DE2518742C2 - Persistent water-in-oil emulsions in the gastrointestinal tract - Google Patents
Persistent water-in-oil emulsions in the gastrointestinal tractInfo
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Description
Die Erfindung betrifft im Magen-Darm-Trakt beständige Emulsionen, die für die Entfernung von Toxinen aus dem Magen-Darm-Trakt oder für eine verzögerte Freigabe therapeutisch wirksamer Substanzen in den Magen-Darm-Trakt dienen können.The invention relates to emulsions which are stable in the gastrointestinal tract and which are used for the removal of toxins from the gastrointestinal tract or for a delayed release of therapeutically active substances into the gastrointestinal tract can serve.
Es ist bekannt Arzneimittel in festen Mikrokapseln einzuschließen. Zum Beispiel ist in »The Journal of the American Medical Association« unter »Medical News Section« vom 20. Dezember 1971 ein Überblick über mikroeingekapselte Arzneimittel gegeben. Dieser Aufsatz beschreibt eine Technik für die Behandlung von im gastrointestinalen Trakt vorliegenden urämischen Stoffen mit Aktivkohle, die in Mikrokapseln eingeschlossen ist Die Mikrokapseln sind für die urämischen Stoffe durchlässig und einige von ihnen werden von der Aktivkohle absorbiert Mit dieser Technik werden Harnsäure und Kreatinin entfernt Der obige Aufsatz beschreibt auch eine Technik, mit der Harnstoff unter Verwendung von in Mikrokapseln eingeschlossener Urease in Ammoniak und CO2 umgewandelt wird. Der Ammoniak wird von einem in Mikrokapseln eingeschlossenen Äthylen-Maleinsäure Copolymeren aufgenommen und mit diesem umgesetzt während das Kohlendioxid über die Lungen ausgeatmet wird.It is known to encapsulate drugs in solid microcapsules. For example, “The Journal of the American Medical Association "under" Medical News Section "of December 20, 1971 an overview of microencapsulated drugs given. This paper describes a technique for treating im gastrointestinal tract present uremic substances with activated charcoal enclosed in microcapsules The microcapsules are permeable to the uremic substances and some of them are activated by the activated carbon absorbed This technique removes uric acid and creatinine, the above article also describes a technique that converts urea into ammonia using urease encapsulated in microcapsules and CO2 is converted. The ammonia is made up of an ethylene-maleic acid enclosed in microcapsules Copolymers are absorbed and reacted with this while the carbon dioxide passes through the lungs is exhaled.
Es ist auch bekannt, daß Arzneimittel unter Verwendung verschiedener fester Materialien, zum Beispiel von Hydroxyalkylzelluloseäthern (US-Patentschrift 34 93 407) oder von Gelatine (US-Patentschrift 35 26 682) zur Erzielung einer verzögerten Wirkstofffreigabe eingekapselt werden können. In beiden Fällen wird das in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel durch Lösung der festen Kapsel innerhalb eines bestimmten Zeitraumes in den gastrointestinalen Trakt freigegeben.It is also known that medicaments are made using various solid materials, for example Hydroxyalkyl cellulose ethers (US Patent 34 93 407) or of gelatin (US Patent 35 26 682) for Can be encapsulated to achieve a delayed release of the active ingredient. In both cases this is done in Medicines enclosed in microcapsules by dissolving the solid capsule within a certain period of time released into the gastrointestinal tract.
Es ist bekannt, daß bei der Verwendung fester Mikrokapseln als reaktionsfähige Stoffe, als Absorptionsmittel oder als Mittel zur verzögerten Wirkstofffreigabe zahlreiche Probleme auftreten. Ein Problem besteht darin, daß die festen Kapseln zum Schwellen neigen und anschließend aufbrechen. Tatsächlich wurden bereits verschiedene Methoden zur Lösung dieses Problems, einschließlich einer Einkerbung der Kapseln, angewandt.It is known that when solid microcapsules are used as reactive substances, as absorbents or numerous problems arise as a means of sustained release of the drug. One problem is that the solid capsules tend to swell and then break open. In fact, several have already been made Methods have been used to solve this problem, including indenting the capsules.
Dieses Verfahren erhöht jedoch die Kosten des Mikroeinkapselungsverfahrens und, wenn lange Verweilzeiten im gastrointestinalen Trakt auftreten, brechen diese gekerbten Kapseln dennoch in einem unerwünschten Grade auf. Außerdem führen die Mikrokapseln, die sich im gastrointestinalen Trakt nicht lösen, oft zu einer Fäcesverdichtung. Erfindungsgemäß wird demgegenüber ein flüssiges Einkapselungsmedium verwendet. Die Ausdehnung der inneren Phase führt dementsprechend nicht zu einem Aufbrechen, wie dies bei den bekannten festen Mikrokapseln der Fall istThis process, however, increases the cost of the microencapsulation process and, if long, residence times occur in the gastrointestinal tract, these notched capsules nonetheless break to an undesirable degree on. In addition, the microcapsules, which do not dissolve in the gastrointestinal tract, often lead to compaction of the faeces. In contrast, according to the invention, a liquid encapsulation medium is used. The expansion the inner phase accordingly does not lead to a breakup, as is the case with the known solid Microcapsules is the case
Nach den Ausführungen in den oben angezogenen Patentschriften können bei Verwendung von Gelatine als Einkapselungsmaterial für Arzneimittel die bei der Lagerung der Kapseln auftretenden Bedingungen die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels im gastrointestinalen Trakt beeinträchtigen. Gelatine ist zum Beispiel sehr empfindlich gegenüber Änderungen der Temperatur und der Luftfeuchtigkeit. Bei den erfindungsgemäßen Emulsionssystemen haben die Lagerungsbedingungen im wesentlichen keinen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Freisetzung der Wirkstoffe im gastrointestinalen TraktAccording to the statements in the patents referenced above, when using gelatin as Encapsulation material for pharmaceuticals the conditions encountered during the storage of the capsules the speed affect the release of the drug in the gastrointestinal tract. Gelatin is for Example very sensitive to changes in temperature and humidity. In the inventive In emulsion systems, the storage conditions have essentially no effect on the speed the release of active ingredients in the gastrointestinal tract
In der US-Patentschrift 35 38 216 ist noch ein thixotropes oder gelatinöses öl beschrieben, das ein Arzneimittel enthält, und dieses nach der Injektion bei Tieren verzögert freisetzen soll. Von dieser Verabreichungsform unterscheidet sich die erfindungsgemäße ganz wesentlich insofern, als eine suspendierbare Emulsion zur Anwendung kommt.In US Pat. No. 3,538,216, a thixotropic or gelatinous oil is also described, which is a medicament and is intended to delay its release in animals after injection. From this form of administration the one according to the invention differs considerably in that it is a suspendable emulsion for use comes.
Gegenstand der Erfindung sind uciiigcgciiüuci im iviagcii-Darm-Traki beständige Emulsionen gemäß denThe invention relates to uciiigcgciiüuci in the iviagcii-Darm-Traki resistant emulsions according to the
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Emulsion, die ein Arzneimittel emulgiert in einer mit Wasser nicht mischbaren äußeren Phase enthält. Die Emulsion ist so beschaffen, daß sie während der Passage durch den gastrointestinalen Trakt, wo die Arzneimittel zur Anwendung kommen sollen, beständig ist. Zur Herstellung dieser Emulsion wird das Arzneimittel gewöhnlich in einem wäßrigen Medium gelöst und die Lösung in einem öl emulgiert, das mit den im gastrointestinalen Trakt vorhandene Flüssigkeiten nicht mischbar ist. Die Ölphase enthält ein öllosliches oberflächenaktiven Mittel, um eine Emulsion zu erhalten, die während der Passage durch ΪOne embodiment of the invention relates to an emulsion that emulsifies a drug in one with water Contains immiscible outer phase. The emulsion is of such a nature that it during the passage through the gastrointestinal tract, where the drugs are to be used, is persistent. For the production In this emulsion, the drug is usually dissolved in an aqueous medium and the solution in an oil emulsified, which is immiscible with the fluids present in the gastrointestinal tract. The oil phase contains an oil-soluble surfactant to maintain an emulsion that will remain active during passage through Ϊ
den gastrointesünalen Trakt beständig ist Die äußere Phase der Emulsion umgibt die innere Phase somit wie eine flüssige Membran.the gastrointestinal tract is stable The outer phase of the emulsion thus surrounds the inner phase like a liquid membrane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die vorstehend beschriebene Emulsion weiter in einer Flüssigkeit dispergiert, die mit der äußeren Phase der Emulsion nicht mischbar ist, zum Beispiel in Wasser. Diese bevorzugte Ausführungsform ermöglicht die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in ■> einer Form, bei der die Dispergierung der Emulsion im gastrointestinalen Trakt verstärkt wird. Wegen des bekannt schlechten Geschmacks der für die erfindungsgemäßen Emulsionen verwendeten öle ist die kontinuierliche. Wasser oder Wasser und Geschmacksstoffe enthaltende Phase erwünschtIn a preferred embodiment, the emulsion described above is further in a liquid dispersed, which is immiscible with the outer phase of the emulsion, for example in water. These preferred embodiment enables the use of the compositions according to the invention in ■> a form that increases the dispersion of the emulsion in the gastrointestinal tract. Because of the The known bad taste of the oils used for the emulsions according to the invention is the continuous one. Water or phase containing water and flavorings is desirable
Die erfindungsgemäßen Emulsionen können auf dreierlei verschiedene Weise angewandt werden. Zum Beispiel können zur Entfernung von Giftstoffen reaktionsfähige und absorbierende Stoffe in der inneren Phase der Emulsion emulgiert werden. Die äußere Phase der Emulsion ist so beschaffen, daß die im gastrointestinalen Trakt vorhandenen Toxine durch sie hindurchtreten und mit dem reaktionsfähigen Stoff reagieren oder von dem absorptionsfähigen Material in der inneren Phase der Emulsion absorbiert werden können. Auf diese Weise werden Giftstoffe kontinuierlich und irreversibel während der Passage der Emulsion durch den gastrointestinalen Trakt entfernt Die flüssige Membran dieser Emulsionen ist so beschaffen, daß sie für die in der inneren Phase der Emulsion gebildeten Reaktionsprodukte oder Absorptionsprodukte undurchlässig ist Geeignete Absorptionsmittel sind beispielsweise hydrophile Absorptionsmittel wie hydrophiler Kohlenstoff oder Silikagel.The emulsions of the invention can be used in three different ways. For example can be used to remove toxins reactive and absorbent substances in the inner phase of the Emulsion can be emulsified. The outer phase of the emulsion is such that that in the gastrointestinal Toxins present in the tract pass through them and react with or from the reactive substance absorbent material in the inner phase of the emulsion can be absorbed. In this way Toxins become continuous and irreversible during the passage of the emulsion through the gastrointestinal Tract removed The liquid membrane of these emulsions is such that it is suitable for those in the inner phase The reaction products or absorption products formed in the emulsion are impermeable. Suitable absorbents are for example hydrophilic absorbents such as hydrophilic carbon or silica gel.
Bei einer alternativen Ausführungsform wird die flüssige Membran zur Einkapselung von Katalysatoren verwendet, die während der Passage durch den gastrointestinalen Trakt zur Durchführung von Reaktionen dienen. Im Magen-Darm-Trakt vorhandene Reagenzien dringen durch die äußere Phase der Emulsion in die innere Phase, wo der Katalysator die Umwandlung in Reaktionsprodukte bewirkt, die dann durch die äußere Phase zurück in den Magen-Darm-Trakt dringen können. Der Katalysator kann zum Beispiel ein Enzym, wie Urease sein. Aufgrund der die Katalysatoren umgebenden flüssigen Membran kann der Katalysator unter Bedingungen verwendet werden, unter denen der nicht eingekapselte Katalysator zerstört würde. Zum Beispiel kann die Urease gegen den niederen pH-Wert im Magen durch Auswahl einer flüssigen Membran geschützt werden, die ein Eindringen von Ionen, einschließlich Wasserstoffionen ausschließtIn an alternative embodiment, the liquid membrane is used to encapsulate catalysts used during the passage through the gastrointestinal tract to carry out reactions to serve. Reagents present in the gastrointestinal tract penetrate the emulsion through the outer phase inner phase, where the catalyst causes the conversion into reaction products, which then passes through the outer Phase back into the gastrointestinal tract. The catalyst can, for example, be an enzyme such as Be urease. Due to the liquid membrane surrounding the catalysts, the catalyst can under Conditions can be used under which the unencapsulated catalyst would be destroyed. For example The urease can be protected against the low pH in the stomach by choosing a liquid membrane which excludes the penetration of ions, including hydrogen ions
Bei der dritten, bereits oben erwähnten Ausführungsform der Erfindung werden Arzneimittel während der Passage der Emulsion durch den gastrointestinalen Trakt in diesen freigesetzt. Das Arzneimittel wird hierzu in einer Flüssigkeit emulgiert, in der es nur wenig löslich ist Die geringe Löslichkeit in der äußeren Phase der Emulsion ermöglicht es, daß das Arzneimittel über einen langen Zeitraum in den gastrointestinalen Trakt freigesetzt wird.In the third embodiment of the invention, already mentioned above, drugs are during the Passage of the emulsion through the gastrointestinal tract is released into this. The medicinal product is used for this in a liquid in which it is only sparingly soluble. The low solubility in the outer phase of the Emulsion allows the drug to enter the gastrointestinal tract over a long period of time is released.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen ist es vorteilhaft, daß das öllösliche oberflächenaktive Mittel in Mengen von 0,01 bis 90 Gew.-% in der äußeren Phase vorhanden ist Vorzugsweise beträgt die Menge des oberflächenaktiven Mittels etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 5 Gew.-% der äußeren Phase. Die äußere Phase besteht im allgemeinen aus dem oberflächenaktiven Mittel und einem öl. Das Öl wird selbstverständlich so ausgewählt, daß es mit den Flüssigkeiten im gastrointestinalen Trakt nicht mischbar ist. Eine weitere Voraussetzung für die in den erfindungsgemäßen Emulsionen verwendbaren öle ist selbstverständlich die, daß sie für den menschlichen Körper nicht schädlich sein dürfen. Diese öle und das oberflächenaktive Mittel sollten auch ziemlich inert sein, so daß sie durch die Umgebung im gastrointestinalen Trakt nicht zerstört werden.In the preparation of the emulsions according to the invention, it is advantageous that the oil-soluble surface-active Agent is present in the outer phase in amounts from 0.01 to 90% by weight. Preferably the amount is of the surface-active agent from about 0.01 to about 10% by weight, in particular from 1 to 5% by weight of the outer phase. The outer phase generally consists of the surfactant and an oil. The oil will selected, of course, so that it is immiscible with the fluids in the gastrointestinal tract. Another prerequisite for the oils which can be used in the emulsions according to the invention is of course that they must not be harmful to the human body. These oils and the surfactant Agents should also be fairly inert so that they cannot get through the environment in the gastrointestinal tract be destroyed.
Im Körper werden viele der natürlichen tierischen und pflanzlichen Öle verdaut. Diese leicht verdaulichen öle, wie Triglyceride, können keinen großen Bestandteil des Öls in der äußeren Phase bilden. Im natürlichen Verdauungsprozeß würden diese öle bei der Passage der Emulsion durch den gastrointestinalen Trakt entfernt werden.Many of the natural animal and vegetable oils are digested in the body. These easily digestible oils like triglycerides, cannot form a large part of the oil in the outer phase. In the natural In the digestive process, these oils would be removed as the emulsion passed through the gastrointestinal tract will.
Es ist bekannt, daß die meisten künstlichen oder natürlichen Emulsionen im Magen gebrochen werden, vergl. zum Beispiel »Physiology of the Digestive Tract«, H.W. Davenport, 3.Auflage, 1971, Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago, 111., Seite 197. Für die Passage durch den gastrointestinalen Trakt ist ein spezifischer Emulsionstyp erforderlich. Einige Beispiele für Öle, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Kohlenwasserstofföle, zum Beispiel Paraffine, Isoparaffine, Naphthene und Aromaten mit einem Molekulargewicht bis zu 1000. Besonders vorteilhaft sind die für die innere Anwendung beim Menschen stark raffinierten Mineralöle. Außerdem können Öle oder behandelte öle aus tierischen oder pflanzlichen Quellen verwendet werden, sofern sie den gastrointestinalen Trakt im wesentlichen unverändert passieren, zum Beispiel pflanzliche öle und tierische Fette, die stark hydriert sind, so daß sie mindestens 10 Gew.-% mehr Wasserstoff enthalten als bei normaler Sättigung. Ferner können flüssige Silicone mit der sich wiederholenden EinheitIt is known that most artificial or natural emulsions are broken in the stomach, cf. for example, "Physiology of the Digestive Tract," H.W. Davenport, 3rd Edition, 1971, Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago, 111., page 197. For passage through the gastrointestinal tract, one is specific Emulsion type required. Some examples of oils used in the preparation of the compositions according to the invention Can be used are hydrocarbon oils, for example paraffins, isoparaffins, naphthenes and aromatics with a molecular weight of up to 1000. Those are particularly advantageous for the internal Application in humans highly refined mineral oils. You can also use oils or treated oils Animal or vegetable sources can be used provided they affect the gastrointestinal tract essentially pass unchanged, for example vegetable oils and animal fats, which are highly hydrogenated, so they do Contain at least 10% by weight more hydrogen than with normal saturation. Liquid silicones can also be used with the repeating unit
CH,
— Si —OCH,
- Si —O
II.
CH,CH,
verwendet werden. Geeignet sind auch perfluorierte Kohlenwasserstoffe. Alle diese öle sollten bei normaler Körpertemperatur eine Viskosität von 2 bis 1000 cSt haben. Der bevorzugte Bereich beträgt 10 bis 15OcSt.be used. Perfluorinated hydrocarbons are also suitable. All of these oils should be used at normal Body temperature have a viscosity of 2 to 1000 cSt. The preferred range is 10 to 150 cSt.
Die erfindungsgemäß verwendeten oberflächenaktiven Mittel müssen für den menschlichen Körper ebenfalls unschädlich sein. Spezifische verwendbare oberflächenaktive Mittel sind zum Beispiel Sorbitanmonooleat und andere Arten von Sorbitanfettsäureestern, wie Sorbitan, Sorbitanmonolaurat. SorbitanmonoDalmitat. Sorbitan-The surface active agents used in the present invention must also be used for the human body be harmless. Specific surfactants that can be used are, for example, sorbitan monooleate and other types of sorbitan fatty acid esters such as sorbitan, sorbitan monolaurate. Sorbitan monodalmitate. Sorbitan
stearat, Sorbitantristerarat und Sorbitantrioleat; Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester sowie Mono- und Diglyceride. stearate, sorbitan tristerarate and sorbitan trioleate; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and mono- and diglycerides.
Es kann auch vorteilhaft sein. Verdickungsmittel zur Verbesserung der Beständigkeit der Emulsionen zu verwenden. Beispiele für solche Mittel sind Polyisobutylen, das heißt insbesondere solche mit niederem Molekulargewicht, zum Beispiel einem Molekulargewicht von etwa 900, Polyisobutylen-Bernsteinsäureanhydrid-Pentaerythrit-Anlagerungsprodukte, Äthylen-Vinylacetat-Copolymere, sulfonierter Butylkautschuk und Decylmethacrylat-Vinylpyridin-Copolymere. It can also be beneficial. Thickeners to improve the resistance of the emulsions use. Examples of such agents are polyisobutylene, i.e. in particular those with a low molecular weight, for example a molecular weight of about 900, polyisobutylene succinic anhydride pentaerythritol addition products, Ethylene-vinyl acetate copolymers, sulfonated butyl rubber and decyl methacrylate-vinyl pyridine copolymers.
Alle erfindungsgemäßen Emulsionen können oral verabreicht oder auf sonstige Weise in den Magen-Darm-Trakt eingeführt werden.All emulsions according to the invention can be administered orally or in some other way into the gastrointestinal tract to be introduced.
Beispiel 1
Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstofffreigabe (Natriumsalicylat)example 1
Controlled-release medicines (sodium salicylate)
Im Versuch 1 wurde eine Lösung von 8 Gew.-% Natriumsalicylat und 8 Gew.-% Saccharose in destilliertem Wasser zur Bildung der inneren Phase der Emulsion verwendet Im Versuch 2 kamen 10 Gew.-°/o Natriumsalicylat und 8 Gew.-% Saccharose in Wasser zur Anwendung, während die übrigen Bedingungen denen des Versuchs 1 entsprachen.In Experiment 1, a solution of 8 wt .-% sodium salicylate and 8 wt .-% sucrose in distilled Water used to form the inner phase of the emulsion. In Experiment 2, 10% by weight of sodium salicylate came and 8 wt .-% sucrose in water for use, while the other conditions are those of the experiment 1 corresponded.
Diese inneren Phasen wurden unter heftigem Rühren in solcher Menge zu einer Ölphase aus:With vigorous stirring, these inner phases became an oil phase in such an amount as:
2,0 Gew.-% Sorbitanmonooleat2.0 wt% sorbitan monooleate
0,5 Gew.-% Polyamin der folgenden Strukturformel mit hohem Molekulargewicht0.5 wt% high molecular weight polyamine of the following structural formula
CH3 CH 3
Η —<Η - <
CH3 CH 3
CH3 C —CH 3 C -
CH3 CH 3
H -C — <H -C - <
■ ί H\ O ■ ί H \ O
\ ( I ) Il\ (I) Il
N—\CH2—CH2-Ny4-C-CH3 N- \ CH 2 -CH 2 -Ny 4 -C-CH 3
C-CC-C
HHHH
3,5 Gew.-3.5 wt.
in der m eine ganze Zahl von etwa 40 istwhere m is an integer around 40
Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht von etwa 900Polyisobutylene with a molecular weight of about 900
94,0 Gew.-% isoparaffinischem Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 21 cSt bei 38° C94.0% by weight isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 21 cSt at 38 ° C
gegeben, daß sie 33 Gew.-% der endgültigen Emulsion bildeten.given that they constitute 33% by weight of the final emulsion.
200 g dieser Emulsion wurden um Bedingungen im Dünndarm zu simulieren unter mildem Rühren in 600 g synthetischem Darmsaft aus:200 g of this emulsion were added to simulate conditions in the small intestine with gentle stirring in 600 g synthetic intestinal juice from:
O,8Gew.-°/o Eialbumin0.8% by weight egg albumin
0,5 Gew.-°/o Natriumchlorid0.5% by weight sodium chloride
O,4Gew.-o/o NaHCO3 0.4% by weight NaHCO 3
98,3 Gew.-°/o destilliertem Wasser98.3% by weight of distilled water
suspendiert. Das Auftreten von Natriumsalicylat und Saccharose im synthetischen Darmsaft wurde über einen längeren Zeitraum analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt.suspended. The occurrence of sodium salicylate and sucrose in synthetic intestinal juice has been reported about a analyzed for a longer period of time. The results are shown in Table 1 below.
Gesteuerte Arzneimittelfreigabe (Natri'imsalicylat) durch Diffusion in die flüssige MembranControlled drug release (sodium salicylate) by diffusion into the liquid membrane
Std.Time
Hours.
Natriumsalicylat SaccharoseConcentration in the outer phase,
Sodium Salicylate Sucrose
0,0100.005
0.010
Gleichgewichtskonzentration
in der äußeren Phase
Natriumsalicylat Saccharose% of the maximum
Equilibrium concentration
in the outer phase
Sodium Salicylate Sucrose
800
80
0,830.0
0.83
0,0130.008
0.013
1,61.0
1.6
800
80
0,590.0
0.59
45.00.0
45.0
Aus der Tabelle geht hervor, daß sich die Saccharose in beiden Versuchen über den gesamten Zeitraum von 80 Stunden zu mindestens 98% in der inneren Phase befand, was anzeigt, daß die Emulsionen im wesentlichen intakt blieben. Die gesteuerte Freigabe des Natriumsalieylats wird durch die Abgabe von 64 b/w. 45% derThe table shows that the sucrose in both experiments over the entire period of 80 Hours was at least 98% internal phase indicating that the emulsions were essentially remained intact. The controlled release of the sodium salieylate is achieved through the release of 64 b / w. 45% of the
maximal möglichen Mengen während des 80 Stunden Zeitraums angezeigt.maximum possible quantities displayed during the 80 hour period.
Die Auswahl der inneren Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen hängt von der beabsichtigten Verwendung ab. Zum Beispiel können die im gastrointestinalen Trakt vorhandenen Giftstoffe dadurch entfernt werden, daß sie in die innere Phase der Emulsion eingebracht werden, daß heißt, daß sie die äußere Phase der Emulsion zu durchdringen vermögen und in der inneren Phase in eine Form umgewandelt werden, welche die äußere Phase nicht zu durchdringen vermag. Die Toxine können in der inneren Phase auch in eine unschädliche Form oder alternativ in eine Form umgewandelt werden, die anschließend entfernt werden kann. Ein Beispiel hierfür ist die Umwandlung von Harnstoff durch Urease in Kohlendioxid, das ausgeatmet werden kann und Ammoniak, der durch eine eingekapselte starke Säure entfernt werden kann.The selection of the internal phase of the emulsions according to the invention depends on the intended use away. For example, the toxins present in the gastrointestinal tract can be removed by that they are incorporated into the inner phase of the emulsion, that is to say that they are the outer phase of the emulsion to be able to penetrate and be transformed in the inner phase into a form which the outer Phase is unable to penetrate. The toxins can also be in a harmless form in the inner phase or, alternatively, converted to a shape that can then be removed. An example of this is the conversion of urea by urease into carbon dioxide that can be breathed out and ammonia, which can be removed by an encapsulated strong acid.
Die verschiedenen Toxine, die durch Einbringen in die innere Phase der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aus dem gastrointestinalen Trakt entfernt w erden können, sind:The various toxins produced by incorporation into the internal phase of the compositions of the invention Removable from the gastrointestinal tract are:
Entfernung von Giftstoffen mit von der flüssigen Membran eingeschlossenen ReagenzienRemoval of toxins with reagents trapped by the liquid membrane
Giftstoff ReagenzienToxin reagents
Ammoniak SäureAmmonia acid
— vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Zitronensäure- preferably hydrochloric acid, sulfuric acid or citric acid
Phenol BasePhenol base
— vorzugsweise Natriumhydroxid- preferably sodium hydroxide
Phosphat CalciumsalzePhosphate calcium salts
— vorzugsweise eine Kombination aus Calciumchlorid und Calciumhydroxid- preferably a combination of calcium chloride and calcium hydroxide
Milchsäure BaseLactic acid base
— vorzugsweise Natriumhydroxid- preferably sodium hydroxide
Eisen BaseIron base
— vorzugsweise Natriumhydroxid Kupfer Sulfid- preferably sodium hydroxide copper sulfide
— vorzugsweise Natriumsulfid Silber Sulfid- preferably sodium sulfide silver sulfide
— vorzugsweise Natriumsulfid Quecksilber Sulfid- preferably sodium sulphide mercury sulphide
— vorzugsweise Natriumsulfid- preferably sodium sulfide
Beispiele für eingekapselte Materialien, um im gastrointestinalen Trakt vorhandene Stoffe in brauchbare Produkte umzuwandeln sind:Examples of encapsulated materials to convert substances present in the gastrointestinal tract into usable ones Products to be converted are:
(1) in der flüssigen Membran eingeschlossene Amylase (ein Enzym für die Hydrolyse von Stärken zur Verdauung der Stärken)(1) Amylase (an enzyme that hydrolyzes starch for digestion) trapped in the liquid membrane of strengths)
(2) in der flüssigen Membran eingekapselte Lipase (ein Enzym für die Hydrolyse von Triglyceriden zur Verdauung von Triglyceriden)(2) Lipase encapsulated in the liquid membrane (an enzyme used to hydrolyze triglycerides Digestion of triglycerides)
(3) in der flüssigen Membran eingekapselte Lactase, um kleine Kinder bei der Hydrolyse von Lactose zu unterstützen(3) lactase encapsulated in the liquid membrane to help young children in the hydrolysis of lactose support
(4) in der flüssigen Membran eingekapselte gemischte Panceasenzyme, um die Verdauung und Verwertung von Proteinen bei Kindern mit zystischer Fibröse zu fördern.(4) mixed pancease enzymes encapsulated in the liquid membrane to aid digestion and utilization of Promote proteins in children with cystic fibroid.
Andere Beispiele für Fälle, bei denen Stoffe nicht durch Umsetzung oder Absorption in der inneren Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen entfernt werden können, sondern in Produkte umgewandelt werden müssen, die sich so entfernen oder absorbieren lassen, sind Glucose, die in Gluconsäure, und Lactose, die in Milchsäure umgewandelt wird.Other examples of cases where substances cannot be reacted or absorbed in the inner phase of the Emulsions according to the invention can be removed, but must be converted into products that so removed or absorbed are glucose, which is found in gluconic acid, and lactose, which is found in lactic acid is converted.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen können als Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreigabe, zum Beispiel für die verzögerte Freigabe von Natriumsalicylat, Trimethaphan, Kampfersulfonat, Trimethadion, Metronidazol oder Penicillin O, insbesondere in Form des wasserlöslichen Kaliumsalzes verwendet werden.The emulsions according to the invention can be used as sustained-release drugs, for example for the delayed release of sodium salicylate, trimethaphane, camphor sulfonate, trimethadione, metronidazole or penicillin O, especially in the form of the water-soluble potassium salt, can be used.
Bei der Herstellung dieser Zubereitungen muß die Emulsion so beschaffen sein, daß das Arzneimittel in der äußeren Phase nur wenig löslich ist, damit das Arzneimittel während eines längeren Zeitraums durch die äußere Phase in den gastrointestinalen Trakt dringt Im allgemeinen sind die Emulsionen so beschaffen, daß das Arzneimittel in der äußeren Phase bei 37°C zu etwa 0,0001 Gew.-% bis etwa 10Gew.-% bzw. 0,01 bis 10 Gew.-% löslich ist.In the manufacture of these preparations, the emulsion must be such that the medicinal product is in the The outer phase is only sparingly soluble, so that the drug penetrates the outer phase for a longer period of time Phase penetrates the gastrointestinal tract In general, the emulsions are such that the Drugs in the outer phase at 37 ° C at about 0.0001% by weight to about 10% by weight and 0.01 to 10% by weight is soluble.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen wird die innere Phase zur Erzielung der gewünschten Reaktionen gemäß den vorstehenden Kriterien ausgewählt Wenn zum Beispiel eine Emulsion für die Entfernung von Ammoniak aus dem gastrointestinalen Trakt hergestellt werden soll, wird eine innere Phase aus 10 normaler wäßriger Salzsäure in einer Kohlenwasserstofflösung emulgiert, die ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und ein Verdickungsmittel für die Kohienwasserstoffphase enthält. Dieses Verdickungsmittel wird, wie weiter unten erläutert ist. verwendet um Emulsionen zu erhalten, die während der Passage durch denIn the preparation of the emulsions according to the invention, the internal phase is used to achieve the desired Reactions selected according to the above criteria If, for example, an emulsion for removal of ammonia to be produced from the gastrointestinal tract, an inner phase of 10 normal aqueous hydrochloric acid emulsified in a hydrocarbon solution, which is a nonionic surface active Contains agent and a thickener for the hydrocarbon phase. This thickener is as explained below. used to obtain emulsions that occur during the passage through the
gastrointestinalen Trakt nicht brechen, da mit Emulsionen, die während des Passierens des gastrointestinalen Trakts nicht beständig sind, die erfindungsgemäßen Vorteile selbstverständlich nicht erzielt werden. Das wäßrige und das Kohlenwasserstoffgemisch werden zur Bildung einer beständigen Emulsion unter heftigem Rühren emulgiert. Bei diesem Verfahren wird die wäßrige Phase langsam während eines gewissen Zeitraums zu der Lösung aus Kohlenwasserstoff, oberflächenaktivem Mittel und Verdickungsmittel gegeben, um eine kontinuierliche ölemulsion zu erhalten. Diese Emulsion kann dem gastrointestinalen Trakt direkt zugeführt werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die Emulsion jedoch unter langsamem Rühren mit Wasser vermischt, um ein Dreiphasensystem zu erhalten. Dieses Dreiphasensystem kann dann dem gastrointestinalen Trakt zugeführt werden. Sie passiert den Magen bis zu den Teilen des Magen-Darm-Traktes, wo vorhandener Ammoniak durch die äußere Phase der Emulsion, das heißt die kontinuierliche Kohlenwasserstoffphase in die wäßrige Salzsäurephase dringt, wo der Ammoniak zu Ammoniumchlorid umgewandelt wird. Das Ammoniumchlorid vermag nicht mehr nach außen zu dringen und verbleibt in der inneren Phase. Die während ihrer Passage durch den Magen-Darm-Trakt beständige Emulsion verläßt den menschlichen Körper und führt dabei den in der inneren Phase eingeschlossenen Ammoniak mit sich.gastrointestinal tract does not break, as with emulsions that occur during the passage of the gastrointestinal Tracts are not stable, the advantages of the invention are of course not achieved. The watery one and the hydrocarbon mixture is allowed to form a stable emulsion with vigorous agitation emulsified. In this process, the aqueous phase slowly becomes the over a period of time Solution of hydrocarbon, surfactant and thickener added to a continuous to obtain oil emulsion. This emulsion can be delivered directly to the gastrointestinal tract. at In the preferred embodiment, however, the emulsion is mixed with water with slow stirring, to get a three phase system. This three-phase system can then be delivered to the gastrointestinal tract will. It passes through the stomach to the parts of the gastrointestinal tract where ammonia is present through the outer phase of the emulsion, i.e. the continuous hydrocarbon phase into the aqueous one Hydrochloric acid phase penetrates where the ammonia is converted to ammonium chloride. The ammonium chloride is no longer able to penetrate outside and remains in the inner phase. The during their passage through The gastrointestinal tract resistant emulsion leaves the human body and thereby leads to the inner phase trapped ammonia with it.
Nachfolgend sind weitere spezifische Ausführungsformen der Erfindung erläutert.Further specific embodiments of the invention are explained below.
Beispiel 2 Entfernung von AmmoniakExample 2 Removal of Ammonia
Die Umhüllung mit einer flüssigen Membran, das heißt die Verwendung der äußeren Phase einer Emulsion als Membran ermöglicht die Verwendung wirksamer ionischer Reagenzien, wie von Salzsäure, die bei anderen Einkapselungsverfahren nicht verwendet werden können. Es wird eine flüssige Membran auf Kohlenwasserstoffbasis eingesetzt. Die Eigenschaft dieser Membran, als Barriere für Ionen zu wirken, hindert die Wasserstoff- und Chlorionen dieser vollständig ionisierten starken Säure daran, durch die Membran in die umgebende Flüssigkeit (vorliegend die Darmfiüssigkeit) zu dringen. Der zu entfernende Stoff, das heißt der Ammoniak, liegt stets im Gleichgewicht mit dem Ammoniumion vor (NH3 + H+=^= NH4"1"). Welche Form überwiegt, hängt vom pH-Wert ab. Ammoniak, NH3, der bei den pH-Werten der Darmflüssigkeit vorliegt, kann leicht durch die flüssige Membran dringen und mit der Salzsäure in Kontakt treten. Bei dem sehr niedrigen pH-Wert der eingekapselten Salzsäure wird das NH3, das die flüssige Membran durchdrungen hat, in Ammonium (NH4"1") umgewandelt Dieses Ion kann aufgrund der durch die flüssige Membran errichteten Ionenbarriere nicht zurück nach außen dringen.The encapsulation with a liquid membrane, i.e. the use of the outer phase of an emulsion as a membrane, enables the use of efficient ionic reagents, such as hydrochloric acid, which cannot be used in other encapsulation processes. A liquid hydrocarbon-based membrane is used. The property of this membrane to act as a barrier for ions prevents the hydrogen and chlorine ions of this fully ionized strong acid from penetrating through the membrane into the surrounding fluid (in this case the intestinal fluid). The substance to be removed, i.e. the ammonia, is always in equilibrium with the ammonium ion (NH3 + H + = ^ = NH4 " 1 "). Which form predominates depends on the pH value. Ammonia, NH3, which is present at the pH values of the intestinal fluid, can easily penetrate the liquid membrane and come into contact with the hydrochloric acid. At the very low pH value of the encapsulated hydrochloric acid, the NH3 that has penetrated the liquid membrane is converted into ammonium (NH4 " 1 "). This ion cannot penetrate back to the outside due to the ion barrier created by the liquid membrane.
Die wirksame Einkapselung der Salzsäure durch die flüssige Membran läßt sich experimentell nachweisen. Ein im Darmsaft reaktionsfähiges System muß den Ammoniak bei den sehr niedrigen Konzentrationen, in denen er im Darmsaft vorkommt, entfernen. Versuche, die mit von einer flüssigen Membran umschlossener Salzsäure durchgeführt wurden, verringerten die Ammoniakkonzentration einer Lösung auf weniger als 3 mg°/o, das heißt 3 mg/100 cm3.The effective encapsulation of the hydrochloric acid by the liquid membrane can be proven experimentally. A system that is reactive in the intestinal juice must remove the ammonia at the very low concentrations in which it occurs in the intestinal juice. Tests carried out with hydrochloric acid enclosed by a liquid membrane reduced the ammonia concentration of a solution to less than 3 mg%, that is to say 3 mg / 100 cm 3 .
Außer der Entfernung von Ammoniak auf niedrige Konzentrationen sind kleine Volumina des reagierenden Stoffes sehr erwünscht. Dies läßt sich bei Verwendung von mit einer flüssigen Membran umhüllten konzentrierten, 10 normalen Salzsäure erreichen. In diesem Versuch wurde die Ölphase für die flüssige Membran aus folgenden Bestandteilen hergestellt:Besides the removal of ammonia to low concentrations, small volumes of the reactant are present Very desirable. This can be achieved with the use of concentrated, Reach 10 normal hydrochloric acid. In this experiment, the oil phase was chosen for the liquid membrane the following components:
2 g Sorbitanmonooleat2 g of sorbitan monooleate
0,5 g Polyamin hohen Molekulargewichtes mit der Strukturformel0.5 g high molecular weight polyamine with the structural formula
CH3 CH 3
H-C-H-C-
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH 3
C-CC-C
ίί Η\ OΗ \ O
\ ( I J Il\ (I J Il
N-VCH2-CHj-NZ4-C-N-VCH 2 -CHj-NZ 4 -C-
CH3 CH 3
C-CC-C
/\ V / \ V
H H OH H O
4,5 g Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 900
93,0 g isoparaffinisches Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 130 cSt bei 38°C
insgesamt 100 g Ölphase4.5 grams of polyisobutylene having an average molecular weight of about 900
93.0 grams of isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 130 cSt at 38 ° C
a total of 100 g of oil phase
Zu diesen 100 g Ölphase wurden zur Bildung einer Emulsion unter heftigem Rühren tropfenweise 50 g 10 η Salzsäure gegeben. 1 g dieser Emulsion wurde zu 100 g verdünnter Ammoniaklösung in einem Becher gegeben. Dann wurde mit einem Propeller zur Erzielung eines sehr milden Rühreffektes bei sehr geringer Umdrehungsgeschwindigkeit von 50 U/Min, gerührt. Diese Rührweise ist wahrscheinlich milder als sie natürlicherweise im Darmsaft auftritt Ein zu mildes Rühren kann eine langsame Entfernung bewirken. Es war ein strenger Test. Die erzielte sehr ermutigende rasche Entfernung des Ammoniaks ist in der Tabelle 3 wiedergegeben. To this 100 g of the oil phase, 50 g was dropwise added to form an emulsion with vigorous stirring Given 10 η hydrochloric acid. 1 g of this emulsion was added to 100 g of dilute ammonia solution in a beaker given. Then a propeller was used to achieve a very mild stirring effect at very low Speed of rotation of 50 rpm, stirred. This style of stirring is probably milder than it is natural occurs in the intestinal juice. Too mild stirring can cause slow removal. It was a strict test. The very encouraging rapid removal of ammonia achieved is shown in Table 3.
Ammoniakentfernung durch flüssige MembranenRemoval of ammonia through liquid membranes
Kontaktzeil, AmmoniakkonzentrationContact line, ammonia concentration
Stunden in der umgebenden Phase,Hours in the surrounding phase,
mg°/omg%
0 260 26
V2 21 ,0V 2 21.0
2 102 10
24 624 6
Der Ammoniakgehalt wurde somit in den beiden ersten Stunden dieses milden Kontaktes von 26 mg°/o auf 10 mg% verringert. Innerhalb von 24 Stunden fiel die Ammoniakkonzentration auf 6 mg%. Die Wirksamkeit der Ammoniakentfernung war also ermutigend. Aufgrund der in diesem Versuch erzielten Ammoniakentfernung mit 1 g von einer flüssigen Membran umschlossenem Reaktionsmittel wurde die zur Entfernung des gesamten Stickstoffs aus 12 g/Tag Harnstoff erforderliche Menge errechnet Es sind nur 300 cm3 Emulsion je Tag erforderlich. Verwendet man die oben beschriebene Emulsion suspendiert in einer wäßrigen Phase, wobei 40 Vol.-% der Emulsion aus konzentrierter Salzsäure bestehen, so verringert sich die für die Entfernung des gesamten Harn-Stickstoffs erforderliche Menge auf 100 cm3.The ammonia content was thus reduced from 26 mg% to 10 mg% in the first two hours of this mild contact. The ammonia concentration fell to 6 mg% within 24 hours. So the effectiveness of the ammonia removal was encouraging. On the basis of the ammonia removal achieved in this experiment with 1 g of reagent enclosed by a liquid membrane, the amount required to remove all nitrogen from 12 g / day of urea was calculated. Only 300 cm 3 of emulsion per day are required. If the emulsion described above is used suspended in an aqueous phase, 40% by volume of the emulsion consisting of concentrated hydrochloric acid, the amount required to remove all of the urinary nitrogen is reduced to 100 cm 3 .
Die flüssige Membran muß ihre Funktion auch im Darmsaft erfüllen. Es wurde deshalb ein synthetischer Darmsaft aus 0,5 Gew.-% Natriumchlorid, das die Salzkonzentration simulieren soll, 0,4 Gew.-% NaHCO3 als Puffersubstanz, um den entsprechenden pH-Wert aufrechtzuerhalten und 0,8 Gew.-% Eialbumin, um den Proteingehalt zu simulieren, hergestellt. Dann wurden die gleichen Versuche wie oben durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengestellt und zeigen ganz klar, daß die von der flüssigen Membran umschlossene Salzsäure den Ammoniak aus dem synthetischen Darmsaft entfernt.The liquid membrane must also fulfill its function in the intestinal juice. It therefore became a synthetic one Intestinal juice from 0.5 wt .-% sodium chloride, which is to simulate the salt concentration, 0.4 wt .-% NaHCO3 as Buffer substance to maintain the appropriate pH value and 0.8% by weight of egg albumin to maintain the protein content to simulate, manufactured. Then the same experiments as above were carried out. The received Results are compiled in Table 4 and clearly show that those of the liquid membrane enclosed hydrochloric acid removes the ammonia from the synthetic intestinal juice.
Ammoniakentfernung aus synthetischem DarmsaftRemoval of ammonia from synthetic intestinal juice
Eine weitere interessante Beobachtung beim Kontakt der oben beschriebenen Emulsion mit dem synthetischen Darmsaft war die, daß die Stabilität der Emulsion verbessert wurde. Dies kann von einer Proteinadsorption auf den suspendierten Tröpfchen der Emulsion herrühren. Die verbesserte Beständigkeit im Darmsaft kann eine wichtige Rolle für die später erläuterte Beständigkeit der Emulsion in vivo spielen.Another interesting observation when the emulsion described above came into contact with the synthetic one Intestinal juice was such that the stability of the emulsion was improved. This can be from protein adsorption originate on the suspended droplets of the emulsion. The improved resistance in the intestinal juice can play an important role for the later explained stability of the emulsion in vivo.
Die Salzsäure kann auch durch Zitronensäure oder eine andere Säure ersetzt werden, die im obigen Versuch Ammoniak zu neutralisieren vermag.The hydrochloric acid can also be replaced by citric acid or another acid that was used in the experiment above Able to neutralize ammonia.
50 Einkapselung von Urease 50 Encapsulation of urease
Es sollte der aus Harnstoff durch das Enzym Urease gebildete Ammoniak entfernt werden. Urease-Wirksamkeit im Darmsaft ist in der Literatur beschrieben. Es ist jedoch nicht schlüssig bewiesen, daß ausreichend Urease-Wirksamkeit vorliegt, um den gesamten Harnstoff, der täglich entfernt werden muß, umzuwandeln. Es könnte notwendig sein, mehr Urease-Wirksamkeit in den Darmsaft einzuführen. Die einfache Injektion nicht eingeschlossener Urease wäre wahrscheinlich nicht wirksam, da bei dem niedrigen pH-Wert im Magen ein großer Teil des Enzyms denaturiert würde. Es wurde daher die Umhüllung von Urease in einer neutralen Lösung unter Verwendung einer Ionen ausschließenden flüssigen Membran untersucht Der Ionen ausschließende Charakter der flüssigen Membran verhindert, daß die bei dem niedrigen pH-Wert im Magen vorliegenden Wasserstoffionen durch die Membran dringen und die Urease zerstören. Der molekulare Harnstoff könnte jedoch leicht durch die Membran dringen, wo er zu Ammoniak und Kohlendioxid hydrolysiert würde. Ebenso könnte das molekulare Kohlendioxid durch die Membran wieder nach außen treten. Die je Tag aus 12 g Harnstoff gebildeten 9 g Kohlendioxid könnten leicht von der Lunge bewältigt werden. Der Ammoniak, der von der in der flüssigen Membran eingeschlossenen Urease erzeugt wird, könnte in gleicher Weise durch die flüssige Membran nach außen treten. Dies ist deshalb möglich, weil die in der Membran eingeschlossene Phase nahezu neutral ist Bei nahezu neutralen pH-Werten besteht der Hauptanteil an Ammoniak aus nichtionisiertem Ammoniak, der durch die als Ionenbarriere wirkende flüssige Membran treten kann. Der die eingekapselte UreaseThe ammonia formed from urea by the enzyme urease should be removed. Urease effectiveness in the intestinal juice is described in the literature. However, it has not been conclusively proven to be sufficient Urease activity exists to convert all urea that must be removed daily. It it might be necessary to introduce more urease activity into the intestinal juice. Not the simple injection Trapped urease would probably not be effective because of the low pH in the stomach large part of the enzyme would be denatured. It was therefore the coating of urease in a neutral solution using an ion exclusion liquid membrane examined the ion exclusion The character of the liquid membrane prevents it from being present in the stomach at the low pH Hydrogen ions penetrate the membrane and destroy the urease. The molecular urea could however, easily penetrated through the membrane where it would be hydrolyzed to ammonia and carbon dioxide. as well the molecular carbon dioxide could escape through the membrane again. The per day from 12 g 9 g of carbon dioxide formed from urea could easily be handled by the lungs. The ammonia produced by the urease enclosed in the liquid membrane is generated, could in the same way by the liquid Step out the membrane. This is possible because the phase enclosed in the membrane is almost is neutral At almost neutral pH values, the main proportion of ammonia consists of non-ionized ammonia, which can pass through the liquid membrane acting as an ion barrier. The the encapsulated urease
verlassende Ammoniak kann dann aus dem Darmsaft auf die früher beschriebene Weise entfernt werden.Exiting ammonia can then be removed from the intestinal juice in the manner previously described.
Das vorstehend beschriebene System wurde experimentell auf den Transport von Reagenz und gebildetenThe system described above was experimentally based on the transport of reagent and formed
Produkten in und aus der Urease enthaltenden inneren Phase sowie auf die Aktivität und wirksame Isolierung der Urease untersucht. Die eine flüssige Membran bildende Emulsion wurde durch Lösen von 0,046 Gew.-% Urease in Wasser und und tropfenweises Einführen unter heftigem Rühren in eine ölphase hergestellt. DieProducts in and out of the urease-containing inner phase as well as activity and effective isolation of urease examined. The emulsion forming a liquid membrane was made by dissolving 0.046% by weight Urease in water and and dropwise introduction into an oil phase with vigorous stirring. the
ölphase bestand aus:oil phase consisted of:
2 Gew.-% Sorbitanmonooleat2% by weight sorbitan monooleate
3 Gew.-% Polyamin hohen Molekulargewichts mit der Strukturformel3 wt% high molecular weight polyamine having the structural formula
CH3 (CH3\CH 3 (CH 3 \
H-C-H-C-
CH3 CH 3
CH3 CH 3
H OHO
-C-C-C-C
C-CC-C
/ H\ O / H \ O
\ ( I)H\ (I) H
N— \CH2—CH2-N/4— C-CH3 N- \ CH 2 -CH 2 -N / 4 -C-CH 3
20 HH O20 HHO
95 Gew.-% isoparaffinischem Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 21 cSt bei 38° C95% by weight isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 21 cSt at 38 ° C
In der fertigen Emulsion betrug das Gewichtsverhältnis der Ureaselösung zur ölphase 0,82. 2 ml der obigen Emulsion wurden zu 30 ml einer Lösung gegeben, die 0,43 Mol Harnstoff, 0,1 Mol Natriumchlorid, 0,0008 Mol Phosphatpuffer und 0,1 μ Clelands Reagenz enthielt. Es wurde mäßig gerührt, um die Emulsion in die gewünschte Form mit flüssiger Membranumhüllung zu bringen. Der pH-Wert der den Harnstoff enthaltenden Lösung wurde mit einem automatischen Titriergerät, das den überschüssigen gebildeten Ammoniak mit 10 normaler Salzsäure neutralisierte, auf 6,7 ± 0,05 gehalten. (Beim pH-Wert 6,7 liegt eine Hälfte des gebildeten AmmoniaksIn the finished emulsion, the weight ratio of the urea solution to the oil phase was 0.82. 2 ml of the above Emulsion were added to 30 ml of a solution containing 0.43 mol of urea, 0.1 mol of sodium chloride, 0.0008 mol Phosphate buffer and 0.1 μ Cleland's reagent contained. Moderate stirring was used to get the emulsion into the desired one To bring form with liquid membrane coating. The pH of the solution containing the urea was with an automatic titration device, the excess ammonia formed with 10 normal Hydrochloric acid neutralized, held at 6.7 ± 0.05. (Half of the ammonia formed is at pH 6.7
im Überschuß über die mit dem Kohlendioxid Bicarbonat bildende Menge vor). Bei diesem Versuch wurde die zur Neutralisation des überschüssigen gebildeten Ammoniaks erforderliche Menge Salzsäure in Abhängigkeit von der Zeit aufgezeichnet. Während der Versuche wurden die flüssigen Membanen entfernt und später wiederin excess of the amount forming bicarbonate with the carbon dioxide). In this attempt the amount of hydrochloric acid required to neutralize the excess ammonia formed, depending on the recorded from time. During the experiments the liquid membranes were removed and later again
eingeführtintroduced
Zu Anfang mußte die Salzsäuremenge erhöht werden, was eine durch das Enzym katalysierte Reaktion sowie den Transport von Harnstoff in die das Enzym enthaltende innere Phase und den Transport von Kohlendioxid und Ammoniak aus dieser Phase anzeigt Wenn die Emulsionen entfernt wurden, hörte die Reaktion auf. Dies zeigt an, daß das Enzym nicht durch die flüssige Membran trat und daß die zu Anfang gemessene Reaktionsgeschwindigkeit derjenigen entsprach, die von der durch die flüssige Membran umhüllten Urease erzeugt wurde. Bei erneuter Einführung der Emulsion begann die Reaktion von neuem. Die Bildung von Ammoniak in diesen Versuchen wurde auch durch eine unabhängige spezifische Analyse des im Laufe der Zeit erzeugten Ammoniaks bestätigtInitially, the amount of hydrochloric acid had to be increased, which is a reaction catalyzed by the enzyme as well the transport of urea into the inner phase containing the enzyme and the transport of carbon dioxide and indicates ammonia from this phase. When the emulsions were removed, the reaction stopped. this indicates that the enzyme did not cross the liquid membrane and that the reaction rate measured initially corresponded to that produced by the urease enveloped by the liquid membrane. When the emulsion was reintroduced, the reaction started again. The formation of ammonia in these Attempts were also made by an independent specific analysis of the ammonia produced over time confirmed
Die Reaktionsgeschwindigkeiten betrugen etwa V50 von denjenigen, die unter ähnlichen Bedingungen mit nicht geschützter, frisch in der Harnstoff enthaltenden Lösung gelöster Urease erhalten wurden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist annehmbar. Ihre Verringerung im Vergleich zur Reaktionsgeschwindigkeit in der Harnstoff lösung beruht auf mehreren Faktoren, nämlich der Denaturierung des Enzyms während der Einkapselung und verschiedener Beschränkungen beim Transport des Materials durch die flüssige Membran oder innerhalb der eingekapselten Phase.The reaction rates were about V 50 of those obtained under similar conditions with unprotected urease freshly dissolved in the urea-containing solution. The rate of reaction is acceptable. Their reduction compared to the reaction rate in the urea solution is due to several factors, namely the denaturation of the enzyme during encapsulation and various restrictions on the transport of the material through the liquid membrane or within the encapsulated phase.
PhosphatentfernungPhosphate removal
Da sich das Phosphation durch Hämodialyse nur schwer entfernen läßt wäre eine unterstützende Methode besonders wertvoll. Das für die Einkapselung ausgewählte Reaktionssystem wird durch die natürlichen Vorgän-Since the phosphate ion is difficult to remove by hemodialysis, a supportive method would be particularly valuable. The reaction system selected for encapsulation is determined by natural processes
ge bestimmt Überschüssiges Phosphat im Körper kann durch Calcium in nicht physiologischer Weise ausgefällt werden. Bei dem ausgewählten System werden Calciumsalze von einer für Anionen durchlässigen flüssigen Membran umhüllt Das Caiciumkation wird von der flüssigen Membran zurückgehalten. Das Phosphatanion dringt durch die flüssige Membran und reagiert mit dem Calcium zu einem Calciumphosphatniederschlag, der in der inneren Phase der Emulsion verbleibtge determined Excess phosphate in the body can be precipitated by calcium in a non-physiological way will. In the selected system, calcium salts are transformed from a liquid that is permeable to anions Membrane enveloped The calcium cation is held back by the liquid membrane. The phosphate anion penetrates the liquid membrane and reacts with the calcium to form a calcium phosphate precipitate, which in the inner phase of the emulsion remains
Dieses System wurde experimentell unter Verwendung von 15 Gew.-% CaCI2 und 5 Gew.-% Ca(OH)2 Reagenz untersucht das in einer Anionen transportierenden flüssigen Membran eingeschlossen wurde. Die Ölphase der Emulsion bestand aus:This system was tested experimentally using 15% by weight CaCl 2 and 5% by weight Ca (OH) 2 reagent enclosed in an anion-transporting liquid membrane. The oil phase of the emulsion consisted of:
95 Gew.-°/o isoparaffinischem Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 21 cSt bei 38° C
2 Gew.-% eines Gemisches aus primären und sekundären Aminen mit einem Molekulargewichtsbereich von
353 bis 393 und einer lonenaustauschkapazität von etwa 2,7 Milliäquivalenten/g, z. B. Amberlite
LA 2 (Rohm und Haas)
2 Gew.-% Polyamin mit dem Molekulargewicht etwa 2000 und der folgenden Strukturformel95% by weight isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 21 cSt at 38 ° C, 2% by weight of a mixture of primary and secondary amines with a molecular weight range of 353 to 393 and an ion exchange capacity of about 2.7 milliequivalents / g , e.g. B. Amberlite LA 2 (Rohm and Haas)
2% by weight polyamine with a molecular weight of about 2000 and the following structural formula
CH3 CH 3
H-C-H-C-
CH3 CH 3
I -c—cI. -c-c
/ h\ ο/ h \ ο
\ ( I)I\ (I) I.
N— VCH2-CH2-NA-C-CH3 N-VCH 2 -CH 2 -NA-C-CH 3
C —(C - (
/\
H H / \
HH
1 Gew.-% Sorbitanmonooleat1% by weight sorbitan monooleate
1010
Die wäßrige Phase wurde unter heftigem Rühren zu dem öl gegeben, so daß sie 33 Gew.-% der Gesamtmenge an wäßriger und ölphase ausmachte. Diese Emulsion aus 281 g wurde dann in 500 g einer Phosphatlösung dispergiert. Die rasche Phosphatentfernung geht aus der nachstehenden Tabelle 5 hervor.The aqueous phase was added to the oil with vigorous stirring, so that it represented 33% by weight of the total amount in the aqueous and oil phase. This emulsion of 281 g was then dissolved in 500 g of a phosphate solution dispersed. The rapid phosphate removal is shown in Table 5 below.
Wenn die gesamten Phosphationen (0,5 g/Tag als Phosphor) entfernt werden sollen, kann die hierfür erforderliche Menge der in einer wäßrigen Phase suspendierten Emulsion errechnet werden. Bezogen auf die oben angegebene Konzentration des Reagenz, und wenn das Reagenz 40 Vol.-% der Suspension ausmacht, würden je Tag 57 cm3 benötigtIf all of the phosphate ions (0.5 g / day as phosphorus) are to be removed, the required amount of the emulsion suspended in an aqueous phase can be calculated. Based on the concentration of the reagent given above, and if the reagent makes up 40% by volume of the suspension, 57 cm 3 would be required per day
Beispiel 5 Stabilität der Emulsionen in vivoExample 5 Stability of the emulsions in vivo
Emulsionen, die zur Behandlung chronischer Urämie oral verabreicht werden, müssen im gastrointestinalen Trakt beständig sein. Für einen kritischen Stabilitätstest wurden hohe Dosen eines Giftstoffes in eine Emulsion eingeschlossen, um festzustellen, ob die flüssige Membran eine ausreichende Barriere bildet, um eine Tötung der Versuchstiere zu verhindern. Als Giftstoff wurde Natriumcyanid in der lOfachen lethalen Dosis (10 χ LD 50) verwendet. Die Formulierung für die flüssige Membran war die gleiche, Ionen ausschließende Formulierung, wie sie für die Verwendung von Ammoniak aus einer Lösung in synthetischem Darmsaft verwendet wurde. Für diesen Versuch wurden Albinoratten vom Wistar-Stamm verwendet. Außer den für die Ermittlung der LD 50 verwendeten Ratten dieser Art wurden drei Gruppen aus jeweils 10 Ratten verwendet. Eine Gruppe erhielt von einer flüssigen Membran umschlossenes destilliertes Wasser. Eine zweite Gruppe erhielt die von einer flüssigen Membran umschlossene lOfache lethale Dosis Natriumcyanid. Die eingekapselte wäßrige Phase enthielt 0,5 Gew.-% Natriumcyanid. Diese Natriumcyanidlösung wurde in einer Menge von 33 Gew.-% in der gleichen Ölphase emulgiert, wie sie bei der Entfernung von Ammoniak verwendet wurde. Die erhaltene Emulsion wurde dann vor der Verabreichung im gleichen Volumen Wasser suspendiert. Die dritte Gruppe erhielt die Kohlenwasserstofflösung und die Natriumcyanidlösung als getrennte Flüssigkeiten, das heißt ohne flüssige Membranumhüllung. Alle diese Materialien wurden mittels einer Sonde oral verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 6 zusammengestellt.Emulsions that are administered orally for the treatment of chronic uremia must be in the gastrointestinal Tract to be persistent. For a critical stability test, high doses of a toxin were put into an emulsion included to determine whether the liquid membrane forms a sufficient barrier to kill the To prevent experimental animals. Sodium cyanide was used as a toxic substance in ten times the lethal dose (10 χ LD 50) used. The formulation for the liquid membrane was the same ion exclusive formulation as it was used for the use of ammonia from a solution in synthetic intestinal juice. For Wistar strain albino rats were used in this experiment. Except for the determination of the LD 50 three groups of 10 rats each were used. One group received from distilled water enclosed in a liquid membrane. A second group received that from a liquid Membrane enclosed a tenfold lethal dose of sodium cyanide. The encapsulated aqueous phase contained 0.5 wt% sodium cyanide. This sodium cyanide solution was used in an amount of 33% by weight in the same Emulsified oil phase as it was used in the removal of ammonia. The resulting emulsion became then suspended in the same volume of water before administration. The third group received the hydrocarbon solution and the sodium cyanide solution as separate liquids, i.e. without a liquid membrane envelope. All of these materials were administered orally by gavage. The results obtained are in the table 6 compiled.
2020th 2525th 3030th 3535 4040
4545
5050
5555
6060
6565
Stabilität der flüssigen Membranumhüllung in vivoStability of the liquid membrane envelope in vivo
Diejenigen Ratten, denen die zehnfache lethale Dosis NaCN in Form der Emulsion verabreicht worden war, zeigten während des Versuches keine Anzeichen von Toxizität oder pharmakologische Wirkungen. Hieraus kann man schließen, daß die erfindungsgemäßen Emulsionen in vivo gute Stabilität besitzen.Those rats who had been administered ten times the lethal dose of NaCN in the form of an emulsion, showed no signs of toxicity or pharmacological effects during the experiment. From this it can be concluded that the emulsions according to the invention have good stability in vivo.
1010
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