DE2601893A1 - METHOD AND DEVICE FOR REGULATING BLOOD SUGAR CONCENTRATION IN DIABETICS - Google Patents
METHOD AND DEVICE FOR REGULATING BLOOD SUGAR CONCENTRATION IN DIABETICSInfo
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Description
Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Blutzuckerkonzentration von DiabetikernMethod and device for regulating the blood sugar concentration of diabetics
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Regelung der Blutzuckerkonzentration von Diabetikern.The invention relates to a method and a device for regulating the blood sugar concentration of diabetics.
Eine derartige Vorrichtung wird als künstliche Betazelle bezeichnet. Natürliche Betazellen in der Bauchspeicheldrüse erzeugen das für die Steuerung des Blutzuckerspiegels oder der Blutzuckerkonzentration wichtige Hormon Insulin. Störungen bei der Insulinerzeugung führen zur Erkrankung an Diabetes mellitus, einer Krankheit, die durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist und durch Ketoacidose zum Tod führen kann.Such a device is called an artificial beta cell. Natural beta cells in the pancreas produce that for controlling blood sugar levels or the Blood sugar concentration important hormone insulin. Disruptions in insulin production lead to diabetes mellitus, a disease characterized by hyperglycemia that can cause death from ketoacidosis.
An Diabetes mellitus erkrankte Menschen werden als Diabetiker bezeichnet.People suffering from diabetes mellitus are called diabetics.
Insulin wurde zum ersten Mal im Jahre..1922 einem diabetischen Knaben gespritzt, und es zeigten sich dabei erstaunliche Ergebnisse. Man war zunächst der Ansicht, daß InsulinspritzenInsulin was injected into a diabetic boy for the first time in 1922, and the results were amazing Results. It was initially believed that insulin injections
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die vollständige Antwort auf Diabetes wären, es zeigte sich aber später, daß eine derartige Insulinbehandlung die Gefahr eines Erblindens oder eines Nierenversagens sowie von anderen mikrovaskularen Schwierigkeiten nicht ausräumte.the full answer to diabetes would be, it turned out but later that such insulin treatment increased the risk of blindness or renal failure as well as of others did not address microvascular difficulties.
Obgleich man Diabetes mellitus noch nicht vollständig erforscht hat, wird allgemein angenommen, daß diese Krankheit am besten durch Regelung der Blutzuckerkonzentration auf eine optimale Schwelle zu behandeln ist. Derzeit steht eine Vielzahl von unterschiedlichen Insulininjektionen zur Verfügung. Manche Patienten sprechen besser auf kurz wirkende Insulinstöße an, die mehrere Injektionen je Tag erfordern, die aber eine größere Flexibilität bezüglich der Bewegung und der Ernährung des Patienten gestatten. Andere Patienten reagieren besser auf länger wirkende Insulininjektionen, die seltener gespritzt werden müssen. Man glaubte zunächst, daß die länger wirkenden Insulininjektionen besonders vorteilhaft seien, es zeigten sich aber bei manchen Patienten unerwünschte Nebeneffekte. Aber weder die kurz- noch die langwirkenden Insulinpräparate können die Blutzuckerkonzentration eines Patienten minutenweise regeln, da durch Nahrung und Bewegung andauernd neue Anforderungen gestellt werden. Ein Patient muß daher eine ausgeglichene Diät und ein abgestimmtes Leben verfolgen, um plötzliche und übermäßige Veränderungen in der Insulinanforderung zu verhindern. Dies hält seinen Blutzuckerspiegel unter einerAlthough diabetes mellitus has not been fully explored, it is generally believed that this disease is best is to be treated by regulating the blood sugar concentration to an optimal threshold. A wide variety of currently available different insulin injections are available. Some patients respond better to short-acting bursts of insulin, which require several injections per day, but which allow greater flexibility in terms of exercise and diet Allow patient. Other patients respond better to longer-acting insulin injections that are less frequent Need to become. It was initially believed that the longer-acting insulin injections were particularly beneficial, it turned out but undesirable side effects in some patients. But neither the short-acting nor the long-acting insulin preparations can a patient's blood sugar concentration by the minute regulate, since food and exercise are constantly making new demands. A patient must therefore be balanced Dieting and pursuing a balanced life to avoid sudden and excessive changes in insulin requirements to prevent. This keeps his blood sugar level below one
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vertretbaren oberen Grenze und beschränkt dadurch die Möglichkeit des Auftretens von Hyperglykämie sowie über einer sicheren unteren Grenze, die das Auftreten von Hypoglykämie verhindert. Ein gefährlich niedriger Blutzuckerspiegel kann ungünstigerweise auch bei größeren Insulininfusionen auftreten, die als Gegenwirkung gegen einen steigenden Blutzuckergehalt verabreicht werden. Dies rührt daher, daß die Blutzuckerkonzentration bei nicht steigender Zunahme oder tatsächlicher Abnahme überschwingt, wobei dann die Anwesenheit von Insulin eine starke Abnahme der Blutzuckerkonzentration auf einen Wert unter der sicheren üntergrenze bewirkt. Die dabei auftretende Hypoglykämie kann sich in manchen Fällen fatal auswirken.reasonable upper limit and thereby limits the possibility of the occurrence of hyperglycemia as well as above a safe lower limit that the occurrence of hypoglycemia prevented. A dangerously low blood sugar level can unfavorably also occur with larger insulin infusions, which are administered to counteract rising blood sugar levels. This is because the blood sugar concentration overshoots if there is no increasing increase or actual decrease, in which case the presence of insulin causes a sharp decrease in blood sugar concentration to a value below the safe lower limit. The occurring Hypoglycaemia can be fatal in some cases.
Aufgrund der Unzulänglichkeiten der in periodischen Dosen verabreichten Insulinbehandlung wurden künstliche Betazellen entwickelt, die den Insulinbedarf eines Patienten kontinuierlich aufzeigen und durch die Zufuhr von ausreichenden Insulinmengen erfüllen. Ein bekanntes Verfahren schreibt die Blutzuckerkonzentration kontinuierlich und regelt sie durch Insulinzugaben beim Erreichen einer oberen Schwelle sowie durch Dextrosezugaben beim Erreichen einer unteren Schwelle. Dieses als "Grenzregelung11 bezeichnete Verfahren weist jedoch schwer- · wiegende Nachteile auf, da die Blutzuckerkonzentration über die untere und die obere Grenze tiberschwingen kann. Wie erwähnt, kann die Verwendung von hohen Insulindosen zur VerhinderungBecause of the inadequacies of the insulin treatment administered in periodic doses, artificial beta cells have been developed which continuously show the insulin requirement of a patient and meet them by supplying sufficient amounts of insulin. A known method records the blood sugar concentration continuously and regulates it by adding insulin when an upper threshold is reached and by adding dextrose when a lower threshold is reached. This method, referred to as " limit control 11 ", has serious disadvantages, however, since the blood sugar concentration can overshoot above the lower and upper limit. As mentioned, the use of high doses of insulin can prevent this
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oder Begrenzung von plötzlich ansteigender Blutzuckerkonzentration über die obere Schwelle zu Hypoglykämie führen. In diesem Fall muß Dextrose zur Verhinderung des Absinkens der Blutzuckerkonzentration unter die untere Schwelle zugeführt werden. Aus dem Grund ist das bekannte Verfahren nicht zur Steuerung von plötzlich auftretenden Schwankungen der Blutzuckerkonzentration geeignet. Außerdem verlangt das bekannte Verfahren ebenfalls eine genau festgelegte Lebensordnung, damit nicht plötzlich große Insulinbedürfnisse entstehen, die ein überschwingen über die Schwellwerte bewirken.or limiting sudden increases in blood sugar levels lead to hypoglycaemia above the upper threshold. In this case, dextrose needs to be used to prevent the subsidence Blood sugar concentration below the lower threshold can be supplied. For this reason, the known method is not used Suitable for controlling sudden fluctuations in blood sugar concentration. In addition, the known requires Procedure also a precisely defined order of life, so that a sudden great need for insulin does not arise cause overshoot above the threshold values.
Nach einem zweiten Verfahren wird eine künstliche Betazelle durch lineares Anpassen der Insulininfusionsrate an die Blutzuckerkonzentration proportional geregelt. Aber auch bei diesem Verfahren kann Hypoglykämie auftreten, wenn ein großer Insulinbedarf mit anschließender natürlicher Reduktion des Blutzuckergehaltes auftritt. Sowohl die beschriebene Grenzregelung als auch die lineare Regelung haben den Nachteil, daß sie Blutzuckerkonzentrationsänderungen nach dem Abschalten der Insulinförderpumpe nicht berücksichtigen.According to a second method, an artificial beta cell is created by adjusting the insulin infusion rate linearly to the blood sugar concentration proportionally regulated. But even with this procedure, hypoglycemia can occur, if a major one Insulin requirement occurs with a subsequent natural reduction in blood sugar levels. Both the limit regulation described as well as the linear control have the disadvantage that they cause blood sugar concentration changes after switching off disregard the insulin feed pump.
Nach einem dritten bekannten Verfahren werden die Blutzuckerkonzentration und die Insulininfusionsrate noch stärker angepaßt. Dies ist beispielsweise in einer in Chicago, Illinois, · im Juni 1973 erschienenen und u.a. in einem Artikel an die "Amerikanische Diabetesvereinigung11 in Rochester beschrieben.According to a third known method, the blood sugar concentration and the insulin infusion rate are adjusted even more closely. This is described, for example, in one published in Chicago, Illinois, in June 1973 and, inter alia, in an article to the American Diabetes Association 11 in Rochester.
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Ein ähnlicher Artikel erschien im Mai 1974 in der Zeitschrift "Diabetes" unter dem Titel "klinische Steuerung von Diabetes durch künstliches Pankreas". Die Zeitschrift "Diabetes" ist das Organ der Amerikanischen Diabetesvereinigung. Darin wird eine künstliche Betazelle beschrieben, in der das Blut eines Patien-A similar article appeared in the journal Diabetes in May 1974 under the title Clinical Control of Diabetes by artificial pancreas ". The magazine" Diabetes "is the organ of the American Diabetes Association described artificial beta cell in which the blood of a patient
ten auf seinen Blutzuckergehalt analysiert wird. Die erhaltenen Konzentrationswerte werden in einen Computer eingegeben, der zur Bestimmung der Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration programmiert ist und somit zur Bestimmung einer beabsichtigten Blutzuckerkonzentration dient. Eine S-Kurven Beziehung zwischen der beabsichtigten Blutzuckerkonzentration und der Infusionsrate dient zur Bestimmung der tatsächlich erforderlichen Insulininfusionsrate. Die Insulinpumpe wird mit dieser tatsächlichen Insulininfusionsrate betrieben.is analyzed for its blood sugar content. The concentration values obtained are entered into a computer, which is programmed to determine the rate of change in blood sugar concentration and thus to determine a intended blood sugar concentration. An S-curve relationship between the intended blood sugar concentration and the infusion rate is used to determine the actual insulin infusion rate required. The insulin pump is with operated at this actual insulin infusion rate.
Nach diesem dritten bekannten Verfahren wird die beabsichtigte Blutzuckerkonzentration von einer einen sogenannten Differenzfaktor enthaltenden Gleichung abgeleitet. Der Differenzfaktor ist eine asymmetrische Exponentialfunktion der Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration.According to this third known method, the intended blood sugar concentration is determined by a so-called difference factor containing equation. The difference factor is an asymmetrical exponential function of the rate of change the blood sugar concentration.
Ein Nachteil dieses bekannten Verfahrens liegt darin, daß weiterhin Dextrose zur Verhinderung von eventuell auftretender Hypoglykämie zugeführt werden muß.A disadvantage of this known method is that there is still dextrose to prevent any possible occurrence of dextrose Hypoglycemia must be administered.
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Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens zu schaffen, mit dem die Blutzuckerkonzentration eines Diabetikers schnell und zuverlässig ohne zusätzliche Dextroseinfusionen regelbar ist.In contrast, the invention is based on the object of a method and a device for carrying out the method to create, with which the blood sugar concentration of a diabetic quickly and reliably without additional dextrose infusions is adjustable.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird die beabsichtigte Blutzuckerkonzentration durch einen Differenzfaktor bestimmt, der auf der Kombination einer kubischen und einer linearen Beziehung basiert und sich mit einer mittleren Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration ändert.The intended blood sugar concentration is used to solve this problem determined by a difference factor based on the combination of a cubic and a linear relationship and changes with an average rate of change in blood sugar concentration.
Dies macht die künstliche Betazelle so empfindlich, daß keine zusätzliche Dextroseinfusion erforderlich ist. Die Betazelle wird dadurch einfacher und steuert den Insulinbedarf bei plötzlichen Schwankungen des Blutzuckergehaltes wesentlich besser.This makes the artificial beta cell so sensitive that no additional dextrose infusion is required. The beta cell This makes it easier and controls the need for insulin in the event of sudden fluctuations in blood sugar levels better.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Figuren näher erläutert; es zeigen:The invention is explained in more detail below with reference to the figures; show it:
Fig. 1 eine schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen künstlichen, an einen Diabetiker angeschlossenen Betazelle;Fig. 1 is a schematic view of an inventive artificial, beta cell attached to a diabetic;
Fig. 2 eine Kurve für aufeinanderfolgende Bestimmungen der Blutzuckerkonzentration zur Feststellung einer mittleren finderungsgeschwindigkeit im Blutzuckergehalt; 609831/02902 shows a curve for successive determinations of the blood sugar concentration to determine an average rate of change in blood sugar content; 609831/0290
Fig.' 3, 4 und 5 zeigen symmetrische Punktionen zur Bestimmung eines Differenzfaktors aus der Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration eines Patienten;Fig. ' 3, 4 and 5 show symmetrical punctures for determining a difference factor from the rate of change in the blood sugar concentration of a patient;
Fig. 6, 7 und 8 typische S-förmige Funktionen zur Bestimmung des Insulinbedarfs;Fig. 6, 7 and 8 typical S-shaped functions for determining the Insulin requirement;
Fig. 9 eine tatsächliche Kurve der in Fig. 3 gezeigten Art zur versuchsweisen Behandlung von zwei Hunden;Figure 9 is an actual graph of the type shown in Figure 3 for the trial treatment of two dogs;
Fig. 10 eine wirkliche Kurve gemäß Fig. 6 für die Behandlung der Hunde;FIG. 10 shows an actual curve according to FIG. 6 for the treatment of the dogs; FIG.
Fig. 11 eine-die Wirkung riner Glucoseprobebelastung auf einen der Hunde zeigende Kurve;Figure 11 shows the effect of pure glucose sample exposure on one the curve showing the dog;
Fig. 12 einen die Glucoseprobe.belast:ung desselben Hundes nach. einer Entfernung der Bauchspeicheldrüse zeigende Kurve;Fig. 12 shows the glucose sample exposure from the same dog. curve showing removal of the pancreas;
Fig. 13 eine Glucoseprobebelastung desselben Hundes bei der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung;13 shows a glucose sample load from the same dog in Treatment with the device according to the invention;
Fig. 14 und 15 Kurven gemäß den Fig. 11 und 13 für den anderen der beiden Hunde;FIGS. 14 and 15 show curves according to FIGS. 11 and 13 for the other of the two dogs;
Fig. 16 eine die Abhängigkeit von Insulininfusionsrate und beabsichtigter Blutzuckerkonzentration bei einem mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung behandelten Menschen darstellende wirkliche Kurve;16 shows the dependence on insulin infusion rate and FIG Intended blood sugar concentration in a person treated with the device according to the invention showing real curve;
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Fig. 17 und 18 den Behandlungsverlauf eines Patienten über zwei Tage.Figures 17 and 18 illustrate the course of treatment of a patient two days.
Fig. 1 zeigt den Aufbau einer künstlichen Betazelle gemäß Erfindung. Danach wird einem Patienten 20 Blut durch einen doppelläufigen Katheter 22 abgenommen, der außerdem ein Antikoagulationsmittel, beispielsweise Heparin, zur Verdünnung des Blutes führt. Das Antikoagulationsmittel ist in einem Vorratsbehälter 24 gespeichert und wird von einer peristaltischen Pumpe 28 durch eine Leitung 26 gepumpt. Die Pumpe 28 fördert außerdem in anderer Richtung das verdünnte Blut ununterbrochen durch eine Leitung 30 in einen Analysator 32. Das Blut wird beim Eintreten in den Analysator gefiltert, mit physiologischer Kochsalzlösung weiter verdünnt und durch Luft in einzelne Proben zerteilt, die gegen ein Glucose/Oxidase-Peroxidasefarbreagenz dialysiert werden. Blutzucker verändert die Farbe des Reagenz auf bestimmt Weise und die optische Dichte der erhaltenen Farbe wird in einem engen Frequenzbereich von etwa 600 nm in einem Colorimeter gemessen. Die festgestellte optische Dichte wird in einen Schreiber 34 zur optischen Anzeige eingegeben und ein Zurückmeldegleitkontakt des Schreibers liefert ein entsprechendes Signal an einen Analog/ Digital-Wandler 36. Der A/D-Wandler erzeugt daraus ein Eingangssignal für einen digitalen Computer 38, der wiederum ein noch zu beschreibendes Ausgangssignal liefert.Fig. 1 shows the structure of an artificial beta cell according to the invention. Thereafter, blood is drawn from a patient 20 through a double-barreled catheter 22 which also contains an anticoagulant, for example heparin, leads to the thinning of the blood. The anticoagulant is in a storage container 24 and is pumped through a line 26 by a peristaltic pump 28. The pump 28 promotes also in the other direction the thinned blood continuously through a line 30 into an analyzer 32. The blood is filtered on entering the analyzer, further diluted with physiological saline solution and broken down by air Cut samples that are dialyzed against a glucose / oxidase peroxidase color reagent. Blood sugar changes color of the reagent in a certain manner and the optical density of the obtained color is in a narrow frequency range of about 600 nm measured in a colorimeter. The determined optical density is entered into a pen 34 for optical Display entered and a feedback sliding contact of the recorder supplies a corresponding signal to an analog / Digital converter 36. The A / D converter generates a Input signal for a digital computer 38, which in turn supplies an output signal to be described later.
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Der Computer 38 ist mit einem weiter unten beschriebenen Algorithmus programmiert. Der A/D-Wandler 36 überträgt das im Analysator 32 aus der optischen Dichte ermittelte Signal in den Computer 38. Aufgrund von vielfacher Abfrage der vom Analysator erhaltenen Werte je Sekunde ist der Computer inThe computer 38 is programmed with an algorithm described below. The A / D converter 36 transmits this in the analyzer 32 from the optical density determined signal in the computer 38. Due to multiple interrogation of the from Analyzer received values per second is the computer in
der Lage, die Insulininfusionsrate mittels des programmierten Algorithmus zu bestimmen. An den Computer 38 ist eine Schreibmaschine 40 für Ausgaben und zur Steuerung des Computers für die Anpassung des Algorithmus an einen bestimmten Patienten angeschlossen.able to determine the insulin infusion rate using the programmed algorithm. A typewriter is attached to the computer 38 40 for outputs and for controlling the computer for adapting the algorithm to a particular patient connected.
Sobald die für einen Patienten erforderliche Infusionsrate bestimmt wurde, liefert der Computer 38 digitale Impulse an eine Pumpensteuerung 42, die eine pulsierende Pumpe 44 steuert, Dieser Pumpe wird Insulin über eine Leitung 48 von einem Vorratsbehälter 46 zugeführt und sie fördert es zu einer Verbindung zwischen Leitungen 50 und 52. In die Leitung 50 wird aus einem Vorratsbehälter 56 Kochsalzlösung mittels einer perxstaltxschen Pumpe 54 eingespeist. Dadurch wird das Insulin von der Pumpe 44 vor der Zufuhr durch die Leitung 52 an den Patienten 20 mit Kochsalzlösung vermischt. Es ist .somit ein den Patienten einschließender Kreislauf eingerichtet.Once the infusion rate required for a patient has been determined, the computer 38 supplies digital pulses to a pump control 42 which controls a pulsating pump 44, This pump is supplied with insulin via a line 48 from a storage container 46 and it conveys it to a Connection between lines 50 and 52. In line 50, saline solution is transferred from a storage container 56 by means of a Perxstaltxschen pump 54 fed. This will cause the insulin from pump 44 to be delivered through line 52 to the Patient 20 mixed with saline solution. A circuit that includes the patient is thus established.
Anstelle des digitalen Computers 38 und des A/D-Wandlers 36 kann auch ein analoger Computer verwendet werden, bevorzugte Verwendung findet jedoch der digitale Computer. Auf ähnlicheInstead of the digital computer 38 and the A / D converter 36, an analog computer can also be used, which is preferred However, the digital computer is used. On similar ones
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Weise ist die Pumpe 44 auch analog anstatt digital antreibbar.The pump 44 can also be driven analogously instead of digitally.
Die Regelung der in Fig. 1 dargestellten erfindungsgemäßen Vorrichtung ist von einem im Computer 38 programmierten Algorithmus abhängig. Im Idealfall sollte der Algorithmus in der Lage sein, die Insulinanforderungen so weit zu interpretieren, daß die Blutzuckerkonzentration des Patienten im wesentlichen auf konstantem Wert gehalten wird, wie es der Normalzustand für einen gesunden Menschen wäre.The regulation of the illustrated in Fig. 1 according to the invention The device is dependent on an algorithm programmed in the computer 38. Ideally, the algorithm should be in be able to interpret the insulin requirements to the extent that the patient's blood glucose levels are in the is essentially kept at a constant value, as it would be the normal state for a healthy person.
Gemäß Erfindung wurde ein Algorithmus entwickelt, der sowohl eine Funktion der vom Analysator 32 festgestellten Blutzuckerkonzentration BG als auch eine Funktion der Blutzuckerkonzentrations-Änderungsgeschwindigkeit BG ist. Diese Änderungsgeschwindigkeit wird durch Mittelwertbildung jedes vom Computer aufgenommenen Signals über ein bestimmtes Zeitintervall gebildet und die Abweichungen zwischen den vorhergehenden vier oder fünf gemittelten Intervallsignalen werden gewichtet berechnet. Fig. 2 zeigt das Gewichten von aufeinander folgenden Steigungswerten nach der Gleichung:According to the invention, an algorithm has been developed which is both a function of the blood sugar concentration determined by the analyzer 32 BG as well as a function of the rate of change in blood sugar concentration BG is. This rate of change is calculated by averaging each of the Computer recorded signal formed over a certain time interval and the deviations between the previous ones four or five averaged interval signals are weighted calculated. Fig. 2 shows the weighting of consecutive Slope values according to the equation:
BG (Durchschnitt) = BG (average) =
dabei bezeichnen ab, bc, cd und de die Werte von BG zwischen den jeweiligen Punkten a, b, c, d und e. Der letzte Wert BGdewhere ab, bc, cd and de denote the values of BG between the respective points a, b, c, d and e. The last value BGde
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wird"stärker gewichtet als die anderen, da er als letzter aufgenommen wurde und eine genauere Angabe über den weiteren Kurvenverlauf gibt.is "weighted more heavily than the others, since he is the last was recorded and gives more precise information about the further course of the curve.
Da die Meßwerte für BG häufig, das heißt viele Male je Sekunde, genommen werden, stellt der Computer Änderungen in der Blutzuckerkonzentration sofort fest, wenn der Analysator 32, der Schreiber 34 und der A/D-Wandler 36 die Konzentration analysiert und die Signale dem Computer 38 eingegeben haben. Die Mittelwertbildung ist zur Unterdrückung von Rauschen und anderen schnellen Änderungen notwendig, da sonst der berechnete Wert für BG verfälscht wäre. Der Computer reagiert äußerst schnell und bewirkt das Pumpen von Insulin zum Patienten. Vorzugsweise soll der Computer jedoch immer etwas hinter dem tatsächlichen Insulinbedürfnis zurückbleiben. Der Algorithmus berechnet nicht nur das mehrere Minuten zurückliegende Insulinbedürfnis sondern versucht auch das absolute Bedürfnis zum Zeitpunkt der Insulininfusion vorzuberechnen. Dieses Vorberechnen hängt zum Teil von einem Differenzfaktor (DF)' ab, der zu der folgenden Beziehung gehört:Since the measured values for BG are frequent, i.e. many times per second, are taken, the computer will detect changes in blood sugar levels immediately when the analyzer 32, the recorder 34 and the A / D converter 36 analyze the concentration and input the signals to computer 38. The averaging is for suppressing noise and others quick changes are necessary, otherwise the calculated value for BG would be falsified. The computer responds extremely quickly and causes insulin to be pumped to the patient. Preferably, however, the computer should always be slightly behind the actual Lingering need for insulin. The algorithm not only calculates the insulin requirement several minutes ago but also tries to calculate the absolute need at the time of the insulin infusion. This precalculation depends in part on a difference factor (DF) 'belonging to the following relationship:
PBG = BG + DF (1)PBG = BG + DF (1)
worin PBG die geschätzte, beabsichtigte Blutzuckerkonzentration und BG die vom Computer gemessene Blutzuckerkonzentration sind. ,where PBG is the estimated intended blood sugar concentration and BG is the computer-measured blood sugar concentration. ,
60 9 8 3.1/0 29 060 9 8 3.1 / 0 29 0
Der Differenzfaktor DF ist auf folgende Weise mit der finderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration BG verknüpft:The difference factor DF is related to the finding speed in the following way linked to the blood sugar concentration BG:
DF = f1 (BG) (2)DF = f 1 (BG) (2)
Hierin wird BG vom Computer ermittelt, der einen gemittelten Intervallmeßwert der Blutzuckerkonzentration mit vorhergehenden Meßwerten vergleicht.Here BG is determined by the computer, the one averaged Compare interval reading of blood sugar concentration with previous readings.
Die Funktion f1 muß im allgemeinen monoton und im ersten und dritten Quadranten symmetrisch bezüglich des Ursprungs sein. Eine Kurve wird dann als monoton bezeichnet, wenn sich die Richtung ihrer Tangente über ihre ganze Länge nicht ändert, obgleich die Steigung an einem oder mehreren Punkten der Kurve Null sein kann. Im ersten Quadranten muß die Steigung in der Nähe des Ursprungs klein oder Null und für größere Werte von BG größer sein. Die Fig. 3, 4 und 5 zeigen Beispiele für die geforderten monotonen Kurven. Sie sind typisch für Kurven, die zur Bestimmung eines geschwindigkeitsabhängigen Differenzfaktors für die Berechnung einer beabsichtigten Blutzuckerkonzentration geeignet sind. *The function f 1 must generally be monotonic and symmetrical with respect to the origin in the first and third quadrants. A curve is said to be monotonic if the direction of its tangent does not change over its entire length, although the slope at one or more points on the curve may be zero. In the first quadrant the slope near the origin must be small or zero and larger for larger values of BG. FIGS. 3, 4 and 5 show examples of the required monotonic curves. They are typical of curves that are suitable for determining a speed-dependent difference factor for calculating an intended blood sugar concentration. *
Die dem Patienten tatsächlich zugeführte Insulininfusionsrate RI ist eine Funktion des Differenzfaktors DF und der Blutzuckerkonzentration BG. Aufgrund der in Gleichung (1) dargestelltenThe insulin infusion rate RI actually delivered to the patient is a function of the difference factor DF and the blood sugar concentration BG. Due to the one shown in equation (1)
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Beziehung kann die Funktion folgendermaßen angegeben werden:Relationship, the function can be specified as follows:
RI = f2 (PBG) (3)RI = f 2 (PBG) (3)
Die Funktion f~ muß im wesentlichen S-förm:Lg sein, daß heißt, sie muß bei kleineren Werten der beabsichtigten Blutzuckerkonzentration PBG kleinere Steigungen oder die Steigung Null haben, bei mittleren Werten von PBG eine maximale endliche Steigung aufweisen und bei höheren Werten von PBG wieder eine kleinere Steigung oder die Steigung Null besitzen. Beispiele für derartige S-Kurven sind in den Fig. 6 bis 8 angegeben, die zur Bestimmung der Insulininfusionsrate RI aus den Meßwerten der beabsichtigten Blutzuckerkonzentration PBG geeignet sind.The function f ~ must essentially be S-shaped: Lg, that is, in the case of smaller values of the intended blood sugar concentration PBG, it must have smaller slopes or the slope zero have a maximum, finite slope at medium values of PBG and again one at higher values of PBG have a smaller slope or a slope of zero. Examples of such S-curves are given in FIGS. 6 to 8, the are suitable for determining the insulin infusion rate RI from the measured values of the intended blood sugar concentration PBG.
Im folgenden werden drei Beispiele für die Verwendung der künstlichen Betazelle beschrieben. Die ersten beiden Beispiele betreffen' Hunde, deren Bauchspeicheldrüse entfernt wurde, um sie zu künstlichen Diabetikern zu machen, während das dritte Beispiel eine Zweitagesstudie eines Menschen ist, dessen Bauchspeicheldrüse bei der Operation von Magenkrebs entfernt wurde.Three examples of the use of the artificial beta cell are described below. The first two examples concern 'dogs whose pancreas has been removed to make them artificial diabetics, while the third Example is a two-day study of a person whose pancreas was removed for gastric cancer surgery became.
Der Differenzfaktor wurde bei diesen Beispielen folgendermaßen ausgedrückt:The difference factor in these examples was expressed as follows:
DF = Kl BG3 + K2 BG (4)DF = Kl BG 3 + K2 BG (4)
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Darin sind K1 und Κ2 Konstante zur Anpassung der Größe des Differenzfaktors und für dessen Ansprechvermögen auf Veränderungen in der Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration. Der Differenzfaktor DF in Gleichung (4) wurde zur Bestimmung der beabsichtigten Blutzuckerkonzentration PBG mit Gleichung (1) kombiniert und in die folgende Gleichung eingesetzt, die die Insulininfusionsrate RI in Beziehung zur beabsichtigten Blutzuckerkonzentration PBG stellt und somit durch den Differenzfaktor DP mit der Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration BG verknüpft.Here, K1 and Κ2 are constants for adapting the size of the Difference factor and for its responsiveness to changes in the rate of change in blood sugar concentration. The difference factor DF in equation (4) was used to determine the intended blood sugar concentration using PBG Equation (1) combined and inserted into the following equation, relate the insulin infusion rate RI to the intended Blood sugar concentration PBG represents and thus by the difference factor DP with the rate of change of the Blood sugar concentration BG linked.
RI = K3 [j + tanh K4 (PBG - K5)J (5)RI = K3 [j + tanh K4 (PBG - K5) J (5)
Eine ähnliche Gleichung läßt sich für die Dextroseinfusion angeben, bei der jedoch kein Differenzfaktor vorliegt. Eine Gleichung dafür sieht folgendermaßen aus:A similar equation can be given for dextrose infusion, but for which there is no difference factor. One The equation for this looks like this:
RD = K6 p - tanh K7 (BG - K8)J (6)RD = K6 p - tanh K7 (BG - K8) J (6)
Die in der Gleichung verwendeten Konstanten wurden aus klinisehen Daten ermittelt, die das Körpergewicht des Patienten und den täglichen Insulinbedarf zusammen mit bereits vorhandener Erfahrung bei der Steuerung der Blutzuckerkonzentration berücksichtigen. Im allgemeinen bedeutet K3 die halbe maximal erforderliche Insulininfusionsrate; K4 bezeichnet die SteigungThe constants used in the equation are clinical Data determined the patient's body weight and daily insulin requirement along with already existing Consider experience in controlling blood sugar levels. In general, K3 means half the maximum required insulin infusion rate; K4 denotes the slope
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der Kurve an der Stelle der halben maximalen Insulininfusionsrate; K5 ist die Blutzuckerkonzentration bei halber maximaler Insulininfusionsrate; und K6, K7 und K8 entsprechen jeweils K3, K4 und K5, betreffen aber Dextrose anstatt Insulin.the curve at the point of half the maximum insulin infusion rate; K5 is the blood sugar concentration at half the maximum insulin infusion rate; and K6, K7 and K8 correspond, respectively K3, K4, and K5, but affect dextrose instead of insulin.
Die aus den Gleichungen (4) und (5) folgenden und auf Tiere angewandten Kurven sind in den Fig. 9 und 1O dargestellt. Fig. 9 gibt die Beziehung zwischen Differenzfaktor DF und der Änderungsgeschwindigkeit der Blutzuckerkonzentration BG an, während Fig. 10 die Abhängigkeit der Insulininfusionsrate RI und die beabsichtigte Blutzuckerkonzentration PBG für zwei Tiere zeigt.The following from equations (4) and (5) and apply to animals The curves used are shown in FIGS. 9 and 10. 9 shows the relationship between the difference factor DF and the rate of change in the blood sugar concentration BG, while FIG. 10 shows the dependence of the insulin infusion rate RI and the intended blood sugar concentration PBG for two Shows animals.
Fig. 11 zeigt die Wirkung einer Blutzuckerprobebelastung für einen normalen Hund. Man erkennt, daß der Glucosewert während der Glucosezufuhr eine Spitze bei 180 mg/100 ml erreicht. Anschließend fällt die Blutzuckerkonzentration auf einen etwa normalen Wert ab. Gleichzeitig werden portale und perifere immunreaktive Insulinmeßwerte aufgezeichnet; sie sind ebenfalls in Fig. 11 aufgetragen.Fig. 11 shows the effect of a blood sugar test load for a normal dog. It can be seen that the glucose value peaks at 180 mg / 100 ml during the glucose supply. Afterward the blood sugar concentration drops to a more or less normal level. At the same time, portals and peripheral immunoreactive insulin readings recorded; they are too plotted in FIG. 11.
Fig. 12 zeigt die gleiche Blutzuckerprobebelastung nach dem Entfernen der Speicheldrüse des Hundes. Man sieht, daß der Glucosespiegel nach dem Glucosestoß auf dem gleichen erhöhten Niveau ohne Anzeichen des Abfallens zu verbleiben neigt. NachFigure 12 shows the same blood glucose test load after removal of the dog's salivary gland. You can see that the After the glucose burst, glucose level tends to remain at the same elevated level with no evidence of decline. To
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Abschluß dieses Prüfversuches wurde mit dem Hund ein weiterer Versuch mit der erfindungsgemäßen Betazelle durchgeführt. Fig. 13 zeigt dessen Ergebnisse, wonach die gleiche Glucoseprobebelastung zu einer maximalen Blutzuckerkonzentration von 130 mg/100 ml führte und infolge von periferen Insulininfusionen anschließend auf einen vertretbaren Wert absank. Fig. 13 zeigt außerdem die periferen immunreaktiven Insulinkonzentrationen. Ein Vergleich der Fig. 12 und 13 zeigt, daß die erfindungsgemäße künstliche Betazelle nicht nur die Blutzuckerkonzentration eines durch Operation diabetischen Hundes wieder auf normale Werte bringen kann, sondern auch die von der Probebelastung stammende maximal erreichte Glucosekonzentration steuert. Die Blutzuckerprobebelastung wurde deswegen gewählt, weil sie die Prüfung des Glucosespielraums viel genauer wiedergibt, als es normalerweise im täglichen Leben der FallAt the end of this test, a further test with the beta cell according to the invention was carried out with the dog. Fig. 13 shows its results, showing the same glucose sample load led to a maximum blood sugar concentration of 130 mg / 100 ml and as a result of peripheral insulin infusions then fell to an acceptable level. Fig. 13 shows also the peripheral immunoreactive insulin concentrations. A comparison of FIGS. 12 and 13 shows that the inventive artificial beta cell not only restores the blood sugar concentration of a dog that has been diabetic through surgery can bring normal values, but also the maximum glucose concentration obtained from the test load controls. The blood sugar test load was chosen because it makes checking the glucose head much more accurate than is normally the case in daily life
ist und dadurch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen künstlichen Betazelle bei der Wiederherstellung von Blutzuckerkonzentrationen eines schweren Diabetikers demonstriert.is and thereby the effectiveness of the artificial according to the invention Beta cell demonstrated in the restoration of blood sugar levels in a severe diabetic.
Ein weiteres wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Steuerung gemäß Fig. 13 liegt darin, daß die nach unterbrochener Probebelastung auftretende Absenkung des Blutzuckerspiegels ebenfalls gesteuert wird. Dadurch ziehen die gegen die Blutzuckerbelastung zugeführten großen Insulininfusionsraten nicht zu Hypoglykämie. Der Grund dafür liegt im Kurvenverlauf für dieAnother essential feature of the control according to the invention according to FIG. 13 is that the after interrupted The lowering of the blood sugar level that occurs during the test load is also controlled. This pulls against the blood sugar load administered high insulin infusion rates did not result in hypoglycemia. The reason for this lies in the curve shape for the
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Abhängigkeit des Differenzfaktors zur Änderungsgeschwindigkeit des Blutzuckers. Nach dem Unterbrechen der Probebelastung wird BG negativ und damit wird auch der Differenzfaktor negativ. Wird außerdem BG stark negativ, dann ist der Kurvenverlauf im dritten Quadranten so, daß der Differenz'faktor ebenfalls stark negativ wird. Demzufolge fällt die Infusionsrate auf der S-Kurve mit der beabsichtigten Blutzuckerkonzentration PBG merklich ab und begrenzt die Gefahr dafür, daß der Blutzuckerspiegel bis zur Hypoglykämie runtergedrückt wird.Dependence of the difference factor on the rate of change in blood sugar. After interrupting the test load BG becomes negative and thus the difference factor also becomes negative. In addition, if BG becomes strongly negative, then the curve shape is in the third quadrant so that the difference factor is also strongly negative. As a result, the infusion rate is noticeable the S-curve with the intended blood sugar concentration PBG decreases noticeably and limits the risk of the blood sugar level is pushed down to hypoglycemia.
Die Fig. 14 und 15 zeigen Prüfversuche für einen zweiten Hund. Die Kurven in Fig. 14 und 15 entsprechen den Kurven aus den Fig. 11 und 13, und man erkennt, daß sie zu ähnlichen Resultaten führen. Die maximale Blutzuckerkonzentration war hier wiederum nach dem Entfernen der Bauchspeicheldrüse und unter Verwendung der erfindungsgemäßen Betazelle kleiner als beim gesunden "Hund.14 and 15 show test experiments for a second dog. The curves in FIGS. 14 and 15 correspond to the curves from FIG Figures 11 and 13, and it can be seen that they give similar results. The maximum blood sugar concentration was here again after removal of the pancreas and using the beta cell according to the invention smaller than when healthy "dog.
Fig. 16 zeigt zwei die Insulininfusionsrate RI der beabsichtigten Blutzuckerkonzentration PBG angebende parallele Kurven. Diese Kurven sowie die Kurve aus Fig. 8 gehören zu einem Menschen'und die erhaltenen Meßwerte sind in den Fig. 17 und 18 dargestellt. Die linke Kurve in Fig. 16 wurde ursprünglich verwendet und es zeigte sich, daß der erzielte Blutzucker-Fig. 16 shows two the insulin infusion rate RI of the intended ones Parallel curves showing blood sugar concentration PBG. These curves as well as the curve from FIG. 8 belong to one People and the measured values obtained are shown in FIGS 18 shown. The left curve in Fig. 16 was originally used and it was shown that the achieved blood sugar
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spiegel immer tiefer als erforderlich lag. Da der Patient aber dringend eine Behandlung' benötigte, wurde die Kurve einfach entlang der Abszisse parallel verschoben, um die Werte für PBG zu erhöhen. Dies geschah durch Eingabe eines neuen Wertes für K5 in Gleichung (5) mittels der Schreibmaschine 40 aus Fig. 1. Man sieht in Fig. 17, daß ein anfänglicher Abfall des Blutzuckerspiegels durch das Verschieben der Kurve in Fig. 16 korrigiert wurde. Anschließend wurde der Blutzuckerspiegel als Folge der vom Patienten entwickelten Nachfrage stabilisiert.mirror was always lower than required. However, since the patient was in urgent need of treatment, the curve became simple Shifted in parallel along the abscissa to increase the values for PBG. This was done by entering a new one Value for K5 in equation (5) by means of the typewriter 40 from FIG. 1. It can be seen in FIG. 17 that an initial drop the blood sugar level was corrected by shifting the curve in FIG. Subsequently, the blood sugar level was stabilized as a result of the demand developed by the patient.
Fig. 18 zeigt eine Kurve desselben Patienten einen Tag nach der Aufnahme der Kurven aus Fig. 17. Gemäß Fig. 18 entwickelte der Patient ursprünglich eine Insulinresistenz, bekam Fieber und benötigte beinahe siebzig Einheiten Insulin zur Herstellung eines normalen Blutzuckerspiegels bis mittels physiologischer Mengen von Insulin Normoglykämie aufrechterhalten werden konnte. Mit der erfindungsgemäßen Betazelle wurde an zwei aufeinanderfolgenden Tagen eine deutliche Angabe dafür ermittelt, wie viel Insulin der Patient exakt benötigte, um normale Blutzuckerspiegel während Überernährung beizubehalten. Dies .war für den Patienten klinisch besonders günstig.FIG. 18 shows a curve for the same patient one day after the curves from FIG. 17 were recorded. Developed according to FIG the patient was originally insulin resistant, developed a fever, and required nearly seventy units of insulin to make normal blood sugar levels until normoglycemia could be maintained using physiological levels of insulin. With the beta cell according to the invention, a clear indication of how much was determined on two consecutive days The exact insulin the patient needed to maintain normal blood sugar levels during overeating. This .was for the Clinically particularly favorable for patients.
Die Fig, 17 und 18 zeigen die mit der erfindungsgemäßen künstlichen Betazelle bei einem Diabetiker erzielte FeinregelungFIGS. 17 and 18 show those with the artificial one according to the invention Beta cell in a diabetic achieved fine control
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der Blutzuckerkonzentration.. Es wird darauf hingewiesen, daß derartige Werte andauernd erreichbar sind, und daher ist nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Zugabe von Dextrose überflüssig. Aus Sicherheitsgründen war zwar während der Durchführung der angeführten Prüfversuche außerdem ein Dextroseanschluß vorgesehen, es zeigte sich aber überraschend, daß dieser Anschluß nicht benötigt wurde. Der Hilfsanschluß ist in Fig. T strichpunktiert dargestellt und bestand aus ähnlichen Bauelementen wie der Anschluß für die Insulinversorgung, so daß beim Abfallen der Blutzuckerkonzentration unter eine untere Schwelle Dextrose zuführbar gewesen wäre. Das erfindungsgemäße Verfahren steuert die Insulinzufuhr aber so genau, so daß kein Dextrosesystem benötigt wird, es kann jedoch aus Sicherheitsgründen angeschlossen sein. Es wird nochmals darauf hingewiesen, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hervorragende Ergebnisse ohne Zuhilfenahme eines Dextrosesystems zur Verhinderung von Hypoglykämie erzielt wurden.the blood sugar concentration .. It should be noted that such values can be achieved in the long term, and therefore an addition of dextrose is superfluous according to the method according to the invention. For safety reasons, there was also a dextrose connection during the execution of the tests mentioned provided, but surprisingly it turned out that this connection was not required. The auxiliary connection is shown in phantom in Fig. T and consisted of similar components as the connection for the insulin supply, so that if the blood sugar concentration had fallen below a lower threshold, dextrose could have been supplied. That However, the method according to the invention controls the insulin supply in this way exactly, so no dextrose system is needed, but it can be connected for security reasons. It is pointed out again that with the method according to the invention excellent results have been achieved without the aid of a dextrose system to prevent hypoglycemia.
Es können zahlreiche Änderungen an der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem Verfahren vorgenommen werden, die alle im Rahmen der Erfindung liegen. Beispielsweise kann der Analysator 32 in Fig. 1 gegen eine Glucoseelektrode ausgetauscht werden, die Blut oder faserige Glucose bestimmt. In dem Fall wären die Pumpe 28 und der Katheter 22 überflüssig, denn Elektrodensignale würden direkt in den A/D-Wandler 36 übertragen werden.Numerous changes can be made to the device according to the invention and the method, all of which are within the scope of the invention. For example, the analyzer 32 in FIG. 1 can be exchanged for a glucose electrode which determines blood or fibrous glucose. In that case they would be Pump 28 and catheter 22 are superfluous because electrode signals would be transmitted directly to A / D converter 36.
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Das Gewichten zur Bildung eines Mittelwertes für BG kann ebenfalls verändert werden. Das beschriebene Gewichten hat sich als wirksam erwiesen, es kann aber auch auf jede andere bekannte Weise gewichtet werden.The weighting to form an average value for BG can also to be changed. The described weighting has been found to be effective, but it can also be applied to any other known weight Way to be weighted.
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