DE2612717A1 - METHOD OF MANUFACTURING MONOSACCHARIDAETHERS - Google Patents
METHOD OF MANUFACTURING MONOSACCHARIDAETHERSInfo
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Description
Strategic Medical Research Corp., Chicago, 111. / USAStrategic Medical Research Corp., Chicago, 111. / USA
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Monosaccharidätherderivaten aus bestimmten selektiven Monosaccharidderivaten. Bei der Durchführung.r des erfindungsgemäßen Verfahrens werden:The invention relates to a process for the preparation of monosaccharide ether derivatives from certain selective monosaccharide derivatives. During execution. r of the method according to the invention are:
1. Monosaccharidderivate der allgemeinen Formel A^-O-H, worin 0 Sauerstoff, H Wasserstoff und A1 der Rest eines Monosaccharidderivats bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe Pentosen, Hexosen und Heptosen, umgesetzt mit mindestens eine Substanz aus der Gruppe (1-a) mindestens einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen unter Bildung einer hydrolysierbaren Acetalgruppe an einer Stelle von mindestens einem verfügbaren Hydroxylrest, (1-b) mindestens einem Aldehyd mit 1 bis 18 Koh-1. Monosaccharide derivatives of the general formula A ^ -OH, where 0 is oxygen, H is hydrogen and A 1 is the residue of a monosaccharide derivative selected from the group consisting of pentoses, hexoses and heptoses, reacted with at least one substance from group (1-a) at least an aliphatic alcohol with 1 to 18 carbon atoms with formation of a hydrolyzable acetal group at a point of at least one available hydroxyl radical, (1-b) at least one aldehyde with 1 to 18 carbon atoms
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2B127172B12717
lenstoffatomen unter Bildung von mindestens einer hydrolysierbaren Acetalgruppe an einer Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe, (1-c) mindestens einem Keton, das 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, unter Bildung von mindestens einer hydrolysierbaren Ketalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe und (1-d) mindestens einem organischen Säurerest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen unter Bildung einer hydrolysierbaren Estergruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe, wobei das entsprechende Derivat erhalten wurde.lenstoffatomen with the formation of at least one hydrolyzable Acetal group in a position of at least one available hydroxyl group, (1-c) at least one Ketone containing 1 to 18 carbon atoms with formation of at least one hydrolyzable ketal group in place of at least one available hydroxyl group and (1-d) at least one organic acid residue having 1 to 18 carbon atoms to form a hydrolyzable one Ester group in place of at least one available hydroxyl group, the corresponding Derivative was obtained.
2) einem organischen Halogenid der allgemeinen Formel Y-X, worin X Chlor, Brom oder Jod und Y (2-a) cyclische einwertige stickstoffenthaltende organische Gruppen und Reste oder (2-b) einwertige organische Gruppen und Reste der allgemeinen Formel -R*-B bedeutet, worin B -N-Rp, -0-R^ oder -S-R^ bedeutet, R^ eine zweiwertige2) an organic halide of the general formula YX, wherein X is chlorine, bromine or iodine and Y (2-a) cyclic monovalent nitrogen-containing organic groups and radicals or (2-b) monovalent organic groups and radicals of the general formula -R * -B denotes, wherein B denotes -N-Rp, -0-R ^ or -SR ^, R ^ is a divalent
organische Gruppe mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge mit ungefähr 1 bis 7. Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und R, H, -OH, -SH, Halogen oder einwertige organische Gruppen und Reste mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^ -H oder einwertige organische Gruppen oder Reste mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, N Stickstoff, 0 Sauerstoff, S Schwefel und H Wasserstoff bedeuten,denotes organic group with a linear carbon chain length of about 1 to 7 carbon atoms, R 2 and R, H, -OH, -SH, halogen or monovalent organic groups and radicals with a linear carbon chain length of about 1 to 7 carbon atoms denote, R ^ - H or monovalent organic groups or radicals with a linear carbon chain length of approximately 1 to 7 carbon atoms, N denotes nitrogen, 0 denotes oxygen, S denotes sulfur and H denotes hydrogen,
60984?/102/,60984? / 102 /,
unter Bildung eines äthersubstituierten Monosaccharidderivats
der allgemeinen Formel A-O-Y umsetzt, worin A, Y und 0 die oben gegebene Definition besitzen. Das Monosaccharidderivat
1) und das organische Halogenid 2) werden bei erhöhter Temperatur gelöst in einem im wesentlichen
wasserfreien organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer festen, im wesentlichen wasserfreien starken
anorganischen Base eines Metalls aus der Gruppe Alkalimetalle und Erdalkalimetalle umgesetzt. Die entstehenden
äthersubstituierten bzw. Äthergruppen enthaltende Monosaccharide können teilweise oder vollständig in einem
wäßrigen sauren Medium hydrolysiert werden. Bei einer
bevorzugten Ausführungsform wird 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-3'-(N1
,N1 -dimethylamino-n-propyl)-D-glukofuranose
hergestellt und gewünschtenfalls anschließend teilweise
oder vollständig unter Bildung von 1,2-0-Isopropyliden-3-0-3'-(N',N'-dimethylamino-n-propyl)-D-glukofuranose
oder 3-0-3'-(N1,N'-Dimethylamino-n-propyl-D-glukose zu
den freien Amin- und/oder Salzformen hydrolysiert. Mit
dem Verfahren kann man die äthersubstituierten Monosaccharide in hoher Ausbeute und Reinheit herstellen, wobei
die Bildung an Nebenprodukten minimal gehalten wird.
Die entstehenden Verbindungen zeigen eine überraschende antivirale Aktivität und/oder besitzen andere therapeutisch
wertvolle Eigenschaften und sind zur Behandlung
warmblütiger Tiere und Menschen geeignet.to form an ether-substituted monosaccharide derivative of the general formula AOY, where A, Y and 0 are as defined above. The monosaccharide derivative 1) and the organic halide 2) are dissolved at elevated temperature in an essentially anhydrous organic solvent in the presence of a solid, essentially anhydrous strong inorganic base of a metal from the group consisting of alkali metals and alkaline earth metals. The resulting ether-substituted monosaccharides or monosaccharides containing ether groups can be partially or completely in one
aqueous acidic medium can be hydrolyzed. At a
In a preferred embodiment, 1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-3-0-3 '- (N 1 , N 1 -dimethylamino-n-propyl) -D-glucofuranose is prepared and, if desired, then partially or completely with formation of 1,2-0-isopropylidene-3-0-3 '- (N', N'-dimethylamino-n-propyl) -D-glucofuranose
or 3-0-3 '- (N 1 , N'-dimethylamino-n-propyl-D-glucose to
hydrolyzed the free amine and / or salt forms. With
the process can be used to produce the ether-substituted monosaccharides in high yield and purity, with
the formation of by-products is kept to a minimum.
The resulting compounds show surprising antiviral activity and / or have other therapeutically valuable properties and are suitable for treatment
suitable for warm-blooded animals and humans.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ätherartig substituierten Mono sacchariden bzw. von äthersubstituierten Monosacchariden bzw. von Monosaccharidätherderivaten bzw. von MonosaccharidäthernThe invention relates to a new process for the production of ether-like substituted monosaccharides or of ether-substituted monosaccharides or of monosaccharide ether derivatives or of monosaccharide ethers
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60984 2 /10 2 A60984 2/10 2 A
26Ί27 1?26-27 1?
(diese Ausdrücke werden im folgenden synonym verwendet) aus selektiven Monosaccharidderivaten bzw. Monosacchariden, die in selektive Derivate überführt wurden (diese Ausdrücke werden im folgenden ebenfalls synonym verwendet)(these terms are used synonymously in the following) from selective monosaccharide derivatives or monosaccharides, which have been converted into selective derivatives (these terms are also used synonymously in the following)
Die Erfindung betrifft weiterhin ein verbessertes Verfahren für die teilweise oder vollständige Hydrolyse der entstehenden äthersubstituierten Monosaccharidderivate. The invention also relates to an improved process for partial or complete hydrolysis the resulting ether-substituted monosaccharide derivatives.
In der deutschen Offenlegungsschrift 2 409 654 und in der deutschen Patentanmeldung P 24 55 026.3 (entsprechend den US-Anmeldungen mit den SN Nr. 337,134 und 424,786) werden bestimmte monosubstituierte Monosaccharidäther- und Monosaccharidderivate beschrieben. Diese Verbindungen ergeben wichtige biologische Signale und dadurch wird es möglich, daß lebende Zellen Virusinfektionen widerstehen. Die Verbindungen sind ebenfalls zur Kontrolle anderer Vorgänge in der Zellchemie nützlich, wie Vorgänge, die das Gedächtnis beeinflussen bzw. die Erinnerung ermöglichen. In the German Offenlegungsschrift 2 409 654 and in the German patent application P 24 55 026.3 (corresponding to the US applications with SN Nos. 337,134 and 424,786) are certain monosubstituted monosaccharide ether and Monosaccharide derivatives described. These compounds give important biological signals and that is what makes it possible for living cells to resist viral infection. The connections are also for the control of others Processes in cell chemistry useful, such as processes that influence memory or enable memory.
Die zuvor beschriebenen Verbindungen können in annehmbarer Ausbeute und in ausreichend hoher Reinheit für pharmazeutische Anwendungen nach dem am meisten verwendeten Verfahren für die Synthese von Äthern, d.h. nach der Williamson'sehen Synthese, nicht hergestellt werden. Bei der Herstellung der 3-0-Äther von blockierten bzw. geschützten bzw. maskierten (diese Ausdrücke werden im folgenden synonym verwendet) Monosaccharide^ wie von 1,2:5,6 Di-O-isopropyliden-D-glukose, besitzt die Williamson'sehe Synthese große Nachteile, bedingt teilweise durch auftre-The compounds described above can be used in acceptable yields and in sufficiently high purity for pharmaceutical Applications according to the most widely used method for the synthesis of ethers, i.e. according to the Williamson's synthesis, not made. at the production of the 3-0 ethers of blocked or protected or masked (these expressions are used in the following used synonymously) Monosaccharides ^ as of 1,2: 5,6 di-O-isopropylidene-D-glucose, possesses the Williamson's marriage Synthesis major disadvantages, due in part to the occurrence of
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6 0 9 >U ? / 1 π ? /,6 0 9> U? / 1 π ? /,
tende stereochemische Schwierigkeiten. Die einzige sekundäre Hydroxylgruppe, die in der 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glukose vorhanden ist, ist sterisch so stark gehindert, daß sie mit Natriummetall unter Bildung des Natriumsalzes nicht in praktischer Rate reagiert. Zusätzlich ist das entstehende Natriumsalz in den üblicherweise bei der Synthese nach Williamson verwendeten Lösungsmitteln, wie Äthyläther oder Benzol, unlöslich. Die Handhabung und Herstellung des Natriummetalls, das für die Synthese wesentlicher Mengen von 3-0-Äthern von blockierten Monosacchariden erforderlich ist, und die Beseitigung von überschüssigem Natrium nach Beendigung der Umsetzung stellen ebenfalls wesentliche physikalische Schwierigkeiten dar.tending stereochemical difficulties. The only secondary hydroxyl group found in the 1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-D-glucose is present is so sterically hindered that it interacts with sodium metal to form the sodium salt not responding at a practical rate. In addition, the resulting sodium salt is usually in the Solvents used in the Williamson synthesis, such as ethyl ether or benzene, are insoluble. the Handling and production of the sodium metal which is used for the synthesis of substantial quantities of 3-0 ethers of blocked Monosaccharides is required and elimination excess sodium after the reaction is complete also present significant physical difficulties represent.
Die zweite Stufe der Synthese nach Williamson, bei der ein Alkylhalogenid mit dem Natriumsalz kondensiert wird, verläuft gut und hohe Ausbeuten werden erhalten Bei der Herstellung von Alkylaminoäthern der Monosaccharide treten jedoch andere Schwierigkeiten auf. Das Alkyl^ainohalogenid, das bei der Kondensationsstufe verwende wird, muß in freier Aminform vorliegen und man kann d& entsprechende Mineralsäuresalz nicht verwenden. Viele <*-l- Aminoalkylhalogenide sind flüchtig und sehr toxisc· wenn sie als freie Amine vorliegen, jedoch nieht, wc· \ sie als Mineralsäuresalz vorliegen. Bei einem zufrit 'anstellenden Verfahren zur Synthese von 3-0-Äthern von Monosacchariden muß es daher möglich sein, Aminoalky halogenide in Form der Mineralsäuresalze zu verwenden, damit die inhärenten Nachteile der Flüchtigkeit und Toxizität vermieden werden.The second stage of the Williamson synthesis, in which an alkyl halide is condensed with the sodium salt, proceeds well and high yields are obtained. However, other difficulties arise in the preparation of alkylamino ethers of monosaccharides. The alkyl amino halide used in the condensation step must be in the free amine form and the corresponding mineral acid salt cannot be used. Many <* - l- Aminoalkylhalogenide are volatile and very toxisc · when present as free amines, however, nieht wc · \ present as mineral acid salt. In a satisfactory process for the synthesis of 3-0 ethers of monosaccharides, it must therefore be possible to use aminoalkyl halides in the form of the mineral acid salts so that the inherent disadvantages of volatility and toxicity are avoided.
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8AD OBiGINAi-8AD OBiGINAi-
Ein weiteres Verfahren zur Kondensation organischer Halogenide mit blockierten Monosacchariden wird in der US-Patentschrift 2 715 121 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird das Reaktionsgemisch bei hoher Temperatur und Dampfdruck im Autoklaven umgesetzt und bei der Herstellung von Alkylaminoäthern von Monosacchariden werden niedrige Ausbeuten an unreinen Reaktionsprodukten erhalten, bedingt durch das Vorherrschen von Nebenreaktionen und die Synthese von Nebenprodukten. Es ist weiterhin schwierig, die gewünschten im wesentlichen reinen Monosaccharidäther aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen, so daß sie im wesentlichen frei von Verunreinigungen sind und für die therapeutische Behandlung von Warmblütern bzw. warmblütigen Tieren verwendet werden können.Another method of condensing organic halides with blocked monosaccharides is described in U.S. Patent 2 715 121. In this process, the reaction mixture is at high temperature and Vapor pressure is implemented in the autoclave and in the production of alkylamino ethers from monosaccharides are low Yields of impure reaction products obtained due to the predominance of side reactions and the synthesis of by-products. It is also difficult to obtain the desired essentially pure monosaccharide ethers separated from the reaction mixture so that they are essentially free of impurities and for the therapeutic treatment of warm-blooded animals or warm-blooded animals can be used.
Aus diesen Ausführungen folgt, daß ein Bedarf nach einem zufriedenstellenden Verfahren für die Herstellung von Ithern der Monosaccharide in hoher Ausbeute und Reinheit besteht, bei dem keine gefährlichen Chemikalien oder starke Reaktionsbedingungen erforderlich sind. Ein solches Verfahren steht noch nicht zur Verfügung.From the above, it follows that there is a need for a satisfactory process for the manufacture of Ithern the monosaccharides in high yield and purity is made with no dangerous chemicals or severe reaction conditions are required. Such a procedure is not yet available.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Monosaccharidäthern in hoher Ausbeute und Reinheit zu schaffen. The present invention is therefore based on the object of a new process for the production of monosaccharide ethers to create in high yield and purity.
Es soll ein neues Verfahren zur Herstellung von Monosaccharidäthern geschaffen werden, bei dem fast keine Nebenreaktionen und Nebenprodukte auftreten und bei dem milde Reaktionsbedingungen und relativ untoxische und ungefährliche Reaktionsteilnehmer erforderlich sind.It is said to be a new process for the production of monosaccharide ethers be created in which almost no side reactions and by-products occur and in which mild reaction conditions and relatively non-toxic and harmless reactants are required.
6 P 9 R λ ? / ι Π ;■ /t 6 P 9 R λ? / ι Π; ■ / t
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von äthersubstituierten Monosacchariden ist dadurch gekennzeichnet, daß manThe inventive method for the preparation of ether-substituted Monosaccharides is characterized in that one
1) ein Monosaccharidderivat der allgemeinen Formel A-O-H, worin 0 Sauerstoff, H Wasserstoff und A der Rest eines Monosaccharide aus der Gruppe Pentosen, Hexosen und Heptosen bedeuten, der mit mindestens einer Verbindung in ein Derivat überführt wurde, ausgewählt aus der Gruppe (1-a) mindestens einem aliphatischen Alkohol, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoff atome, und bevorzugt 1\ bis Kohlenstoffatome, wobei eine Acetalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird, (1-b) von mindestens einem Aldehyd, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff atome, unter Bildung von mindestens einer Acetalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe, (1-c) von mindestens einem Keton, enthaltende bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4" Kohlenstoff atome, unter Bildung von mindesten?- jincr Ketalgruppe an der Stelle von mindestens eine* veifügbaren Hydroxylgruppe, und (1-d) mindestens einem organischen Säurerest, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome, unter Bildung einer Estergruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe,1) a monosaccharide derivative of the general formula AOH, in which 0 is oxygen, H is hydrogen and A is the remainder of a monosaccharide from the group of pentoses, hexoses and heptoses which has been converted into a derivative with at least one compound selected from the group (1-a ) at least one aliphatic alcohol containing 1 to 18 carbon atoms, and preferably 1 \ to carbon atoms, an acetal group being formed in place of at least one available hydroxyl group, (1-b) of at least one aldehyde containing 1 to 18 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms, with formation of at least one acetal group in place of at least one available hydroxyl group, (1-c) of at least one ketone, containing up to 18 carbon atoms and preferably 1 to 4 "carbon atoms, with formation of at least? - j incr ketal group in the place of at least one * available hydroxyl group, and (1-d) at least one organic acid residue, containing 1 to 18 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms, with formation of an ester group in place of at least one available hydroxyl group,
2) einem organischen Halogenid der allgemeinen Formel Y-X, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Y aus der Gruppe ausgewählt wird (2-a) cyclische monova-2) an organic halide of the general formula Y-X, in which X is chlorine, bromine or iodine and Y is is selected from the group (2-a) cyclic monova-
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lente Stickstoff enthaltende organische Gruppen und Reste, und (2-b) monovalente organische Gruppen und Reste der allgemeinen Formel -R.-B, worin B -N-Rp, -0-R. oder -S-R^organic groups and residues containing lent nitrogen, and (2-b) monovalent organic groups and radicals of the general formula -R.-B, in which B -N-Rp, -0-R. or -S-R ^
bedeutet, R1 eine zweiwertige organische Gruppe mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg und R, H, -OH, -SH, Halogen oder monovalente organische Gruppen und Reste mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^ -H oder monovalente organische Gruppen oder Reste mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge von ungefähr 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, N Stickstoff, 0 Sauerstoff, S Schwefel und H Wasserstoff bedeuten, R 1 denotes a divalent organic group with a linear carbon chain length of about 1 to 7 carbon atoms, Rg and R, H, -OH, -SH, halogen or monovalent organic groups and radicals with a linear carbon chain length of about 1 to 7 carbon atoms , R ^ -H or monovalent organic groups or radicals with a linear carbon chain length of approximately 1 to 7 carbon atoms, N denotes nitrogen, 0 denotes oxygen, S denotes sulfur and H denotes hydrogen,
unter Bildung eines äthersubstituierten Monosacccharidderivats der allgemeinen Formel A-O-Y umsetzt, worin A und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen. Die Monosaccharidderivate (1) und die organischen Halogenide, (2) werden bei erhöhter Reaktionstemperatur gelöst in eisern im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer festen, im wesentlichen wasserfreien starken anorganischen Base eines Metalls aus der Gruppe Alkalimetalle und Erdalkalimetalle umgesetzt.to form an ether-substituted monosaccharide derivative of the general formula A-O-Y, wherein A and Y have the definitions given above. The monosaccharide derivatives (1) and the organic halides, (2) are dissolved in iron at an elevated reaction temperature essentially anhydrous organic solvent in the presence of a solid, essentially anhydrous strong inorganic base of a metal from the group of alkali metals and alkaline earth metals.
Wenn Rg oder R, Halogen bedeuten, kann das Halogen F, Cl, Br oder J sein, wovon Cl oder Br üblicherweise bevorzugt werden. Die organische Gruppe R1 und Rp, R, und R., wenn sie organische Gruppen sind, können verzweigte oder unverzweigte,lineare Kohlenstoffketten enthalten und sie können gesättigt oder ungesättigt sein und, wennWhen Rg or R, is halogen, the halogen can be F, Cl, Br or J, of which Cl or Br are usually preferred. The organic group R 1 and Rp, R, and R., when they are organic groups, can contain branched or unbranched, linear carbon chains and they can be saturated or unsaturated and, when
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sie gesättigt sind, können die linearen und/oder verzweigten Kohlenstoffketten eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifach-Kohlenstoff-zu-Kohlenstoff-Bindungen enthalten. Die linearen und/oder verzweigten Kohlenstoffketten von R1, R2, R-* und R^ können substituiert oder unsubstituiert sein und, wenn sie substituiert sind, können ein oder mehrere Substituenten vorhanden sein, wie -OH, -SH, Halogen (F, Cl, Br und/oder J), verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 und bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -ORtf-und/oder -SRc-Gruppen, worin R,- eine verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Carbonsäurereste mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und Aminogruppen und Aminokohlenwasserstoffgruppeß mit 1 bis 7 und bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist R^ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer linearen Kohlenstoffkettenlänge mit 1 bis 3 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2, R-* und R^ sind einzeln Wasserstoff und/oder Kohlenwasserstoffgruppen mit linearen Kohlenstoffkettenlängen mit 1 bis 3 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen .if they are saturated, the linear and / or branched carbon chains can contain one or more double bonds or triple carbon-to-carbon bonds. The linear and / or branched carbon chains of R 1 , R2, R- * and R ^ can be substituted or unsubstituted and, if substituted, one or more substituents can be present, such as -OH, -SH, halogen (F, Cl, Br and / or J), branched or unbranched and saturated or unsaturated hydrocarbon groups with 1 to 7 and preferably with 1 to 3 carbon atoms, -ORtf and / or -SRc groups, in which R 1 is a branched or unbranched and saturated or unsaturated hydrocarbon groups having 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms, carboxylic acid radicals having 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms, and amino groups and amino hydrocarbon groups having 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms. Preferably, R ^ is a hydrocarbon group with a linear carbon chain length with 1 to 3 or 1 to 4 carbon atoms and R2, R- * and R ^ are individually hydrogen and / or hydrocarbon groups with linear carbon chain lengths with 1 to 3 or 1 to 4 carbon atoms.
Beispiele, von denen sich die zuvor erwähnten cyclischen Gruppen und Reste ableiten, können umfassen (a) einwertige, bzw. monovalente (diese Ausdrücke werdenExamples from which the aforementioned cyclic groups and radicals are derived may include (a) monovalent, or monovalent (these terms become
synonym verwendet) Stickstoff enthaltende gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Verbindungen, enthaltend ungefähr 4 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring undused synonymously) Nitrogen-containing saturated, unsaturated or aromatic carbocyclic compounds, containing about 4 to 8 carbon atoms in the ring and
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bevorzugt ungefähr 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring und mindestens ein Stickstoffatom, gebunden daran oder an einen organischen Substituenten, (b) heterocyclische organische Verbindungen mit ungefähr 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring und mindestens einem Ringstickstoffatom und (c) Derivate der zuvor beschriebenen Verbindungen, worin mindestens ein Substituent vorhanden ist, wie -OH, -SH, Halogen (F, Cl, Br und/oder J), verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -ORg- und/oder -SRg-Gruppen, worin Rg verzweigte oder unverzweigte und gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, carbocyclische Säurereste r enthaltend 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und Aminogruppen und AminokohlenwassersLcffgruppen, enthaltend 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome bedeutet.preferably about 5 to 6 carbon atoms in the ring and at least one nitrogen atom bonded to it or to an organic substituent, (b) heterocyclic organic compounds having about 3 to 8 carbon atoms in the ring and at least one ring nitrogen atom and (c) derivatives of the compounds described above, in which at least one substituent is present, such as -OH, -SH, halogen (F, Cl, Br and / or J), branched or unbranched and saturated or unsaturated hydrocarbon groups with 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms, -ORg- and / or SRG groups wherein Rg branched or unbranched and saturated or unsaturated hydrocarbon groups having from 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms, carbocyclic acid residues r containing from 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms, and amino groups and AminokohlenwassersLcffgruppen containing 1 to 7 and preferably 1 to 3 carbon atoms.
Der Monosaccharidrest A in Derivatform kann als offene Kette oder in cyclischer Form vorliegen mit beispielsweise den allgemeinen Formeln:The monosaccharide residue A in derivative form can be used as an open Chain or cyclic form with, for example, the general formulas:
H-OH-O
II.
C =C =
II.
C =C =
II.
Z2 Z 2
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Cb)Cb)
- H- H
(H, OW)(H, OW)
(H, OW)(H, OW)
0-Η·0-Η ·
(c)(c)
(H, OW) (H, OW)(H, OW) (H, OW)
0 Z,0 Z,
(H, OW)-(H, OW) -
Ο-ΗΟ-Η
worin Z* und Zp ausgewählt werden unter -H, -OH, und einwertigen Hydroxyalkyl-, Alkoxy- und/oder Alkoxyalkylgruppen, enthaltend bis zu ungefähr 3 Kohlenstoffatomen einschließlich, W H oder eine einwertige Alkyl-, Alkenylgruppe, eine cyclische Alkangruppe, eine cyclische aromatische Gruppe oder eine Acylgruppe mit jeweils 1 "bis 18 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 1 biswherein Z * and Zp are selected from -H, -OH, and monovalent hydroxyalkyl, alkoxy and / or alkoxyalkyl groups containing up to about 3 carbon atoms including, WH or a monovalent alkyl, alkenyl group, a cyclic alkane group, a cyclic aromatic Group or an acyl group each having 1 "to 18 carbon atoms and preferably 1 to
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Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei mindestens eine der Gruppen Z1, Z2 oder ¥ eine andere Bedeutung als -H oder -OH besitzt. Bevorzugt werden alle reaktiven -OH-Stellungen mit Ausnahme der -OH-Stellung oder den -Stellungen, die äthersubstituiert sind, in Derivatform vorliegen und sind anders als -H oder -OH. Die obigen allgemeinen Formeln erläutern die verschiedenen Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen, die relativen räumlichen Konfigurationen der -H- oder -OH-Gruppen um den Ring und ihre Derivatbildung davon entsprechend einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform. Der Hydroxyl- oder Alkoxylrest der Hemiacetal oder Hemiketalgruppe kann eine α- oder ß-Konfiguration annehmen und die Monosaccharidderivate können in Form der Anomeren oder als Gemische der Anomeren vorliegen. Is carbon atoms or an acyl group with 1 to 18 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms and where at least one of the groups Z 1 , Z 2 or ¥ has a meaning other than -H or -OH. All reactive -OH positions, with the exception of the -OH position or the positions which are ether-substituted, are preferably present in derivative form and are other than -H or -OH. The above general formulas explain the various isomers of pentoses, hexoses and heptoses, the relative spatial configurations of the —H or —OH groups around the ring and their derivative formation therefrom in accordance with a preferred embodiment of the invention. The hydroxyl or alkoxyl radical of the hemiacetal or hemiketal group can adopt an α or β configuration and the monosaccharide derivatives can be present in the form of the anomers or as mixtures of the anomers.
Die Konfigurationen der verschiedenen Derivate der Isomeren der Pentosen, Hexosen und Heptosen sind gut bekannt und zahlreiche Lehrbücher stehen auf diesem Gebiet zur Verfügung und als Beispiele seien genannt "Textbook of Biochemistry", 4. Auflage, von West et al (1966), und "The Monosaccharides" von Stanek, Cerny, Kocourek und Pacak (1963)· In der Literatur wird beispielsweise beschrieben, daß es insgesamt acht offenkettige Isomere für reduzierende Hexosen und eine noch größere Zahl an offenkettigen Isomeren für die reduzierenden Heptosen gibt. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung können entweder die D-Reihen oder die L-Reihen der Pentosen, Hexosen und Heptosen verwendet werden, es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, die D-Reihen zu verwenden.The configurations of the various derivatives of the isomers of pentoses, hexoses and heptoses are well known and numerous textbooks are available in this field, and examples are "Textbook of Biochemistry "4th Edition, by West et al (1966), and" The Monosaccharides "by Stanek, Cerny, Kocourek and Pacak (1963) · In the literature it is described, for example, that there are a total of eight open-chain isomers for reducing hexoses and an even larger number of open-chain isomers for reducing heptoses gives. In the practice of the present invention, either the D-series or the L-series of pentoses, Hexoses and heptoses can be used, but it is generally preferred to use the D-series.
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Die Hexosen ergeben oft bessere Ergebnisse und insbesondere D-Talose, D-Galaktose, L-Galaktose, D-Idose, D-GuIose, D-Mannose, D-Glukose, L-Glukose, D-Altrose und D-Allose. Die zuvor beschriebenen Pentosen, Hexosen und Heptosen können an eine oder mehrere der Hydroxylgruppen in die Derivate überführt werden und dann an irgendwelchen restlichen verfügbaren Stellen oder Stellungen in die Ätherderivate überführt werden. Die Äthersubstitution an bestimmten verfügbaren reaktiven Stellungen von spezifischen Monosaccharidderivaten ergibt therapeutisch aktivere oder weniger toxische Verbindungen. Beispielsweise ergibt eine Äthersubstitution der 3-0-Stellung von 1,2-0-Isopropyliden-D-glukofuranose oder 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-D-glukofuranose und der 6-0-Stellung von 1,2-0-Isopropyliden-D-galaktopyranose oder 1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galaktopyranose besonders wertvolle Verbindungen.The hexoses often give better results and in particular D-Talose, D-Galactose, L-Galactose, D-Idose, D-GuIose, D-mannose, D-glucose, L-glucose, D-altrose and D-allose. The above-described pentoses, hexoses and heptoses can be attached to one or more of the hydroxyl groups into the derivatives and then in any remaining available positions or positions in the ether derivatives are transferred. The ether substitution at certain available reactive positions of specific monosaccharide derivatives gives therapeutic results more active or less toxic compounds. For example, an ether substitution results in the 3-0 position of 1,2-0-isopropylidene-D-glucofuranose or 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucofuranose and the 6-0-position of 1,2-0-isopropylidene-D-galactopyranose or 1,2: 3,4-di-O-isopropylidene-D-galactopyranose particularly valuable connections.
Die folgenden Substituenten können als Äthersubstituent Y in der allgemeinen Formel A-O-Y vorhanden sein, wenn man ein organisches Halogenidreaktionsmittel der oben erwähnten Formel Y- X verwendet, oder sie können an irgendwelchen verfügbaren reaktiven Stellungen der verschiedenen Isomeren der in Derivatform vorliegenden Pentosen, Hexosen und Heptosen unter Bildung nicht-toxischer Verbindungen mit überraschender therapeutischer Aktivität vorhanden sein:The following substituents can be present as the ether substituent Y in the general formula A-O-Y if one uses an organic halide reactant of the formula Y-X mentioned above, or they can be any available reactive positions of the various isomers of the pentoses present in derivative form, Hexoses and heptoses with the formation of non-toxic compounds with surprising therapeutic properties Activity be present:
-(n-Propylamino),- (n-propylamino),
-(N',N'-Dimethylamino-n-propyl), -(N',N'-Dimethylaminoisopropyl),- (N ', N'-dimethylamino-n-propyl), - (N ', N'-dimethylaminoisopropyl),
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- (N'-Methylpiperidyl), -(NSN1 -Dimethylaminoäthyl), -(NSN1 -Diäthylaminoäthyl), -(2SNSN1 -Tr ime thylamino-n-propyl), -Dimethylamino,- (N'-Methylpiperidyl), - (NSN 1 -Dimethylaminoäthyl), - (NSN 1 -Diethylaminoäthyl), - (2SNSN 1 -Trime thylamino-n-propyl), -Dimethylamino,
-(NSN1 -Dimethylaminomethyl), -(NSN1 -Dimethylaminopropyl), -(N1,N1-Dimethylamino-isobutyl), -(NSN8 -Dime thylamino-n-butyl), -(N', N' -Dimethylaminoisopentyl),- (NSN 1 -Dimethylaminomethyl), - (NSN 1 -Dimethylaminopropyl), - (N 1 , N 1 -Dimethylamino-isobutyl), - (NSN 8 -Dimethylamino-n-butyl), - (N ', N' - Dimethylaminoisopentyl),
- (N S N * -Dimethylaminopentyl), -(N'-Methylamino-n-propyl), -(Nf-Methyl-N'-ethylamino-n-propyl), -(N1,N'-Diäthylamino-n-propyl), -(Amino-n-propyl)f -(N'-Äthylamino-n-propyl), -(N'-Propylamino-n-propyl), -(NSN1 -Isopropylamino-n-propyl), -(1S 2'-Äthylimino-n-propyl), -(1 *-n-Propylpyrrolidyl), -(1'-n-Propylpiperidyl), -Piperidyl und- (NSN * -dimethylaminopentyl), - (N'-methylamino-n-propyl), - (N f -methyl-N'-ethylamino-n-propyl), - (N 1 , N'-diethylamino-n-propyl ), - (Amino-n-propyl) f - (N'-Ethylamino-n-propyl), - (N'-Propylamino-n-propyl), - (NSN 1 -Isopropylamino-n-propyl), - (1S 2'-ethylimino-n-propyl), - (1 * -n-propylpyrrolidyl), - (1'-n-propylpiperidyl), -piperidyl and
-(N·,N1-Dimethylamino-sec.-butyl).- (N ·, N 1 -dimethylamino-sec-butyl).
Von den zuvor erwähnten Substituenten ist -(NSN'-Dimethylamino-n-propyl)
zur Zeit als Y in der Formel Y-X und A-O-Y bevorzugt und insbesondere, wenn es in
der verfügbaren 3-0-Stellung von 1,2-0-Isopropyliden-D-glukofuranose
oder 1,2:5y6-Di-0-isopropyliden-D-glukofuranose oder in der 6-0-Stellung von 1,2-0-Isopropyliden-D-galaktopyranose
oder 1,2:3,4-Di-0-isopropyliden-D-galaktopyranose
vorhanden ist.Of the aforementioned substituents - (NSN'-dimethylamino-n-propyl) is currently preferred as Y in the formula YX and AOY, and particularly when it is in
the available 3-0-position of 1,2-0-isopropylidene-D-glucofuranose or 1,2: 5y6-di-0-isopropylidene-D-glucofuranose or in the 6-0-position of 1,2-0- Isopropylidene-D-galactopyranose or 1,2: 3,4-di-0-isopropylidene-D-galactopyranose is present.
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Die folgenden Verbindungen der zuvor beschriebenen allgemeinen Formel A-O-Y haben eine antivirale Aktivität mit überraschend breitem Spektrum und andere wertvolle therapeutische Eigenschaften und sie können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, wenn man als Reaktionsteilnehmer die entsprechenden Monosaccharidderivate A-O-H oder hydrolysierbare Vorstufen davon und organische Halogenide Y-X verwendet:The following compounds of the general formula A-O-Y described above have antiviral activity with surprisingly broad spectrum and other valuable therapeutic properties and they can according to the invention Process can be produced when the corresponding monosaccharide derivatives are used as reactants A-O-H or hydrolyzable precursors thereof and organic ones Halides Y-X used:
3-0-3'-(n-Propylamino)-i,2-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 3-0-3'-(N1,Nl-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyliden-D-glukof urano se ,3-0-3 '- (n-Propylamino) -i, 2-0-isopropylidene-D-glucofuranose, 3-0-3' - (N 1 , N l -dimethylamino-n-propyl) -1,2- 0-isopropylidene-D-gluco-urano se,
3-0-4' - (N'-Methylpiperidyl)-1,2-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 3-0-4 '- (N'-methylpiperidyl) -1,2-0-isopropylidene-D-glucofuranose,
3-0-2'-(N1,N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 3-0-2 '- (N 1 , N'-dimethylaminoethyl) -1,2-0-isopropylidene-D-glucofuranose,
3-0-2·-(N»,Nf-Diäthylaminoäthyl)-1,2-0-isopro^yliden-D-glukofuranose, 3-0-2 · - (N », N f -diethylaminoethyl) -1,2-0-isopro ^ ylidene-D-glucofuranose,
3-0-3'-(2*,N1,Nl-Trimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyliden-D-glukof urano se ,3-0-3 '- (2 *, N 1 , N l -trimethylamino-n-propyl) -1,2-0-isopropylidene-D-gluco urano se,
3-0-2'-(N1,N•-Dimethylaminopropyl)-'! ,2:5,6-di. O-isopropy-1iden-D-glukofurano se,3-0-2 '- (N 1 , N • -Dimethylaminopropyl) -'! , 2: 5,6-di. O-isopropy-1iden-D-glukofurano se,
3-0-2f- (N', N' -Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopx'opyliden-D-glukofurano se,3-0-2 f - (N ', N' -Dimethylaminopropyl) -1,2-0-isopx'opyliden-D-glukofurano se,
6-0-3'-(N',N' -Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyliden-D-galaktopyranose, 6-0-3 '- (N', N '-Dimethylamino-n-propyl) -1,2-0-isopropylidene-D-galactopyranose,
6-0-2·-(N',N·-Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopropyliden-D-galaktopyranose, 6-0-2 - (N ', N -dimethylaminopropyl) -1,2-0-isopropylidene-D-galactopyranose,
3-0-3'-(n-Propylamine)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-glukofurano se,3-0-3 '- (n-Propylamine) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glukofurano se,
-16--16-
2/102/42/102/4
3-0-3'-(N»,N'-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-glukofuranose f 3-0-3 '- (N ", N'-dimethylamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucofuranose f
3-0-4»-(N»-Methylpiperidyl)-1,2!5,6-di-O-isopropyliden-D-glukofuranose, 3-0-4 »- (N» -Methylpiperidyl) -1,2! 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucofuranose,
3_0-2'-(N',Nt-Dimethylaminoäthyl)-1,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 3_0-2 '- (N', N t -dimethylaminoethyl) -1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-D-glucofuranose,
3-0-2'-(N',N1-Diäthylaminoäthyl)-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-glukofuranose, 3-0-2 '- (N', N 1 -diethylaminoethyl) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucofuranose,
3-0-3'-(2»,N1,N'-Trimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 3-0-3 '- (2 », N 1 , N'-trimethylamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-D-glucofuranose,
6-0-3'-(Nf,N»-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:3,4-di-0-isopropyliden-D-galaktopyranose, 6-0-3 '- (N f , N »-Dimethylamino-n-propyl) -1,2: 3,4-di-0-isopropylidene-D-galactopyranose,
6-0-2!-(N',N'-Dimethylaminopropyl)-1,2:3,4-di-0-isopropy liden-D-galaktopyranose,6-0-2 ! - (N ', N'-Dimethylaminopropyl) -1,2: 3,4-di-0-isopropyliden-D-galactopyranose,
a-N!,N'-Dimethylamino-i sopropyl-2,3:5,6-di-O-isopropyliden-D-glukofuranosid und ihre organischen und anorganischen Salze.aN ! , N'-Dimethylamino-isopropyl-2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucofuranoside and their organic and inorganic salts.
Zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel A-O-Y, worin YAdditional compounds of the general formula A-O-Y, wherein Y
R2 R 2
bedeutet, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Monosaccharidderivate A-O-H (oder ihrer hydrolysierbaren Vorstufen) und organischer Halogenide Y-X als Reaktionsteilnehmer hergestellt werden können, werden im folgenden aufgeführt:means that according to the process according to the invention using the corresponding monosaccharide derivatives A-O-H (or their hydrolyzable precursors) and organic halides Y-X are prepared as reactants are listed below:
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6098 4 2/10246098 4 2/1024
(A)*Monosaccharide residues
(A) *
R1Substituents
R 1
R2 (Y)
R 2
den-D-glukofurano se3-0-1,2-0-isopropyli-
den-D-glukofurano se
den-D-galaktopyranose6-0-1,2-0-isopropyli-
den-D-galactopyranose
propyliden-D-glukofu-
ranose3-0-1.2: 5,6-Di-O-iso-
propyliden-D-glukofu-
ranose
-18--18-
2/10242/1024
propyliden-D-galakto-
pyrinose6-0-1.2: 3,4-Di-O-iso-
propylidene-D-galacto-
pyrinosis
* A oder eine hydrolysierbare Vorstufe davon.* A or a hydrolyzable precursor thereof.
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel A-O-Y, worin Y eine cyclische einwertige Stickstoff enthaltende organische Gruppe oder einen Rest bedeutet, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Monosaccharidderivate A-O-H oder ihrer hydrolysierbaren Vorstufen und organischer Halogenide Y-X als Reaktionsteilnehmer hergestellt werden können, sind die folgenden: --Further compounds of the general formula A-O-Y, wherein Y is a cyclic monovalent nitrogen-containing organic Group or a radical means, according to the process according to the invention using the corresponding Monosaccharide derivatives A-O-H or their hydrolyzable precursors and organic halides Y-X as Reactants can be produced are those the following: -
Monosaccharidrest Substituent (Y)Monosaccharide residue substituent (Y)
(A)* cyclische Gruppe Substituent(A) * cyclic group substituent
am cyclischen Reston the cyclic residue
-19--19-
4 2/10244 2/1024
6-0-1,2-0-1sopropyliden-D-galaktopyrano se6-0-1,2-0-1sopropylidene-D-galactopyrano se
IlIl
3-0-1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-D-glukofuranose 3-0-1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucofuranose
η tiη ti
6-0-1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galaktopyrano se6-0-1,2: 3,4-di-O-isopropylidene-D-galactopyrano se
It It IlIt It Il
* A oder eine hydrolysierbare Vorstufe davon.* A or a hydrolyzable precursor thereof.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man' bestimmte neue Verbindungen der allgemeinen Formel A-O-Y herstellen, die hergestellt werden können, wenn man als Reaktionsteilnehmer die entsprechenden Monosaccharidderivate A-O-H (oder ihre hydrolysierbaren Vorstufen) und die entsprechenden organischen Halogenide Y-X verwendet, und die im folgenden aufgeführt werden:According to the method according to the invention one can 'certain produce new compounds of the general formula A-O-Y, which can be prepared when one is a reactant the corresponding monosaccharide derivatives A-O-H (or their hydrolyzable precursors) and the corresponding organic halides Y-X are used, and which are listed below:
3-0-2 * - (N', N · -Dirnethylaminoäthyl) -1,2-0-isopropylidenglukofuranose, 3-0-2 * - (N ', N -dirnethylaminoethyl) -1,2-0-isopropylidene glucofuranose,
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609842/1024609842/1024
3-0-3«-(2',N1,N!-Trimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropy-3-0-3 "- (2 ', N 1 , N ! -Trimethylamino-n-propyl) -1,2-0-isopropy-
lidenglukofurano se,lidenglukofurano se,
3-0-2'-(Nf,N'-Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopropyliden-3-0-2 '- (N f , N'-dimethylaminopropyl) -1,2-0-isopropylidene-
gluko furano s e,gluko furano s e,
6-0-3'-(N1,Nf-Dimethylamino-n-propyl)-1,2-0-isopropyli-6-0-3 '- (N 1 , N f -dimethylamino-n-propyl) -1,2-0-isopropyli-
dengalaktopyrano se,dengalaktopyrano se,
6-0-2'-(N',Nf-Dimethylaminopropyl)-1,2-0-isopropyliden-6-0-2 '- (N', N f -dimethylaminopropyl) -1,2-0-isopropylidene-
galaktopyranose,galactopyranose,
3-0-3«-(N·,N'-Dimethylamine-n-propyl)-1,2:5,6-di-0-isopro-3-0-3 «- (N ·, N'-Dimethylamine-n-propyl) -1,2: 5,6-di-0-isopro-
pylidenglukofuranose,pylidene glucofuranose,
3_0-Zf ι _ (N' -Methylpiperidyl) -1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3_0-Zf ι _ (N'-methylpiperidyl) -1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-
glukofuranose,glucofuranose,
3-0-2'-(N1,N'-Dimethylaminoäthyl)-1,2:5,6-di-0-isopropy-3-0-2 '- (N 1 , N'-dimethylaminoethyl) -1,2: 5,6-di-0-isopropy-
lidenglukofuranose,eyelid glucofuranose,
3-0-3«- (2', N·, N.1 -Trimethylamino-n-propyl)-1,2:5,6-di-0-3-0-3 "- (2 ', N., N. 1 -trimethylamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-0-
isopropylidenglukofuranose,isopropylidene glucofuranose,
3-0-2'-(N1,Nf-Dimethylaminopropyl)-1,2:5,6-di-0-isopropy-3-0-2 '- (N 1 , N f -dimethylaminopropyl) -1,2: 5,6-di-0-isopropy-
lidenglukofurano se,lidenglukofurano se,
6_0-3«-(NI,Nt-Dimethylamino-n-propyl)-1,2:3,4-di-0-iso-6_0-3 «- (N I , N t -Dimethylamino-n-propyl) -1,2: 3,4-di-0-iso-
propylidengalaktopyranose,propylidengalactopyranose,
6-0-2'-(N1,N1-Dimethylaminopropyl)-1,2:3,4-di-0-isopropy-6-0-2 '- (N 1 , N 1 -dimethylaminopropyl) -1,2: 3,4-di-0-isopropy-
lidengalaktopyrano se,lidengalaktopyrano se,
a-N',N'-Dimethylaminoisopropyl-2,3:5,6-di-O-isopropyliden-a-N ', N'-dimethylaminoisopropyl-2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-
glukofuranosid, und ihre organischen und anorganischen Säuresalze.glucofuranoside, and their organic and inorganic acid salts.
Die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Spezies der vorbeschriebenen neuen Verbindungen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, indem man als Reaktionsteilnehmer die entsprechenden rechtsdrehenden oder linksdrehenden Monosaccharidderivate A-O-H (oderThe right-handed or left-handed species of the above new compounds can be prepared by the process of the invention by the corresponding dextrorotatory or levorotatory monosaccharide derivatives A-O-H (or
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ihre hydrolysierbaren Vorstufen) und die entsprechenden organischen Halogenide Y-X verwendet.their hydrolyzable precursors) and the corresponding organic halides Y-X are used.
Wenn als organisches Halogenid ein Amin verwendet wird, ist es bevorzugt, sein organisches Säuresalz oder sein anorganisches Säuresalz anstelle des freien Amins zu verwenden und insbesondere dann, wenn das freie Amin flüchtig und/oder toxisch ist. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, nicht-flüchtige und/oder nicht-toxische Formen des organischen Halogenids als Reaktionsteilnehmer zu verwenden. Dadurch werden die Gefahren vermieden, die üblicherweise bei der Synthese nach Williamson oder bei ähnlichen Reaktionen dieser Art auftreten. When an amine is used as the organic halide, it is preferable to use its organic acid salt or Use inorganic acid salt in place of the free amine and especially when the free amine is volatile and / or is toxic. In the method according to the invention, it is thus possible to use non-volatile and / or to use non-toxic forms of the organic halide as reactants. This removes the dangers avoided, which usually occur in the Williamson synthesis or in similar reactions of this type.
Das Monosaccharidderivat wird mit einem organischen Halogenid in Anwesenheit einer festen, im wesentlichen wasserfreien starken anorganischen Base von Alkalimetallen und/oder Erdalkalimetallen kondensiert. Die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium und Kalium und das bevorzugte Erdalkalimetall ist Kalzium. Die anorganische Base* kann beispielsweise in Form eines Oxids oder Hydroxids des Alkalimetalls und/oder des Erdalkalimetalls vorliegen. Die Hydroxide sind bevorzugt und das im wesentlichen wasserfreie Natriumhydroxid ergibt im allgemeinen die besten Ergebnisse. Noch bessere Ergebnisse werden erhalten, wenn die anorganische Base zur Entfernung von Feuchtigkeit, Kohlendioxid oder anderer absorbierter Verbindungen auf erhöhte Temperaturen erwärmt wurde und dabei eine frische Oberfläche regeneriert wurde. Die Temperatur beim Erwärmen sollte bevorzugt über 100 C liegen und kann so hoch sein, wie es erforderlich ist, dieThe monosaccharide derivative is made with an organic halide in the presence of a solid, substantially anhydrous, strong inorganic base of alkali metals and / or alkaline earth metals condensed. The preferred alkali metals are sodium and potassium and the preferred one Alkaline earth metal is calcium. The inorganic base * can, for example, be in the form of an oxide or hydroxide the alkali metal and / or the alkaline earth metal are present. The hydroxides are preferred and that is essentially the case anhydrous sodium hydroxide generally gives the best results. Even better results will be obtained when the inorganic base to remove moisture, carbon dioxide or other absorbed Connections was heated to elevated temperatures and a fresh surface was regenerated in the process. the The heating temperature should preferably be above 100 C and can be as high as required
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Feuchtigkeit und das Kohlendioxid zu entfernen und eine frische Oberfläche zu regenerieren, vorausgesetzt, daß die Temperatur den Schmelzpunkt der anorganischen Base nicht überschreitet. Ähnlich sollte die Zeitdauer ausreichend lang sein, so daß die schädliche Feuchtigkeit und/oder Kohlendioxid entfernt werden und daß auf der anorganischen Base eine frische Oberfläche regeneriert wird. Ein ausgedehntes Erwärmen besitzt üblicherweise keine nachteilige Wirkung, nachdem einmal die Feuchtigkeit und das Kohlendioxid entfernt sind. In den meisten Fällen kann die anorganische Base bei einer Temperatur von ungefähr 100 bis 200°C während ungefähr 6 bis 48 h und bevorzugt bei ungefähr 16O°C während ungefähr 12 bis 24 h vor der Verwendung erwärmt werden. Es ist ebenfalls vorteilhaft, die anorganische Base in teilchenförmigen Form, wie in Form von Pellets, Flocken, Kügelchen oder anderen kleinen Formkörpern, zu verwenden. Der vorhandene vergrößerte Oberflächenbereich scheint die Umsetzung zuTo remove moisture and carbon dioxide and regenerate a fresh surface, provided that the temperature does not exceed the melting point of the inorganic base. Similarly, the length of time should be sufficient be long so that the harmful moisture and / or carbon dioxide are removed and that on the inorganic Base regenerates a fresh surface. Extensive heating usually has no adverse effect once the moisture and carbon dioxide are removed. In most The inorganic base can precipitate at a temperature of about 100 to 200 ° C for about 6 to 48 hours and preferably at about 160 ° C for about 12 to Warmed for 24 hours before use. It is also advantageous to use the inorganic base in particulate Form, such as in the form of pellets, flakes, beads or other small shaped bodies to be used. The existing one increased surface area seems to be the implementation too
Jivieren. Die Größe der Teilchen kann innerhalb großer !; oiche variieren und es ist nur erforderlich, daß eine au? reichende Oberfläche vorhanden ist, damit die Umsetzung aktiviert wird. Die anorganische Base kann beispielsweise in Form kleiner dünner Natriumhydroxidflocken oder in Form von Natriumhydroxidperlen entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) vorliegen. Jedoch können Flocken, Perlen oder Teilchen, die mehrere Male kleiner oder größer sind als diese, verwendet werden, wie 1- bis 5-fach kleiner oder größer. Pulverförmige oder pulverisierte anorganische Basen und insbesondere feingepulvertes oder pulverisiertes Natriumhydroxid können verwendet werden, so daß man einen hohen Oberflächenbereich pro Einheitsgewicht erhält.Jive. The size of the particles can be large within ! ; oiche vary and it is only necessary that an au? sufficient surface is available so that the implementation is activated. The inorganic base can, for example, be in the form of small, thin sodium hydroxide flakes or in the form of sodium hydroxide beads corresponding to a sieve with a mesh size of 0.42 mm (40 mesh). However, flakes, beads, or particles several times smaller or larger than these, such as 1 to 5 times smaller or larger, can be used. Powdered or pulverized inorganic bases, and particularly finely powdered or powdered sodium hydroxide, can be used so that a high surface area per unit weight can be obtained.
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Die anorganische Base sollte in einer Menge von mindestens einem chemischen Äquivalent für jedes Mol des organischen Halogenidreaktionsteilnehmers bei den Fällen vorhanden sein, wo das organische Halogenid kein Aminsalz ist. Im letzteren Fall sollte die anorganische Base in einer Menge von mindestens zwei chemischen Äquivalenten pro jedes Mol organischen Halogenids vorhanden sein, so daß sie mit der organischen oder anorganischen Säure, die das Aminsalz bildet, reagieren kann und so daß ein ausreichender Überschuß an anorganischer Base für die Umsetzung mit dem Halogenid vorhanden ist, das bei der Umsetzung des organischen Halogenids mit dem Monosaccharidderivat freigesetzt wird. Es können wesentlich größere Mengen an anorganischer Base als diese minimalen Mengen verwendet werden, wie das 2- bis 10-fache oder noch mehrfache der theoretischen Mengen, die für die zuvor beschriebenen Reaktionen erforderlich sind.The inorganic base should be in an amount of at least one chemical equivalent for every mole of the organic Halide reactant may be present in cases where the organic halide is not an amine salt is. In the latter case, the inorganic base should be in an amount of at least two chemical equivalents may be present per every mole of organic halide so as to co-ordinate with the organic or inorganic Acid which forms the amine salt can react and so that a sufficient excess of inorganic base for the reaction with the halide is present in the reaction of the organic halide with the Monosaccharide derivative is released. Much larger amounts of inorganic base than this minimum can be used Amounts used are such as 2 to 10 times or more the theoretical amounts required for the reactions described above are required.
Das Monosaccharidderivat und das organische Halogenid werden bei erhöhter Reaktionstemperatur umgesetzt, während sie in einem im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst sind. Man kann irgendein geeignetes, im wesentlichen wasserfreies organisches Lösungsmittel, das bei den Reaktionsbedingungen, bezogen auf die verwendeten Reaktionsteilnehmer und die anorganische Base, inert ist, verwenden. Beispiele für solche organischen Lösungsmittel umfassen cyclische und offenkettige Äther mit ungefähr 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran und Äthyläther, und Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ketone mit ungefähr 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Ben-The monosaccharide derivative and the organic halide are reacted at an elevated reaction temperature while they are dissolved in a substantially anhydrous organic solvent. You can choose any suitable essentially anhydrous organic solvent based on the reaction conditions on the reactants used and the inorganic base which is inert. Examples of such organic solvents include cyclic and open chain ethers with approximately 4 to 8 carbon atoms, such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran and ethyl ether, and hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and Ketones with about 2 to 10 carbon atoms, such as ben-
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zol, Hexan, Tetrachlorkohlenstoff und Aceton. Die bevorzugten Lösungsmittel sind 1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran und von diesen erhält man mit 1,4-Dioxan besonders gute Ergebnisse. Die Reaktionsteilnehmer und die gewünschten Reaktionsprodukte sollten in dem ausgewählten Lösungsmittel löslich sein und das Lösungsmittel sollte in einer Menge vorhanden sein, die ausreicht, um die Reaktionsteilnehmer und das Reaktionsprodukt zu lösen. Es können wesentlich größere Mengen an Lösungsmittel verwendet werden, wie das 1- bis 10-fache oder noch mehrfache der minimalen Menge, die zur Auflösung der Reaktionsteilnehmer und des gewünschten Reaktionsprodukts erforderlich ist.zol, hexane, carbon tetrachloride, and acetone. The preferred Solvents are 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, of which 1,4-dioxane is particularly good Results. The reactants and the desired reaction products should be in the selected solvent be soluble and the solvent should be present in an amount sufficient to dissolve the reactants and the reaction product. It can much larger amounts of solvent can be used, such as 1 to 10 times or even more than the minimum Amount required to dissolve the reactants and the desired reaction product.
Die Reaktionszeit und -temperatur können innerhalb großer Bereiche variieren. Es ist nur erforderlich, eine Temperatur zu verwenden, die ausreichend hoch ist, so daß eine Umsetzung zwischen dem Monosaccharidderivat und dem organischen Halogenid ohne wesentliche thermische Zersetzung stattfindet und daß die Umsetzung während einer ausreichend langen Zeit ablaufen kann, so daß der gewünschte Umwandlungsgrad erreicht wird. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise ungefähr 30 bis 150°C betragen und beträgt bevorzugt ungefähr 60 bis 1200C. Üblicherweise werden die besten Ergebnisse bei einer Reakrtionstemperatur von ungefähr 95. bis 105°C erreicht. Die Rückflußtemperaturen von 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Äthyläther und Tetrachlorkohlenstoff sind sehr geeignet. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung bei überatmosphärischem Druck durchgeführt werden, wodurch höhere Reaktionstemperaturen verwendet werden können, und insbesondere, wenn niedrigsiedende Lösungsmittel, wie Äthyl-The reaction time and temperature can vary within wide ranges. It is only necessary to use a temperature which is sufficiently high that a reaction between the monosaccharide derivative and the organic halide takes place without substantial thermal decomposition and that the reaction can proceed for a sufficiently long time that the desired degree of conversion is achieved . The reaction temperature may be from 30 to 150 ° C for example, approximately and is preferably about 60 to 120 0 C. Usually the best results are achieved at a Reakrtionstemperatur of about 95 to 105 ° C. The reflux temperatures of 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, acetone, ethyl ether and carbon tetrachloride are very suitable. If desired, the reaction can be carried out at above atmospheric pressure, whereby higher reaction temperatures can be used, and especially when low-boiling solvents such as ethyl
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äther, verwendet werden. Atmosphärische Feuchtigkeit und/ oder äußere Wasserquellen sollten nicht vorhanden sein, so daß das Reaktionsgemisch nicht verunreinigt wird, und dadurch erhält man bessere Ergebnisse.ether, can be used. Atmospheric moisture and / or external water sources should not be present, so that the reaction mixture is not contaminated and thereby better results are obtained.
Die Umsetzung wird bevorzugt in Anwesenheit eines Reinigungsmittels bzw. Absorptionsmittels bzw. Auffangmittels (diese Ausdrücke werden im folgenden synonym verwendet) für Wasser, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt. Man kann irgendein geeignetes inertes Absorptionsmittel für Wasser verwenden, wie wasserfreies Kalziumchlorid, wasserfreies Natriumsulfat und ähnliches. Wasserfreies Kalziumchlorid ist gewöhnlich bevorzugt. Das Absorptionsmittel ist bevorzugt in einer Menge vorhanden, die ausreicht, das Wasser der Umsetzung und/oder irgendwelches zusätzliches Wasser, das für das Reaktionsgemisch nachteilig ist, zu absorbieren. Es können wesentlich größere Mengen, wie das 1- bis 10-fache oder mehrfache der vorerwähnten minimalen Menge vorhanden sein.The reaction is preferred in the presence of a cleaning agent or absorbent or collecting agent (these terms are used synonymously in the following) for water, which is inert under the reaction conditions, carried out. Any suitable inert absorbent can be used for water such as calcium chloride anhydrous, sodium sulfate anhydrous and the like. Calcium chloride anhydrous is usually preferred. The absorbent is preferably present in an amount which is sufficient, the water of the reaction and / or any additional water required for the reaction mixture is disadvantageous to absorb. Much larger amounts can be used, such as 1 to 10 times or more the aforementioned minimum amount must be present.
Die Umsetzung des Monosaccharidderivats mit dem organischen Halogenid kann während einer ausreichend langen Zeit ablaufen, so daß man den gewünschten Prozentgehalt an Umwandlung erhält. Als allgemeine Regel ist es bevorzugt, daß die Umwandlung zu mehr als 75% vollständig ist, und bevorzugt zu mehr als 90% vollständig. Das Fortschreiten der Umsetzung kann zweckdienlich durch gaschromatographische Analyse verfolgt werden und in diesen Fällen kann die Umsetzung bei dem gewünschten Prozentgehalt an Umwandlung abgebrochen werden.The reaction of the monosaccharide derivative with the organic halide can take a sufficiently long time Time to elapse to obtain the desired percentage conversion. As a general rule, it is preferred that the conversion is greater than 75% complete, and preferably greater than 90% complete. The progression the reaction can conveniently be followed by gas chromatographic analysis and in these cases the reaction can be terminated at the desired percentage conversion.
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Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des restlichen Rückstands, der hauptsächlich aus anorganischer Base und dem Absorptionsmittel besteht , filtriert. Die Filtrationsstufe sollte in nichtoxidierender Atmosphäre und ohne Kontakt mit einem Oxidationsgas, wie Luftj durchgeführt werden, wenn die Reaktionstemperatur nicht zuerst auf eine ausreichend niedrige Temperatur abgekühlt wurde, damit eine Oxidation verhindert wird. Es wird im allgemeinen bevorzugt, daß das heiße Reaktionsgemisch unter Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff, Argon oder Helium, direkt in einen Destillationskolben unter Verwendung eines kerzenartigen Filters oder einer anderen geeigneten Filtrationsvorrichtung filtriert wird, so daß ein Kontakt oder eine Berührung mit atmosphärischer Luft vermieden wird. Der feste Filterrückstand kann verworfen werden und die verschiedenen Komponenten im Filtrat können bei vermindertem Druck durch Destillation getrennt werden. Bevorzugt besitzt das Losungsmittel einen Siedepunkt, der niedriger ist als der der Reaktionsteilnehmer, und des gewünschten Reaktionsproduktes, und in solchen Fällen wird die Lösungsmittelfraktion zuerst gewonnen. Nach dem Trocknen mit einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Kalziumchlorid, kann das wiedergewonnene Lösungsmittel wieder verwendet verden. Nach Entfernung der Lösungsmittelfraktion destilliert im allgemeinen eine nicht-umgesetzte organische Halogenidfraktion über und anschließend ein azeotropes Gemisch aus nicht-umgesetztem Monosaccharidderivat und dem gewünschten Produkt. Das azeotrope Gemisch wird anschließend destilliert und man erhält eine Endfraktion, die das gewünschte Produkt, d.h. das äthersubstituierte Monosficcharid, enthält.When the reaction is complete, the reaction mixture is filtered to remove the remaining residue, which consists mainly of the inorganic base and the absorbent. The filtration step should be carried out in a non-oxidizing atmosphere and without contact with an oxidizing gas such as air j unless the reaction temperature has first been cooled to a temperature low enough to prevent oxidation. It is generally preferred that the hot reaction mixture be filtered under an inert gas atmosphere such as nitrogen, argon or helium directly into a distillation flask using a candle-type filter or other suitable filtration device so that contact or contact with atmospheric air is avoided. The solid filter residue can be discarded and the various components in the filtrate can be separated by distillation under reduced pressure. Preferably the solvent has a boiling point lower than that of the reactants and of the desired reaction product, and in such cases the solvent fraction is recovered first. After drying with a drying agent such as anhydrous calcium chloride, the recovered solvent can be reused. After the solvent fraction has been removed, an unreacted organic halide fraction generally distills over and then an azeotropic mixture of unreacted monosaccharide derivative and the desired product. The azeotropic mixture is then distilled and an end fraction is obtained which contains the desired product, ie the ether-substituted monosficcharide.
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Die oben beschriebene Reihenfolge der Stufen ist bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zur Gewinnung des gewünschten äthersubstituierten Monosaccharidproduktes bevorzugt, es ist jedoch selbstverständlich, daß auch andere geeignete Bearbeitungsverfahren verwendet werden können. Es wurde jedoch gefunden, daß die vorbeschriebenen Stufen sehr zufriedenstellend sind zur Herstellung des gewünschten Produkts mit hoher Ausbeute und sehr hoher Reinheit. Da die erfindungsgemäßen Produkte nützliche therapeutische Mittel sind, ist eine hohe Reinheit sehr wichtig und potentiell schädliche Nebenprodukte und andere Verunreinigungen müssen minimal gehalten werden.The sequence of stages described above is used in the work-up of the reaction mixture to obtain the desired ether-substituted monosaccharide product is preferred, but it is understood that also other suitable machining methods can be used. However, it has been found that the above Steps are very satisfactory in producing the desired product in high yield and very high Purity. Since the products of the present invention are useful therapeutic agents, high purity is very high important and potentially harmful by-products and other contaminants must be kept to a minimum.
Es ist eine weitere Variante der vorliegenden Erfindung, daß für die Umsetzung mit dem organischen Halogenid ein hydrolysierbares Monosaccharidderivat ausgewählt wird, das die allgemeine Formel A^-O-H besitzt, worin 0 Sauerstoff, H Wasserstoff bedeuten und A1 den Rest eines Monosaccharide bedeutet, aus der Gruppe Pentosen, Hexosen und Heptosen, der mit mindestens einer Substanz in ein Derivat überführt wurde aus der Gruppe (1-a) mindestens einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei eine hydrolysierbare Acetalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird, (1-b) mindestens einem Aldehyd mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens eine hydrolysierbare Acetalgruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird, (1-c) mindestens einem Keton mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens eine hydrolysierbare Ketalgruppe an der Stelle von mindestens einem verfügbaren Hydroxylrest gebildet wird, und (1-d) mindestens einem organischen SäurerestIt is a further variant of the present invention that a hydrolyzable monosaccharide derivative is selected for the reaction with the organic halide which has the general formula A ^ -OH, where 0 is oxygen, H is hydrogen and A 1 is the remainder of a monosaccharide the group pentoses, hexoses and heptoses, which has been converted into a derivative with at least one substance from group (1-a) at least one aliphatic alcohol having 1 to 18 carbon atoms, a hydrolyzable acetal group being formed in place of at least one available hydroxyl group , (1-b) at least one aldehyde having 1 to 18 carbon atoms, with at least one hydrolyzable acetal group being formed in the place of at least one available hydroxyl group, (1-c) at least one ketone having 1 to 18 carbon atoms, with at least one hydrolyzable ketal group is formed at the site of at least one available hydroxyl radical, un d (1-d) at least one organic acid residue
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mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei eine hydrolysierbare Estergruppe an der Stelle von mindestens einer verfügbaren Hydroxylgruppe gebildet wird. Die entsprechende Umsetzung ergibt ein äthersubstituiertes Monosaccharidderivat der allgemeinen Formel A1-O-Y, worin A1 und 0 die oben gegebenen Definitionen besitzen und Y die im Zusammenhang mit dem organischen Halogenid Y-X gegebene Definition besitzt. In diesen Fällen kann A- als eine hydrolysierbare Vorstufe A, wie sie zuvor im Zusammenhang mit der Verbindung A-O-Y definiert wurde, angesehen werden. Das in Derivatform vorliegende hydrolysierbare Monosaccharid A1-O-H kann mit dem organischen Halogenid unter den gleichen Bedingungen und nach den gleichen Verfahren umgesetzt werden, wie sie zuvor bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel A-O-Y erläutert wurde.having 1 to 18 carbon atoms, with a hydrolyzable ester group being formed in the place of at least one available hydroxyl group. The corresponding reaction gives an ether-substituted monosaccharide derivative of the general formula A 1 -OY, in which A 1 and 0 have the definitions given above and Y has the definition given in connection with the organic halide YX. In these cases, A- can be viewed as a hydrolyzable precursor A, as defined above in connection with the compound AOY. The hydrolyzable monosaccharide A 1 -OH, which is present in derivative form, can be reacted with the organic halide under the same conditions and by the same processes as were explained above for the preparation of a compound of the general formula AOY.
Das äthersubstituierte Monosaccharidderivat der allgemeinen Formel A1-O-Y kann aus dem Reaktionsgemisch nach den Stufen isoliert werden, wie sie zuvor für die Gewinnung der Verbindung A-O-Y angegeben wurden. Anschließend wird •mindestens eine der hydrolysierbaren Acetal-, Ketal- und/ oder Estergruppen aus A1 durch Hydrolyse im sauren wäßrigen Medium mit einem pH-Wert unter 7 entfernt, wobei ein äthersubstituierte Monosaccharid der allgemeinen Formel A2-O-Y gebildet wird, worin 0 und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen und Ap der Rest eines Monosaccharide bedeutet, der A1 entspricht, wie es oben definiert wurde, wobei mindestens eine Acetal-, Ketal- und/oder Estergruppe daraus entfernt wurde. Wenn das saure wäßrige Medium einen pH-Wert von ungefähr 3 bis 6The ether-substituted monosaccharide derivative of the general formula A 1 -OY can be isolated from the reaction mixture according to the steps as indicated above for the preparation of the compound AOY. Then • at least one of the hydrolyzable acetal, ketal and / or ester groups is removed from A 1 by hydrolysis in an acidic aqueous medium with a pH below 7, an ether-substituted monosaccharide of the general formula A2-OY being formed, where 0 and Y have the definitions given above and Ap denotes the radical of a monosaccharide which corresponds to A 1 , as defined above, at least one acetal, ketal and / or ester group having been removed therefrom. When the acidic aqueous medium has a pH of about 3 to 6
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und bevorzugt von ungefähr 4,0 bis 4,5 besitzt, ist es möglich, nur einen Teil der Acetal-, Ketal- und/oder Estergruppen zu entfernen. Wenn der pH-Wert unter 3 liegt, wie bei ungefähr 1 bis 2,5, ist es gegebenenfalls möglich, alle Acetal-, Ketal- und Estergruppen aus den -OH-Stellungen, die als Derivate vorliegen, zu entfernen. Der pH-Wert des wäßrigen Mediums, das für die Hydrolysestufe verwendet wird, kann durch Zugabe einer geeigneten organischen und/oder anorganischen Säure eingestellt werden, die den gewünschten pH-Wert besitzt. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Chlorwasserstoff säure, werden allgemein bevorzugt. Wenn das organische Halogenid ein Amin ist, wird das entstehende hydrolysierte oder teilweise hydrolysierte Produkt als Mineralsalz durch Lyophilisierung gewonnen. Das gewonnene Produkt kann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, zur Herstellung des reinen Endprodukts umkristallisiert werden. Das saure wäßrige Medium für die Hydrolysestufe sollte geeigneterweise, bezogen auf das gewünschte Produkt, nicht-oxidierend wirken, da sonst oxidierte Verunreinigungen gebildet werden können.and preferably from about 4.0 to 4.5, it is possible to use only a portion of the acetal, ketal and / or Remove ester groups. If the pH is below 3, such as about 1 to 2.5, it is optional possible to all acetal, ketal and ester groups from the -OH positions, which are present as derivatives remove. The pH of the aqueous medium used for the hydrolysis step can be adjusted by adding a suitable organic and / or inorganic acid which has the desired pH. Mineral acids such as sulfuric acid and hydrogen chloride acid, are generally preferred. If the organic halide is an amine, the resulting will be hydrolyzed or partially hydrolyzed product obtained as a mineral salt by lyophilization. The won Product can be made from a suitable organic solvent, such as methanol, to produce the pure product Final product to be recrystallized. The acidic aqueous Medium for the hydrolysis stage should suitably based on the desired product, have a non-oxidizing effect, otherwise oxidized impurities will be formed can be.
Die Hydrolysestufe wird bei erhöhter Temperatur und während einer Zeit durchgeführt, die ausreicht, den gewünschten Hydrolysegrad zu ergeben. Beispielsweise kann die Hydrolysestufe bei Rückflußtemperatur des sauren wäßrigen Mediums während einer Zeit von ungefähr 6 bis 48 h und bevorzugt während ungefähr 12 bis 24 h durchgeführt werden oder, bis der gewünschte Hydrolysegrad erreicht ist, was festgestellt wird, indem man den Ver-The hydrolysis stage is at elevated temperature and during carried out a time sufficient to achieve the desired To give degree of hydrolysis. For example, the hydrolysis stage at the reflux temperature of the acidic aqueous medium for a time of about 6 to 48 hours and preferably for about 12 to 24 hours or until the desired degree of hydrolysis is achieved, which is determined by measuring the
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lauf der Umsetzung durch gaschromatographische Analyse verfolgt. Im letzteren Falle wird die Hydrolyse beendigt, wenn die analytischen Werte anzeigen, daß dor Peak, der charakteristisch für die Ausgangsverbindung ist, verschwunden ist und daß ein neuer Peak auftritt, der für das gewünschte Hydrolyseprodukt charakteristisch ist. Anschließend kann die wäßrige Lösung gekühlt werden und der pH-Wert kann auf einen Wert über 6,0 und bevorzugt auf ungefähr 6,5 eingestellt werden, und dann wird lyophilisiert. Das entstehende gewünschte Hydrolyseprodukt wird ausgefällt und in Form von Kristallen gewonnen, die durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie zuvor beschrieben, gereinigt werden können.the progress of the conversion is followed by gas chromatographic analysis. In the latter case, the hydrolysis is terminated, when the analytical values indicate that the peak characteristic of the starting compound has disappeared and that a new peak appears which is characteristic of the desired hydrolysis product. Afterward the aqueous solution can be cooled and the pH can be above 6.0 and preferably to about 6.5 and then lyophilize. The resulting desired hydrolysis product is precipitated and obtained in the form of crystals, which are obtained by recrystallization from organic solvents, can be cleaned as described above.
Die Herstellung von einfachen Derivaten der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Solche Derivate können nach an sich bekannten Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise sind die freien Aminv.erbindungen basisch und bilden organische Säuresalze und anorganische Säuresalze. Die Salze können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, man kann die freie Aminverbindung zu Wasser geben und dann die gewünschte organische Säure oder Mineralsäure in einer Menge zufügen, die ausreicht, das freie Amin zu neutralisieren. Beispiele geeigneter Säuren umfassen HCl, HBr, HpSO^, HNO,, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Alkansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Alkylcarbonsäuren, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Glukonsäure und Glukoronsäure. DieThe preparation of simple derivatives of the compounds described in the present application is also possible Subject of the invention. Such derivatives can be prepared by methods and techniques known per se will. For example, the free amine compounds are basic and form organic acid salts and inorganic acid salts. The salts can be prepared by processes known per se; Add free amine compound to water and then add the desired organic acid or mineral acid in an amount add sufficient to neutralize the free amine. Examples of suitable acids include HCl, HBr, HpSO ^, HNO ,, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, p-acetamidobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, alkanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, alkylcarboxylic acids, oxalic acid, Tartaric acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid, succinic acid, gluconic acid and glucuronic acid. the
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wäßrigen Lösungen des entstehenden Salzes können auf das Volumen eingedampft werden, das erforderlich ist, damit das Salz beim Abkühlen ausfällt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man das fertige Aminsalzprodukt erhält. Die Aminsalze sind oft zur Formulierung therapeutischer Mittel bevorzugt, da sie kristallin und relativ unhygroskopisch sind. Die Aminsalze sind ebenfalls für eine intramuskuläre Injektion besser geeignet als die freien Amine.Aqueous solutions of the resulting salt can be evaporated to the volume that is necessary with it the salt precipitates as it cools. The precipitated salt is filtered off, washed and dried, whereby one the finished amine salt product is obtained. The amine salts are often preferred for formulating therapeutic agents, since they are crystalline and relatively unshygroscopic. The amine salts are also for intramuscular injection better suited than the free amines.
Bekannte Blockierungsverfahren können verwendet werden, um die Monosaccharide in Derivate zu überführen, die mit dem organischen Halogenid umgesetzt werden, wie die Umsetzung mit Aceton und die Acetylierung. Geeignete bekannte Blockierungsverfahren (oder Schutzverfahren) werden in der US-Patentschrift 2 715 121 und in den folgenden Beispielen beschrieben. Wird beispielsweise ein Aldehyd oder Keton mit Hydroxylgruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen umgesetzt, kann die Anfangsverbindung in dem gewünschten Aldehyd oder Keton unter wasserfreien Bedingungen gelöst werden und ein Lewis-Säurekatalysator kann in katalytischer Menge zugegeben werden, wie 1% Zinkchlorid oder wasserfreie Phosphorsäure, Oft ist Aceton das bevorzugte Blockierungsmittel, aber Aldehyde oder Ketone mit höherem Molekulargewicht können gewünschtenfalls verwendet werden, wie solche, die bis zu 25 Kohlenstoff atome enthalten. Das Reaktionsgemisch kann bei Zimmertemperatur während einer verlängerten Reaktionszeit von 24 bis 48 h gerührt werden. Die Verbindung kann an einer Vielzahl von Stellungen, wie an den 1,2- und/ oder 5,6-Stellungen, geschützt werden.Known blocking methods can be used to convert the monosaccharides into derivatives which be reacted with the organic halide, such as the reaction with acetone and acetylation. Suitable known Blocking methods (or protection methods) are described in U.S. Patent 2,715,121 and the following Examples described. For example, it is an aldehyde or ketone with hydroxyl groups on adjacent carbon atoms implemented, the initial compound in the desired aldehyde or ketone are dissolved under anhydrous conditions and a Lewis acid catalyst can be added in a catalytic amount, such as 1% zinc chloride or anhydrous phosphoric acid, often is Acetone is the preferred blocking agent, but higher molecular weight aldehydes or ketones can be used if desired can be used, such as those containing up to 25 carbon atoms. The reaction mixture can be Room temperature for an extended reaction time of 24 to 48 hours. The connection can be protected in a variety of positions such as the 1,2 and / or 5,6 positions.
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Es ist weiterhin möglich, eine oder mehrere freie Hydroxyl steilungen der Verbindung mit einer Estergruppe zu schützen, wobei der Carbonsäurerest 1 bis 18 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Die Esterderivate können auf ähnliche Weise nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie durch Umsetzung eines Carbonsäureanhydrids mit der Verbindung. Zusätzlich können die α- oder ß-Alkylderivate der Monosaccharidderivate wie 2,3:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glukofuranosid, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Im letzteren Fall wird die Verbindung in einem trockenen Alkohol mit der gewünschten Kohlenstofflänge mit dem zuvor erwähnten Rest gelöst und mit der Verbindung in Anwesenheit eines Katalysators, wie dem Hydrochlorid von Dowex 50 H+- Harz, umgesetzt. Obgleich die oben beschriebenen Derivate bevorzugt sind, können andere einfache Derivate nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden und bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen können zusätzlich MonoSubstitutionen an die M^aosaccharidderivate enthalten, wobei das Substrat Y durch einen Substituenten Rg ersetzt sein kann, worin Rq ein Deoxymonosaccharidderivat einer Halogen-, Keto-, Amino-, Niedrigalkyl-,Mercapto-,Alkenyl-,Alkinyl-,einer aromatischen, heterocyclischen oder Alkylcarbonsäure oder ihren Derivaten bedeutet. Rg kann ebenfalls die gleichen Gruppen bedeuten wie das obige Substrat der Monosaccharidderivatäther. Andere Verbindungen besitzen die allgemeine Formel A-O-Y, worin Y -Rg-S-R10 bedeutet, worin Rq eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R^0 eine ein-It is also possible to protect one or more free hydroxyl units of the compound with an ester group, the carboxylic acid radical containing 1 to 18 and preferably 1 to 3 carbon atoms. The ester derivatives can be prepared in a similar manner by methods known per se, such as by reacting a carboxylic acid anhydride with the compound. In addition, the α- or β-alkyl derivatives of the monosaccharide derivatives, such as 2,3: 5,6-di-0-isopropylidene-D-glucofuranoside, can be prepared by processes known per se. In the latter case, the compound is dissolved in a dry alcohol of the desired carbon length with the aforementioned residue and reacted with the compound in the presence of a catalyst such as the hydrochloride of Dowex 50 H + resin. Although the derivatives described above are preferred, other simple derivatives can be prepared by methods known per se and used in the present invention. The compounds can also contain monosaccharide derivatives, where the substrate Y can be replaced by a substituent Rg, where Rq is a deoxymonosaccharide derivative of a halogen, keto, amino, lower alkyl, mercapto, alkenyl, alkynyl, an aromatic, heterocyclic or alkyl carboxylic acid or its derivatives. Rg can also mean the same groups as the above substrate of the monosaccharide derivative ethers. Other compounds have the general formula AOY, where Y is -Rg-SR 10 , where Rq is a saturated or unsaturated hydrocarbon group with 1 to 7 carbon atoms and R ^ 0 is a single
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wertige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff
bedeuten.valued saturated or unsaturated hydrocarbon group with 1 to 7 carbon atoms and hydrogen
mean.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen sind nützliche antivirale Mittel mit weitem Spektrum für die therapeutische Behandlung warmblütiger
Tiere bzw. von Warmblütern. Sie zeigen eine potente antivirale Aktivität gegen RNA- und DNA-Viren, die im Gegensatz
zu den bekannten antiviralen Mitteln steht. Die Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte Unterdrückung
der Virusteilchenmultiplikation und der virusinduzierten Zellbeschädigung bei tierischen und menschlichen
Zellgewebekultursystemen gegenüber einer großen Vielzahl von Viren, wie Herpes simplex, Influenza A, Mumps,
Poliovirus und Rhinovirus.Those produced by the process of the invention
Compounds are useful, wide spectrum antiviral agents for the therapeutic treatment of warm blooded animals. They show a potent antiviral activity against RNA and DNA viruses, which is in contrast to the known antiviral agents. The connections show remarkable suppression
virus particle multiplication and virus-induced cell damage in animal and human
Cell tissue culture systems against a wide variety of viruses such as herpes simplex, influenza A, mumps, poliovirus and rhinovirus.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.
Zu einer Lösung aus 104 g (0,4 Mol) 1,2:5,6=Di~0j-isopropyliden~ J)-glucofuranose in 550 ml 1,4-Dioxan fügt man 189,7 g (1,2 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan in Form des Kydrochloridsalzes und 144 g (3,6 Mol) Natriumhydroxyd. Die Suspension wird mechanisch gerührt und 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die so hergestellte Reaktionsmischung wird filtriert, die Feststoffe werden mit 1,4-Dioxan gewaschen und die Waschlösungen werden mit der filtrierten Flüssigkeit vereinigt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und man erhält ein bernsteinfarbenes, viskoses Öl.To a solution of 104 g (0.4 mol) 1.2: 5.6 = di ~ 0j-isopropylidene ~ J) -glucofuranose in 550 ml of 1,4-dioxane is added 189.7 g (1.2 mol) 3-chloro-N, N-dimethylaminopropane in the form of the hydrochloride salt and 144 grams (3.6 moles) of sodium hydroxide. The suspension is stirred mechanically and refluxed for 18 hours. the The reaction mixture thus prepared is filtered, the solids are washed with 1,4-dioxane and the washing solutions are combined with the filtered liquid. The solvent is removed under reduced pressure and one obtains an amber-colored, viscous oil.
Das Öl wird im Hochvakuum (weniger als 1 mm Hg) destilliert, während man sehr wenig mit trockenem Stickstoff spült, dabei erhält man hoch- und niedrigsiedende Fraktionen. Die niedrigsiedende Fraktion wird als nichtumgesetztes 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan identifiziert. Die hochsiedende Fraktion besitzt einen Siedepunkt von 148 bis 154°C bei 2,5 mmHg und ist ein klares, viskoses Öl mit einer optischen Drehung von Ia]J3 = -19,3° rein (100 mm) und einer Dichte von 0*95 g/ccm. Der Brechungsindex beträgt nD = 1,4576. Die Gaschromatographie zeigt eine höhere Reinheit als 99%. Eine Elementaranalyse ergibt: C 59,13%, H 8,99%, N 4,12%, 0 27,7%. Die Ausbeute beträgt 80% der neuen Verbindung 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-3' - (N', N' -dimethylamine-n-propyl)-D-glucofuranose. The oil is distilled in a high vacuum (less than 1 mm Hg) while purging very little with dry nitrogen, resulting in high and low boiling fractions. The low-boiling fraction is identified as unreacted 3-chloro-N, N-dimethylaminopropane. The high-boiling fraction has a boiling point of 148 to 154 ° C at 2.5 mmHg and is a clear, viscous oil with an optical rotation of Ia] J 3 = -19.3 ° pure (100 mm) and a density of 0 * 95 g / cc. The refractive index is n D = 1.4576. Gas chromatography shows a purity higher than 99%. An elemental analysis gives: C 59.13%, H 8.99%, N 4.12%, O 27.7%. The yield is 80% of the new compound 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-3-O-3 '- (N', N '-dimethylamine-n-propyl) -D-glucofuranose.
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Ein Teil des obigen Öls (10 g) wird in wäßriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 1,9 bis 2,1 während 10 Stunden unter Erwärmen am Rückfluß hydrolysiert. Die entstehende Lösung wird auf einen pH-Wert von 4,5 mit gesättigter Ba(OH)2-Losung eingestellt, zentrifugiert und durch ein ultrafeines Filter filtriert. Das Filtrat wird lyophilisiert, wobei man einen farblosen bis leicht gelben Feststoff mit einem Fp. von 78 bis 80°C erhält. Die Gaschromatographiewerte zeigen, daß die Verbindung über 99% reines 3-0-3'-(N1 ,N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-glucopyranose ist. Bei der Dünnschichtchromatographie beträgt die Strömungsgeschwindigkeit an Silikagel mit einer Lösungsmitte !mischung aus n-Propanol, Äthylacetat, H2O und NH, in einein Volumenverhältnis von 60:10:30:10 als Rf-Wert = 0,356.A portion of the above oil (10 g) is hydrolyzed in aqueous sulfuric acid at a pH of 1.9 to 2.1 for 10 hours with refluxing. The resulting solution is adjusted to pH 4.5 with saturated Ba (OH) 2 solution, centrifuged and filtered through an ultrafine filter. The filtrate is lyophilized, a colorless to slightly yellow solid with a melting point of 78 to 80 ° C. being obtained. The gas chromatography data indicate that the compound is over 99% pure 3-0-3 '- (N 1 , N'-dimethylamino-n-propyl) -D-glucopyranose. In thin-layer chromatography, the flow rate on silica gel with a solvent mixture of n-propanol, ethyl acetate, H 2 O and NH, in a volume ratio of 60: 10: 30: 10 as an R f value = 0.356.
Ein Teil des Öls wird partiell zu 1,2~0_-Isopropyliden-3-0-3'-(N1 ,N'-dimethylamino-n-propylJ-Dj-glucofuranose hydrolysiert, indem es in destilliertem Wasser gelöst wird und der pH-Wert der ungefähr 1M Lösung wird mit 6n HCl auf 3,0 + 0,2 eingestellt. Die Lösung wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die klare, wäßrige Lösung wird ungefähr 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Beendigung der Partialhydrolysereaktion wird durch Gaschromatographie anhand des Verschwindens des Peaks der Grundverbindung verfolgt und des Auftretens eines neuen Peaks mit einer längeren Retentionszeit. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 30%igem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 10,5 alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das entstehende farblose, viskose Öl besitzt eine optische Drehung von a° . = -12° und einen Brechungsindex von 1,4687 bei 25°C. Alternativ kann die Verbindung als Hydrochloridsalz durch Lyophilisierung der wäßrigen Lösung nach Partialhydrolyse bei pH 4,0 bis 4,5 erhalten werden. Man erhält ein farbloses, kristallines Material, welches aus Methanol umkristallisiert wird. Das kristalline Hydrochlorid von 1,2^0-Isopropyliden-3-Q-3t-(Nf ,N'-dimethylamino-n-A portion of the oil is partially hydrolyzed to 1,2-0_-isopropylidene-3-0-3 '- (N 1 , N'-dimethylamino-n-propylJ-Dj-glucofuranose by dissolving it in distilled water and adjusting the pH The value of the approximately 1M solution is adjusted to 3.0 + 0.2 with 6N HCl, the solution is extracted twice with chloroform and the clear, aqueous solution is refluxed for approximately 2 hours Disappearance of the peak of the basic compound followed and the appearance of a new peak with a longer retention time. The solution is then cooled, made alkaline with 30% sodium hydroxide to pH 10.5 and then extracted with chloroform. The chloroform phase is separated , dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled in vacuo to remove the solvent.The resulting colorless, viscous oil has an optical rotation of a °. = -12 ° and a refractive index of 1.4687 at 2 5 ° C. Alternatively, the compound can be obtained as the hydrochloride salt by lyophilization of the aqueous solution after partial hydrolysis at pH 4.0 to 4.5. A colorless, crystalline material is obtained which is recrystallized from methanol. The crystalline hydrochloride of 1,2 ^ 0-isopropylidene-3-Q-3 t - (N f , N'-dimethylamino-n-
609842/1024609842/1024
-36--36-
propyl)-J>gXucofuranose besitzt einen Schmelzpunkt von 181 bis 183°C und die Reinheit, bestimmt durch Gaschromatographie, beträgt 98+%. Die Infrarotspektrophotometrie zeigt die Anwesenheit einer starken -OH-Bande, die in dem Grundöl nicht vorhanden ist. Die Elementaranalyse wird für das Hydro chloridsalz in einer* typischen Ansatz gezeigt:propyl) -J> gXucofuranose has a melting point of 181 up to 183 ° C and the purity, determined by gas chromatography, is 98 +%. Infrared spectrophotometry shows the presence a strong -OH band not present in the base oil. The elemental analysis is for the hydrochloride salt shown in a * typical approach:
berechnet: C 49,19% H 8,19% N 4,09% Cl 10,39% 0 28,11% gefunden : 49,09 8,40 4,14 10,32 28,12.calculated: C 49.19% H 8.19% N 4.09% Cl 10.39% 0 28.11% found: 49.09 8.40 4.14 10.32 28.12.
Die Gas-Flüssigkeitschromatogramme für das obige Zwischenprodukt und für die neuen Endverbindungen werden auf einem Beckman GC, Modell 72-5, mit einem Wasserstoffflammendetektor aufgenommen. Die Säule, die" man für die Zwischenverbindung verwendet, ist eine im Handel erhältliche SE-52-Säule, worin Methylphenylharze als stationäre Phasen wirken und Chromosorb ¥ (H.P.) als Träger wirkt, das von der Johns-ManvilIe Corporation hergestellt wird. Die neue Endverbindung wird an einer Chromosorb 103-Glassäule chromatographiert, die mit porösen Harzen gepackt ist. Die zuvor .. beschriebenen Materialien sind im Handel erhältlich.The gas-liquid chromatograms for the above intermediate and for the new end connections are made on a Beckman GC, Model 72-5, with a hydrogen flame detector recorded. The column used for the intermediate is a commercially available SE-52 column in which Methylphenyl resins act as stationary phases and Chromosorb ¥ (H.P.) acts as a carrier, which is made by the Johns-ManvilIe Corporation will be produced. The new end compound is chromatographed on a Chromosorb 103 glass column lined with porous resins is packed. The materials described above are commercially available.
Man verwendet 51 g (0,3 Mol) '4-Chlor-N-methylpiperidinhydrochlorid und 26 g (0,1 Mol) 1,2:5,6-Di-.0_-isopropyliden-J}-glucofuranose und 36 g NaOH in 150 ml 1,4-Dioxan als Ausgangsmaterialien und führt die Kondensation wie in Beispiel 1 beschrieben durch. Der nach der anschließenden Vakuumdestillation verbleibende Rückstand wird in heißem Methanol gelöst und umkristallisiert. Der Fp. beträgt 106 bis 107,5°C (scharf).51 g (0.3 mol) of '4-chloro-N-methylpiperidine hydrochloride are used and 26 g (0.1 mole) 1,2: 5,6-di-.0_-isopropylidene-J} -glucofuranose and 36 g of NaOH in 150 ml of 1,4-dioxane as starting materials and carries out the condensation as described in Example 1. The one after the subsequent vacuum distillation remaining residue is dissolved in hot methanol and recrystallized. The m.p. is 106 to 107.5 ° C (sharp).
Die Hydrolyse des obigen Produkts in H2SO^ bei einem pH-¥ert von 2,1 ergibt 3-O.-4f-(N'-Methylpiperidyl)-J>-glucopyranose mit einer doptischen Drehung.von [oc]jp = +38,42° in H2O. Eine. Gaschromatographieanalyse entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 zeigt, daß die Reinheit des Produktes über 96% liegt.The hydrolysis of the above product in H 2 SO ^ at a pH of 2.1 gives 3-O.-4 f - (N'-methylpiperidyl) -J> -glucopyranose with a dopic rotation of [oc] jp = + 38.42 ° in H 2 O. One. Gas chromatography analysis according to the procedure of Example 1 shows that the purity of the product is over 96%.
6098 4 2/1024 "37"6098 4 2/1024 " 37 "
Der Fp. beträgt 62 bis 650C.The m.p. is 62 to 65 0 C.
Beispiel 3Example 3
Eine Lösung aus 0,1 Mol 1,2:5,6-Di~JD-isopropyliden-J)--glucofuranose in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension aus 0,3 Mol 2-Chlor-N,N-diäthylaminoäthan-hydrochlorid und 36 g Natriumhydroxyd in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension wird mechanisch gerührt und über Nacht am Rückfluß erwärmt und die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das gewünschte Produkt, 1,2:5,6-Di-J)-isopropyliden-3-_0-2«- (N',Nf -diäthylaminoäthyl) -D-glucofuranose, wird als klare, gelbe Flüssigkeit (Kp. 144 bisA solution of 0.1 mol of 1,2: 5,6-di ~ JD-isopropylidene-J) - glucofuranose in 50 ml of tetrahydrofuran becomes a suspension of 0.3 mol of 2-chloro-N, N-diethylaminoethane hydrochloride and 36 g of sodium hydroxide are added to 100 ml of tetrahydrofuran. The suspension is stirred mechanically and refluxed overnight and the reaction mixture is treated as described in Example 1. The desired product, 1,2: 5,6-Di-J) -isopropylidene-3-_0-2 «- (N ', N f -diethylaminoethyl) -D-glucofuranose, is obtained as a clear, yellow liquid (bp 144 until
QQQQ
150 C/0,15 mm Hg) mit einer optischen Drehung von ΓαI^ = -20,6 (rein) und einem Brechungsindex von V^ = 1,4532 erhalten. Die Flüssigkeit wird unter Einwirkung von Luft fest, vermutlich bedingt durch die Bildung des Carbonatsalzes. Die Ausbeute beträgt 85%· 150 C / 0.15 mm Hg) with an optical rotation of ΓαI ^ = -20.6 (pure) and a refractive index of V ^ = 1.4532. The liquid solidifies under the action of air, presumably due to the formation of the carbonate salt. The yield is 85%
10 g des obigen Produktes werden mit wäßriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 1,9 bis 2,1 während 10 Stunden am Rückfluß hydrolysiert. Mit gesättigter Bariumhydroxydlösung wird der pH-Wert der entstehenden Lösung auf 4 bis 5 eingestellt und dann wird zentrifugiert und filtriert. Lyophilisierung des Filtrats ergibt 6,55 g hellbraunes, kristallines 3-0-2'-(N1 ,N1 -Diäthylaminoäthyl) -JD-glucopyranose. Die optische Drehung in Wasser beträgt [a]D = +36,33°. Eine Gaschr ^matographieanalyse entsprechend Beispiel 1 zeigt, daß die Reinheit über 99?6 liegt.10 g of the above product are hydrolyzed with aqueous sulfuric acid at a pH of 1.9 to 2.1 for 10 hours under reflux. The pH of the resulting solution is adjusted to 4 to 5 with saturated barium hydroxide solution, and it is then centrifuged and filtered. Lyophilization of the filtrate gives 6.55 g of light brown, crystalline 3-0-2 '- (N 1 , N 1 -diethylaminoethyl) -JD-glucopyranose. The optical rotation in water is [a] D = + 36.33 °. A gas chromatography analysis according to Example 1 shows that the purity is above 99-6.
Zu 26 g (0,1 Mol) 1,2:5,6-Di-^-isopropyliden-^-glucofuranose und 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml am Rückfluß erwärmtem Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde 0,3 Mol 3-Brompropionitril in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann filtriert. Die Feststoffe werden mit Tetrahydro-To 26 g (0.1 mole) 1,2: 5,6-di - ^ - isopropylidene - ^ - glucofuranose and 36 g (0.9 mol) of sodium hydroxide in 150 ml of refluxed tetrahydrofuran are added dropwise in the course of 0.3 mol of 3-bromopropionitrile in 50 ml of tetrahydrofuran for 1 hour. The reaction mixture is refluxed for a further 6 hours and then filtered. The solids are treated with tetrahydro-
609842/1024 ,0609842/1024, 0
3030th
furan gewaschen und die Waschwasser werden mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und feste . 1,2:5,6-Di-:0-isopropyliden-3-^-3l-propionitril~j3-glucofuranose wird erhalten. Der Zersetzungspunkt beträgt 1ö5°C und sie ist lichtempfindlich, was ihre Verwendbarkeit bei phötographischen Anwendungen anzeigt.furan and the wash waters are combined with the filtrate. The solvent is removed under reduced pressure and becomes solid. 1,2: 5,6-di- : 0-isopropylidene-3 - ^ - 3 l -propionitrile ~ j3-glucofuranose is obtained. The decomposition point is 15 ° C and it is photosensitive, which indicates its usefulness in photographic applications.
5 g (0,016 Mol) des obigen Produktes werden in wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension aus 0,76 g (0,02 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in Äther zugefügt. Der . entstehende Komplex wird in kalter Chlorwasserstoffsäure gelöst und schnell mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die so gebildete Suspension wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 250 mg erhält. Die Gas Chromatographie gemäß Beispiel 1 zeigt eine Reinheit von 98% und man erhält eine scharfe Infrar.otbande bei 3400 cm" . Das Öl wird bei einem pH-Wert von 2,1 in Schwefelsäure hydrolysiert und bis zur Trockene lyophilisiert. Die Ausbeute beträgt 85 mg an 3-^0-3'-(n-Propylamino)-D-glucopyranose· 5 g (0.016 mol) of the above product are dissolved in anhydrous ether and added dropwise to a suspension of 0.76 g (0.02 mol) lithium aluminum hydride in ether was added. Of the . the resulting complex is dissolved in cold hydrochloric acid and quickly neutralized with sodium bicarbonate. The suspension thus formed is extracted with chloroform and the solvent is removed to give a yellow oil in a yield of 250 mg. The gas chromatography according to example 1 shows a purity of 98% and a sharp one is obtained Infrar.otbande at 3400 cm ". The oil is at pH hydrolyzed from 2.1 in sulfuric acid and lyophilized to dryness. The yield is 85 mg of 3- ^ 0-3 '- (n-Propylamino) -D-glucopyranose
Das 3-^-2'-(N1,N'-Dimethylaminopropyl)-Derivat von 1,2 :5,6-Di_P_-isopropyliden-I)-glucofuranose wird hergestellt, indem r~ man 0,1 Mol 1,2:5,6-Di-:0-isopropyliden-D-glucofuranose mit 0,3 Mol 2-Chlor-N,N-dimethylaminopropan-hydrochlorid in Anwesenheit von 0,9 Mol Natriumhydroxyd in 150 ml 1,4-Dioxan kondensiert. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei man ein gelbes, viskoses Öl erhält (Kp. 142 bis 145°C/O,O7 mm Hg), Ausbeute 81%. Die optische Drehung beträgt [α]™ = -21,5° (rein) und der Brechungsindex beträgt rj ■> = 1,4549. Die Gaschromatographie entsprechend Beispiel 1 zeigt, daß nur eine Komponente vorhanden ist.The 3 - ^ - 2 '- (N 1, N'-dimethylaminopropyl) derivative of 1,2: 5,6-Di_P_-isopropylidene-I) -glucofuranose is prepared by r ~ to 0.1 mol 1.2 : 5,6-Di- : 0-isopropylidene-D-glucofuranose condensed with 0.3 mol of 2-chloro-N, N-dimethylaminopropane hydrochloride in the presence of 0.9 mol of sodium hydroxide in 150 ml of 1,4-dioxane. The reaction mixture is fractionally distilled under reduced pressure, giving a yellow, viscous oil (boiling point 142 to 145 ° C./0.7 mm Hg), yield 81%. The optical rotation is [α] ™ = -21.5 ° (pure) and the refractive index is rj ■> = 1.4549. Gas chromatography according to Example 1 shows that only one component is present.
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Das oben hergestellte, gelbe, viskose Öl (10 g) wird mit wäßriger Schwefelsäure bei einem pH-Wert von 2,0 unter Erwärmen am Rückfluß während 10 Stunden hydrolysiert. Der pH-Wert des Hydrolysats wird mit gesättigter Bariumhydroxydlösung auf 4 bis 5 eingestellt, dann wird filtriert und lyophilisiert, wobei man 10,5 g · hellgelbe Kristalle von 3-0.-2f-(Nf,N»-Dimethylaminopropyl)-D-glucopyranose erhält. Die optische Drehung in Wasser beträgt [a]^ = +37,86°. Die Gaschromatographie entsprechend Beispiel 1 zeigt eine Reinheit von über 82%.The yellow, viscous oil prepared above (10 g) is hydrolyzed with aqueous sulfuric acid at a pH of 2.0 while heating under reflux for 10 hours. The pH of the hydrolyzate is adjusted to 4 to 5 with saturated barium hydroxide solution, then it is filtered and lyophilized, whereby 10.5 g · light yellow crystals of 3-0.-2 f - (N f , N »-dimethylaminopropyl) - D-glucopyranose receives. The optical rotation in water is [a] ^ = + 37.86 °. Gas chromatography according to Example 1 shows a purity of over 82%.
Ein Teil des Öls, 1,2:5,6-Di-ü-isopropyliden-3-^-2»-(NJ ,N'-dimethylaminopropyl)-^D-glucofuranose, wird teilweise bei einem pH-Wert von 3,0 + 0,2 wie in Beispiel 1 beschrieben hydrolysiert. Man erhält ein weißes, kristallines Hydrochloridsalz bei der Lyophilisierung. Das erhaltene Salz ist stark hygroskopisch und seine Reinheit, bestimmt durch Gaschromatographie, liegt in der Größenordnung von 80%.Part of the oil, 1,2: 5,6-di-ü-isopropylidene-3 - ^ - 2 »- (NJ, N'-dimethylaminopropyl) - ^ D-glucofuranose, is partially hydrolyzed at a pH of 3.0 + 0.2 as described in Example 1. A white, crystalline hydrochloride salt is obtained on lyophilization. The salt obtained is very hygroscopic and its purity as determined by gas chromatography is on the order of 80%.
B ^ i s pi e 1 6B ^ i s pi e 1 6
Zu 0,1 Mol 1,2:5, e-Di-JJ-isopropyliden-JD-glucofuranose fügt man 0,3 Mol 2-N,N-Trimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid zusammen mit 36 g Natriumhydroxyd. Man arbeitet im allgemeinen wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Öl, das man bei der Umsetzungerhält, besitzt einen Siedepunkt von 144 bis 146°C bei 0,6 mmHg und eine optische Drehung von [a]D = -20,05° (rein).0.3 mol of 2-N, N-trimethylaminopropyl chloride hydrochloride together with 36 g of sodium hydroxide are added to 0.1 mol of 1.2: 5, e-di-JJ-isopropylidene-JD-glucofuranose. In general, the procedure described in Example 1 is followed. The oil obtained from the reaction has a boiling point of 144 to 146 ° C at 0.6 mmHg and an optical rotation of [a] D = -20.05 ° (neat).
Das obige Produkt wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man die gewünschte 3-^-3f-(2f-N1 ,N1 -Trimethylamino-n-propyl)-JD-glucopyranose erhält. Die optische Drehung des Produktes in Wasser beträgt [oc]q = +38,0°.The above product is hydrolyzed according to the general procedure of Example 1 to give the desired 3 - ^ - 3 f - (2 f -N 1 , N 1 -trimethylamino-n-propyl) -JD-glucopyranose. The optical rotation of the product in water is [oc] q = + 38.0 °.
Ein Teil des Öls, 1,2:5,6-Di-.0-isopropyliden-3-10.-3l-(2t-Nl,N1-trimethylamino-n-propyl)~D.-glucofuranose, wird partiell bei einem pH-Wert von 3,0 + 0,2 gemäß dem in Beispiel 1 beschrie-A portion of the oil, 1,2: 5,6-Di-isopropylidene-3 .0 1 0. 3 l - (2 t l -N, N 1 -trimethylamino-n-propyl) ~ D.-glucofuranose , is partially at a pH value of 3.0 + 0.2 according to the described in Example 1
. -40-609842/1024 . -40-609842 / 1024
benen Verfahren hydrolysiert. Man erhält farbloses, kristallines 1,2-O-Isopropyliden-3-£-3'-(2!-N1 ,N1 -trimethylamine-npropyl)-_D-glucofuranoεe-hydrochlorid, welches sehr stark hygroskopisch ist. Die optische Drehung des Hydrochloridsalzes bei pH 7,0 und 25°C beträgt -21,33°. Die Gaschromatographieanalyse zeigt an, daß es mehr als zu 99% aus reiner Hauptkomponente besteht.beneath process hydrolyzed. Colorless, crystalline 1,2-O-isopropylidene-3- £ -3 '- (2 ! -N 1 , N 1 -trimethylamine-npropyl) -D-glucofuranoεe hydrochloride, which is very strongly hygroscopic, is obtained. The optical rotation of the hydrochloride salt at pH 7.0 and 25 ° C is -21.33 °. Gas chromatography analysis indicates that it is more than 99% pure major component.
B e i s ρ i e 1 7 B is ρ ie 1 7
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens werden 0,02 Mol 1,2:5,6-Di-I0-isopropyliden-I)-glucofuranose in 1,4-Dioxan mit 0,0225 Mol 2-(2-Chlormethyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid und 0,0675 Mol Natriumhydroxyd umgesetzt. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt und das entstehende orange Öl wird im Vakuum unter Stickstoff destilliert. Der Rückstand enthält das gewünschte Produkt, 1,2:5,6-Di-J3-isopropyliden-3-0-2«- ( 2" - (N" -methylpyrrolidyl) äthyl-vD-glucofuranose, mit einer optischen Drehung von ί«]ψ = -22,95° in Chloroform.Using the general procedure described in Example 1, 0.02 mol of 1,2: 5,6-di- I 0-isopropylidene-I) -glucofuranose in 1,4-dioxane with 0.0225 mole of 2- (2-chloromethyl ) -N-methylpyrrolidine hydrochloride and 0.0675 mol of sodium hydroxide reacted. After 18 hours the solvent is removed and the resulting orange oil is distilled in vacuo under nitrogen. The residue contains the desired product, 1,2: 5,6-Di-J3-isopropylidene-3-0-2 «- (2" - (N "-methylpyrrolidyl) ethyl-vD-glucofuranose, with an optical rotation of ί «] Ψ = -22.95 ° in chloroform.
1,2:5,6-Di-^isopropyliden-D^-glucofuranose (0,1 Mol) und N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid (0,15 Mol) werden me- , chanisch gerührt und mit 0,45 Mol Natriumhydroxyd in 150 ml Tetrahydrofuran während 18 Stunden, am Rückfluß erwärmt. Das Tetrahydrofuran wird aus den Reaktionsprodukten entfernt und das entstehende Öl wird im Vakuum unter Stickstoff destilliert. Das .3-^-2f-(N«-Pyrrolidyl)-äthyl -1,2:5,6~di-0_-isopropyliden-D^glucofuranose-Derivat hat einen Siedepunkt von 165 bis ■ 171°C/0,15 mmHg. Die Gaschromatographie zeigt eine Reinheit von 99% an. Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Hydrolyseverfahrens werden 10 g des blockierten Öls hydrolysiert und lyophilisiert, wobei ein farbloser, kristalliner, hygroskopischer Peststoff erhalten wird.1,2: 5,6-Di- ^ isopropylidene-D ^ -glucofuranose (0.1 mol) and N- (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride (0.15 mol) are stirred mechanically and with 0 , 45 moles of sodium hydroxide in 150 ml of tetrahydrofuran for 18 hours, heated to reflux. The tetrahydrofuran is removed from the reaction products and the resulting oil is distilled in vacuo under nitrogen. The .3 - ^ - 2 f - (N «-pyrrolidyl) ethyl -1,2: 5,6 ~ di-0_-isopropylidene-D ^ glucofuranose derivative has a boiling point of 165 to 171 ° C / 0, 15 mmHg. Gas chromatography shows a purity of 99%. Using the hydrolysis procedure described in Example 1, 10 grams of the blocked oil is hydrolyzed and lyophilized to give a colorless, crystalline, hygroscopic pesticide.
609842/102 4609842/102 4
Bei spielExample
Das N^N'-Dimethylamino-n-pentylderivat von 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-J>-glucofuranose wird hergestellt, indem man N1N-Dimethylamino-n-pentyl-5-chlorid-hydrochlorid mit 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-]>-glucofuranose in Anwesenheit von pulverisiertem Natriumhydroxyd in frischgereinigtem, trockenem 1,4-Dioxan gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verft.nren kondensiert. Das Produkt wird durch Gaschromatographie und Infrarotspektrum bestätigt.The N ^ N'-dimethylamino-n-pentyl derivative of 1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-J> -glucofuranose is prepared by adding N 1 N-dimethylamino-n-pentyl-5-chloride hydrochloride with 1,2: 5,6-Di-0-isopropylidene -]> - glucofuranose in the presence of powdered sodium hydroxide in frischgereinigtem, dry 1,4-dioxane according to t .nren condenses the author described in example. 1 The product is confirmed by gas chromatography and infrared spectrum.
Ν,Ν-Dimethylamino-n-pentylchlorid-hydrochlorid wird aus einer im Handel. erhältlichen Probe von Ν,Ν-Dimethylamino-n-pentylalkohol durch Behandlung mit Thionylchlorid (SOCl2) hergestellt. Spezifisch 10,7 g Thionylchlorid in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben werden in einem Salz-Eis-Wasserbad gekühlt und heftig gerührt'. Zu der gekühlten Lösung fügt man tropfenweise 10 g Ν,Ν-Dimethylamino-n-pentylalkohol. Die Umsetzung verläuft exotherm und die Temperatur wird sorgfältig kontrolliert. Die Mischung wird 1 Stunde nach der Bildung von SO2-und HCl-Nebenprodukten gerührt. Die Mischung wird auf Zimmerismperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Absoluter Alkohol wird zugegelen, um überschüssiges Thionylchlorid zu zerstören. 10 g rohes NjN-Dimethylamino-n-pentylchlorid-hydrochlorid werden als farbloser Feststoff erhalten. Dieser wird direkt für die Kondensationsreaktion mit 1,2:5,6-Di-_0^-isopropyliden-Dj-glucofuranose ohne weitere Reinigung verwendet. Der Alkohol und das Chlorid können an Chromosorb 103 in einer Gaschromatographiesäule getrennt werden.Ν, Ν-Dimethylamino-n-pentylchloride hydrochloride is made from a commercially available. available sample of Ν, Ν-dimethylamino-n-pentyl alcohol prepared by treatment with thionyl chloride (SOCl 2 ). Specifically 10.7 g of thionyl chloride in a 250 ml three-necked round bottom flask are cooled in a salt-ice water bath and stirred vigorously. 10 g of Ν, Ν-dimethylamino-n-pentyl alcohol are added dropwise to the cooled solution. The reaction is exothermic and the temperature is carefully controlled. The mixture is stirred for 1 hour after the formation of SO 2 and HCl by-products. The mixture is warmed to room temperature and stirred overnight. Absolute alcohol is added to destroy excess thionyl chloride. 10 g of crude NjN-dimethylamino-n-pentyl chloride hydrochloride are obtained as a colorless solid. This is used directly for the condensation reaction with 1,2: 5,6-di-_0 ^ -isopropylidene-Dj-glucofuranose without further purification. The alcohol and chloride can be separated on Chromosorb 103 in a gas chromatography column.
Brom (9,8 g) wird langsam und tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Lösung aus 50 g zerstoßenem Eis und einer gekühlten, wäßrigen Natriumhydroxydlösung (7 g/20 ml Wasser) gegeben. Nach Beendigung der Bromzugabe werden 15 g 1,2:5,6-Di^Pj-isopropyliden-3-O-acetamido-D-glucofuranose (hergestellt gemäß demBromine (9.8 g) is slowly added dropwise to a mechanically stirred solution of 50 g of crushed ice and a cooled, added aqueous sodium hydroxide solution (7 g / 20 ml water). After the addition of bromine is complete, 15 g of 1,2: 5,6-Di ^ Pj-isopropylidene-3-O-acetamido-D-glucofuranose are added (manufactured according to the
6098Ο/1Π?/, · -42-6098Ο / 1Π? /, · -42-
allgemeinen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Kondensation von 1 ^^,ö-Di-JDj-isopropyliden-Dj-glucofuranose mit 2-Chloracetamid in Anwesenheit von. Natriumhydroxyd) in vier Teilen im Abstand von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde in einem Wasserbad erwärmt. Nach diesem Zeitpunkt wird eine zusätzliche wäßrige Lösung von Natriumhydroxyd (20 g/20 ml) zugegeben und man erwärmt eine weitere Stunde. Die Mischung wird abgekühlt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der gelbe, hygroskopische Feststoff, der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibt, ist das gewünschte 1,2:5, ö-Di-O-isopropyliden-^-Oj-aminomethyl-Dj-glucof uranose-Derivat. Das Produkt wird durch das Verschwinden der Carbonyl-general method described in Example 1 by condensation of 1 ^^, ö-Di-JDj-isopropylidene-Dj-glucofuranose with 2-chloroacetamide in the presence of. Sodium hydroxide) in four parts added with an interval of 15 minutes. The reaction mixture is heated in a water bath for 1 hour. After this At this point, an additional aqueous solution of sodium hydroxide (20 g / 20 ml) is added and another heated Hour. The mixture is cooled and extracted three times with ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate. The yellow, hygroscopic solid that remains after evaporation of the ether is the desired 1,2: 5, ö-di-O-isopropylidene - ^ - Oj-aminomethyl-Dj-glucof uranose derivative. The product is characterized by the disappearance of the carbonyl
—1-1
schwingung bei 1670 cm identifiziert, die in der Grund-oscillation identified at 1670 cm, which in the fundamental
Acetaraidoverbindung auftritt.Acetaraido compound occurs.
Beispiel 11Example 11
Bekannte, gut ausgearbeitete Methoden werden verwendet, um die antivirale Potenz von Derivaten von 1,2-0-Isopropyliden-JD-glucofuranose'HCl gegenüber Poliovirus, Typ 1, und Rhinovirus, Typ 1A, in Gewebekulturen bei ^7°C zu bestimmen, wobei man HeLa-Zellen mit einer Agar-Überschicht und WI-38-Zellen verwendete (vergl. C.Wallis, F. Morales, J.Powell und J.L. Melnick, Plaque enhancement of enteroviruses by magnesium chloride, cysteine, and pancreatin, J.Bacteriol.91_» 1932-1935, 1966). Polioviruszellen-Beschädigung wurde durch Prüfung der Plättchenbildung bestimmt und der Rhinovirus wurde auf die cytopathische Wirkung untersucht. In Tabelle I sind die virusinhibierenden Wirkungen von drei Konzentrationen des 3-^-3'-(Nf ,Nf-Dimethylamino-n-propyl)-derivats dargestellt. Die Ergebnisse sind als Inhibierungsrate der Infektion angegeben, identifiziert als Plättchenbildung in dem Poliovirussystem, und als cytopathische Wirkung in dem System, in dem der Rhinovirus geprüft wird. Die Ergebnisse zeigen an, daß bei der geeigneten Dosis das Arzneimittel vollständig 1000 Plättchen bildendeKnown, well-developed methods are used to determine the antiviral potency of derivatives of 1,2-0-isopropylidene-JD-glucofuranose'HCl against poliovirus, type 1, and rhinovirus, type 1A, in tissue cultures at ^ 7 ° C, using HeLa cells with an agar overlay and WI-38 cells (cf. C. Wallis, F. Morales, J. Powell and JL Melnick, Plaque enhancement of enteroviruses by magnesium chloride, cysteine, and pancreatin, J. Bacteriol.91_ »1932-1935, 1966). Poliovirus cell damage was determined by examining platelet formation and the rhinovirus was examined for cytopathic effects. Table I shows the virus-inhibiting effects of three concentrations of the 3 - ^ - 3 '- (N f , N f -dimethylamino-n-propyl) derivative. The results are reported as the rate of inhibition of infection, identified as platelet formation in the poliovirus system, and as the cytopathic effect in the system in which the rhinovirus is tested. The results indicate that at the appropriate dose, the drug completely formed 1000 platelets
609842/102 4 "4^-609842/102 4 " 4 ^ -
Einheiten (PFU) von Poliovirus inhibiert und eine 1000 TCTD^Q-Dosis von Rhinovirus 1A, eine Virusdosis, die das 100Ofache der Menge beträgt, die erforderlich ist, um 50% der kultivierten Gewebezellen zu töten.Units (PFU) of poliovirus inhibited and a 1000 TCTD ^ Q dose of Rhinovirus 1A, a virus dose that is 100O times the amount required to kill 50% of the cultured tissue cells.
-44--44-
609842/1024609842/1024
Derivate von 1.Z-ü-IsoOropyliden-B-glucofuranose'HCl Derivatives of 1.Z-ü-IsoOropyliden-B-glucofuranose'HCl
Typ 1Poliovirus
Type 1
vitro mit Agar-
ÜberschichtHeLa cells in
vitro with agar
Overlay
bierungtotal inhi
bation
thylamino-n-propyl)2 - & - 3 1 - (NSN 1 -Dime-
thylamino-n-propyl)
Typ 1ARhinovirus
Type 1A
bierungtotal inhi
bation
thylmethylamino-n-
propyl)3-0.-3 f - (Ν », Ν« -Dime-
ethylmethylamino-n-
propyl)
2) sehe Wir-cytopathi-
2) see we-
1) Plättchen bildende Einheiten1) Tile-forming units
2) infektiöse Gewebekulturdosis bei 50% der Zellen2) infectious tissue culture dose on 50% of the cells
Beispiel 12Example 12
Derivate von 1 ^-JD-Isopropyliden-D-glucofuranose-hydrochlorid werden auf ihre Fähigkeit geprüft, Influenza A 2-Krankheiten in Mäusen zu unterdrücken, und auf ihre Fähigkeit, tödliche und nichtletale Nervensystemkrankheiten zu unterdrücken, die durch Encephalömyocarditis-Virus in Mäusen hervorgerufen werden. Bei diesen Untersuchungen wird die Arzneimittelwirkung auf die Lungenpathologie untersucht, die man durch 15 ID1-Q-Dosis von Influenza-Virus erhält. Diese Dosis beträgt das 15fache der Dosis, die Krankheiten in 50% der Tiere ergibt. Die Krankheit und die Arzneimittelwirkung auf die Krankheit werden durch die Gewichtszunahme und Verminderung der Lunge bestimmt. Bei der Encephalomayocarditis-Untersuchung wird die 10fache Menge der Dosis gegeben, die erforderlich ist, um 50% der Tiere zu töten, und das Ausmaß der nichtletalen Krankheit und der tödlichen Fälle wird bestimmt wie auch die Arzneimittelinhibierung beider dieser Parameter. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle II zusammengefaßt und zeigen die Bildung einer beachtlichen Verminderung in der Lungengewichtszunahme durch das Arzneimittel an wie auch eine bemerkenswerte Inhibierung der tödlichen und nichtletalen Krankheit, die durch Encephalomyocarditis-Virus hervorgerufen wird. Diese Wirkungen sind für das 3-0.-3'-(N1 ,N1-Dimethylaminen-propyl)-Derivat stärker ausgeprägt als für die anderen beiden untersuchten Derivate.Derivatives of 1 ^ -JD-isopropylidene-D-glucofuranose hydrochloride are being tested for their ability to suppress influenza A 2 diseases in mice and for their ability to suppress fatal and non-lethal nervous system diseases caused by encephalomyocarditis virus in mice will. In these investigations, the drug effect on pulmonary pathology is investigated, which is obtained by 15 ID 1 -Q dose of influenza virus. This dose is 15 times the dose that gives disease in 50% of the animals. The disease and the drug effect on the disease are determined by the weight gain and loss of the lungs. In the encephalomayocarditis examination, 10 times the amount required to kill 50% of the animals is given and the extent of non-lethal disease and fatalities is determined, as is the drug inhibition of both of these parameters. The results of these experiments are summarized in Table II and indicate the formation of a remarkable reduction in lung weight gain by the drug as well as a remarkable inhibition of the fatal and non-lethal disease caused by encephalomyocarditis virus. These effects are more pronounced for the 3-0.-3 '- (N 1 , N 1 -dimethylaminen-propyl) derivative than for the other two derivatives investigated.
-46--46-
60984?60984?
Derivatderivative
Typ Avivo influenza
Type a
myocarditisEncephalo-
myocarditis
zunähmeLung weight
increasing
CNs3;und TodOccurrence of
CNs3; and death
i.d.Lungengewichts-
erhöhung• considerable reducers,
id lung weight
increase
rung an tödlicher und
nichttödl.Krankheitconsiderable inhibition
tion at deadly and
non-fatal disease
aber geringer als bei
dem n-Propylderivatconsiderable inhibition.,
but less than at
the n-propyl derivative
2(S Dimethylaminon-propyl) 2 (S dimethylaminonopropyl)
O CD COO CD CO
3-0.-2'-(N1,N1-. dimethylaminoisopropyl) 3-0.-2 '- (N 1 , N 1 -. Dimethylaminoisopropyl)
Trimethylaminon-propyl) 160Trimethylaminonopropyl) 160
1010
1) infektiöse Dosis, bei der 50% der Tiere befallen werden1) infectious dose at which 50% of the animals are affected
2) letale Dosis, bei der 50% der Tiere getötet werden2) lethal dose at which 50% of the animals are killed
3) zentrales Nervensystem3) central nervous system
In diesem Beispiel wird die Herstellung von 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-0-2'-(N',Nf-triraethylamino-n-propyl)-D-glukofuranose beschrieben.This example describes the preparation of 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-3-0-2 '- (N', N f -triraethylamino-n-propyl) -D-glucofuranose.
Zu 104 g (Q4 Mol) 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glukofuranose gibt man 0,6 Mol 3-Chlor-N,N-2-trimethylpropylaminchloridhydrochlorid, 1,8 Mol vorerhitzte Natriumhydroxidperlen, 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 500 ml trockenes 1,4-Dioxan in einem Dreihals-3-l-Reaktionskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist. Das Reaktionsgemisch wird gut gerührt und ungefähr 20 h am Rückfluß erwärmt. Der Ablauf der Umsetzung wird durch gasChromatographieehe Analyse verfolgt. Das Reaktionsgemisch kann abkühlen und wird dann filtriert und das Dioxanlösungsmittel und nicht-umgesetztes Amin werden aus dem FiItrat bei vermindertem Druck mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält 135 g eines farblosen etwas gelben viskosen Öls bei der fraktionierten Destillation bei 144 bis 146°C bei einer Druck von 0,6 mm Hg. Das Öl besitzt eine optische Drehung von [a]o unverdünnt, 100 mm Hg = -20,050C. Die Ausbeute liegt über 85%.0.6 mol of 3-chloro-N, N-2-trimethylpropylamine chloride hydrochloride, 1.8 mol of preheated sodium hydroxide beads, 10 g of anhydrous magnesium sulfate and 500 ml of dry 1,4-dioxane in a three-necked 3-liter reaction flask equipped with a mechanical stirrer and a reflux condenser. The reaction mixture is stirred well and refluxed for approximately 20 hours. The course of the reaction is followed by gas chromatography analysis. The reaction mixture is allowed to cool and is then filtered and the dioxane solvent and unreacted amine are removed from the filtrate under reduced pressure on a rotary evaporator. 135 g of a colorless, somewhat yellow, viscous oil are obtained in the fractional distillation at 144 to 146 ° C. at a pressure of 0.6 mm Hg. The oil has an optical rotation of [a] o undiluted, 100 mm Hg = -20, 05 0 C. The yield is over 85%.
In diesem Beispiel wird die Herstellung von 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-0-3'-propanol-D-glukofuranose erläutert.This example uses the preparation of 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-3-0-3'-propanol-D-glucofuranose explained.
In einen Dreihals-Reaktionskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist,Into a three-necked reaction flask equipped with a mechanical stirrer and a reflux condenser,
-48--48-
.609842/10?/,.609842 / 10? /,
gibt man 52 g 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 25 g 3-Chlorpropanol, 24 g Natriumhydroxid, 5 g wasserfreies Kalziumchlorid und 250 bis 300 ml trockenes 1,4-Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird mäßig 16 bis 20 h am Rückfluß erwärmt und die Umsetzung wird gaschromatographisch verfolgt. Das Lösungsmittel und nicht-umgesetztes 3-Chlorpropanol werden durch fraktionierte Destillation entfernt. Die Ausbeute liegt über 70%.52 g of 1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-D-glucofuranose are added, 25 g of 3-chloropropanol, 24 g of sodium hydroxide, 5 g of anhydrous calcium chloride and 250 to 300 ml of dry 1,4-dioxane. The reaction mixture is refluxed moderately for 16 to 20 hours and the reaction is gas chromatographed tracked. The solvent and unreacted 3-chloropropanol are removed by fractional distillation removed. The yield is over 70%.
Eine ähnliche Umsetzung wird dann in einem Autoklaven bei Dampfdruck durchgeführt. Die Ausbeute ist niedriger und es bilden sich dunkelbraun-rote Verunreinigungen, die schwierig nach chemischen Verfahren oder durch Säulenchromatographie zu isolieren sind.A similar reaction is then carried out in an autoclave at steam pressure. The yield is lower and dark brown-red impurities are formed, which are difficult to achieve by chemical methods or column chromatography are to be isolated.
In diesem Beispiel wird die Herstellung von 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-methylthiomethyl-D-glukofuranose erläutert. This example describes the preparation of 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-3-O-methylthiomethyl-D-glucofuranose explained.
Ein Reaktionsgemisch, das 52 g 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-D-glukofuranose, 58 g Chlormethylmethylsulfid, 48 g vorerwärmtes Natriumhydroxid und 200 ml trockenes Tetrahydrofuran enthält, wird über Nacht unter gutem mechanischen Rühren am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird filtriert, dann getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Bei der fraktionierten Destillation wird eine Fraktion, die zwischen 14O bis 148°C bei 0,1 mm Hg Druck siedet, als gelbliches Öl gesammelt. Das Öl enthält ebenfalls etwas nicht-umgesetzte 1,2:5,6-A reaction mixture containing 52 g of 1,2: 5,6-di-0-isopropylidene-D-glucofuranose, 58 g chloromethyl methyl sulfide, 48 g preheated sodium hydroxide and 200 ml dry tetrahydrofuran is heated to reflux overnight with good mechanical stirring. The mixture is filtered, then dried and the solvent is removed under reduced pressure. With fractional distillation a fraction which boils between 140 to 148 ° C. at 0.1 mm Hg pressure is collected as a yellowish oil. The oil also contains some unreacted 1.2: 5.6-
-49--49-
609842/10?k 609842/10? k
Di-0-isopropyliden-D-glukofuranose. Letztere wird durch selektive Kristallisation aus heißer Hexanlösung entfernt. Das Endprodukt ist ein gelbes Öl mit einer optischen Drehung von [αΙ^^^η^, 100 mm Hg = -42,5°.Di-0-isopropylidene-D-glucofuranose. The latter is through selective crystallization removed from hot hexane solution. The end product is a yellow oil with an optical appearance Rotation of [αΙ ^^^ η ^, 100 mm Hg = -42.5 °.
Eine Lösung von 26,0 g 1 ^^^-Di-O-isopropyliden-D-galaktopyranose in 50 ml wasserfreiem THF wird mit einer Suspension von 0,3 Mol 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropanhydrochlorid und 36 g Natriumhydroxid in 100 ml THF vermischt. Das Gemisch wird gut gerührt und 3 h am Rückfluß erwärmt. Die entstehende bräunliche Lösung wird abgekühlt, filtriert und die Hauptmenge des Lösungsmittels wird verdampft, es verbleibt ein braunes Öl. Das restliche Lösungsmittel und nicht-umgesetztes 3-Chlor-N,N-dimethylaminopropan werden durch fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Das restliche Öl wird mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle entfärbt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Chloroforms ergibt 13,4 g gelbes Öl, das als 1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-6-0-3'-(N',N'-dimethylamino-n-propyl)-D-galaktopyranose identifiziert wird. Das Infrarotspektrum und die GasChromatographie entsprechend Beispiel 1 zeigen die Anwesenheit von einer Hauptkomponente mitA solution of 26.0 g of 1 ^^^ - Di-O-isopropylidene-D-galactopyranose in 50 ml of anhydrous THF is mixed with a suspension of 0.3 mol of 3-chloro-N, N-dimethylaminopropane hydrochloride and 36 g of sodium hydroxide mixed in 100 ml of THF. The mixture is stirred well and refluxed for 3 hours. The resulting brownish solution is cooled, filtered and most of the solvent is evaporated, a brown oil remains. The remaining solvent and unreacted 3-chloro-N, N-dimethylaminopropane are removed by fractional distillation under reduced pressure. The remaining oil is with Chloroform extracted, decolorized with activated charcoal and dried over anhydrous magnesium sulfate. The distance of the chloroform gives 13.4 g of a yellow oil which is found as 1,2: 3,4-di-O-isopropylidene-6-0-3 '- (N', N'-dimethylamino-n-propyl) -D-galactopyranose is identified. The infrared spectrum and gas chromatography according to the example 1 show the presence of a main component with
28
einem Brechungsindex von 1\n = 1,461 und einer opti-28
a refractive index of 1 \ n = 1.461 and an optimal
sehen Drehung von C0Ot) = -49,4 in Chloroform.see rotation of C 0 Ot) = -49.4 in chloroform.
Das Öl wird mit 50 ml O,5N-Schwefelsäure 18 h am Rückfluß erwärmt. Die entstehende Lösung wird mit Chloroform gewaschen und der pH-Wert wird auf 4,2 eingestellt.The oil is refluxed with 50 ml of 0.5N sulfuric acid for 18 h warmed up. The resulting solution is washed with chloroform and the pH is adjusted to 4.2.
-50--50-
609842/1024609842/1024
Bei der Lyophilisierung ergibt die wäßrige Lösung 4,67 g farblosen kristallinen Feststoff 6-0-3'-(N1,N'-Dimethylamino-n-propyl)-D-galaktopyranose mit einer optischen Drehung von [a]^5 = + 77,2° in H2O. Eine gaschromatographische Analyse entsprechend Beispiel 1 zeigt, daß die Reinheit des Produkts über 95% liegt.On lyophilization, the aqueous solution gives 4.67 g of colorless crystalline solid 6-0-3 '- (N 1 , N'-dimethylamino-n-propyl) -D-galactopyranose with an optical rotation of [a] ^ 5 = + 77.2 ° in H 2 O. A gas chromatographic analysis according to Example 1 shows that the purity of the product is above 95%.
In diesem Beispiel wird die Herstellung von 6-0-2'-(N1,N1-Dimethylaminopropyl)-D-galaktose erläutert.This example illustrates the preparation of 6-0-2 '- (N 1 , N 1 -dimethylaminopropyl) -D-galactose.
Man arbeitet auf allgemeine Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 2-Chlor-N,N-dimethylaminopropanhydrochlorid als Ausgangsmaterial anstelle de* entsprechenden 3-Chlorderivats verwendet wird. Das Zwischenprodukt besitzt eine optische Drehung in Wasser von [α]τ-) = -54,5 und einen Brechungsindex von n^ = 1,4552. Das Endprodukt besitzt eine Strömungsrate bei der Dünnschichtchromatographieanalyse entsprechend des Beispiels 1 mit einem Rp von 0,376.One proceeds according to general manner as described in Example 2, except that 2-chloro-N, N-dimethylaminopropanhydrochlorid is used as starting material in place de * corresponding 3-chloro derivative. The intermediate product has an optical rotation in water of [α] τ-) = -54.5 and a refractive index of n ^ = 1.4552. The end product has a flow rate in the thin layer chromatography analysis corresponding to Example 1 with an Rp of 0.376.
Das wirksamste der obigen Derivate, 3-0-38~(N',Nf-Dimethylamino-n-propyl)-glukose* wird auf seine Fähigkeit untersucht, Influenza Ap/Hongkong-Krankheit in Mäusen zu unterdrücken. Bei diesem Versuch werden Mäuse mit einer sublethalen, krankheitergebenden Dosis von für Mäuse angepaßtem menschlichen Influenza-Virus infiziert und entweder mit destilliertem Wasser (Vergleich) oder mitThe most effective of the above derivatives, 3-0-3 8 ~ (N ', N f -dimethylamino-n-propyl) -glucose * is being studied for its ability to suppress Influenza Ap / Hong Kong disease in mice. In this experiment, mice are infected with a sublethal, disease-causing dose of human influenza virus adapted for mice and either with distilled water (control) or with
609842/102609842/102
40 mg/kg Verbindung behandelt. 50% des verabreichten Arzneimittels liegen in einer Form mit reduzierter Hydrophilizität durch Zugabe der labilen organischen Acetongruppe an den 1,2-Stellungen vor, damit die Absorption in Zellen verbessert wird und eine langsame Abgabe von Körperfett erfolgt. Die Medikamentverabreichung erfolgt oral und beginnt 24 h nach der Infektion. Der Krankheitsverlauf und die Arzneimittelwirkung werden nach 8 Tagen bewertet, indem man die Lunge auf Hepatisierung nach dem Verfahren von T.W. Chang und L. Weinstein (Am. J. Med. Sei. 1973) und nach einem objektiven Verfahren, indem man die Lungen wiegt. Eine Gewichtszunahme der Lungen während der Influenz^ zeigt Ödeme, Blutungen und einen Virusgehalt an (vgl. P. Gordon und E.R. Brown, Canad. J. Micrp. 18:1463, 1972). In der folgenden Tabelle III, Teil A, sind di·:. objektiven Vierte für die Lungengewichte angegeben ■ nd es ist erkennbar, daß eine 82%ige Unterdrückung ar Krankheit durch das erfindungsgemäße Derivat mögliih ist.40 mg / kg of compound treated. 50% of the drug administered is in a form with reduced hydrophilicity due to the addition of the labile organic acetone group at the 1,2-positions to improve absorption in cells and slow release of body fat. The drug is administered orally and begins 24 hours after infection. The disease progression and the drug effect are evaluated after 8 days by examining the lungs for hepatization according to the method of TW Chang and L. Weinstein (Am. J. Med. Sci. 1973) and according to an objective method by weighing the lungs. An increase in the weight of the lungs during influenza indicates edema, bleeding and virus content (see P. Gordon and ER Brown, Canad. J. Micrp. 18: 1463, 1972). In the following Table III, Part A, di · :. objective fourth given for the lung weights and it can be seen that an 82% suppression of the disease is possible by the derivative according to the invention.
Das obige Medikament wurde ebenfalls auf seine Fähigkeit untersucht, den Tod bei der Mäusekrankheit mit Iethaler Influenza A/PR/8-Infektion zu verhindern. Das Arzneimittel wird subkutan in drei Dosisgehalten, das erste Mal 90 min vor der Infektion, verabreicht. Die Ergebnisse erläutern einen beachtlichen dosisabhängigen Schutz gegen den Tod und sind in der Tabelle III, Teil B, aufgeführt.The above drug was also tested for its ability to kill mouse disease with Iethaler Prevent influenza A / PR / 8 infection. The drug is administered subcutaneously in three doses, the first time 90 min before infection. The results explain a considerable dose-dependent Protection against death and are listed in Table III, Part B.
609842/10Ή609842 / 10Ή
Tabelle III
A. Einfluß auf die Mäusekrankheit bei der Influenza A2/Hongkong-Krankheit Table III
A. Influence on mouse disease in influenza A 2 / Hong Kong disease
Gruppe durchschnittliches % Krankheit- Frequenz der normalen LungenGroup Average % Disease Frequency of Normal Lungs
Lungengewicht (mg) unterdrückung (< 170 mg)Lung Weight (mg) Suppression (<170 mg)
normal 160 21/21normal 160 21/21
infizierte Vergleichsgruppe 258 1/21infected comparison group 258 1/21
ο infizierte behandelte Gruppe 177 82 13/21ο infected treated group 177 82 13/21
*" B. Einfluß auf die Mäusekrankheit bei einer lethalen Influenza A/PR/8-Infektion* "B. Influence on mouse disease in a lethal influenza A / PR / 8 infection
ο Arzneimittel Mortalitätfrequenz % Mortalität % geschützter Populationο Drug mortality frequency % mortality % protected population
O (Vergleich)O (comparison)
10 mg/kg 18/22 81 1410 mg / kg 18/22 81 14
40 mg/kg 16/22 72 2340 mg / kg 16/22 72 23
160 mg/kg 10/22 45 50160 mg / kg 10/22 45 50
Bekannte gut ausgearbeitete Methoden werden verwendet, um die antivirale Potenz von den Verbindungen gegen Influenza Ap-Virus Hongkong-Stamm in Gewebekulturen zu bestimmen, wobei man Hamsternierenzellenlinienverfahren bei kleinen Hamstern verwendet (vgl. das sogenannte Baby-Hamster-Kidney-Cell-Line-Verfahren, vgl. R.L. MuI-doon, L. Mezny und G.G. Jackson in "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 2:224-228, 1972). Die Virusansteckbarkeit wird sowohl nach dem Hemaglutinationsverfahren als auch nach cytopathogenen Wirkungen bewertet, wobei man bei beiden Verfahren identische Ergebnisse erhält. In der folgenden Tabelle IV sind die virusinhibierenden Wirkungen bei zwei niedrigen Arzneimittelkonzentrationen 3 und 10 Ii g/ml dargestellt. Die Ergebnisse sind als Log-Abnahme in der Ansteckbarkeit des Virus inoculum aufgeführt. Eine Log-Abnahme von 4,0 ist die maximal erhaltbare Abnahme und sie stellt eine vollständige Unterdrückung des Viruswachstums in dem System dar. Das Virus inoculum des Tages 0 ist fast das 100-fache der Menge, die erforderlich ist, um 50% der Gewebekulturzellen zu töten (100 TCD,-q). Diese Ergebnisse zeigen, daß die unterschiedlichen Derivate das Viruswachstum um das 3-bis 10000-fache unterdrücken, wobei die 3-0-3'-(N1,N1-Dimethylamino-n-propyl)-glukose die größte Wirkung zeigt.Known well-developed methods are used to determine the antiviral potency of the compounds against Hong Kong Influenza Ap virus strain in tissue cultures using hamster kidney cell line methods in small hamsters (see the so-called baby hamster kidney cell line method (see RL MuI-doon, L. Mezny and GG Jackson in "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 2: 224-228, 1972). Virus infectivity is assessed both according to the hemaglutination method and according to cytopathogenic effects, with identical results being obtained with both methods. The following Table IV shows the virus-inhibiting effects at two low drug concentrations, 3 and 10 µg / ml. The results are presented as the log decrease in the infectivity of the virus inoculum. A log decrease of 4.0 is the maximum decrease obtainable and it represents a complete suppression of virus growth in the system. The virus inoculum of day 0 is almost 100 times the amount required by 50% of the tissue culture cells to kill (100 TCD, -q). These results show that the different derivatives suppress virus growth by 3 to 10,000 times, with 3-0-3 '- (N 1 , N 1 -dimethylamino-n-propyl) -glucose showing the greatest effect.
Verbindunglink
Log-Abnahme in der Ansteckbarkeit des Virus inoculum bei Konzentrationen von 3 Mg/ml 10 η g/mlLog decrease in the infectivity of the virus inoculum at concentrations of 3 mg / ml 10 η g / ml
3-0-3'-(N',N'-Dirnethylamino-n-propyl) ■ D-glukose3-0-3 '- (N', N'-dirnethylamino-n-propyl) ■ D-glucose
3-0-4'-(N-Methylpiperidyl)-D-glukose3-0-4 '- (N-methylpiperidyl) -D-glucose
3-0-2f - (N ·, N»-Dime thylaminoäthyl) -D-glukose 3-0-2 f - (N ·, N »-dimethylaminoethyl) -D-glucose
3-0-3'-(2',N',N1-Tr imethylamino-n-propyl)-D-glukose 3-0-3 '- (2', N ', N 1 -Tr imethylamino-n-propyl) -D-glucose
α-Ν,Ν-Dimethylaminoisopropylglukosidα-Ν, Ν-dimethylaminoisopropyl glucoside
6-0-3' - (Nf, N · -Dimethylamino-n-propyl)-D-galaktose 6-0-3 '- (N f , N • -Dimethylamino-n-propyl) -D-galactose
3-0-2' - (N', N»-Dimethylaminopropyl)-D-glukose 3-0-2 '- (N', N »-Dimethylaminopropyl) -D-glucose
3-0-2'-(N',Nl-Diäthylaminoäthyl)-D-glukose 3-0-2 '- (N', N l -diethylaminoethyl) -D-glucose
6-0-2' - (Nf, N' -Dimethylaminopropyl) -D-galaktose 6-0-2 '- (N f , N' -Dimethylaminopropyl) -D-galactose
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