DE2622639A1 - 2,4-DIAMINO-5-BROMO-6-CHLORO-PYRIMIDE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THE PRODUCTION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents
2,4-DIAMINO-5-BROMO-6-CHLORO-PYRIMIDE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THE PRODUCTION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEMInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Description
DR. BERG DIPL.-ING. SIAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. D*. SANDMAIRDR. BERG DIPL.-ING. SIAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. D *. SANDMAIR
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Paris / PrankreichParis / France
2,4-Diamino-5-brom-6-chlor-pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.2,4-diamino-5-bromo-6-chloro-pyrimidine derivatives, Process for their production and medicaments containing them.
Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-brom-6-chlor-pyrimidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel .The invention relates to 2,4-diamino-5-bromo-6-chloro-pyrimidine derivatives, a process for the preparation of these compounds and medicaments containing these compounds as active ingredients .
ORIGäNÄL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
253.M - 2 -253.M - 2 -
609850/1107609850/1107
©(089)988272 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100© (089) 988272 8 Munich 80, Mauerkircherstraße 45 Banks: Bayerische Vereinsbank Munich 453100
987043 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3892623987043 Telegrams: BERGSTAPFPATENT Munich Hypo-Bank Munich 3892623
983310 TELEX: 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808983310 TELEX: 0524560 BERG d Postscheck Munich 65343-808
Die Erfindung betrifft insbesondere 2,4-Diamino-5-brom-6-chlor-pyrimidinderivate der allgemeinen formel IThe invention particularly relates to 2,4-diamino-5-bromo-6-chloro-pyrimidine derivatives of the general formula I.
(D(D
in derin the
R1 und R-. Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4R 1 and R-. Hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 4
Kohlenstoffatomen und
R9 und R. Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Dialkylaminoalkylgruppen oder Aryl-Carbon atoms and
R 9 and R. hydrogen atoms, alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms, dialkylaminoalkyl groups or aryl
gruppen odergroups or
die Gruppen N und N auch gegebenenfallsthe groups N and N also optionally
R2 R4 R 2 R 4
am Stickstoffatom in der 4-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe substituierte Piperazinylgruppen bedeuten.on the nitrogen atom in the 4-position by a methyl group, a phenyl group or a benzyl group mean substituted piperazinyl groups.
Die Verbindungen können als Arzneimittel mit Wirkung gegen Geschwüre, Krämpfe, mit antiemetischer Wirkung, Antiserotoninwirkung oder psychotroper Wirkung eingesetzt werden.The compounds can be used as drugs with anti-ulcer, anti-convulsive, anti-emetic, anti-serotonin effect or psychotropic effects can be used.
253.μ B 09850/1107253.μ B 09850/1107
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I könnten im Prinzip dadurch hergestellt werden, daß man die Amine der allgemeinen Formel D The compounds of the general formula I could in principle be prepared by the amines of the general formula D
HN\ ρ HN \ ρ
mit 2-Amino-4,6-dichlor-5-brom-pyrimidin und dessen N-substituierten Derivaten kondensiert. Es hat sich jedoch gezeigt, daß dieses Verfahren nicht ohne weiteres durchgeführt werden kann, da es häufig zu Mischungen von Produkten führt, bei denen das Brom abgespalten worden ist.with 2-amino-4,6-dichloro-5-bromo-pyrimidine and its N-substituted ones Derivatives condensed. It has been found, however, that this process cannot readily be carried out as it often leads to mixtures of products in which the bromine has been split off.
Es wurde nunmehr gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I ohne weiteres aus 2,4-Diamino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel IIIt has now been found that the compounds of the general Formula I readily from 2,4-diamino-5-methylthio-6-chloro-pyrimidine compounds of the general formula II
SCH.NS.
(H)(H)
in der R1, R2, R3 und R4 die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen kann. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist in den FR-Patentanmeldungen Nr. 73 24 874 und 73 24 875 vom 6. Juli 1973 beschrieben.in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given for the general formula I, can produce. The preparation of the compounds of general formula II is described in FR patent applications no. 73 24 874 and 73 24 875 of July 6, 1973.
609850/1107609850/1107
253.M - 4 -253.M - 4 -
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß man
die 5-Methylthio-pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel II in homogener Phase in einer Mischung aus Wasser und
einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung von Brom in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel
behandelt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei mäßiger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen
O0C und 50°C, in neutralem oder saurem Medium, wobei man das
Brom in der stöchiometrischen Menge einsetzt, die gemäß der folgenden Reaktion erforderlich ist:
SCH0 The process according to the invention consists in treating the 5-methylthio-pyrimidine compounds of the general formula II in a homogeneous phase in a mixture of water and a water-miscible solvent with a solution of bromine in water or in a water-miscible solvent . The reaction is preferably carried out at a moderate temperature, preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., in a neutral or acidic medium, the bromine being used in the stoichiometric amount required according to the following reaction:
SCH 0
Cl-Cl-
„ +3Br„+3Ho0
R4 2 2"+ 3Br" + 3H o 0
R 4 2 2
.R.R
Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel kann man Tetrahydrofuran, Dioxan oder Essigsäure nennen. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, anstelle der Bromlösung eine Lösung eines Sauerstoff derivats von Brom einzusetzen, beispielsweise eine wässrige Lösung eines Alkalxmetallhypobromits.Water-miscible solvents include tetrahydrofuran, dioxane or acetic acid. It is according to the invention also possible to use a solution of an oxygen derivative of bromine instead of the bromine solution, for example an aqueous one Solution of an alkali metal hypobromite.
Nach der Umsetzung neutralisiert man das Medium durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung. Das erhaltene ProduktAfter the reaction, the medium is neutralized by adding an aqueous sodium hydroxide solution. The product obtained
253.M253.M
609850/1107609850/1107
wird mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichloräthan, Äthylacetat oder Äther, extrahiert. Das Material kann nach dem Verdampfen des Lösungsmittels umkristallisiert oder in ein wasserlösliches Salz umgewandelt werden. Die Ausbeuten, mit denen man die reinen Produkte gewinnt, liegen nicht unterhalb 60%.is treated with a water-insoluble solvent such as chloroform, Dichloroethane, ethyl acetate or ether, extracted. The material can be recrystallized after evaporation of the solvent or converted to a water soluble salt. The yields with which the pure products are obtained, are not below 60%.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
2-Methylamino-4-N-methylpiperazinyl-5-brom-6-chlorpyrimidin (1)2-methylamino-4-N-methylpiperazinyl-5-bromo-6-chloropyrimidine (1)
In einem Behälter mit einem Passungsvermögen von 1 1 löst man 31 g 2-Methylamino-4-N-methylpiperazinyl-5-methylthio-6-chlorpyrimidin in 108 ml Wasser und 108 ml Essigsäure. Anschließend tropft man im Verlaufe von 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur 14 5,5 ml einer Lösung von Brom in Essigsäure zu, die 40 g Brom pro 100 ml Essigsäure enthält. Es bildet sich ein Niederschlag. Nach Beendigung der Bromzugabe setzt man 480 ml 30%iger Natriumhydroxidlösung zu und extrahiert zweimal mit 450 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus 450 ml Äthylacetat um. Man erhält 21 g der Titelverbindung (1) in Form von weißen Kristallen, die bei 1580C schmelzen. Ausbeute31 g of 2-methylamino-4-N-methylpiperazinyl-5-methylthio-6-chloropyrimidine are dissolved in 108 ml of water and 108 ml of acetic acid in a container with a capacity of 1 liter. 5.5 ml of a solution of bromine in acetic acid which contains 40 g of bromine per 100 ml of acetic acid are then added dropwise over the course of 11/2 hours at room temperature. A precipitate forms. When the addition of bromine is complete, 480 ml of 30% strength sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted twice with 450 ml of chloroform. The chloroform solution is washed twice with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and then evaporated. The residue is recrystallized from 450 ml of ethyl acetate. This gives 21 g of the title compound (1) in the form of white crystals which melt at 158 0 C. yield
= 63%. 609850/1107= 63%. 609850/1107
253.M - 6 -253.M - 6 -
— D —- D -
Analyse: C. H15N5ClBrAnalysis: C. H 15 N 5 ClBr
CHN ber.: 37,50 4,72 21,87 %CHN calc .: 37.50 4.72 21.87%
gef.: 37,70 4,80 21,90 %found: 37.70 4.80 21.90%
Wenn man andererseits 4,6-Dichlor-2-methylamino-5-brompyrimidin mit N-Methylpiperazin in Toluol bei der Rückflußtemperatur in Gegenwart von Triäthylamin kondensiert, so kann man das gewünschte Produkt nicht isolieren.If, on the other hand, 4,6-dichloro-2-methylamino-5-bromopyrimidine is used with N-methylpiperazine in toluene at the reflux temperature condensed in the presence of triethylamine, the desired product cannot be isolated.
2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-brom-6-chlorpyrimidin (2)2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-bromo-6-chloropyrimidine (2)
In einem Behälter mit einem Fassungsvermögen von 1 1 löst man 31,5 g 2-N-Methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin in 100 ml Essigsäure. Bei einer Temperatur des Mediums von 100C tropft man im Verlaufe von 1 Stunde 278 ml einer wässrigen Natriumhypobromitlösung (1,08 Mol/l) zu. Man stellt die Lösung anschließend mit einer 30%igen Natrxumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert dreimal mit Chloroform. Dann wäscht man die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Chloroform. Der in einer Menge von 32 g erhaltene Rückstand besteht aus der genannten Titelverbindung (2). Dieser Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in das Mono-hydrochlorid überführt, das man aus Methyläthylketon umkristallisiert.In a container with a capacity of 1 liter, 31.5 g of 2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chloropyrimidine are dissolved in 100 ml of acetic acid. At a temperature of the medium of 10 ° C., 278 ml of an aqueous sodium hypobromite solution (1.08 mol / l) are added dropwise over the course of 1 hour. The solution is then made alkaline with a 30% strength sodium hydroxide solution and extracted three times with chloroform. The chloroform phase is then washed with water, dried and the chloroform evaporated. The residue obtained in an amount of 32 g consists of the title compound (2) mentioned. This residue is dissolved in ethanol and converted into the monohydrochloride by adding hydrochloric acid, which is recrystallized from methyl ethyl ketone.
253.M - 7 -253.M - 7 -
609850/1107609850/1107
Man erhält in dieser Weise 2-N-Methylpiperazinyl-4-isopropyl amino-S-brom-ö-chlor-pyrimidin-monohydrat-monohydrochlorid mit einer Ausbeute von 64%. Das Produkt schmilzt bei 23O°C.In this way, 2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-S-bromo-6-chloro-pyrimidine monohydrate monohydrochloride is obtained with a yield of 64%. The product melts at 230 ° C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-N-Methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin kann nach der in Beispiel 2 der französischen Patentanmeldung Nr. 73 23 874 beschriebenen Verfahrensweise durch Einwirkenlassen von Isopropylamin auf 2,4,6-Trichlor-5-methylthiopyrimidin und Umsetzen der erhaltenen Mischung der isomeren Dichlorverbindungen mit N-Methylpiperazin hergestellt werden. Man erhält in dieser Weise eine Mischung aus 2-N-Methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin und 4-N-Methylpiperazinyl-2-isopropylamino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin. Diese Mischung löst man in Methyläthylketon und fällt durch Abkühlen der erhaltenen Lösung auf O0C 4_N-Methylpiperazinyl-2-isopropylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin aus, das man abfiltrier^und erhält dann durch Abkühlen auf -50°C einen Niederschlag von 2-N-Methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin. Diese Verbindung wird abfiltriert und aus 60%igem Äthanol umkristallisiert, wobei das Material in Form eines Feststoffs mit einemThe 2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chloro-pyrimidine used as starting material can be prepared according to the procedure described in Example 2 of French patent application No. 73 23 874 by allowing isopropylamine to act on 2,4,6- Trichloro-5-methylthiopyrimidine and reacting the resulting mixture of isomeric dichloro compounds with N-methylpiperazine. In this way, a mixture of 2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chloropyrimidine and 4-N-methylpiperazinyl-2-isopropylamino-5-methylthio-6-chloropyrimidine is obtained. This mixture is dissolved in methyl ethyl ketone and precipitated by cooling the resulting solution to 0 C 4_N-methylpiperazinyl-2-isopropylamino-5-methylthio-6-chloropyrimidine, which is filtered off and then a precipitate is obtained by cooling to -50 ° C of 2-N-methylpiperazinyl-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chloro-pyrimidine. This compound is filtered off and recrystallized from 60% ethanol, the material being in the form of a solid with a
253.M 609850/1107 -8-253.M 609850/1107 -8-
26225392622539
Schmelzpunkt von 65°C anfällt.Melting point of 65 ° C is obtained.
Beispiele 3 bis 9Examples 3 to 9
Unter Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 2, jedoch ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel U bereitet man die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I.Using the procedure of Examples 1 and 2, but starting from the corresponding compounds of general formula U, the compounds of general formula I given in Table I below are prepared.
253.M - 9 -253.M - 9 -
609850/1107609850/1107
U)U)
kk
Nr.example
No.
amino(Diisopropylaminoethyl) -
amino
VDVD
NJ
KJ
O)
co
CD KJ
NJ
KJ
O)
co
CD
H
H
HH
H
H
H
C2H5
TTIsopropyl
C 2 H 5
TT
' 179 (Hydrochlorid)
n-Benzylpiperazinyl , ^0 (Base)
N-Methylpiperazinyl j 217 (Base)N-methylpiperazinyl 185 (base)
' 179 (hydrochloride)
n-Benzylpiperazinyl, ^ 0 (base)
N-methylpiperazinyl j 2 17 (base)
CD co
CD
4
6 3
4th
6th
64
65
6877
64
65
68
OO
II.
C i / ο3 9 - 10 -C i / ο3 9 - 10 -
Toxikologische EigenschaftenToxicological properties
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Mäusen des Stammes CD 1 (Charles River) auf intravenösem und auf oralem Wege untersucht. Die letalen Dosierungen 50% (DL_ ) wurden nach der kumulativen Methode von J.J.Reed und H.Muench (Am.J.Hyg. 27 (1938) 493) errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.The acute toxicities of the compounds according to the invention were examined on mice of the CD 1 strain (Charles River) by the intravenous and oral route. The lethal dosages 50% (DL_) were calculated using the cumulative method of J.J.Reed and H.Muench (Am.J.Hyg. 27 (1938) 493). The results obtained are shown in Table II below.
Verbindung von ^ςπConnection of ^ ςπ
intravenöse Verabreichung orale Verabreichungintravenous administration oral administration
1 55 1001 55 100
2 83 675 9 - 675 4 - >900 7 , 83 atox. 900 6 ! 48 6002 83 675 9 - 675 4 -> 900 7, 83 atox. 900 6! 48 600
3 ' 86 2003 '86 200
ι i ι i
Insgesamt gesehen sind die erfindungsgemäßen Produkte für die Maus wenig toxisch.Overall, the products according to the invention are for Mouse not very toxic.
253.M -11-253.M -11-
609850/1107609850/1107
26225392622539
Pharmakologische Eigenschaften 1. AntigeschwürwirkungPharmacological properties 1. Anti-ulcer effect
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte gegen Geschwüre wird an Ratten des Stammes CD (Charles River) bei oraler Verabreichung mit Hilfe von zwei Techniken untersucht. Die erste Methode untersucht die Wirkung des Produkts gegen das durch Reserpin nach der Methode von D.A.Brodie (Gastroenterology 43 (1962) 675) verursachte Geschwür. Die Ergebnisse sind als DA1. -Werte angegeben, die derjenigen Dosis in mg/kg entsprechen, die 50% der Tiere gegen das Auftreten jeglicher Geschwürbildung in der Magenschleimhaut schützen.The effect of the products according to the invention against ulcers is investigated in rats of the CD strain (Charles River) after oral administration with the aid of two techniques. The first method investigates the effect of the product against the ulcer caused by reserpine according to the method of DABrodie (Gastroenterology 43 (1962) 675). The results are as DA 1 . Values given which correspond to the dose in mg / kg that protect 50% of the animals against the occurrence of any ulceration in the gastric mucosa.
Die zweite Methode untersucht die Wirkung der Verbindungen gegen das nach der Methode von G.Rossi, S.Bonfils, G.Liefooche und A.Lambling (CR. Soc.Biol. 150 (1956) 2124) verursachte Zwangsgeschwür. Die Ergebnisse sind als DE5f.-Werte angegeben, die derjenigen Dosis des Wirkstoffs in mg/kg entsprechen, die die Intensität der durch die Abschnürung während 24 Stunden verursachten ulcerogenen Wirkung um 50% vermindert.The second method investigates the effect of the compounds against the obsessive-compulsive ulcer caused by the method of G.Rossi, S.Bonfils, G.Liefooche and A.Lambling (CR. Soc.Biol. 150 (1956) 2124). The results are given as DE 5f . Values which correspond to that dose of the active ingredient in mg / kg which reduces the intensity of the ulcerogenic effect caused by the constriction during 24 hours by 50%.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.The results obtained with the compounds according to the invention are compiled in the following Table III.
253.M - 12 -253.M - 12 -
609850/1107609850/1107
- 12 Tabelle III- 12 Table III
Verbindung von Schutz gegen das Reserpin- Schutz gegen das Zwangs-Beispiel geschwür bei der Ratte geschwürCombination of protection against reserpine protection against the forced example ulcer in the rat ulcer
DA^ (mg/kg p.o.) ; DE50 (mg/kg p.o.)DA ^ (mg / kg po); DE 50 (mg / kg po)
2 . 1CX) j 9 : 3CXD i 4 >1OO2. 1CX) j 9 : 3CXD i 4> 1OO
7 >1OO !7> 1OO!
6 >1OO i6> 100 i
3 i 20 123 i 20 12
Die Produkte der Beispiele 2 und 3 besitzen besonders starke Wirkungen gegen die Geschwürbildung.The products of Examples 2 and 3 have particularly strong anti-ulcer effects.
2. Spasmolytische Wirkungen2. Spasmolytic Effects
Die spasmolytischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der Technik von R.Magnus (Ges.Physiol. 102 (1904) 123) gegen Krämpfe des isolierten Zwölffingerdarms der Ratte untersucht, die zur Feststellung einer neurotropen Wirkung durch Acetylcholin und zur Feststellung einer muskulotropen Wirkung durch Bariumchlorid verursacht werden.The spasmolytic effects of the compounds according to the invention were using the technique of R. Magnus (Ges.Physiol. 102 (1904) 123) against cramps of the isolated Duodenum of the rat examined for the determination a neurotropic effect caused by acetylcholine and a musculotropic effect caused by barium chloride will.
Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Ergebnisse sind als CE5o~Werte angegeben, die derjenigen Konzentration des Produkts in mg/1 entsprechen, die dazu geeignet ist, dieThe results given in Table IV below are given as CE 50 values which correspond to that concentration of the product in mg / 1 which is suitable for the purpose
253.M - 13 -253.M - 13 -
609850/1107609850/1107
Amplitude der durch die Mittel verursachten Krämpfe um 50% zu vermindern.To reduce the amplitude of the cramps caused by the agents by 50%.
ι Verbindung von
'· Beispielι connection of
'· Example
durch Acetylcholin I durch Bariumchlorid ververursachte Krämpfe ι ursachte Krämpfe CE50 (mg/1) \ CE50 (mg/1)cramps caused by acetylcholine I barium chloride caused cramps CE 50 (mg / 1) \ CE 50 (mg / 1)
1 6 2,31 6 2.3
2 5,5-32 5.5-3
4 1,4 : 1,34 1.4 : 1.3
7 1,4 : 0,67 1.4: 0.6
6 4 '- 0,26 4 '- 0.2
3 1,8 0,63 1.8 0.6
Die Verbindungen besitzen sehr interessante muskulotrope und gleichzeitig neurotrope spasmolytische Wirkungen, wobei insbesondere die Verbindungen der Beispiele 6, 7, 3 und 4 hervorzuheben sind.The compounds have very interesting musculotropic and at the same time neurotropic spasmolytic effects, in particular the compounds of Examples 6, 7, 3 and 4 are to be emphasized.
253.M - 14 -253.M - 14 -
609850/1107609850/1107
3. Antiemetische Wirkung3. Antiemetic effect
Die gegen das Erbrechen wirkenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch orale Verabreichung an Hunde gewöhnlicher Rasse untersucht, wobei man das Erbrechen durch. Apomorphin nach der Methode von G.Chen und. C.Ensor (J.Pharmacol. Exp. Therap. 98 (1950) 24) verursacht.The anti-vomiting properties of the compounds of the invention are demonstrated by oral administration examined on ordinary breed dogs, causing vomiting. Apomorphine according to the method of G.Chen and. C.Ensor (J. Pharmacol. Exp. Therap. 98 (1950) 24).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V als DE5 -Werte angegeben, die derjenigen Dosis entsprechen, die in der Lage ist, die Anzahl der durch das Brechmittel verursachten Erbrechungsvorgänge um 50% zu vermindern.The results obtained are given in Table V below as DE 5 values which correspond to the dose which is capable of reducing the number of vomiting processes caused by the emetic by 50%.
Verbindung von : Wirkung gegen das ErbrechenCombination of : anti-vomiting effect
Beispiel < DE5n ^0Q/^Q' Ρ·°·)Example < DE 5n ^ 0 Q / ^ Q ' Ρ · ° ·)
1 j 11 j 1
>5> 5
1,41.4
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 besitzen somit eine starke antiemetische Wirkung.The compounds of Examples 1 and 3 thus have a strong antiemetic effect.
4. Antxserotonxnwirkung4. Antxserotonic action
Die Antiserotoninwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro und in vivo ermittelt.The antiserotonin effect of the compounds according to the invention was determined in vitro and in vivo.
In vitro untersucht man die Wirkung der Produkte auf Krämpfe, die durch Serotonin am isolierten Uterus von in der Brunft be-In vitro one examines the effect of the products on cramps caused by serotonin on the isolated uterus during the rut.
253.M - 15 -253.M - 15 -
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findlichen Ratten (des Stammes CD, Charles River) nach der Methode von A.Fanchamps, W.Doepfner, H.Weidman und A.Cerletti (Schw.Med.Worsch. 90 (1960) 1040) verursacht werden. Die in der folgenden Tabelle VI aufgeführten Ergebnisse sind als CEg -Werte angegeben, die derjenigen Konzentration des Produkt in mg/1 entsprechen, die die Amplitude der durch das Serotonin verursachten Krämpfe um 50% vermindert,sensitive rats (of the CD strain, Charles River) according to the method of A.Fanchamps, W.Doepfner, H.Weidman and A.Cerletti (Schw.Med.Worsch. 90 (1960) 1040). The results listed in Table VI below are given as CE g values, which correspond to the concentration of the product in mg / 1 which reduces the amplitude of the cramps caused by the serotonin by 50%,
In vivo werden die Produkte auf intravenösem Wege an betäubte Hartley-Albino-Meerschweinchen verabreicht. Man wendet die von H.Konzett und R.Rössler (Naunyn. Schmiedeberg's Arch. exp. Path.Pharmakol. 195 (1950) 71) entwickelte Methode an. Die in der folgenden Tabelle VI zusammengestellten Ergebnisse sind als DE5 -Werte angegeben, die derjenigen Dosis entsprechen, die in der Lage ist, die Amplitude des durch die Verabreichung von Serotonin verursachten Bronchospasmus um 50% zu vermindern.In vivo, the products are administered intravenously to anesthetized Hartley albino guinea pigs. The method developed by H. Konzett and R. Roessler (Naunyn. Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195 (1950) 71) is used. The results compiled in Table VI below are given as DE 5 values which correspond to the dose which is able to reduce the amplitude of the bronchospasm caused by the administration of serotonin by 50%.
Beispiel ! Connection of j
Example !
Krämpfe des isolierten
Rattenuterus CE50 (mg/1)caused by serotonin
Cramps of the isolated
Rat uterus CE 50 (mg / 1)
schweinchen verursachte
Bronchospasmen DE5^(mg/
(mg/kg/ i'V.)by serotonin at sea
piggy caused
Bronchospasm DE 5 ^ (mg /
(mg / kg / IV.)
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die der Beispiele 1 und 3 besitzen somit eine starke Antiserotoninwirkung. The compounds according to the invention and in particular those of Examples 1 and 3 thus have a strong antiserotonin effect.
Die Verbindungen mit Antiserotoninwirkung werden häufig zur Behandlung von Migränen unterschiedlichen Ursprungs eingesetzt. Daher können die als Serotonin-Antagonisten wirkenden erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung von Verdauungsmigränen eingesetzt werden, indem sie die anderen Wirkungen auf den Verdauungstrakt ergänzen.The compounds with antiserotonin activity are often used for Used to treat migraines of various origins. Therefore, they can act as serotonin antagonists Compounds according to the invention are used in particular for the treatment of digestive migraines by the other Supplemental effects on the digestive tract.
5. Inhibierende Wirkung auf die Phosphodiesterasen des Gehirns5. Inhibitory effect on brain phosphodiesterases
Viele Untersuchungen schreiben dem cyclischen Adenosinmonophosphat eine wichtige Rolle bei der Funktion der Neuronen zu. Das cyclische Adenosinmonophosphat ist in der Tat in dem zentralen Nervensystem in einer Menge vorhanden, die größer ist als diejenige, in der das Material in anderen Geweben vorhanden ist; andererseits besitzt das Gehirn relativ starke Adenylcyclase- und Phosphodiesterase-Wirkungen (B.M.Breckenridge und R.E.Johnston, J.histochem and cytochem. 17 (1969) 505; B.Weiss, E.Costa, Biochem.Pharmacol. 17 (1968) 2107; R.H.Williams, S.A.Little, J.W.Ensinck, Am.J.Med.Sci. 258 (1969) 190). Bezüglich der Phosphodiesterasen des Gehirns konnte gezeigt werden, daß eine gewisse Anzahl der therapeutisch eingesetzten psychotropen Mittel Inhibitoren für diese Enzyme darstellen (B.Beer und M. Chasin, D.E.Clody, J.R.Vogel, Z.T.Horovitz, Sciences 176 (1972) 428). Die Phosphodiesterase-Many studies write the cyclic adenosine monophosphate plays an important role in the functioning of neurons too. Indeed, the cyclic adenosine monophosphate is that central nervous system is present in an amount greater than that at which the material is present in other tissues is; on the other hand, the brain has relatively strong adenyl cyclase and phosphodiesterase effects (B.M.Breckenridge and R.E. Johnston, J. histochem and cytochem. 17 (1969) 505; B. Weiss, E. Costa, Biochem. Pharmacol. 1968, 17, 2107; R.H.Williams, S.A. Little, J.W.Ensinck, Am.J.Med.Sci. 258 (1969) 190). Regarding the phosphodiesterases of the brain it could be shown that a certain number of the therapeutic psychotropic agents used represent inhibitors for these enzymes (B. Beer and M. Chasin, D.E. Clody, J.R. Vogel, Z.T. Horovitz, Sciences 176 (1972) 428). The phosphodiesterase
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Wirkung wird nach der Methode von W.R.Kukovetz und G.Poech (Arch.Pharmakol. 267 (1970) 189) bestimmt, indem man die überstehende Flüssigkeit verwendet, die beim Zentrifugieren von Gehirnen von männlichen Ratten des Stammes CD. (Charles River) bei 10 000 g anfällt.Effect is determined according to the method of W.R.Kukovetz and G.Poech (Arch. Pharmakol. 267 (1970) 189) determined by the supernatant fluid used when centrifuging the brains of male rats of the CD strain. (Charles River) at 10,000 g.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Gehirn-Phosphodiesterasen wurde untersucht. So ergibt die Verbindung des Beispiels 2 eine inhibierende Konzentration 50% (CI50) von 40 μΜοΙ, was eine interessante inhibierende Wirkung darstellt.The inhibiting effect of the compounds according to the invention on brain phosphodiesterases was investigated. Thus, the compound of Example 2 gives an inhibiting concentration 50% (CI 50 ) of 40 μΜοΙ, which is an interesting inhibiting effect.
Therapeutische AnwendungTherapeutic use
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können in der Humantherapie in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. als psychotrope Mittel, gegen Geschwüre wirkende Mittel, krampflösende Mittel, antiemetische Mittel oder Antiserotonxnmxttel eingesetzt werden. Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem Verabreichungsweg ab. Beispielsweise kann man bei oraler Verabreichung täglich 50 bis 3000 mg des Wirkstoffs geben, wobei man Einzeldosierungen von 10 bis 500 mg verwenden kann.The compounds according to the invention and their pharmaceuticals Compatible salts can be used in human therapy in the form of tablets, capsules, gel beads, suppositories, drinkable or injectable solutions etc. as psychotropic agents, anti-ulcer agents, antispasmodic agents, antiemetic agents or antiserotonxnmxttel are used. The dosage depends on the desired effect and the route of administration. For example, in the case of oral administration, 50 to 3000 mg of the active ingredient can be given daily, single doses of 10 to 500 mg can be used.
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