DE2632831A1 - 4,5-DISUBSTITUTED 2-OXAZOLE ALKANIC ACIDS, ESTERS AND ALKALINE SALTS OF THESE ACIDS, PROCESS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS, AND DRUGS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

4,5-DISUBSTITUTED 2-OXAZOLE ALKANIC ACIDS, ESTERS AND ALKALINE SALTS OF THESE ACIDS, PROCESS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS, AND DRUGS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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DE2632831A1
DE2632831A1 DE19762632831 DE2632831A DE2632831A1 DE 2632831 A1 DE2632831 A1 DE 2632831A1 DE 19762632831 DE19762632831 DE 19762632831 DE 2632831 A DE2632831 A DE 2632831A DE 2632831 A1 DE2632831 A1 DE 2632831A1
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Toshihiro Kobayakawa
Kunio Ohsuga
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

8 MÜNCHEN8 MUNICH

MAXIMILIANSTRASSEMAXIMILIANSTRASSE

21. Juli 1976 . P 10 660-60July 21, 1976. P 10 660-60

Yoshitomi Pharmaceuticals Industries, Ltd. No. 55, Hiranomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka, JapanYoshitomi Pharmaceuticals Industries, Ltd. No. 55, Hiranomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

4,5-Disubstituierte 2-Oxazolalkansäuren, Ester und Alkalisalze dieser Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel4,5-disubstituted 2-oxazole alkanoic acids, esters and alkali salts these acids, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing these compounds

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue und therapeutisch wertvolle Verbindung, die durch die FormelThe invention relates to a new and therapeutically valuable compound represented by the formula

(D(D

λ—C- (CH,,)_ -COOR λ- C- (CH 1) _ -COOR

in der R eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, bei der die Substituenten aus einer Halogenatome, eine Methylgruppe und eine Nitrogruppe erfassenden Gruppe ausgewählt worden sind, oder eine Pyridylgruppe und R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,in which R is a phenyl group, a mono- or disubstituted phenyl group in which the substituents have been selected from a group comprising halogen atoms, a methyl group and a nitro group, or a pyridyl group and R 1 an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group,

in der η eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet, und R4 ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2in which η is an integer of 0 or 1, and R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 or 2

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telefon (OBO) aaaeeo telex οε-vf' iiio tkleomamme monapat telekopierehtelephone (OBO) aaaeeo telex οε-vf 'iiio tkleomamme monapat telekopiereh

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallatom darstellt.Represents carbon atoms or an alkali metal atom.

Die von der Formel (I) erfaßten Verbindungen können nach den folgenden Verfahren (a) und (b) hergestellt werden.The compounds represented by the formula (I) can be prepared by the following processes (a) and (b).

Nach dem Verfahren (a) werden solche Verbindungen der Formel (I), in denen R. eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Dehydratisierung einer Verbindung der FormelAccording to process (a), those compounds of the formula (I) in which R. is an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms represents, by dehydrating a compound of the formula

COOR1 R1 COOR 1 R 1

I ' I
K-CH-NH-CO-C-(CH2) -COOR* (II)
I 'I
K-CH-NH-CO-C- (CH 2 ) -COOR * (II)

E3E 3

in der R.' eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder andere der vorstehend definierten Symbole darstellt, hergestellt.in the R. ' an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or other of the symbols defined above.

Die Dehydratisierung wird durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit einem starken Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxid, in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Ligroin, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff) bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart von Phosphorpentoxid in rückfließendem 1,2-Dichloräthan, innerhalb kurzer Zeit in Gegenwart von Glasperlen oder Diatomeenerde als Rührverstärker durchgeführt. Bei dieser Reaktion liefern alle optischen Isomeren der Ausgangsverbindung nach der Formel (II) und deren Mischungen, nämlich die L-, D- und DL-Form, eine und dieselbe Verbindung der Formel (I), was auf das Verschwinden des Asymmetriezentrums zurückzuführen ist. Die erhaltene Verbindung der Formel (I) kann - wenn gewünscht nach oder ohne Isolierung - zur Durchführung der folgenden Reaktion (z.B. Verfahren (b)) zur Anwendung kommen.Dehydration is accomplished by treating the compound of formula (II) with a strong dehydrating agent such as Phosphorus pentoxide, in an inert solvent (e.g. benzene, toluene, ligroin, 1,2-dichloroethane, chloroform, methylene chloride, Carbon tetrachloride) at room temperature or with heating, preferably in the presence of phosphorus pentoxide in refluxing 1,2-dichloroethane, within a short time in the presence of glass beads or diatomaceous earth as a stirring intensifier carried out. In this reaction, all the optical isomers of the starting compound according to the formula (II) and their Mixtures, namely the L-, D- and DL-form, one and the same compound of the formula (I), which leads to the disappearance of the Center of asymmetry is due. The compound of the formula (I) obtained can, if desired, after or without isolation - are used to carry out the following reaction (e.g. method (b)).

Nach dem Verfahren (b) werden Verbindungen der Formel (I), in der R- ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, durch Hydrolyse lediglich des * Esterrestes des sichAccording to process (b), compounds of the formula (I) in which R- represents a hydrogen atom or an alkali metal atom, by hydrolysis only of the * ester residue of the self

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in 2-Stellung befindenden Substituenten der Verbindung der FormelSubstituents in the 2-position of the compound of formula

C-(CH,) -COOR4 (III)C- (CH,) -COOR4 (III)

ι. 2n /ι. 2n /

E3 E 3

in der R, R1, R2, R3, R4.1 und η die vorstehend wiedergegebene Bedeutung haben, hergestellt.in which R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 . 1 and η have the meaning given above.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch die Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit einem Alkalihydroxid (z.B. NaOH und KOH) in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z.B. Methanol und Äthanol), einem niederen Keton (z.B. Aceton und Methyläthylketon), einem Äther (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) , Wasser oder Mischungen davon bei Raumtemperatur durchgeführt.The hydrolysis is preferably effected by treating the compound of formula (III) with an alkali hydroxide (e.g. NaOH and KOH) in a solvent such as a lower alcohol (e.g. methanol and ethanol), a lower ketone (e.g. acetone and methyl ethyl ketone), an ether (e.g. dioxane and tetrahydrofuran) , Water or mixtures thereof at room temperature.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen hervorragende pharmakologische Eigenschaften, wie eine hypolipämische Wirksamkeit thypolipidemic action"), was z.B. durch die nachfolgend beschriebenen Versuche gezeigt wird. Außerdem sind sie als Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose mit Lipidstoffwechselstörung ("lipid metabolism disorder") nützlich.The compounds of formula (I) have excellent pharmacological properties Properties such as hypolipemic effectiveness thypolipidemic action "), which can be demonstrated, for example, by the following described Experiments is shown. They are also used as drugs for the treatment of arteriosclerosis with lipid metabolism disorder ("lipid metabolism disorder") useful.

Zum Beispiel haben die unten aufgelisteten Verbindungen der Formel (I) die später angegebenen pharmakologisehen Eigenschaften: For example, the compounds of formula (I) listed below have the pharmacological properties given below:

A: Äthyl-4-p-chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolacetatA: ethyl 4-p-chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetate

B: 4-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolessigsäureB: 4-p-chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetic acid

C: Äthyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxy-2-oxazolacetatC: ethyl 4- (3,4-dichlorophenyl) -5-ethoxy-2-oxazole acetate

: D: Äthyl-4-p-bromphenyl-5-äthoxy-2-oxazolacetat : D: ethyl 4-p-bromophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetate

E: .4-m-Chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolessigsäureE: .4-m-Chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetic acid

F: 4-p-Chlorphenyl-i5-äthoxy-o£-methyl-2-oxazolessigsäure.F: 4-p-chlorophenyl- i 5-ethoxy- o £ -methyl-2-oxazole acetic acid.

Die Versuche wurden gemäß den folgenden Verfahrensweisen durchgeführt:The experiments were carried out according to the following procedures:

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(I) Hypolipämische Wirksamkeit (I) Hypolipemic Efficacy

Behandelt wurden männliche Ratten mit normalem Serumlipoid (Tabelle 1). Die Tabelle 1 zeigt die Änderung des Serumlipoid-Spiegels, die bei 200 bis 300 g wiegenden männlichen Ratten der Sprague-Dawley-Rasse beobachtet wurde, nachdem diesen während 5 aufeinanderfolgender Tage die Versuchsverbindung verabreicht wurde. Jede Versuchsgruppe bestand aus mehr als 5 Ratten. Die Versuchsverbindung wurde oral mittels eines Magenrohrs verabreicht. Der Serumcholesterin- und der Triglycerid-Spiegel wurden nach den Standardverfahren unter Verwendung eines Autoanalysers (Technicon ine.) gemessen. Die Spiegel bei der Kontroll(Placebo)-Gruppe wurden mit 100 % angesetzt und die Verminderung in % bei der Versuchsgruppe berechnet. Male rats were treated with normal serum lipoid (Table 1). Table 1 shows the change in Serum lipoid levels observed in male Sprague-Dawley breed rats weighing 200 to 300 g after they were administered the test compound for 5 consecutive days. Each experimental group consisted of more than 5 rats. The test compound was administered orally through a gastric tube. The serum cholesterol and the Triglyceride levels were measured according to standard methods using an autoanalyzer (Technicon ine.). the Levels in the control (placebo) group were set at 100% and the reduction in% for the test group is calculated.

(II) Ernährungsbedingte Hyperlipämie ("dietary hyperlipidemia") bei männlichen Mäusen (siehe Tabelle 2)(II) Dietary hyperlipidemia ("dietary hyperlipidemia") in male mice (see Table 2)

Es wurden männliche Mäuse der dd-Rasse eines Gewichts von 20 bis 25 g verwendet. Jede Gruppe bestand aus 8 Mäusen. Die Tiere wurden mit einem CA-1-Futter (Japan Clea Co., Tokyo) gefüttert, das 1 % Cholesterin, 0,2 % Cholsäure und 5 % Olivenöl enthielt. Nach einer 5tägigen Verabreichung der Versuchsverbindung wurde der Serumcholesterin-Spiegel unter Verwendung eines Autoanalysers gemessen. Der Spiegel bei der Versuchsgruppe wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen, der dieselbe Nahrung gegeben worden war.Male dd breed mice weighing 20 to 25 g were used. Each group consisted of 8 mice. the Animals were fed a CA-1 diet (Japan Clea Co., Tokyo) fed that contained 1% cholesterol, 0.2% cholic acid and 5% olive oil. After 5 days of administration of the test compound the serum cholesterol level was measured using an autoanalyzer. The mirror in the test group was compared with that of the control group given the same diet.

(III) Triton-Hyperlipämie bei männlichen Mäusen (siehe(III) Triton hyperlipemia in male mice (see

i ■ Tabelle 3) ^ i ■ Table 3) ^

Jede Gruppe bestand aus 8 männlichen Mäusen der dd-Rasse eines Gewichts von 20 bis 25 g. Unmittelbar nach der intraperitonealen Verabreichung der Versuchsverbindung an die Tiere wurde Triton WR-1339 intravenös verabreicht. 18 Stunden nach der Triton-Verabreichung wurde der Serumcholesterin-Spiegel gemessen und mit dem der in gleicher Weise behandelten Kontrollgruppe verglichen.Each group consisted of 8 male dd breed mice weighing 20 to 25 g. Immediately after the intraperitoneal Administration of the test compound to the animals was administered intravenously with Triton WR-1339. 18 hours after After Triton administration, the serum cholesterol level was measured and that of the control group treated in the same way compared.

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Akute Toxizitätacute toxicity

Die Versuchsverbindung wurde Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen oral verabreicht. Der LD5Q-Wert wurde nach der .Letaldosis (50 %)innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung der
Versuchsverbindung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle wiedergegeben.
The test compound was orally administered to groups of 10 male mice each. The LD 5Q value was determined after the lethal dose (50%) within 7 days after the administration of the
Trial connection calculated. The results are given in the table.

Tabelle 1Table 1

Verbindunglink Dosis
(mg/kg/Tag)
dose
(mg / kg / day)
Erniedrigungs
wert (%) des
Serumcholeste-
rin-Spiegels
Humiliation
value (%) des
Serum cholesterol
rin mirror
Erniedrigungswert
(%) des Serumtrigly
cerid-Spiegels
Degradation value
(%) of serum trigly
cerid mirror
AA. 25
100
25th
100
U) U)U) U)
U) OU) O
19
40
19th
40
DD. 100100 2626th 5252

100100

4141

Clofibrat
(zum Vergleich)
Clofibrate
(for comparison)

25 10025 100

14 2014 20

2626th

15 3315 33

T a b e .1T a b e .1 1 e 21 e 2 Verbindunglink Dosis
(mg/kg/Tag)
dose
(mg / kg / day)
Erniedrigungswert (%) des
Serumcholesterin-Spiegels
Depression value (%) des
Serum cholesterol level
AA. 25
100
25th
100
9
26
9
26th
BB. 100100 2727 EE. 100100 3535 ClofibratClofibrate 50
100
50
100
0
16
0
16

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Verbindunglink Dosis
(mg/kg/Tag)
dose
(mg / kg / day)
Erniedrigungswert (%) des
Serumcholesterin-Spiegels
Depression value (%) des
Serum cholesterol level
AA. 25
100
25th
100
5
10
5
10
BB. 100100 1717th CC. 100100 4444 DD. 100100 2525th EE. 100100 2121 ClofibratClofibrate 100100 1010

Tabelle 4Table 4

Verbindunglink LD50 LD 50 (mg/kg) ;(mg / kg); oral;orally; Mausmouse AA. 15001500 ClofibratClofibrate 15001500

In Anbetracht der Versuche einschließlich der vorstehend erwähnten können die Verbindungen (I) gemäß der vorliegenden Erfindung zuverlässig als Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose mit Lipidstoffwechselstörung verabreicht werden, so in Form einer pharmazeutischen Zubereitung mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Hilfsmittel bei oraler Verabreichung ohne Schaden für den Patienten.In view of the experiments including those mentioned above, the compounds (I) according to the present Invention can be reliably administered as a medicament for the treatment of arteriosclerosis with lipid metabolism disorder, so in the form of a pharmaceutical preparation with a suitable and customary carrier or auxiliary in the case of oral Administration without harm to the patient.

Die oral zu verabreichende tägliche Dosis der Verbindung (I) schwankt bei erwachsenen Menschen gewöhnlich zwischen 500 bis 1500 mg. Aber sie kann auch in Abhängigkeit vom Alter, vom Körpergewicht und/oder von der Schwere der zu behandelnden Krankheit als auch von der Reaktion auf die medizinische The daily dose of the compound (I) to be administered orally in adult humans usually varies from 500 to 1500 mg. But it can also depend on the age, on the body weight and / or on the severity of the illness to be treated as well as on the reaction to the medical

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- 7 Behandlung schwanken.- 7 treatment vary.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können jede herkömmliche Form haben. So kann es sich um Tabletten, Kapseln, Granulate, Puder oder injizierbare Lösungen handeln.The pharmaceutical preparations can be in any conventional form. So it can be tablets, capsules, granules, Trade powder or injectable solutions.

FormulierungsbeispieleFormulation examples

Nachfolgend werden Formulierungsbeispiele angegeben, wenn eine Verbindung gemäß der Erfindung pharmazeutischen Anwendungszwecken zugeführt wird:Formulation examples are given below when a compound according to the invention is used for pharmaceutical purposes is supplied:

(a) 200 mg Tabletten wurden mittels der folgenden Verbindungen hergestellt:(a) 200 mg tablets were made using the following compounds:

Verbindung (I)Connection (I) 200,0200.0 mgmg Laktoselactose 35,535.5 mgmg Stärkestrength 30,030.0 mgmg mikrokristalline Cellulosemicrocrystalline cellulose 10,010.0 mgmg TalkTalk 3,53.5 mgmg MagnesiumstearatMagnesium stearate 1,01.0 mgmg insgesamtall in all 280,0280.0 mgmg

(b) 200 mg Kapseln wurden anhand der folgenden Verbindungen hergestellt:(b) 200 mg capsules were made from the following compounds:

Verbindung (I) 200,0 mgCompound (I) 200.0 mg

Laktose 46,0 mgLactose 46.0 mg

Talk 2,0 mgTalc 2.0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mgMagnesium stearate 2.0 mg

insgesamt 250,0 mga total of 250.0 mg

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele noch besser verstanden werden, die lediglich dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu erläutern. Sie sind nicht als Beschränkung anzusehen.The present invention will be better understood from the following examples, which are only intended to illustrate the to explain the present invention. They are not to be regarded as a limitation.

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Beispiel 1example 1

Eine Suspension aus 92 g Äthyl-N-(p-chlor- ^- ■henzyl)- malonamat. (Iiälonamate -. Ester des Monoamids der. Malonsäure) - in 220 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß zu einer Suspension aus 120 g Phosphorpentoxid und 66 g Diatomeenerde in 650 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktxonsmischung wird abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Diatomeenerde wird abgefiltert. In einem Scheidetrichter wird das Filtrat in eine wäßrige Schicht und in eine organische Schicht aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht werden vereint und die vereinte Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Hexan und Äthanol umkristallisiert, um 45 g Äthyl-4-p-chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolacetat eines Schmelzpunkts von 45,5 bis 47,50C zu liefern.A suspension of 92 g of ethyl N- (p-chloro- ^ - ■ henzyl) - malonamate. (Iiälonamate -. Ester of the monoamide of. Malonic acid) - in 220 ml of 1,2-dichloroethane is added with stirring and heating under reflux to a suspension of 120 g of phosphorus pentoxide and 66 g of diatomaceous earth in 650 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture is stirred under reflux for 30 minutes. The reaction mixture is cooled and made alkaline with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The diatomaceous earth is filtered off. In a separatory funnel, the filtrate is separated into an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer is extracted with a small amount of ethyl acetate. The extract and the organic layer are combined, and the combined solution is washed with water, dried and concentrated. The residue is recrystallized from a mixture of hexane and ethanol to give 45 g of ethyl-4-p-chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazolacetat a melting point 45.5 to 47.5 C 0 to be delivered.

Beispiel 2Example 2

Eine Lösung aus 2,5 g Kaliumhydroxid in 18 ml 80prozentigen Methanols wird tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 9,5 g Äthyl-4-p-chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolacetat (hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1) in 14 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Eis gekühlt und mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Die anfallenden Kristalle werden mittels Filtration gesammelt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, um 5,5 g 4-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolessigsäure in Form weißer Nadeln eines Schmelzpunkts von 122,5 bis 124°C zu erhalten.A solution of 2.5 g of potassium hydroxide in 18 ml of 80 percent methanol is added dropwise with stirring and at room temperature to a solution of 9.5 g of ethyl 4-p-chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetate (prepared according to the procedure of Example 1) added in 14 ml of methanol. The mixture will be at Stirred at room temperature for about 2 hours. The methanol is distilled off under reduced pressure. The residue will diluted with water and extracted with ether. The aqueous layer is cooled with ice and made up with hydrochloric acid pH adjusted to 3.5. The resulting crystals are collected by filtration, dried and recrystallized from ethanol, around 5.5 g of 4-p-chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetic acid in the form of white needles with a melting point of 122.5 to 124 ° C.

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Beispiel 3Example 3

Eine Lösung von 17 g Äthyl-N- (p-chlor-^'-äthoxy car bony lbenzyl) -2,2-dimethylmalonamat. in 50 ml /,2-Dichloräthan wird unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß zu einer Suspension von 22 g Phosphorpentoxid und 12 g Diatomeenerde in 120 ml 1,2-Dichloräthan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird in der gleichen Weise behandelt, die in Beispiel 1 beschrieben worden ist. Der erhaltene Rückstand (14,5 g) wird in 15 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur eine Lösung von 4 g Kaliumhydroxid in 40 ml 70prozentigem Methanol hinzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der kristallisierte Rückstand wird mittels Filtration gesammelt, getrocknet und aus einer Mischung aus 2-Propanol und Isopropyläther umkristallisiert, um 9 g Kalium-4-p-chlorphenyl-5-äthoxy-u^',I/'-dimethyl-2-oxazolacetat eines Schmelzpunkts von 202 bis 2040C zu liefern.A solution of 17 g of ethyl N- (p-chloro - ^ '- ethoxy carbonylbenzyl) -2,2-dimethylmalonamate. in 50 ml /, 2-dichloroethane is added with stirring and heating under reflux to a suspension of 22 g of phosphorus pentoxide and 12 g of diatomaceous earth in 120 ml of 1,2-dichloroethane. The reaction mixture is treated in the same manner as that described in Example 1. The residue obtained (14.5 g) is dissolved in 15 ml of methanol. A solution of 4 g of potassium hydroxide in 40 ml of 70 percent methanol is added dropwise to this solution with stirring and at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and the solvent is distilled off under reduced pressure. The crystallized residue is collected by filtration, dried and recrystallized from a mixture of 2-propanol and isopropyl ether to give 9 g of potassium 4-p-chlorophenyl-5-ethoxy- u ^ ', I /' - dimethyl-2-oxazole acetate Melting point of 202 to 204 0 C to deliver.

Beispiele 4 bis 18Examples 4 to 18

Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen dargelegten Verfahrensweise, aber unter Ersatz äquivalenter Mengen der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen ebenfalls hergestellt:Using the procedure outlined in the previous examples, but substituting equivalent amounts Using the appropriate starting materials, the following compounds were also made:

- COOR4- COOR4

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- ίο -- ίο -

Bei
spiel
at
game
RR. R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 ηη 11 R4 R 4 Schmelz
punkt (0C)
Enamel
point ( 0 C)
44th m-Nitrophenylm-nitrophenyl Äthylethyl HH HH 00 Äthylethyl 59-6159-61 55 p-Chlorphenylp-chlorophenyl Äthylethyl HH HH 11 Äthylethyl 52-5552-55 66th 3,4-Dichlor-
phenyl
3,4-dichloro
phenyl
Äthylethyl HH HH 00 Äthylethyl 73-74,573-74.5
77th p-Bromphenylp-bromophenyl Äthylethyl HH HH 00 Äthylethyl 42-5142-51 88th PhenylPhenyl Äthylethyl HH HH 00 HH 120-122120-122 99 p-Chlorphenylp-chlorophenyl Äthylethyl HH HH 11 HH 109-111,5109-111.5 1010 3,4-Dichlor-
phenyl
3,4-dichloro
phenyl
Äthylethyl HH HH 00 HH 145-146,5145-146.5
1111 3,4-Dichlor-
phenyl
3,4-dichloro
phenyl
Äthylethyl HH HH 11 HH 132-134132-134
1212th p-Bromphenylp-bromophenyl Äthylethyl HH HH 0 '0 ' HH 128-130128-130 1313th p-Bromphenylp-bromophenyl Äthylethyl HH HH 11 HH 116-119116-119 1414th m-Chlorphenylm-chlorophenyl Äthylethyl HH HH 00 HH 118-121118-121 1515th p-Tolylp-tolyl Äthylethyl HH HH 00 HH 111-113111-113 1616 p-Tolylp-tolyl Äthylethyl HH HH 11 HH 106-109106-109 1717th p-Chlorphenylp-chlorophenyl Äthylethyl HH Methyl 0Methyl 0 HH 109-111109-111 1818th 3-Pyridyl3-pyridyl Äthylethyl HH HH HH 175-177,5175-177.5

609886/1173609886/1173

Claims (9)

- 11 Patentansprüche - 11 claims 1 j Chemische Verbindung, gekennzeichnet lurch die Formel1 j Chemical compound identified by the formula \—C-(CH2)n-COOR4 \ - C- (CH 2 ) n -COOR 4 in der R eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, bei der die Substituenten aus einer Halogenatome, eine Methylgruppe und eine Nitrogruppe erfassenden Gruppe ausgewählt worden sind, oder eine Pyridylgruppe und R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Rp und R-, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,in which R is a phenyl group, a mono- or disubstituted phenyl group in which the substituents have been selected from a group comprising halogen atoms, a methyl group and a nitro group, or a pyridyl group and R 1 an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms and Rp and R- , represent a hydrogen atom or a methyl group, in der η eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallatom darstellt.in which η is an integer of 0 or 1 and R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms or an alkali metal atom. 2. Äthyl-4-p-chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolacetat.2. Ethyl 4-p-chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetate. 3. 4-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolessigsäure.3. 4-p-Chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetic acid. 4. Äthyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxy-2-oxazolacetat.4. Ethyl 4- (3,4-dichlorophenyl) -5-ethoxy-2-oxazole acetate. 5. Äthyl-4-p-bromphenyl-5-äthoxy-2-oxazolacetat.5. Ethyl 4-p-bromophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetate. 6. 4-m-Chlorphenyl-5-äthoxy-2-oxazolessigsäure.6. 4-m-Chlorophenyl-5-ethoxy-2-oxazole acetic acid. 7. 4-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-c£-methyl-2-oxazolessigsäure.7. 4-p-Chlorophenyl-5-ethoxy-C1-methyl-2-oxazole acetic acid. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel8. A method for the preparation of the compounds according to any one of claims 1 to 7, characterized in that one Compound of formula 609886/1 173609886/1 173 E —f ))— C - (CH0) - COOR Xn// I. ^a 4 E - f )) - C - (CH 0 ) - COOR X n // I. ^ a 4 ■ k '■ k ' in der R eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, bei der die Substituenten aus einer Halogenatome, eine Methylgruppe und eine Nitrogruppe erfassenden Gruppe ausgewählt worden sind, oder eine Pyridylgruppe und R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R0 und R-, ein Wassers to ff atom oder eine Methylgruppe darstellen, 'in which R is a phenyl group, a mono- or disubstituted phenyl group in which the substituents have been selected from a group comprising halogen atoms, a methyl group and a nitro group, or a pyridyl group and R 1 an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms and R 0 and R -, represent an atom of water or a methyl group, ' in der η eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetallatom darstellt,in which η is an integer of 0 or 1 and R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms or an alkali metal atom, (a) wenn R. eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (a) when R. is an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms represents, by dehydrating a compound of the formula COOR R
ι 1 i2
COOR R
ι 1 i2
R-CH- KH - CO -C - (CH2)n - COCI^R-CH- KH - CO -C - (CH 2 ) n - COCI ^ in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder andere der oben definierten Symbole darstellt, herstellt oderin which R 4 represents an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms or other of the symbols defined above, produces or (b) wenn R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, durch Hydrolyse lediglich des Esterrestes des sich in 2-Stellung befindenden Substituenten der Verbindung d Fl(b) when R 4 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom, by hydrolysis only the ester radical of the substituent in the 2-position of the compound d Fl der Formelthe formula R1°\ R 1 ° \ in der R, R1, R3, R3 und R4 und η die vorstehend wiedergege bene Bedeutung haben.in which R, R 1 , R 3 , R 3 and R 4 and η have the meaning given above. 609886/1 173609886/1 173
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und übliche pharmakologisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel.9. Medicament containing at least one compound according to one of claims 1 to 7 and customary pharmacological compatible carriers and / or diluents. 609886/1173 1mqppcted609886/1173 1mq ppcted ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
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