DE2609353A1

DE2609353A1 - Spasmolytic (N)-aralkyl (2,2)-diphenyl-cyclopropylmethyl-amine derivs. - prepd. by reacting diphenyl-cyclopropane-carboxylic acid chloride with amines and reducing

Info

Publication number: DE2609353A1
Application number: DE19762609353
Authority: DE
Inventors: Jens-Uwe Dipl Chem D Bliesener; Albrecht Dipl Chem Dr Franke; Walter Dipl Chem Dr Himmele; Dieter Prof Dr Lenke; Claus-Dieter Dr Med Mueller
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1976-03-06
Filing date: 1976-03-06
Publication date: 1977-09-15

Abstract

New diphenylcyclopropylmethylamine derivs. are cpds. of formula (I) including the optically active forms) and their physiologically tolerable acid addn. salts. In formula (I), R1 is lower alkyl; R2 is dialkylamino, or an opt. substd. mono- or poly-nuclear aromatic residue; and A is 1-6C alkylene; in addn., R1 can be H when A is a residue -(CH2)n-CHR3-(CH2)m- in which n is 1,2,3 or 4 and m is 0, 1, 2, 3 or 4, or m and n are both 0, and R3 is H or 1-3C alkyl. (I) are useful as spasmolytics. The spasmolytic activity of (I) was demonstrated on guinea pig ileum segments suspended in oxygenated tyrode and artificially stimulated with BaCl2 (100 mg./l) or acetylcholine (0.1 mg./l.). 1- (2-Phenylpropylamino)methyl -2,2-diphenylcyclopropane in a concn. of 0.820 mg./l. gave 75% control of acetylcholine spasm (9.65 x papaverine) and in a concn. of 1.78 mg./l. gave 75% control of BaCl2 spasms (3.57 x papaverine). Specific cpds. (I) include 1- (2-phenylpropylamino)-methyl -2,2-diphenylcycloproprane.

Description

Aminoderivate des 2,2-Diphenylcyclopropans Amino derivatives of 2,2-diphenylcyclopropane

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminoderivate des 2,2-Diphenylcyclopropans der Formel I, in der R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 einen aromatischen ein- oder mehrkernigen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, oder eine Dialkylaminogruppe und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, weiterhin kann R Wasserstoff sein, wenn für A eine Alkylengruppe der F steht, in der n eine Zahl von 1 bis 4, m eine Zahl von 0 bis 4 oder n und m gleich 0 und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ist, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie ihre optisch aktiven Formen und ihre Verwendung als therapeutisches Mittel.The present invention relates to amino derivatives of 2,2-diphenylcyclopropane of the formula I, in which R1 is a lower alkyl group, R2 is an aromatic mononuclear or polynuclear aryl radical, which may optionally be substituted, or a dialkylamino group and A is a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, furthermore R can be hydrogen if A an alkylene group of F in which n is a number from 1 to 4, m is a number from 0 to 4 or n and m is 0 and R3 is hydrogen or lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, their physiologically acceptable acid addition salts and their optically active forms and their use as a therapeutic agent.

Für R1 sind als niedere Alkylgruppen solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu nennen, wovon die Methylgruppe bevorzugt ist.Lower alkyl groups for R1 are those with 1 to 3 carbon atoms to be mentioned, of which the methyl group is preferred.

Für R2 sollen unter aromatischen Resten insbesondere Phenylreste oder der 1-Indanylrest verstanden werden. Dabei können die Phenylreste gegebenenfalls durch Alkoxygruppen oder niedere Alkylreste jeweils mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Die bevorzugten Reste sind Methoxy und Isopropyl, wobei insbesondere die p-Stellung in Betracht kommt, Als Dialkylaminogruppen sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe zu nennen, insbesondere Dimethylamino- und Diäthylaminoreste.For R2, among aromatic radicals, in particular phenyl radicals or the 1-indanyl radical can be understood. The phenyl radicals can optionally by alkoxy groups or lower alkyl radicals each having 1 to 3 carbon atoms be substituted. The preferred Residues are methoxy and isopropyl, The p-position is particularly suitable, as are dialkylamino groups to mention those with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group, especially dimethylamino and diethylamino residues.

Die Alkylengruppe A stellt eine Kohlenwasserstoffkette dar, die linear oder verzweigt sein kann und die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis lt Kohlenstoffatome, enthält. Davon sind beispielsweise zu nennen Äthylen-1,2, Propylen-1,2, Athylen-1,1 oder Butylen-1,3. Für den Fall, daß RI ein Wasserstoffatom bedeutet, kommen geradkettige Alkylenreste, wie oben definiert, in Betracht, Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten und in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man das 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurechlorid der Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt, wobei R1, R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und das erhaltene Carbonsäureamid der allgemeinen Formel IV mit einem metallorganischen Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel zu einem Amin der Formel I reduziert. The alkylene group A represents a hydrocarbon chain which can be linear or branched and which contains 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 1 carbon atoms. Examples of these include ethylene-1,2, propylene-1,2, ethylene-1,1 or butylene-1,3. In the event that RI denotes a hydrogen atom, straight-chain alkylene radicals, as defined above, come into consideration. The compounds of the formula I can be prepared by processes known per se and described in the literature by adding the 2,2-diphenylcyclopropanecarboxylic acid chloride of the formula II in an inert solvent with an amine of the general formula III, where R1, R2 and A have the meanings given above, and the resulting carboxamide of the general formula IV with an organometallic reducing agent, preferably lithium aluminum hydride, in an anhydrous inert solvent to form an amine of formula I reduced.

In der Regel werden für den ersten Reaktionsschritt als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel zweckmäßigerweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein aliphatischer Chlorkohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, Dialkyläther, wie Diäthyläther, oder gesättigte cyclische aliphatische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrile oder Amide niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, oder deren Mischungen verwendet. Gegebenenfalls kann man die Umsetzung in Anwesenheit eines tertiären Amins als säurebindendes Mittel, beispielsweise Triäthylamin, durchführen.As a rule, the first reaction step is considered to be one of the Reaction conditions inert solvent expediently an aromatic hydrocarbon or an aliphatic chlorohydrocarbon such as benzene, toluene, chloroform or Methylene chloride, dialkyl ethers such as diethyl ether, or saturated cyclic aliphatic Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, nitriles or amides of lower aliphatic Carboxylic acids, such as acetonitrile or dimethylformamide, or mixtures thereof are used. If appropriate, the reaction can be carried out in the presence of a tertiary amine as the acid-binding amine Means, such as triethylamine, perform.

Die erhaltenen Säureamide werden anschließend in an sich üblicher Weise bevorzugt durch Lithiumaluminiumhydrid zu einem Amin der Formel I reduziert. Dabei wird als Lösungsmittel bevorzugt Tetrahydrofuran verwendet, jedoch können auch andere wasserfreie, inerte Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dioxan oder Benzol verwendet werden. Nach Beendigung der Reduktion und üblicher Aufarbeitung werden die erhaltenen Verbindungen zweckmäßig durch Destillation oder durch Umkristallisation gereinigt.The acid amides obtained then become more customary per se Way preferably reduced to an amine of the formula I by lithium aluminum hydride. Tetrahydrofuran is preferably used as the solvent, but can also other anhydrous, inert solvents such as diethyl ether, dioxane or benzene be used. After the reduction and the usual work-up are complete the compounds obtained expediently by distillation or by recrystallization cleaned.

Bei Verbindungen der Formel I, in denen für R1 ein Wasserstoffatom steht, kann man die Verbindungen, bei denen R1 eine Methylgruppe bedeutet, durch Methylierung der sekundären Amine nach in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten, wie aus dem folgenden Formelschema hervorgeht, wobei A und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen. In the case of compounds of the formula I in which R1 is a hydrogen atom, the compounds in which R1 is a methyl group can be obtained by methylation of the secondary amines according to processes described in the literature, as can be seen from the following equation, where A and R2 have the meanings given above.

Vorzugsweise wird dabei nach dem von Eschweiler und Clarke in J.Amer.Chem.Soc. 55, 4571 (1933) beschriebenen Verfahren mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt.Preferably, according to the method described by Eschweiler and Clarke in J.Amer.Chem.Soc. 55, 4571 (1933) described processes with formaldehyde in the presence of formic acid implemented.

Die Ausgangsverbindung, das Säurechlorid der 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäure (II), kann aus Diphenyldiazomethan oder 1,1-Diphenyläthylen nach Methoden hergestellt werden, die der Literatur entnommen werden können, Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei der Herstellung als Racemate bzw. Diastereomerengemische an, die durch fraktionierte Kristallisation in Form von Salzen optisch aktiver Säuren in die optischen Antipoden bzw. die Diastereomeren nach an sich üblichen Methoden getrennt werden können.The starting compound, the acid chloride of 2,2-diphenylcyclopropanecarboxylic acid (II), can be prepared from diphenyldiazomethane or 1,1-diphenylethylene by methods which can be found in the literature, the compounds according to the invention occur in the preparation as racemates or mixtures of diastereomers, which through fractional crystallization in the form of salts of optically active acids in the optical Antipodes or the diastereomers are separated according to conventional methods can.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze von organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.The compounds according to the invention can be prepared in a manner customary per se in their physiologically compatible acid addition salts of organic or inorganic Acids are transferred. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, Succinic acid, methanesulfonic acid, gluconic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch wirksam und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere können sie als Spasmolytika verwendet werden.The compounds according to the invention are biologically active and have valuable pharmacological properties. In particular, they can be used as antispasmodics be used.

Die spasmolytische Wirksamkeit wurde am isolierten Meerschweinchen-Ileum nach PIAGNUS geprüft.The spasmolytic activity was demonstrated on the isolated guinea pig ileum tested according to PIAGNUS.

Frisch entnommene Ileumsegmente von Meerschweinchen im Gewicht von 200 g bis 400 g wurden in oxygenierter Tyrode bei 370C suspendiert.Freshly removed ileum segments from guinea pigs weighing 200 g to 400 g were suspended in oxygenated Tyrode at 370C.

Die Registrierung der Spasmen erfolgte über einen induktiven Weggeber auf einem Metrawatt-Schreiber. Als Spasmodica dienten BaC12 (100 mg/l) und Acetylcholin (0,1 mg/l). Alle Testsubstanzen wurden dem Organbad in Volumina von 0,1 ml zugesetzt.The spasms were registered using an inductive displacement transducer on a Metrawatt writer. BaC12 (100 mg / l) and acetylcholine were used as spasmodica (0.1 mg / l). All test substances were added to the organ bath in volumes of 0.1 ml.

Die Auswertung erfolgte quantitativ (log Dosis £mg/kgJ/rel. Änderung der Spasmenhöhe [%). Als CE 75 S wurde die Konzentration ermittelt, die eine 75 %-ige Spasmolyse verursacht.The evaluation was carried out quantitatively (log dose £ mg / kgJ / relative change the spasm height [%). The CE 75 S concentration was determined to have a 75 % spasmolysis caused.

Die in Tabelle 1 angeführten Beispiele sind am isolierten Meerschweinchen-Ileum sowohl myotrop als auch neurotrop spasmolytisch wirksam. Verglichen mit dem Spasmolyticum Papaverin ist die Wirksamkeit am BaCl2-Spasmus ca. 3- bis 8-mal, am Acetylcholin-Spasmus ca. 3- bis 23-mal stärker.The examples given in Table 1 are on the isolated guinea pig ileum both myotropically and neurotropically effective spasmolytic. Compared to the spasmolyticum Papaverine is about 3 to 8 times effective on BaCl2 spasms and on acetylcholine spasms about 3 to 23 times stronger.

Tabelle 1 Spasmoyltische Wirkung am isolierten Meerschweinchenileum Beispiel Acetylcholinspasmus BaCl2-Spasmus Nr. CE 75% [mg/1] 1) R.W. 2) CE 75% [mg/1] 1) R.W. 2) 1 0,820 9,65 1,78 3,57 2 A 1,10 7,19 1,62 3,92 2 B 2,33 3,40 1,94 3,27 3 1,38 5,73 2,08 3,05 4 2,03 3,90 2,24 2,84 8 0,546 14,5 1,52 4,18 9 0,341 23,2 0,813 7,81 11 1,13 7,00 0,832 7,63 12 1,20 6,59 0,871 7,29 13 2,82 2,81 1,85 3,43 14 0,794 9,96 0,926 6,86 Papaverin 7,91 1,00 6,35 1,00 1) Spasmolytische Wirkung am isolierten Meerschweinchenileum (Ce 75% = Konzentration (mg/1) welche die Spasmen um 75% hemmt).Table 1 Spasmoyltic effects on the isolated guinea pig ileum Example acetylcholine spasm, BaCl2 spasm No. CE 75% [mg / 1] 1) RW 2) CE 75% [mg / 1] 1) RW 2) 1 0.820 9.65 1.78 3.57 2 A 1.10 7.19 1.62 3.92 2 B 2.33 3.40 1.94 3.27 3 1.38 5.73 2.08 3.05 4 2.03 3.90 2.24 2.84 8 0.546 14.5 1.52 4.18 9 0.341 23.2 0.813 7.81 11 1.13 7.00 0.832 7.63 12 1.20 6.59 0.871 7.29 13 2.82 2.81 1.85 3.43 14 0.794 9.96 0.926 6.86 Papaverine 7.91 1.00 6.35 1.00 1) Spasmolytic effect on the isolated guinea pig ileum (Ce 75% = concentration (mg / 1) which inhibits the spasms by 75%).

2) R.W. = Relative Wirksamkeit Papaverin = 1,00 Gegenstand der Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten. Die therapeutischen Mittel können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart erhalten werden.2) R.W. = Relative effectiveness papaverine = 1.00 object of the invention are therefore also therapeutic agents or preparations, in addition to customary carriers or diluents a compound of formula I as Contain active ingredient. The therapeutic agents can per se according to the person skilled in the art known methods can be obtained according to the desired type of application.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken sondern lediglich erläutern. Die Verbindungen der folgenden Beispiele sind durch spektroskopische Daten (IR, NMR) in ihrer Struktur gesichert.The following examples are not intended to limit the invention in any way but just explain. The connections of the following examples are through spectroscopic data (IR, NMR) secured in their structure.

Beispiel 1 1- (N-ß-phenylpropyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan (Formel I; R1 = H, R2 = C6H5, Zu einer Lösung von 15,0 g 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Eiskühlung portionsweise eine Mischung von 7,9 g 2-Phenylpropylamin und 5,9 g Triäthylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Nach 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase einmal mit Wasser und dann mit verdünnter wässriger 1-normaler Salzsäure geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Als Rückstand bleiben 20,9 g Amid, das in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst wird und zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran portionsweise zugegeben wird.Example 1 1- (N-ß-phenylpropyl) aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane (formula I; R1 = H, R2 = C6H5, A mixture of 7.9 g of 2-phenylpropylamine and 5.9 g of triethylamine in 50 ml of dry methylene chloride is added in portions to a solution of 15.0 g of 2,2-diphenylcyclopropanecarboxylic acid chloride in 100 ml of dry methylene chloride while cooling with ice. After stirring for 2 hours at room temperature, the organic phase is shaken once with water and then with dilute aqueous 1N hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue left is 20.9 g of amide, which is dissolved in 250 ml of absolute tetrahydrofuran and added in portions to a refluxing solution of 20 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran.

Nach 3-stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit 300 ml konzentrierter Kochsalzlösung zersetzt, die organische Phase vom Niederschlag abgetrennt und nach Trocknen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und Chlorwasserstoffgas bis zur neutralen Reaktion eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.After 3 hours of boiling, the reaction mixture after cooling decomposed with 300 ml of concentrated sodium chloride solution, the organic phase from the precipitate separated off and, after drying, concentrated under reduced pressure. The residue will taken up in ether and initiated hydrogen chloride gas until a neutral reaction. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol.

Es werden 15,9 g 1- (N-ß-Phenylpropyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C isoliert.There are 15.9 g of 1- (N-ß-phenylpropyl) aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane hydrochloride isolated from melting point 193 to 1950C.

Analyse: ber.: 79,5 % C 7,46 % H 3,70 % N 9,36 % Cl gef.: 79,4 % C 7,5 % H 3,6 % N 9,4 % Cl Beispiel 2 Diastereomere des 1-(N-α-Methylbenyzl)-aminomethyl-2,2-diphenylcy clopropans (Formel I; R1 = H, R2 = C6H5, Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben, wobei eine Lösung von 25,7 g 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 300 ml trockenem Methylenchlorid und eine Mischung von 12,2 g DL-α-Methylbenzylamin, 30 ml Triäthylamin und 50 ml trockenem Methylenchlorid verwendet werden. Es werden 34,9 g Amid erhalten, das in einem Soxhlet-Extraktor mit n-Hexan so lange extrahiert wird, bis das angefallene Diastereomerengemisch in einen unlöslichen Rest und eine in n-Hexan lösliche Substanz aufgetrennt worden ist, die dünnschichtchromatographisch als unterschiedliche Substanzen charakterisiert werden können. Die beiden Diastereomeren werden nach diesem Verfahren in der Ausbeute von 15,0 g (A) und 14,5 g (B) erhalten. Die anschließende Reduktion wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.Analysis: calc .: 79.5% C 7.46% H 3.70% N 9.36% Cl found: 79.4% C 7.5% H 3.6% N 9.4% Cl Example 2 Diastereomers of 1- (N-α-methylbenyzl) -aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropans (formula I; R1 = H, R2 = C6H5, The procedure described in Example 1 is followed, using a solution of 25.7 g of 2,2-diphenylcyclopropanecarboxylic acid chloride in 300 ml of dry methylene chloride and a mixture of 12.2 g of DL-α-methylbenzylamine, 30 ml of triethylamine and 50 ml of dry methylene chloride . 34.9 g of amide are obtained, which is extracted with n-hexane in a Soxhlet extractor until the resulting mixture of diastereomers has been separated into an insoluble residue and a substance soluble in n-hexane, which thin-layer chromatography characterizes as different substances can be. The two diastereomers are obtained by this process in the yield of 15.0 g (A) and 14.5 g (B). The subsequent reduction is carried out as described in Example 1.

Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol erhält man die beiden Diastereomeren des 1-(N-α-Methylbenzyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropans in Ausbeuten von 8,3 g (A) bzw. 7,5 g (B).After repeated recrystallization from ethanol, the two are obtained Diastereomers of 1- (N-α-methylbenzyl) aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane in yields of 8.3 g (A) and 7.5 g (B).

Diastereomeres (A) Schmelzpunkt: 233 bis 235 0C (Hydrochlorid) Analyse: ber.: 79,2 % C 7,2 % H 3,8 % N 9,7 % Cl gef.: 78,9 % C 7,2 % H 4,0 % N 9,5 % Cl Diastereomeres (B) Schmelzpunkt: 200 bis 2030C (Hydrochlorid) Analyse: ber.: 79,2 % C 7,2 % H 3,8 % N 9,7 % Cl gef.: 78,8 % C 7,2 % H 3,9 % N 9,7 % Cl Beispiel 3 1-(N-γ-Dimethylaminopropyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan (Formel I; R1 = H, R2 = -N(CH3)2, A = -(CH2)3-) Zu einer Lösung von 1440 g 2,2-DiphenylcyclopropancarbonsSurechlorid in 50 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Eiskühlung portionsweise eine Lösung von 5,6 g t-Dimethylaminopropylamin in ltO ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Nach 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit verdünnter wäßriger 2-normaler Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 10 n Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 17,6 g des Amids erhalten. Die anschließende Reduktion und Aufarbeitung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, wobei 1-(N-γ-Dimethylaminopropyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan als Bishydrochlorid nach der Umkristallisation aus Aceton/Methanol in einer Ausbeute von 8,6 g erhalten wird.Diastereomer (A) Melting point: 233 to 235 0C (hydrochloride) Analysis: calc .: 79.2% C 7.2% H 3.8% N 9.7% Cl found: 78.9% C 7.2% H 4.0% N 9.5% Cl Diastereomer (B) Melting point: 200 to 2030C (hydrochloride) Analysis: calc .: 79.2% C 7.2% H 3.8 % N 9.7% Cl found: 78.8% C 7.2% H 3.9% N 9.7% Cl Example 3 1- (N-γ-dimethylaminopropyl) aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane (Formula I; R1 = H, R2 = -N (CH3) 2, A = - (CH2) 3-) To a solution of 1440 g of 2,2-diphenylcyclopropanecarboxylic acid chloride a solution is made in portions in 50 ml of dry methylene chloride while cooling with ice of 5.6 g of t-dimethylaminopropylamine in ltO ml of dry methylene chloride. After 2 hours with stirring at room temperature, the solution is diluted with aqueous Shaken with 2 normal hydrochloric acid. The aqueous phase is made up with 10 N sodium hydroxide solution adjusted to pH 12 and extracted three times with methylene chloride. After this Distilling off the solvent under reduced pressure gives 17.6 g of the amide obtain. The subsequent reduction and work-up is, as described in Example 1, carried out using 1- (N-γ-dimethylaminopropyl) aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane as bishydrochloride after recrystallization from acetone / methanol in one yield of 8.6 g is obtained.

Schmelzpunkt: 213 bis 215 0C (Bishydrochlorid) Analyse: ber.: 66,2 % C 7,9 % H 7,3 % N 18,6 % Cl gef.: 66,4 % C 8,0 % H 7,1 % N 18,4 % Cl Beispiel lt 1-/N-ß-Phenylpropyl-N-methyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan (Formel I; R¹ = CH3, R² = C6H5, 8,1 g 1-(N-ß-Phenylpropyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan aus Beispiel 1» werden mit 5,7 g einer 30 %-igen Formaldehydldsung und 6,5 g Ameisensäure 6 Stunden auf 100UC erhitzt, Nach der Zugabe von 50 ml verdünnter wäßriger 3-normaler Salzsäure wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mehrmals mit Äther extrahiert, anschließend mit konzentrierter Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid geschüttelt, Die Methylenchloridphase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,2 g Rohprodukt erhalten werden. Nach zweimaliger Kugelrohrdestillation des Rohproduktes werden 5,2 g 1-(N-ß-Phenylpropyl-N-methyl)-aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan erhalten. Das ölige Produkt ist dünnschichtchromatographisch und NMR-spektroskopisch rein.Melting point: 213 to 215 ° C (bishydrochloride) Analysis: calc .: 66.2% C 7.9% H 7.3% N 18.6% Cl found: 66.4% C 8.0% H 7.1 % N 18.4% Cl Example lt 1- / N-ß-phenylpropyl-N-methyl) -aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane (formula I; R¹ = CH3, R² = C6H5, 8.1 g of 1- (N-ß-phenylpropyl) aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane from Example 1 are heated to 100UC for 6 hours with 5.7 g of a 30% formaldehyde solution and 6.5 g of formic acid the addition of 50 ml of dilute aqueous 3 normal hydrochloric acid is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of water, the aqueous phase extracted several times with ether, then made alkaline with concentrated sodium carbonate solution and shaken with methylene chloride. The methylene chloride phase is concentrated after drying over sodium sulfate under reduced pressure, 8.2 g of crude product being obtained. After two Kugelrohr distillation of the crude product, 5.2 g of 1- (N-β-phenylpropyl-N-methyl) -aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropane are obtained. The oily product is pure by thin-layer chromatography and NMR spectroscopy.

Siedepunkt: (0,1 Torr) 1700C, Beispiel 5 bis 16 Die Verbindungen 5 und 13 werden gemäß dem Ausführungsbeispiel 3, die Verbindungen 6 bis 12 und 14 bis 16 gemäß Beispiel 1 hergestellt. Die Verbindungen 8 und 14 bis 16 können auch gemäß Beispiel 4 hergestellt werden. Nr. R A R2 Schmp. der Hydrochloride/ Siedepunkte 5 H -(CH2)2- -N(CH3)2 240-2440C +) 6 H -CH2- -C6H5 228-2300C 7 H -(CH2)2- -C6H5 229-231°C 8 CH3 -(CH2)2- -C6H5 94- 960C 9 H -(CH2)2-CH- -C6H5 205-207°C CH3 52-15i"0 10 H -(CH2)2-CH- < 152-1530C CH3 11 H CH2 > 210-213°C CH3 12 H -CH2-CH- OOCH3 165-1680C 13 H -(CH2)4- -N(C2H5)2 (0,1 Torr) 1800C 14 CH3 -CH-CH2- -C6H5 (0,1 Torr) 1700C CH3 15 CH3 -CH-CH- -C6H5 (0,1 Torr) 1700C CH 3CH3 16 CH3 -(CH2)2-cH- My (0,01 Torr) 180°C CH3 +) Bis-hydrochloridBoiling point: (0.1 Torr) 1700C, Examples 5 to 16 The compounds 5 and 13 are prepared according to embodiment 3, the compounds 6 to 12 and 14 to 16 according to example 1. The compounds 8 and 14 to 16 can also be prepared according to Example 4. No. RA R2 mp Hydrochloride / Boiling points 5 H - (CH2) 2- -N (CH3) 2 240-2440C +) 6 H -CH2- -C6H5 228-2300C 7 H - (CH2) 2 -C6H5 229-231 ° C 8 CH3 - (CH2) 2- -C6H5 94- 960C 9 H - (CH2) 2-CH- -C6H5 205-207 ° C CH3 52-15i "0 10 H - (CH2) 2-CH- <152-1530C CH3 11 H CH2> 210-213 ° C CH3 12 H -CH2-CH- OOCH3 165-1680C 13 H - (CH2) 4-N (C2H5) 2 (0.1 torr) 1800C 14 CH3 -CH-CH2- -C6H5 (0.1 torr) 1700C CH3 15 CH3 -CH-CH- -C6H5 (0.1 torr) 1700C CH 3CH3 16 CH3 - (CH2) 2-cH- My (0.01 torr) 180 ° C CH3 +) Bis-hydrochloride

Claims

Claims Amino derivatives of 2,2-diphenylcyclopropane of the formula I. in which R1 is a lower alkyl group, 2 R2 is an aromatic mononuclear or polynuclear radical which may optionally be substituted or a dialkylamino group and A is a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, furthermore R1 can be hydrogen if for A is an alkylene group of the formula in which n is a number from 1 to 1, m is a number from 0 to 4 or n and m is 0 and R 'is hydrogen or lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, their physiologically acceptable acid addition salts and the optically active forms , 2. Process for the preparation and compound of the formula I, characterized in that 2,2-diphenylcyclopropanecarboxylic acid chloride in an inert solvent with an amine of the formula reacted, where R1 and R2 and A have the meanings given above and the carboxamide obtained is reduced to a compound of the formula I with an organometallic reducing agent.

3. Therapeutic agent, containing in addition to conventional carriers or diluents, a compound of the formula I or its physiologically tolerable one Acid addition salt or an optically active form as an active ingredient.