DE2606393A1 - 3-PHENYL-SEC-BUTYLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents
3-PHENYL-SEC-BUTYLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEMInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3-Phenyl-sek-butylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung der 3-Phenyl-sek-butylaminderivate brauchbar sind. Auch betrifft die Erfindung die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die die 3-Phenyl-sek-butylaminderivate enthalten, und Methoden zu ihrer pharmakologischen Verwendung.The invention relates to new 3-phenyl-sec-butylamine derivatives and processes for their preparation as well as new intermediates which for the preparation of the 3-phenyl-sec-butylamine derivatives are useful. The invention also relates to the manufacture of pharmaceuticals Preparations containing the 3-phenyl-sec-butylamine derivatives and methods for their pharmacological use.
Depressive Krankheiten wurden mit mehr oder weniger Erfolg mit verschiedenen Verbindungen behandelt. Es wurden viele TypenDepressive illnesses have been treated with various compounds with more or less success. There were many types
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chemischer Substanzen verwendet, und unter diesen Amphetamin der Formelchemical substances used, and among these amphetamine of the formula
CH3 CH 3
:h2-ch-nh2 : h 2 -ch-nh 2
COCO
Der euphoretische Effekt und die Gefahr einer Gewöhnung und eines Abhängigwerdens von dieser Droge beschränkte jedoch die Verwendung von Amphetamin in der Therapie stark.The euphoretic effect and the risk of getting used to and however, becoming dependent on this drug severely limited the use of amphetamine in therapy.
Die medizinische Verwendung von Amphetamin ist heute hauptsächlich auf die Behandlung von Narcolepsie und asthenischen Zuständen bei alten Leuten beschränkt.The medicinal uses of amphetamine are primary today limited to the treatment of narcolepsy and asthenic conditions in the elderly.
Es wurde gefunden, daß durch eine geeignete Modifizierung des Amphetaminmoleküls die euphorische oder zentral stimulierende Wirkung der Substanz vermindert oder vollständig aufgehoben werden kann. Das pharmakologisehe Profil der Verbindungen nach der Erfindung ergibt einen potentiellen Wert der Verbindungen als antidepressive Mittel und als neue Type angstlösender Mittel. It has been found that by appropriate modification of the Amphetamine molecule reduces the euphoric or centrally stimulating effect of the substance or completely abolishes it can be. The pharmacological profile of the compounds according to of the invention provides potential value for the compounds as antidepressant agents and as a new type of anti-anxiety agent.
Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine FormelThe compounds according to the invention have the general formula
CHCH
CH0CH-CH-NH.
ι X 2 2 CH 0 CH-CH-NH.
ι X 2 2
$09837/0994$ 09837/0994
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oder sind deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei inor are their pharmaceutically acceptable salts, where in
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der Formel R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei Rof the formula R and R are identical or different and are each Hydrogen atoms, low molecular weight alkyl groups or halogen atoms mean, R a low molecular weight alkyl group or a Benzyl group means, R a hydrogen atom, a low molecular weight Denotes an alkyl group or a benzyl group, where R
und/oder R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder ein Halogen-and / or R is a low molecular weight alkyl group or a halogen
3 4
atom ist, wenn R und R eine Methylgruppe bedeuten.3 4
atom is when R and R represent a methyl group.
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R und R können in irgendeiner freien Stellung am Phenylkern stehen.R and R can be in any free position on the phenyl nucleus stand.
Erläuternde Beispiele von Resten gemäß den obigen Definitionen sind als niedermolekulare Alkylgruppen Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl und als Halogenatome Chlor, Brom, Jod und Fluor. Unter dem Ausdruck "niedermolekulare Alkylgruppe" werden hier Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden.Illustrative examples of radicals according to the above definitions are, as low molecular weight alkyl groups, methyl, ethyl and n-propyl and isopropyl and, as halogen atoms, chlorine, bromine, iodine and fluorine. The term "low molecular weight alkyl group" is used here Understood alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms.
»
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als racemische Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden,
die durch Synthese erhalten werden. Diese Gemische können aber auch in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen
aufgetrennt werden, die gleicherweise in der Therapie verwendet werden können. Die Verbindungen nach der Erfindung können
in der Form der freien Basen oder ihrer Salze mit nicht giftigen Säuren verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser
Salze sind die Hydrobromide, Hydrochloride, Phosphate, Sulfate,
Citrate und Tarträte.»
The new compounds of the invention can be used therapeutically as racemic mixtures of the (+) and (-) forms obtained by synthesis. However, these mixtures can also be separated into the corresponding optically active modifications, which can be used in the same way in therapy. The compounds according to the invention can be administered in the form of the free bases or their salts with non-toxic acids. Some typical examples of these salts are the hydrobromides, hydrochlorides, phosphates, sulphates, citrates and tartrots.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injek-In clinical practice the compounds according to the present invention are used Invention usually orally, rectally, or by injection
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tion in der Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Sulfat, Sulfamat und dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen der Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, sind damit sowohl die freien Aminbasen als auch die Saureadditxonssalze der freien Basen gemeint, es sei denn, daß der Begleittext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung vereinbar ist. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate machen einen weiteren Aspekt der Erfindung aus. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.tion administered in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, such as hydrochloride, hydrobromide, lactate, acetate, sulfate, Sulfamate and the like, in association with a pharmaceutically acceptable carrier material. If so here of the new compounds of the invention in general or specifically, are thus both the free amine bases and the acid additxon salts of the free bases meant, unless the accompanying text in which such expressions are used, as in the specific examples, is incompatible with this broad meaning. The carrier material can be a solid, be semi-solid or liquid diluent or a capsule. These pharmaceutical preparations make another one Aspect of the invention. Usually the active substance constitutes 0.1 to 99% by weight of the preparation, more specifically 0.5 to 20% by weight for preparations for injection and 2 to 50% by weight for preparations suitable for oral administration are.
Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylengylcolwachsen und dergleichen vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dra-To pharmaceutical preparations containing a compound according to the invention may contain, in the form of dosage units for oral administration, the selected compound with a solid, powdery carrier material, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, Polyethylene glycol waxes and the like are mixed and then compressed into tablets. If coated tablets or dra-
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gees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten und beschriebenen Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beipsielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Stattdessen können die Tabletten auch mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen v/erden. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Substanzen oder unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden zu können.gees are required, the tablet cores prepared and described above can be mixed with a concentrated sugar solution are coated, which can contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or the like. Instead of this the tablets can also be mixed with a volatile organic solvent or mixture of organic solvents V / ground the dissolved lacquer. Coloring agents can be added to these coatings to easily between tablets with different active substances or different To be able to differentiate amounts of the active compound.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen^oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Celluosederivaten oder Gelatine enthalten.For the production of soft gelatine capsules (pearl-shaped closed Capsules), which consist of gelatin and, for example, glycerin ^ or for the production of similar closed ones Capsules, the active substance can be mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can be granules of the active Substance in combination with solid, powdery carrier materials such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (such as potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatine.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten. ;Dosage units for rectal administration can be prepared in the form of suppositories containing the active substance in admixture with a neutral fat base, or they can be made in the form of gelatin rectal capsules that contain the active substance mixed with vegetable oil or paraffin oil. ;
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form i von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise alsLiquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, such as
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Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.Solutions containing from about 0.2 to about 20% by weight of the active substance described herein, with the remainder being made up of Sugar and a mixture of ethanol, water, glycerine and propylene glycol. If necessary, such liquid Preparations containing coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethyl cellulose as thickening agents.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wäßrige Lösungen eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten abgefüllt werden.Solutions for parenteral administration by injection can be considered as aqueous solutions of a water-soluble pharmaceutically acceptable Salt of the active substance, preferably in a concentration of about 0.5 to 10% by weight. These solutions may also contain stabilizing agents and / or buffering agents, and conveniently in ampoules of various kinds Dosage units are filled.
Zweckmäßige perorale Dosen der Verbindungen nach der Erfindung liegen bei 2bis 20 mg, vorzugsweise bei 5 bis 15 mg, 1 bis 3 mal täglich, vorzugsweise 2 mal täglich verabreicht.Useful peroral doses of the compounds according to the invention are from 2 to 20 mg, preferably from 5 to 15 mg, 1 to 3 times administered daily, preferably twice a day.
Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung besitzt die Formel The preferred compound of the invention has the formula
CH2-CH2-CH-NH2
ClCH 2 -CH 2 -CH-NH 2
Cl
Vorzugsweise werden die Verbindungen nach der Erfindung in der Form ihrer Dihydrochloridsalze hergestellt und verwendet.Preferably, the compounds according to the invention in the Form of their dihydrochloride salts are made and used.
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Folgende Methoden dienen der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung:The following methods are used to prepare the compounds according to the invention:
A. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen FormelA. Reduction of a compound of the general formula
CHCH
I 3 I 3
A-C=N-GHA-C = N-GH
(II)(II)
12 3 4
worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben und A die Gruppe -CH2CH3- oder -CH=CH- bedeutet, unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I.12 3 4
wherein R, R, R and R have the above meaning and A is the group -CH 2 CH 3 - or -CH = CH-, with formation of a compound of the general formula I.
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie Raney-Nickel oder Palladium auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure. Wenn das Reaktionsgemisch träge reagierend wird, kann weiterer Katalysator zugegeben werden. Wenn kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.The reduction can be carried out by catalytic hydrogenation using a metal catalyst such as Raney nickel or palladium on activated carbon. The reaction takes place in a suitable solvent, such as methanol or acetic acid, preferably in the presence of a mineral acid. If the reaction mixture becomes sluggish, further catalyst can be added will. When no more hydrogen is absorbed, the catalyst is removed by filtration and that Concentrated filtrate. The residue is recrystallized from a suitable solvent.
B. Erhitzen eines Ketons der allgemeinen FormelB. Heating a ketone of the general formula
CH-CH-
CH2-CH2-C=OCH 2 -CH 2 -C = O
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12 3 4 worin R , R , R und R wie oben definiert sind, mit Formamid, Ammoniumformiat oder Formamid und Ameisensäure nach der Leuckart-Reaktion unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen'Formel Im Falle, daß das erhaltene Produkt ein N-Formylderivat des Amins ist, ergibt Hydrolyse die Verbindung der Formel12 3 4 in which R, R, R and R are as defined above, with formamide, Ammonium formate or formamide and formic acid according to the Leuckart reaction forming a compound of the general formula In the event that the product obtained is an N-formyl derivative of the amine, hydrolysis gives the compound of the formula
C. Reduktive Aminierung eines Ketons der allgemeinen FormelC. Reductive amination of a ketone of the general formula
CH_CH_
CH0-CH0-C=OCH 0 -CH 0 -C = O
12 3 412 3 4
worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators (wie eines Metallkatalysators) unter Bildung einer Verbindung der allgemeine Formelwherein R, R, R and R have the above meaning, with ammonia in the presence of a catalyst (such as a metal catalyst) to form a compound of the general formula
D. Direkte Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen FormelD. Direct halogenation of a compound of the general formula
CFLCFL
I 3 I 3
CH0CH^CH-I R1 CH 0 CH ^ CH-I R 1
NH,NH,
3 43 4
worin R und R die obige Bedeutung haben und entweder R oderwherein R and R have the above meaning and either R or
R oder beide Wasserstoffatome bedeuten, unter Bildung einerR or both represent hydrogen atoms, forming one
11
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R beide Halogenatome bedeuten.Compound of the general formula I in which R and R are both halogen atoms mean.
Innerhalb des Erfindungsgedankens liegen auch Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IIIntermediate products are also within the scope of the invention of the general formula II
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(H)(H)
1 2 worin A die Gruppe -CH2CH3- oder -CH=CH- bedeutet, R und R1 2 where A is the group -CH 2 CH 3 - or -CH = CH-, R and R
geich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, R eineare the same or different and each have low molecular weight hydrogen atoms Alkyl groups or halogen atoms mean, R means one
4 niedermolekulare Alky!gruppe oder eine Benzylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder4 is a low molecular weight alkyl group or a benzyl group, R a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl group or
1 21 2
eine Benzylgruppe bedeutet, wobei R und/oder R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, wenn Rdenotes a benzyl group, where R and / or R is a low molecular weight Mean alkyl group or a halogen atom when R
und R eine Methylgruppe bedeuten. Diese Verbindungen der Formel II sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.and R represent a methyl group. These compounds of the formula II are valuable starting materials for the preparation of the compounds of formula I.
Die Herstellung des Oxims II erfolgt durch Behandlung eines Ketons der allgemeinen FormelThe oxime II is produced by treating a General formula ketones
(III)(III)
12 3 4
worin A, R , R , R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Hydroxylaminealζ nach an sich bekannten Verfahren. Die Umsetzung
erfolgt bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten Lösungs-12 3 4
wherein A, R, R, R and R have the above meaning, with a Hydroxylaminealζ according to methods known per se. The reaction takes place at elevated temperatures in a suitable solution
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mittel, wie Äthanol oder Essigsäure, und vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat.medium, such as ethanol or acetic acid, and preferably in the presence of sodium acetate.
Die Ketone der Formel III werden wie folgt hergestellt:The ketones of formula III are produced as follows:
CHOCHO
POCl.POCl.
DMFDMF
CH COCH3 CH COCH 3
CHCH
CH=CH-C=OCH = CH-C = O
CHCH
CH2CH2-C = ICH 2 CH 2 -C = I
Die Formylierung des substituierten Anilins nach der Vilsmeyer-Haack-Reaktion ergibt in einer ersten Stufe den entsprechenden Aldehyd. Die Formylierung erfolgt unter Verwendung eines Gemisches von Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid. Stattdessen kann die Herstellung auch unter Verwendung eines Gemisches von Phosphortribromid und Dimethylformamid erfolgen (Acta Pharm. Suecica 7, Seite 87, 1970).The formylation of substituted aniline according to the Vilsmeyer-Haack reaction yields the corresponding aldehyde in a first stage. The formylation is carried out using a mixture of dimethylformamide and phosphorus oxychloride. Instead of this the production can also be carried out using a mixture of phosphorus tribromide and dimethylformamide (Acta Pharm. Suecica 7, page 87, 1970).
Das die Kondensation des Aldehyds mit Aceton in einer zweiten Stufe einschließende Verfahren ergibt das Zwischenprodukt Benzylidenaceton. Die Kondensation erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel oder mit einem Überschuß an Aceton in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid.The process including condensation of the aldehyde with acetone in a second step gives the intermediate benzylidene acetone. The condensation takes place in a suitable solvent or with an excess of acetone in the presence a base such as sodium hydroxide.
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In einer dritten Stufe wird das Benzylidenaceton einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wobei sich ein 4-Phenyl-2-butanon bildet. Die katalytische Hydrierung erfolgt unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie Platin. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat und Äthanol, dur chgeführt.In a third stage, the benzylidene acetone becomes a catalytic one Subjected to hydrogenation, forming a 4-phenyl-2-butanone. The catalytic hydrogenation is carried out using a metal catalyst such as platinum. The reaction is carried out in a suitable solvent, such as ethyl acetate and ethanol, carried out.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to further illustrate the invention.
4-Dimethylamino-2-chlorbenzalacetonoxim a) 4-Dimethylamino-2-chlorbenzylidenaceton Zu einer Lösung von 50 g 2-Chlor-4-dimethylaminobenzaldehyd in 200 ml Aceton wurden tropfenweise 50 ml einer 10 %-igen Natronlauge zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abgenutscht und an Luft getrocknet. Ausbeute 62,5 g, F. = 70 bis 75° C. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser ergab 39,5 g (65 %). F. = 80 bis 81° C. 4-Dimethylamino-2-chlorobenzalacetone oxime a) 4-Dimethylamino-2-chlorobenzylidene acetone 50 ml of a 10% sodium hydroxide solution were added dropwise to a solution of 50 g of 2-chloro-4-dimethylaminobenzaldehyde in 200 ml of acetone. The mixture was stirred at room temperature overnight and then poured onto 1.5 l of ice water. The resulting precipitate was filtered off with suction and dried in air. Yield 62.5 g, mp = 70 to 75 ° C. Recrystallization from dimethylformamide / water gave 39.5 g (65%). F. = 80 to 81 ° C.
Analyse für C H1 Analysis for CH 1
Berechnet: C 64,43, H 6,31, Cl 15,85, N 6,25, 0 7,15 Gefunden: C 64,3, H 6,20, Cl 16,1, N 6,07, 0 7,26Calculated: C 64.43, H 6.31, Cl 15.85, N 6.25, 0 7.15 Found: C 64.3, H 6.20, Cl 16.1, N 6.07, 0.7 , 26
b) 4-Dimethy!amino-2-chlorbenzylidenacetonoxim Ein Gemisch von 22,4 g (0,1 Mol) 4-Dimethylamino-2-chlorbenzalaceton, 18g CH3COONa . 3H2O und 7,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 250 ml absoluten Äthanols wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Derb) 4- Dimethylamino-2-chlorobenzylideneacetone oxime A mixture of 22.4 g (0.1 mol) of 4-dimethylamino-2-chlorobenzalacetone, 18 g of CH 3 COONa. 3H 2 O and 7.2 g of hydroxylamine hydrochloride in 250 ml of absolute ethanol were refluxed for 4 hours. The mixture was then poured into 1 liter of ice water. Of the
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erhaltene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser gewaschen. F. = 160 bis 166° C. Ausbeute 26,5 g. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmolz das Produkt bei 170 bis 171/5 -C. Ausbeute 17,5 g (73 %). Berechnetes Äquivalentgewicht 238,73. Gefundenes Äquivalentgewicht 239.The resulting precipitate was filtered off with suction and washed with water. M.p. = 160 to 166 ° C. Yield 26.5 g. After recrystallization from ethanol the product melted at 170 to 171/5 -C. Yield 17.5g (73%). Calculated equivalent weight 238.73. Equivalent weight found 239.
Analyse für C 2H 5N2OC1:Analysis for C 2 H 5 N 2 OC1:
Berechnet: C 60,37, H 6,33, N 11,73, 0 6,70, Cl 14,85 Gefunden: C 60,3, H 6,37, N 11,5, 0 6,98, Cl 15,1Calculated: C 60.37, H 6.33, N 11.73, 0 6.70, Cl 14.85 Found: C 60.3, H 6.37, N 11.5, 0.6.98, Cl 15.1
4-Dimethylamino-2-methylbenzylidenacetonoxim4-dimethylamino-2-methylbenzylidene acetone oxime
a) 4-Dimethylamino-2-methylbenzylidenaceton a) 4-Dimethylamino-2-methylbenzylidene acetone
Zu einer Lösung von 32,7 g 4-Dimethylamino-2-methy!benzaldehyd in 135 ml Aceton wurden tropfenweise unter Rühren 49 ml 10 %-iger Natronlauge zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 38,6 g (95%), F. = 65 bis 75° C.To a solution of 32.7 g of 4-dimethylamino-2-methylbenzaldehyde 49 ml of 10% sodium hydroxide solution in 135 ml of acetone were added dropwise with stirring. The mixture was at overnight Stirred at room temperature and then poured into 1.5 l of ice water. The resulting precipitate was filtered off and washed with ice water and air dried. Yield 38.6 g (95%), m.p. = 65 to 75 ° C.
Umkristallisation aus Ligroin-Äthanol ergab 22,4 g des Produktes (55 %), F. = 77 bis 79° C.Recrystallization from ligroin-ethanol gave 22.4 g of the product (55%), m.p. = 77 to 79 ° C.
Analyse für C 3H NO:Analysis for C 3 H NO:
Berechnet: C 76,81, H 8,43, N 6,89, 0 7,87 Gefunden: C 76,6, H 8,37, N 6,76, 0 8,02Calculated: C 76.81, H 8.43, N 6.89, 0 7.87 Found: C 76.6, H 8.37, N 6.76, 0 8.02
b) 4-Dimethylamino-2-methylbenzylidenacetonoxim b) 4-dimethylamino-2-methylbenzylidene acetone oxime
Ein Gemisch von 4,1 g 4-Dimethylamino-2-methylbenzylidenaceton, 1,44 g Hydroxylaminhydrochlorid und 3,72 g Natriumacetat-A mixture of 4.1 g of 4-dimethylamino-2-methylbenzylidene acetone, 1.44 g of hydroxylamine hydrochloride and 3.72 g of sodium acetate
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26Q539326Q5393
trihydrat in 50 ml Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.- Ausbeute 2,8 g (64 %), F. = 155 bis 157 C.trihydrate in 50 ml of ethanol was refluxed for 7 hours. The mixture was then poured into 1 liter of ice water. The resulting precipitate was filtered off and dried. Yield 2.8 g (64%), F. = 155 to 157 C.
Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmolz das Produkt bei 155 bis 156,5° C. Ausbeute 2,6 g (60 %).After recrystallization from aqueous ethanol, the product melted at 155 to 156.5 ° C. Yield 2.6 g (60%).
Analyse für C13H13N2O:Analysis for C 13 H 13 N 2 O:
Berechnet: C 71,58, H 8,31, N 12,84, 0 7,33 Gefunden: C 71,20, H 8,25, N 12,6, 0 7,7Calculated: C 71.58, H 8.31, N 12.84, 0 7.33 Found: C 71.20, H 8.25, N 12.6, 0 7.7
4-(4-Dimethylamino-o-tolyl)-2-butanon4- (4-dimethylamino-o-tolyl) -2-butanone
Eine Lösung von 10,15 g 4-Dimethylamino-2-methylbenzylidenaceton in 250 ml Äthylacetat wurde in Gegenwart von 0,42 g Platindioxid bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wurde bei 114 bis 123° C/0,3 mm destilliert und ergab 7,1 g (69 %) der Verbindung.A solution of 10.15 g of 4-dimethylamino-2-methylbenzylidene acetone in 250 ml of ethyl acetate was hydrogenated in the presence of 0.42 g of platinum dioxide at room temperature and normal pressure. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The oily residue was distilled at 114 to 123 ° C / 0.3 mm and yielded 7.1 g (69%) of the compound.
Neutralisationsäquivalent (bestimmt durch potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Essigsäure) berechnet für C13H19NO: 205,30, gefunden 205.Neutralization equivalent (determined by potentiometric titration with perchloric acid in acetic acid) calculated for C 13 H 19 NO: 205.30, found 205.
4-(Dimethylamino-o-tolyi)-2-butanonoxim Ein Gemisch von 8,24 g 4-(Dimethylamino-o-tolyl)-2-butanon, 2,88 g Hydroxylaminhydrochlorid und 7,44 g Natriumacetattrihydrat in 100 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen und über Nacht 4- (Dimethylamino-o-tolyi) -2-butanone oxime A mixture of 8.24 g of 4- (dimethylamino-o-tolyl) -2-butanone, 2.88 g of hydroxylamine hydrochloride and 7.44 g of sodium acetate trihydrate in 100 ml of ethanol was added Heated under reflux for 5 hours. The mixture was then poured into 1 liter of ice water and overnight
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bei O C stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,9 g (56 %), F. = 83 bis 90° C.left at O C. The resulting precipitate was filtered off and dried. Yield 4.9 g (56%), m.p. = 83 to 90 ° C.
Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmolz das Produkt bei 87 bis 89° C. Ausbeute 3,6 g.After recrystallization from aqueous ethanol, the product melted at 87 to 89 ° C. Yield 3.6 g.
Analyse für ci3H 2oN2O: Analysis for c i3 H 2 o N 2 O:
Berechnet: C 70,87, H 9,15 , N 12,72 , 0 7 ,26 Gefunden: C 70,87, H 9,3, N 12,4, 0 7,0Calculated: C 70.87, H 9.15, N 12.72.0.7.26 Found: C 70.87, H 9.3, N 12.4, 0 7.0
Herstellung von Endprodukten Beispiel 5Manufacture of final products Example 5
4-(3-Aminobutyl) -^-chlor-NyN-dimethylanilindihydrochlorid Methode A4- (3-aminobutyl) - ^ - chloro-NyN-dimethylaniline dihydrochloride Method a
Eine Lösung von 4,8 g (0,02 Mol) 4-01 acetonoxim in 150 ml Essigsäure und 4 ml konzentriertem HCl wurden mit H^/Pd-C (5 %-ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Wasserstoffverbrauch hörte bei 900 ml (2,5 Stunden) auf. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. F. = 200 bis 202° C (unter Zersetzung). Ausbeute 1,2 g (20 %). Das Produkt wurde aus Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. F. = 204 bis 205° C (unter Zersetzung). Ausbeute 0,8 g. Eine weitere Umkristallisation ergab 0,5 g des Produktes. F. = 206 bis 207° C (unter Zersetzung).A solution of 4.8 g (0.02 moles) of 4-01 Acetone oxime in 150 ml of acetic acid and 4 ml of concentrated HCl were treated with H ^ / Pd-C (5%) at room temperature and normal pressure hydrogenated. The consumption of hydrogen stopped at 900 ml (2.5 hours). The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was recrystallized from ethanol-ether. F. = 200 to 202 ° C (with decomposition). Yield 1.2g (20%). The product was recrystallized from ethanol isopropyl ether. F. = 204 to 205 ° C (with decomposition). Yield 0.8g. One further recrystallization gave 0.5 g of the product. F. = 206 to 207 ° C (with decomposition).
Analyse für C H19ClN2 . 2HCl:Analysis for CH 19 ClN 2 . 2HCl:
Berechnet: C 48,09, H 7,06, Cl" 23,66, Cl + Cl" 35,49, N 9,35 Gefunden: C 48,2, H 7,77, Cl" 23,4, Cl + Cl" 34,9, N 9,14Calculated: C 48.09, H 7.06, Cl "23.66, Cl + Cl" 35.49, N 9.35 Found: C 48.2, H 7.77, Cl "23.4, Cl + Cl" 34.9, N 9.14
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4- (3-Aminobuty 1) -N ,N-dimethyl-iu-toluidindihydrochlorid Methode A4- (3-Aminobuty 1) -N, N-dimethyl-iu-toluidine dihydrochloride Method a
Eine Lösung von 10,92 g ^Dimethylamino-^-methylbenzylidenacetonoxim in 200 ml Essigsäure und 8 ml konzentrierter Salzsäure wurde in Gegenwart von 2 g Pd-C (10 %-ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 6,7 g (48 %), F. = 220,5 bis 222,5° C.A solution of 10.92 g of ^ dimethylamino - ^ - methylbenzylidene acetone oxime in 200 ml of acetic acid and 8 ml of concentrated hydrochloric acid was in the presence of 2 g of Pd-C (10%) at room temperature and normal pressure hydrogenated. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in 200 ml of water dissolved, and the solution was extracted with ether and evaporated. The residue was obtained from aqueous ethanol-isopropyl ether recrystallized. Yield 6.7 g (48%), m.p. = 220.5 to 222.5 ° C.
Eine weitere Umkristallisation ergab 3,6 g des Produktes mitA further recrystallization gave 3.6 g of the product with
einem Schmelzpunkt von 227 bis 228 C.a melting point of 227 to 228 C.
Analyse für C13H22N3 . 2HCl:Analysis for C 13 H 22 N 3 . 2HCl:
Berechnet: C 55,91, H 8,66, N 10,03, Cl 25,39 Gefunden: C 55,6, H 8,6, N 9,8, Cl 25,0Calculated: C 55.91, H 8.66, N 10.03, Cl 25.39 Found: C 55.6, H 8.6, N 9.8, Cl 25.0
4-(3-Aminobutyl)-N,N-dimethyl-m-toluidindihydrochlorid Methode B4- (3-aminobutyl) -N, N-dimethyl-m-toluidine dihydrochloride Method B.
Eine Lösung von 8,21 g 4-(4-Dimethylamino-o-tolyl)-2-butanon in 15,2 g Formamid wurde 20 Stunden auf 200° C erhitzt. Nach der Zugabe von 25 ml 30 %-iger Natronlauge wurde das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ein gleiches Volumen an Wasser wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit 2 η Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mitA solution of 8.21 g of 4- (4-dimethylamino-o-tolyl) -2-butanone in 15.2 g of formamide was heated to 200 ° C. for 20 hours. After adding 25 ml of 30% sodium hydroxide solution, the mixture became Heated under reflux for 12 hours. An equal volume of water was added and the solution was extracted with ether. The ether layer was separated off and extracted with 2 η hydrochloric acid. The extracts were made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether layer was separated with
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Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei etwa 150 C/0,6 mm destilliert und ergab 2,05 g der rohen Base. Das Produkt wurde mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, und das erhaltene rohe halbkristalline Hydrochloridsalz wurde 2 mal aus wäßrigem Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g (13 %), F. = 2219,5 bis 223° C.Dried sodium sulfate and evaporated. The residue was distilled at about 150 ° C / 0.6 mm to give 2.05 g of the crude Base. The product was treated with anhydrous hydrochloric acid in ether and the resulting crude semi-crystalline The hydrochloride salt was recrystallized twice from aqueous ethanol-isopropyl ether. Yield 1.5g (13%), m.p. = 2219.5 bis 223 ° C.
Es ist nicht möglich, mit experimentellen Mitteln bei Laboratoriumstieren Depressionen zu induzieren. Um einen möglichen antidepressiven Effekt neuer Substanzen zu bewerten, müssen biochmeisch-pharmakologische Versuchsmethoden angewendet werden. Eine solche Methode, die ein gutes Anzeichen für potentielle antidepressive Wirkungen der Testsubstanzen zu geben scheinen, ist in Europ. J. Pharmacol. 17, Seite 107, 1972 beschrieben. Diese Methode besteht in der Messung der Potenzierung der durch 5-Hydroxytryptophan (5-HTP} bei einem Laboratoriumstier erzeugten Syndrome.It is not possible to use experimental means in laboratory animals Induce depression. In order to evaluate a possible antidepressant effect of new substances, must biochemical-pharmacological test methods are used. Such a method that bodes well for potential The test substances seem to give antidepressant effects in Europ. J. Pharmacol. 17, page 107, 1972. This method consists of measuring the potentiation of those produced by 5-hydroxytryptophan (5-HTP} in a laboratory animal Syndromes.
Das Fehlen euphorischer Wirkungen, d.h. das Fehlen zentral stimulierender Aktivität, wird durch Messung der motorischen Aktivität bei Mäusen nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt.The lack of euphoric effects, i.e. the lack of centrally stimulating effects Activity is determined by measuring the motor activity in mice after administration of the test substance.
Potentielle angstlösende Aktivität wird durch Messung der Antiaggressivität bei isolierten Mäusen nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. Bei diesem Test wird als Bezugssubstanz nicht Amphetamin, sondern Valium ^, eine bekannte angstlösende Substanz, verwendet.Potential anxiolytic activity is measured by measuring anti-aggressiveness determined in isolated mice after administration of the test substance. This test is used as the reference substance not amphetamine, but Valium ^, a well-known anti-anxiety agent Substance, used.
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26053932605393
5-HTP-Potenzierungstest5-HTP potentiation test
Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan ( 5-HTP) wahrscheinlich durch Steigerung der Menge an 5-HT bei dem Rezeptor. Drei Mäuse erhalten die Testsubstanzen 1 Stunde (bzw. 4 und 24 Stunden) vor der Verabreichung von dl-5-HTP, 90 mg/kg intravenös. 5-HTP allein ergibt nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bekommt man bei vorbehandelten Mäusen ein charakteristisches Verhaltens syndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor, Lordose, Muskelbewegung der Hinterbeine, Kopfwackeln.Inhibiting the uptake of 5-HT potentiates the effects of administered 5-hydroxytryptophan (5-HTP) likely by increasing the amount of 5-HT at the receptor. Obtained three mice the test substances 1 hour (or 4 and 24 hours) before the administration of dl-5-HTP, 90 mg / kg intravenously. 5-HTP alone only gives a weak behavioral syndrome, but gets a characteristic behavioral syndrome that occurs within 5 minutes in pretreated mice: tremor, Lordosis, muscle movement of the hind legs, head wobbling.
Das NichtVorhandensein oder Vorhandensein des betreffenden Syndroms wird bei Gruppen von 10 Mäusen aufgezeichnet. Die Verbindung wurde in wenigstens 5 Dosierungen verabreicht, und das quantitative Ansprechen wurde durch bestmögliche Analyse und EDj. -Bestimmung gemäß der Methode von Litchfield und Wilcoxon analysiert.The absence or presence of the syndrome in question is recorded in groups of 10 mice. The compound was administered in at least 5 doses, and that quantitative response was assessed by best analysis and EDj. - Determination according to the method of Litchfield and Wilcoxon analyzed.
Die Erkundungsaktivität bei Mäusen wurde in einem Bewegungskäfig aufgezeichnet, in welchem die Bewegungen jeweils dann gezählt wurden, wenn die Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Bodenplatte schlossen. Die Aktivität wurde 10 Minuten lang aufgezeichnet, und zwar 1 Stunde nach Verabreichung des Mittels. Die Tiere wurden einzeln getestet. Gruppen von 6 Mäusen wurden verwendet, und die Mäuse wurden nur 1 mal benutzt. Die Aktivitä wurde in Prozent der Aktivität und gleichzeitig laufenden Kontrollgruppen ausgedrückt. Die Verbindungen wurden in wenigstens vier posierungen verabreicht. Die Steigerung (+)The exploratory activity in mice was recorded in a movement cage, in which the movements in each case then were counted when the animals completed an electrical circuit in the base plate. The activity was 10 minutes recorded for 1 hour after administration of the agent. The animals were tested individually. Groups of 6 mice were used and the mice were used only once. The activity was as a percentage of the activity and at the same time running control groups expressed. The compounds were administered in at least four positions. The increase (+)
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oder Abnahme (-) der Aktivität im Vergleich mit den Kontrollgruppen wurden aus logarithm!sehen Dosisansprechkurven bestimmt.or decrease (-) in activity compared to control groups were determined from logarithmic dose response curves.
Aggressives Verhalten bei Mäusen ■ Aggressive behavior in mice ■
Männliche Mäuse, die drei Wochen oder länger isoliert gehalten wurden, entwickeln ein aggressives Verhalten, wenn sie zusammen in einen Käfig gesperrt werden. Die angewendete Methode folgt derjenigen von Valzelli et al (Europ. J. Pharmacol. 2, Seite 144, 1967), jedoch mit der Ausnahme, daß jeweils zwei Mäuse getestet wurden. Die Aggressivität wurde während 5 Minuten ;Male mice kept in isolation for three weeks or more develop aggressive behavior when together be locked in a cage. The method used follows that of Valzelli et al (Europ. J. Pharmacol. 2, Page 144, 1967), with the exception that two mice were tested at a time. The aggressiveness was during 5 minutes;
nach dem folgenden Schema aufgezeichnet: irecorded according to the following scheme: i
O Die Tiere zeigen kein Interesse füreinander mit Ausnahme ge- ;O The animals show no interest in one another with the exception of;
legentlichen Beschnüffeins. ·casual sniffing. ·
25 Häufiges heftiges Beschnüffeln und Schwanζschlagen, die Tie- I re nehmen eine .kämpferische Stellung ein und greifen einan- j der gelegentlich an, jedoch nicht öfter als 3 bis 4 mal in25 Frequent, violent sniffing and swan-slapping, which I re take a fighting stance and intervene which occasionally, but not more than 3 to 4 times in
5 Minuten.
50 Schwanζschlagen, heftige Angriffe, jedoch nicht öfter als5 minutes.
50 Swan hit, violent attacks, but not more than
10 mal in der Testperiode.
75 Die Tiere folgen ihren Partnern, greifen sie während der10 times in the test period.
75 The animals follow their partners, attacking them during the
meisten Zeit an und beißen sie.
100 Angriffe während der gesamten Zeit.most of the time and bite them.
100 attacks during the entire time.
Unter Verabreichung des Lösungsmittels wurden die Kontrolltiere getestet, doch beeinflußte das wiederholte Testen die Aggressivität nicht. Die Tiere wurden in mehreren Experimenten verwendet, doch mit Abständen von wenigstens einer Woche. Es wurden Gruppen von 10 Mäusen verwendet.Control animals were tested with the solvent administered, but repeated testing affected aggressiveness not. The animals were used in several experiments, but at least one week apart. There were Groups of 10 mice used.
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Der ED1- -Wert ist die Dosis, die die Aggressivität um 50 % erniedrigt. .The ED 1 - value is the dose that reduces aggressiveness by 50%. .
Verbindung
1link
1
R2 R3 R 2 R 3
Valium
Amphetamin
p-Aminoamphetamin p-ChloramphetaminValium
amphetamine
p-aminoamphetamine p-chloramphetamine
H 3-Cl CH3 CH3
H 3-CH3 CH3 CH3 H 3-Cl CH 3 CH 3
H 3 -CH 3 CH 3 CH 3
Motorische Akti-Motor activity
Potenzierung vität, + = Stei- Antiaggressi-Potentiation vity, + = stiff anti-aggression
von 5-HTP gerung, - = Ab- ves Verhaltenof 5-HTP irritation, - = averse behavior
ED50/ mg/kg, nähme, 0 = kein bei MäusenED50 / mg / kg, would take, 0 = none in mice
i.p. Effekt ip effect
11,5 0,811.5 0.8
1,6 2,01.6 2.0
ED5 0, mg/kg,i.p. 2,5ED 5 0 mg / kg, ip 2.5
5-10 0,3 3,45-10 0.3 3.4
x) nicht getestet infolge einer Störung der motorischen Aktivität. x) not tested due to motor disorder.
Wie aus den Testwerten der Tabelle ersichtlich ist, unterscheidet sich die getestete Substanz nach der Erfindung in ihrer Aktivität wesentlich von Amphetamin, und zwar qualitativ und quantitativ. Im Gegensatz zu Amphetamin potenziert die getestete Verbindung nach der Erfindung stark das 5-HTP-Ansprechen.As can be seen from the test values in the table, the tested substance according to the invention differs in its activity essentially of amphetamine, both qualitatively and quantitatively. In contrast to amphetamine, the tested one potentiates Compound according to the invention strongly the 5-HTP response.
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Außerdem zeigt die getestete Verbindung keine Zentralstimulierung, die nach Amphetamin und p-Chloramphetamin stark auftritt. So kann die potentielle antidepressive Aktivität, die sich durch die Potenzierung von 5-HTP und das Fehlen einer zentral stimulierenden Aktivität zeigt, den Verbindungen nach der Erfindung Wert als potentielle antidepressive Mittel verleihen.In addition, the tested compound shows no central stimulation, which occurs strongly after amphetamine and p-chloramphetamine. So, the potential antidepressant activity that can arise by the potentiation of 5-HTP and the lack of a centrally stimulating activity shows the compounds according to the invention Lending value as a potential antidepressant agent.
Die getestete Verbindung antagonisiert das aggressive Verhalten von männlichen Mäusen, die einen Monat oder mehr isoliert gehalten wurden. Die Verbindung ist fast so wirksam wie Valium bei diesem Test, was zeigen kann, daß die Verbindung therapeutischen Wert als angstlösende bzw. anxiolytische Verbindung haben kann.The compound tested antagonizes the aggressive behavior of male mice kept in isolation for a month or more became. The compound is almost as effective as Valium in this test, which can indicate that the compound is therapeutic May have value as an anxiolytic or anxiolytic compound.
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Claims (6)
CH2CH2-CH-NH2 CH 3
CH 2 CH 2 -CH-NH 2
ten, R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe3
th, R is a low molecular weight alkyl group or a benzyl group
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