DE2705679A1 - ANTIMICROBIAL AGENTS - Google Patents
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- DE2705679A1 DE2705679A1 DE19772705679 DE2705679A DE2705679A1 DE 2705679 A1 DE2705679 A1 DE 2705679A1 DE 19772705679 DE19772705679 DE 19772705679 DE 2705679 A DE2705679 A DE 2705679A DE 2705679 A1 DE2705679 A1 DE 2705679A1
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Description
1 0. Feb. 19771 Feb. 0, 1977
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanonen(olen) als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.The present invention relates to the use of new 2,4-dichlorophenyl-triazolyl-ethanones (ols) as antimicrobial Means, especially as antifungal agents.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Phenoxy-triazolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Deutsche Offenlegungsschriften 2 247 186 [Ie A 14 639] und 2 324 424 LLe A 15 OllJ ). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend.It has already become known that phenoxy-triazolyl derivatives have a good antifungal effect (see German Offenlegungsschriften 2 247 186 [Ie A 14 639] and 2 324 424 LLe A 15 OllJ). However, their effect is, especially against Dermatophytes, not always entirely satisfactory.
Es wurde gefunden, daß die neuen 2,4-Dichlorphenyl-triazolyläthanone(ole) der allgemeinen FormelIt has been found that the new 2,4-dichlorophenyl-triazolylethanones (ole) the general formula
Cl \Cl \
(I)(I)
in welcherin which
für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,stands for a keto group or a CH (OH) group,
Le A 17 832Le A 17 832
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X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht undX represents halogen, alkyl or optionally substituted phenyl and
η für ganze Zahlen von O bis 3 steht,η stands for integers from 0 to 3,
und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.and their physiologically compatible salts have good antimicrobial, in particular antimycotic, properties.
Diejenigen Verbindungen der Formel (i), in welchen A für die CH(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht»Those compounds of formula (i) in which A for the CH (OH) group have two asymmetrical carbon atoms; they can therefore exist in the two geometric isomers (erythro and threo form), which are in different Quantities can arise. In both cases they exist as optical isomers. All isomers are according to the invention claimed »
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone(ole) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Phenoxy-triazolyl-Derivate, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.Surprisingly, those which can be used according to the invention show 2,4-dichlorophenyl-triazolyl-äthanone (ole) a better antifungal, therapeutically useful effectiveness than that from the Phenoxy-triazolyl derivatives known from the prior art, which are chemically and in terms of action the most obvious compounds. The substances that can be used according to the invention are thus an enrichment for pharmacy.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind durch die Formel (i) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiertes Phenyl. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von bis 2. A hat die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung .The active ingredients according to the invention are generally defined by the formula (i). In this formula, X preferably stands for the halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine, for straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and for phenyl which is optionally substituted by halogen, in particular chlorine. The index η preferably stands for whole numbers from up to 2. A has the meaning given in the definition of the invention.
Le A 17 832 - 2 - Le A 17 832 - 2 -
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Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt:As examples of particularly effective representatives of the invention In addition to the preparation examples and the examples in Table 1, the following active ingredients may be mentioned:
l-(2-Oilorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)· äthan-2-on bzw.-öll- (2-Oilophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) Ethan-2-one or oil
l-(2-Isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-1-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (2-Isopropylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
1-(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-lyl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl) -ethan-2-one or oil
1-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (2-chloro-4-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
l-(4-Bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (4-Bromophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
1-(4-Jo'dphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl )-äthan-2-on bzw. -öl1- (4-Jo'dphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
1-(2,6-Dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(l,2,4-triazol-1-yl) -äthan-2-on bzw. -öl1- (2,6-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-2-one or -oil
l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-1-yl )-äthan-2-on bzw. -öl1- (2,5-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl ) -ethane-2-one or -oil
l-(3-Fluorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (3-Fluorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
1-(3-Bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (3-Bromophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
1-(4-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-lyl) -äthan-2-on bzw. -öl1- (4-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl) -ethane-2-one or -oil
1- (4-Aethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorphenyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (4-Ethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl) -ethan-2-one or oil
1-(3-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-lyl ) -äthan-2-on bzw. -öl1- (3-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl ) -ethane-2-one or -oil
1-(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(l,2,4-triazol-lyl) -äthan-2-on bzw. -oi1- (2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl) -ethane-2-one or -oi
1-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(l,2,4-triazol-1-yl)-äthan-2-on bzw. -öl1- (4-chloro-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one or oil
Le A 17 832 - 3 - Le A 17 832 - 3 -
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1-(4-Brom-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on
bzw. -öl
l-(4-Fluor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-1- (4-Bromo-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) ethan-2-one or oil
l- (4-fluoro-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (l, 2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öltriazol-l-yl) ethan-2-one or oil
1-(4-Jod-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-1- (4-iodo-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öltriazol-l-yl) ethan-2-one or oil
1-(2,3-Dimethylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-.on
bzw. -öl
l-(4-2l,4'-Dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2>4-1- (2,3-Dimethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-2-one or oil
l- (4-2 l , 4'-dichlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (l, 2 > 4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öltriazol-l-yl) ethan-2-one or oil
1-(4-2,4'-Dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-1- (4-2,4'-dichlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öltriazol-l-yl) ethan-2-one or oil
1-(4-4'-Brombiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-1- (4-4'-bromobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öltriazol-l-yl) ethan-2-one or oil
1-(4-2-Chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-1- (4-2-chlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -öltriazol-l-yl) ethan-2-one or oil
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl ) -l-phenoxy-äthan-2-one der FormelThe active ingredients to be used according to the invention and their salts are not yet known. You can, however, according to your own Proposal can be prepared by adding l-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl ) -l-phenoxy-ethan-2-ones of the formula
- Cl (H)- Cl (H)
- O - CH - CO -- O - CH - CO -
in welcherin which
X und η die oben angegebene Bedeutung haben,X and η have the meaning given above,
mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, und in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Kaliumcarbonat oder ein Ueberschuß an 1,2,4-Triazol, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei 60 bis 1200C, umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen 1,2,4-Triazolyl-äthanone in an sich bekannterwith 1,2,4-triazole in the presence of an inert organic solvent, for example acetonitrile, and in the presence of an acid binder, for example potassium carbonate or an excess of 1,2,4-triazole, at temperatures between 0 and 150 0 C, preferably at 60 to 120 0 C, and optionally the 1,2,4-triazolylethanones obtained in this way in a manner known per se
Le A 17 832 - 4 - Le A 17 832 - 4 -
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Weise in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, bei Temperaturen zwischen O und 3O°C mit komplexen Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in allgemein üblicher Weise.Way in the presence of a polar organic solvent, for example methanol, at temperatures between 0 and 30 ° C with complex borohydrides, for example sodium borohydride, reduced. The compounds of the formula (I) are isolated in a generally customary manner.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man entsprechende Phenole mit*©-Brom-2,4-dichloracetophenon umsetzt und anschließend das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom in üblicher Weise gegen Brom austauscht.The l-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) -l-phenoxy-ethan-2-ones of the formula (II) to be used as starting materials are not yet known. However, they can be prepared by known processes by reacting corresponding phenols with * © -Bromo-2,4-dichloroacetophenone and then reacting the remaining active Replaces hydrogen atom in the usual way for bromine.
Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.The salts used for the compounds of the formula (I) are salts with physiologically compatible acids. These include preferably the hydrohalic acids such as the hydrochloric acid and the hydrobromic acid, especially the Hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, citric acid, sorbic acid, lactic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antioykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsepektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpf baren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.The compounds of the formula (I) and which can be used according to the invention their salts have antimicrobial, especially strong antioycotic effects. They have a very broad spectrum of antifungal effects, especially against dermatophytes and fungi and biphasic fungi, for example against Candida species such as Candida albicans, Epidermophyton species such as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus such as Trichophyton species such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species such as Microsporon felineum and Penicillium species such as Penicillium commune. The list of these microorganisms is by no means a limitation of the germs that can be combated, but is only illustrative.
Le A 17 832 - 5 - Le A 17 832 - 5 -
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:As indication areas in human medicine, for example to be named:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.Dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton menta grophytes and other Trichophyton species, microsporon species, Epidermophyton floccosum, sprouts and biphasic fungi as well as molds.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:The following areas of indication in veterinary medicine can be listed, for example:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden. All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the pathogens mentioned above .
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutically suitable Carriers contain one or more active ingredients according to the invention or those of one or more according to the invention There are active ingredients as well as methods of manufacture of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. tablets, coated tablets, Capsules, pills, suppositories and ampoules are available whose active ingredient content is a fraction or a multiple of one Single dose. The dosage units can be, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose contain. A single dose preferably contains the amount of active ingredient that is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, or a third or a quarter of a daily dose.
Le A 17 832 - 6 - Le A 17 832 - 6 -
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds to understand.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, Suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel j z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzcgerer, z.B. Paraffin'und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Tablets, dragees, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerine, (d) disintegrants j e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) dissolution retarders, e.g. paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can optionally contain opacifying agents with the usual Coverings and casings can be provided and also be composed in such a way that they only or prefer the active ingredient (s) in a certain part of the intestinal tract, if necessary with a delay, whereby e.g. Polymer substances and waxes can be used.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally also be used in microencapsulated form with one or more of the abovementioned carriers Form.
Le A 17 832 - 7 - Le A 17 832 - 7 -
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyathylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carrier substances, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den V/irkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyathylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carrier substances in addition to the active substance or substances, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, Silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
Puder und Sprays können neben dem oder den V/irkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenv/asserstoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), powders and sprays can also contain the the usual carriers, e.g. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also use the usual propellants, e.g. chlorofluorocarbons contain.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den V/irkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. V/asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyathylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active substance or substances, solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents and solubilizers and emulsifiers, e.g. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, Ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, Contain polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.In addition to the active ingredient (s), suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. water, Ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g.
Le A 17 832 - 8 - Le A 17 832 - 8 -
809833/0177809833/0177
äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Alumihiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, Contain bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improving agents Additives, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. contain saccharine.
Die therapeutisch v/irksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should preferably be used in the pharmaceutical preparations listed above a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the active ingredients according to the invention, the pharmaceutical preparations listed above can also contain other pharmaceutical preparations Contain active ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by mixing the active ingredient (s) with the active ingredient (s) Carriers.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sov/ie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the invention Active ingredients as / ie of pharmaceutical preparations which contain one or more active ingredients according to the invention contained in human and veterinary medicine for the prevention, amelioration and / or healing of the diseases listed above.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably administered parenterally, especially intravenously.
Le A 17 832 - 9 - Le A 17 832 - 9 -
809833/0177809833/0177
A4A4
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .10 bis etwa 300., vorzugsweise .5ft bis 2ßP. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzolgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has been found beneficial in both human and veterinary medicine Active ingredients according to the invention in total amounts of about .10 to about 300, preferably .5ft to 2 .mu.P. mg / kg body weight 24 hours each, if necessary in the form of several single doses to be administered to achieve the desired results.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the dosages mentioned, depending on the type and the Body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration takes place. So it can be in in some cases it may be sufficient to make do with less than the above amount of active ingredient, while in others In cases, the amount of active ingredient listed above must be exceeded. The determination of the optimum required in each case Dosage and type of application of the active ingredients can easily be carried out by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
Le A 17 832 - 10 - Le A 17 832 - 10 -
809833/0177809833/0177
2 ■2 ■
Versuchsbeschreibting i Experimental description i
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dientenThe in-vitro tests were carried out in a serial dilution test with germ inocula averaging 5 x 10 germs / ml Substrate carried out. Served as a nutrient medium
a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuvea) for dermatophytes and molds: Sabouraud's milieu d'epreuve
b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.b) for yeast:
Meat extract-glucose broth.
Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.The incubation temperature was 28 ° C, the incubation time was 24 to 96 hours.
Le' A 17 852 - 11 -Le 'A 17 852 - 11 -
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OOOO
toto
Wirkstoff MHK - WERTE in γ/ml Nährmedium beiActive ingredient MIC - VALUES in γ / ml nutrient medium
Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro-Tricho- Candida Penicil- Asper- Micro-
phyton albicans lium gillus sporonphyton albicans lium gillus sporon
mentagr. commune species felineummentagr. commune species felineum
Torulopsis
glabrataTorulopsis
glabrata
CD OD CJCD OD CJ
LjLj
(bekannt)(known) > 100> 100
100100
100100
N-Jl (bekannt) 40 N-Jl (known) 40
-100-100
100100
100100
Cl Cl-^-O-CH-CO-Cl Cl - ^ - O-CH-CO-
ιί*Ίίιί * Ίί
N UN U
(bekannt)(known)
>-Cl> -Cl »100“100
100100
CD cn cn -j CDCD cn cn -j CD
OD O CO COOD O CO CO
00
U)
IO00
U)
IO
Tabelle A; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung) Table A ; In Vitro Antifungal Efficacy (Continued)
(D(D
Wirkstoff MHK - WERTE in γ/ml Nülirmedium beiActive ingredient MIC - VALUES in γ / ml Nülirmedium
Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro-Tricho- Candida Penicil- Asper- Micro-
phyton albicans lium gillus sporonphyton albicans lium gillus sporon
mentagr. commune species felj.noummentagr. commune species felj.noum
Torulopsis glabrataTorulopsis glabrata
H3COOC-^-O-CH-CH-C(CH3 ),H 3 COOC - ^ - O-CH-CH-C (CH 3 ),
N - J (bekannt) N - J (known)
\ OH\ OH
C-^-O-CH-CH-C(CH3 )3 C - ^ - O-CH-CH-C (CH 3 ) 3
A«A «
(bekannt) 64 >64 (known) 64> 64
>64 >64> 64> 64
>64> 64
>64> 64
6464
6464
OHOH
i'-ji'-j
(bekannt)(known)
>64> 64
oooo
Tabelle A; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung) Table A; In Vitro Antifungal Efficacy (Continued)
WirkstoffActive ingredient
(Verbindungen aus Beispiel Nr.) MHK- WERTE in γ/ml Nährmedium bei (Compounds from Example No. ) MIC VALUES in γ / ml nutrient medium
Tricho-Tricho-
phytonphyton
mentagr.mentagr.
CandidaCandida
albicansalbicans
Penicil- Asperlium gillus commune speciesPenicil- Asperlium gillus commune species
Mikrosporon felinoumMicrosporon felinoum
Torulopsis glabrataTorulopsis glabrata
OO Ca) U>OO Ca) U>
1414th
1515th
1616
32 832 8
32 832 8
32 832 8
>64 »64 -64 -64 -64 ■•64> 64 »64 -64 -64 -64 ■ • 64
64 64 64 64 64 6464 64 64 64 64 64
32 3232 32
3232
<<
3232
3232
1 11 1
= 90 %-ige Wachstumshemmung = 90% growth inhibition
Herstellungsbeispiele Beispiel 1Manufacturing examples example 1
ClCl
»-O-CH-CO-C )>-Cl"-O-CH-CO-C)> - Cl
SO,H χ 1/2SO, H χ 1/2
SO3HSO 3 H
Zu 149 g (2,13 Mol) 1,2,4-Triazol in 1500 ml Acetonitril werden in c^er Siedehitze 244,6 g (0,62 Mol) l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on getropft. Man erhitzt 40 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestillieitt, .der Rückstand in lOOOml Methylenchlorid aufgenommen und mit dreimal 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wire nochmals mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton gelöst und mit 100 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure-hexahydrat in 200 ml Aceton versetzt. Man erhält 270 g (41,3 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)· 2- (2,4-dichlorphenyl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl) -äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 198°C.To 149 g (2.13 mol) of 1,2,4-triazole in 1500 ml of acetonitrile, 244.6 g (0.62 mol) of l-bromo-1- (4-chlorophenoxy) -2- are added at the boiling point. (2,4-dichlorophenyl) -ethan-2-one was added dropwise. The mixture is refluxed for 40 hours. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in 1000 ml of methylene chloride and extracted three times with 500 ml of water. The aqueous phase is extracted again with 500 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried over sodium sulfate and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. The residue is dissolved in 300 ml of acetone and 100 g of 1,5-naphthalenedisulfonic acid hexahydrate in 200 ml of acetone are added. 270 g (41.3 % of theory) of 1- (4-chlorophenoxy) 2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane-2- on-naphthalene disulfonate- (1.5) of melting point 198 ° C.
Beispiel 2Example 2
Cl-« 7-0-CH-CO-C ^)-ClCl- «7-0-CH-CO-C ^) - Cl
Le A 17 832 - 15 - Le A 17 832 - 15 -
809833/0177809833/0177
Aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung die Base freigesetzt, in Essigester aufgenommen und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt, das nach längerem Stehen in Aether auskristallisiert. Man erhält quantitativ l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138-1400C.From the l- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (1,2,4-triazol-l-yl) ethan-2-one naphthalene disulfonate (l , 5) the base is released by adding sodium hydrogen carbonate solution, taken up in ethyl acetate and converted into the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid, which crystallizes out in ether after standing for a long time. Gives a quantitative yield l- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (l, 2,4-triazol-l-yl) -ethane-2-one hydrochloride of melting point 138-140 0 C.
ClCl
0H0H
Il ι!Il ι!
N Ll χ HClN Ll χ HCl
rf N rf N
Il ι!Il ι!
226 g (0,42 Mol) 1-(4-Oilorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(1,5) (Beispiel 1) werden in 500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt, mit 1000 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 5 Stunden gerührt. Die isolierte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 1,5 1 Methanol auf, gibt bei ca. 0 bis 5°C 17 g (0,45 Mol) Natriumborhydrid in Portionen von ca. 1 g zu und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden bei O0C 200 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und erneut 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1000 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt, die wässrige Phase mit zweimal 500 ml Methylenchlorid und die organische Phase mit zweimal 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende OeI löst man in 800 ml Aether und versetzt es mit trockenem Chlorwasserstoff226 g (0.42 mol) 1- (4-oilophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethan-2-one-naphthalenedisulfonate- (1.5) (Example 1) are suspended in 500 ml of methylene chloride, 1000 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution are added and the mixture is stirred for 5 hours. The isolated organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 1.5 l of methanol, 17 g (0.45 mol) of sodium borohydride are added in portions of about 1 g at about 0 to 5 ° C. and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Then 200 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise at 0 ° C. and the mixture is again stirred for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then stirred into 1000 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, the aqueous phase is extracted by shaking with 500 ml of methylene chloride twice and the organic phase with 200 ml of water twice. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. The remaining oil is dissolved in 800 ml of ether and mixed with dry hydrogen chloride
Le A 17 832 - 16 - Le A 17 832 - 16 -
809833/0177809833/0177
im Ueberschuß. Man erhält 113,5 g (64 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy) -2- (2,4-dichlorphenyl) -1- (1,2,4-tr iazol-1-yl) -äthan-2-ol-hydrochlorid als Isomerengemisch vom Schmelzpunkt 157 172°C. in excess. 113.5 g (64 % of theory) of 1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-2 are obtained -ol hydrochloride as a mixture of isomers with a melting point of 157 172 ° C.
Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.The following compounds in Table 1 are obtained analogously to the above-mentioned examples.
Le A 17 832 - 17 - Le A 17 832 - 17 -
809833/0177809833/0177
Tabelle 1Table 1
- O - CH - A -- O - CH - A -
- ei- egg
Bsp.
Nr.E.g.
No.
Xn X n
SchmelzpunktMelting point
2,4-Cl2 2,4-Cl 2
4- Q -Cl
4-F4- Q -Cl
4-F
2,6-Cl2
3-Cl2,6-Cl 2
3-Cl
4-CH3 4-CH 3
4-Cl,2-CH3
4-J
2,4-Cl2 4-Cl, 2-CH 3
4-y
2,4-Cl 2
4- Q -Cl
4-F4- Q -Cl
4-F
3-Cl3-Cl
COCO
COCO
COCO
COCO
COCO
COCO
COCO
COCO
COCO
COCO
CH(OH)CH (OH)
CH(OH)CH (OH)
CH(OH)CH (OH)
CH(OH)CH (OH)
CH(OH)CH (OH)
CH(OH) 173-83 (x HCl) 205-08 (x HCl) 138 (Zers.)(x HCl) 83-86CH (OH) 173-83 (x HCl) 205-08 (x HCl) 138 (dec) (x HCl) 83-86
176 (x HCl) 140-42 (x HCl) 86-88176 (x HCl) 140-42 (x HCl) 86-88
172 (x HCl) 138 (x HCl) 156 (x HCl) 68-85(xHCl),Isomerengem.172 (x HCl) 138 (x HCl) 156 (x HCl) 68-85 (xHCl), mixture of isomers.
148-50(xHCl), 170-74148-50 (xHCl), 170-74
139-43(xHCl), 171-73139-43 (xHCl), 171-73
155-58(xHCl),155-58 (xHCl),
t It I
f If I
I II I
I II I
I II I
Le Ά 17 832Le Ά 17 832
- 18 -- 18 -
809833/0177809833/0177
Claims (2)
η für ganze Zahlen von O bis 3 steht,Phenyl stands and
η stands for integers from 0 to 3,
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