C.45.5 g (0.108 mol) of 1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1-imidazol-1-ylethan-2-one hydrochloride (Example 1) are dissolved in 100 ml of methanol dissolved and treated with 4.32 g (0.108 mol) sodium hydroxide. At 0 to 5 0 C., potionsweise 4.5 g (0.12 mol) of sodium borohydride and stirred for 15 hours at room temperature to stir. 60ml of concentrated hydrochloric acid are then added dropwise and stirred for 15 hours at room temperature again at 0 0 C. The reaction mixture is then stirred into 800 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with 500 ml of methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. The residue is recrystallized from ether. This gives 30 g (72.5% of theory) of l- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l-imidazol-l-yläthan-2-ol as an isomer mixture of melting point 108-110 0 C. .
Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.The following compounds in Table 1 are obtained analogously to the above-mentioned examples.
Le A 17 830 - 20 - Le A 17 830 - 20 -
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Tabelle 1Table 1
Bsp.
Nr.E.g.
No.
- Cl- Cl
Xn X n
Schmelzpunkt (0C)Melting point ( 0 C)
2,4-Cl2 2,4-Cl 2
4-4-F 4-4-F
2,6-Cl2 2,6-Cl 2
3-Cl3-Cl
4-CH3 4-CH 3
4-Cl,2-CH3 4-Cl, 2-CH 3
2,4-Cl2 2,4-Cl 2
3-Cl3-Cl
CC CO CO CO CO CO CO CO CO CH(OH)CC CO CO CO CO CO CO CO CO CH (OH)
CH(OH) CH(OH) CH(OH) 205-215CH (OH) CH (OH) CH (OH) 205-215
145-148145-148
160-162160-162
160160
162-168162-168
180180
168-171168-171
110110
177-178177-178
208-218208-218
158-170
156-159
165-167158-170
156-159
165-167
(x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl)(x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl) (x HCl)
(Isomerengem.) (x HCl)(Mixture of isomers) (x HCl)
(Isomerengem.) (x HCl)(Mixture of isomers) (x HCl)
ζIsomerengem.) (x HCl)ζIsomeric mixture) (x HCl)
(Isomerengem.) (x HCl)(Mixture of isomers) (x HCl)
Le A 17 830Le A 17 830
- 21 -- 21 -
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Claims (4)
Priority Applications (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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