DE2518742A1

DE2518742A1 - Persistent emulsions in the gastrointestinal tract

Info

Publication number: DE2518742A1
Application number: DE19752518742
Authority: DE
Inventors: William J Asher; Norman N Li; Adam L Shrier
Original assignee: Exxon Research and Engineering Co
Current assignee: ExxonMobil Technology and Engineering Co
Priority date: 1974-05-02
Filing date: 1975-04-26
Publication date: 1975-11-13
Also published as: FR2269329B1; FR2269329A1; IL47003A; DE2518742C2; NL7505219A; CA1045976A; IL47003A0

Description

Im Magen-Darm-Trakt beständige EmulsionenPersistent emulsions in the gastrointestinal tract

Die Erfindung betrifft im Magen-Darm-Trakt beständige Emulsionen, die für die Entfernung von Toxinen aus dem Magen-Darm-Trakt oder für eine verzögerte Freigabe therapeutisch wirksamer Substanzen in den Magen-Darm-Trakt dienen können. Die Emulsionen für die Entfernung von Toxinen bestehen aus einer äußeren Phase, die mit den im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Flüssigkeiten nicht mischbar und für die in diesem Trakt auftretenden Toxine durchlässig ist, sowie einer inneren Phase, die ein Reagenz enthält, das die Toxine in eine die äußere Phase nicht durchdringende Form umzuwandeln vermag. Von der flüssigen Membran können auch hydrophile Adsorptionsmittel, wie hydrophiler Kohlenstoff oder Silicagel eingeschlossen sein. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Emulsionen für die verzögerte Freigabe von therapeutisch wirksamen Substanzen enthält die innere Phase einen therapeutisch wirksamen Stoff, der in der äußeren Phase der Emulsion nur wenig löslich ist und so über einen längeren Zeitraum durch die äußere Phase in den Magen-Darm-Trakt tritt. Eine weitere Anwendungsform der erfindungsgemäßen Emulsionen besteht in der Umhüllung einesThe invention relates to emulsions which are stable in the gastrointestinal tract, those for the removal of toxins from the gastrointestinal tract or for delayed release therapeutic more effective substances can serve in the gastrointestinal tract. The emulsions for the removal of toxins consist of an external phase that interacts with those present in the gastrointestinal tract Liquids immiscible and for those in this section occurring toxins is permeable, as well as an inner phase that contains a reagent that the toxins in a die outer phase is able to transform non-penetrating form. The liquid membrane can also contain hydrophilic adsorbents, such as hydrophilic carbon or silica gel. When using the emulsions according to the invention for the delayed release of therapeutically active substances, the inner phase contains a therapeutically active one Substance that is only sparingly soluble in the outer phase of the emulsion and so through the outer phase over a longer period of time enters the gastrointestinal tract. A further form of application of the emulsions according to the invention consists in encasing a

509846/09 8-2509846/09 8-2

COCO

Katalysators zur Auslösung einer im Magen-Darm-Trakt erwünschten Umsetzung. Bei dieser Ausführungsform dringen im Magen-Darm-Trakt vorhandene Reagenzien durch die äußere Phase der Emulsion in die innere Phase, wo der Katalysator, zum Beispiel ein Enzym, die Umwandlung in Reaktionsprodukte bewirkt, die dann durch die äußere Phase zurück in den Magen-Darm-Trakt dringen können. Alle diese Emulsionen können oral verabreicht oder auf sonstige Weise in den Magen-Darm-Trakt eingeführt werden.Catalyst to trigger a desired in the gastrointestinal tract Implementation. In this embodiment penetrate the gastrointestinal tract existing reagents through the outer phase of the emulsion into the inner phase where the catalyst, for example an enzyme that causes conversion to reaction products, which then pass through the outer phase back into the gastrointestinal tract can penetrate. All of these emulsions can be administered orally or otherwise introduced into the gastrointestinal tract will.

Es ist bekannt, Arzneimittel in festen Mikrokapseln einzuschließen. Zum Beispiel ist in "The Journal of the American Medical Association" unter "Medical News Section" vom 2O. Dezember 1971 ein Überblick über mikroeingekapselte Arzneimittel gegeben. Dieser Aufsatz beschreibt eine Technik für die Behandlung von im gastrointestinalen Trakt vorliegenden urämischen Stoffen mit Aktivkohle, die in Mikrokapseln eingeschlossen ist. Die Mikrokapseln sind für die urämischen Stoffe durchlässig und einige von ihnen werden von der Aktivkohle absorbiert. Mit dieser Technik werden Harnsäure und Kreatinin entfernt. Der obige Aufsatz beschreibt auch eine Technik, mit der Harnstoff unter Verwendung von in Mikrokapseln eingeschlossener Urease in Ammoniak und CO₂ umgewandelt wird. Der Ammoniak wird von einem in Mikrokapseln eingeschlossenen Äthylen-Maleinsäure Copolymeren aufgenommen und mit diesem umgesetzt, während das Kohlendioxid über die Lungen ausgeatmet wird.It is known to encapsulate drugs in solid microcapsules. For example, "The Journal of the American Medical Association" under "Medical News Section" dated 20. A review of microencapsulated drugs was given on December 31, 1971. This paper describes a technique for treating uremic substances present in the gastrointestinal tract with activated charcoal enclosed in microcapsules. The microcapsules are permeable to uremic substances and some of them are absorbed by the activated carbon. This technique removes uric acid and creatinine. The above article also describes a technique by which urea is converted _{to ammonia and CO 2 using urease encapsulated in microcapsules.} The ammonia is absorbed by an ethylene-maleic acid copolymer enclosed in microcapsules and reacted with it, while the carbon dioxide is exhaled through the lungs.

509846/0982509846/0982

Es ist. auch bekannt, daß Arzneimittel unter Verwendung verschiedener fester Materialien, zum Beispiel von Hydroxyalkylzelluloseäthern (US-Patentschrift 3 493 4Q7) oder von Gelatine (US-Patentschrift 3 526 682) zur Erzielung einer verzögerten
Wirkstofffreigäbe eingekapselt werden können. In beiden Fällen wird das in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel durch
Lösung der festen Kapsel innerhalb eines bestimmten Zeitraumes in den gastrointestinalen Trakt freigegeben.It is. also known that medicaments are made using various solid materials, for example hydroxyalkyl cellulose ethers (US Pat. No. 3,493,4Q7) or gelatin (US Pat. No. 3,526,682) to achieve a delayed release
Active ingredient releases can be encapsulated. In both cases, the drug enclosed in microcapsules is carried through
Solution of the solid capsule released into the gastrointestinal tract within a certain period of time.

Es ist bekannt, daß bei der Verwendung fester Mikrokapseln als reaktionsfähige Stoffe, als Absorptionsmittel oder als Mittel
zur verzögerten Wirkstofffreigäbe zahlreiche Probleme auftreten. Ein Problem besteht darin, daß die festen Kapseln zum Schwellen neigen und anschließend aufbrechen... Tatsächlich wurden bereits verschiedene Methoden zur Lösung dieses Problems, einschließlich einer Einkerbung der Kapseln, angewandt. Dieses Verfahren erhöht jedoch die Kosten des Mikroeinkapselungsverfahrens und, wenn lange Verweilzeiten im gastrointestinalen Trakt auftreten, brechen diese gekerbten Kapseln dennoch in einem unerwünschten Grade auf. Außerdem führen die Mikrokapseln, die sich im
gastrointestinalen Trakt nicht lösen, oft zu einer Fäcesverdichtung. Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird ein flüssiges Einkapselungsmedium verwendet. Die Ausdehnung der
inneren Phase führt dementsprechend nicht zu einem Aufbrechen, wie dies bei den bekannten festen Mikrokapseln der Fall ist.It is known that when using solid microcapsules as reactive substances, as absorbents or as agents
numerous problems arise for the delayed release of active substances. One problem is that the solid capsules tend to swell and then break ... In fact, various methods have been used to solve this problem, including notching the capsules. However, this method adds to the cost of the microencapsulation process and, if there are long gastrointestinal dwell times, these notched capsules will still rupture to an undesirable degree. In addition, the microcapsules that are in the
gastrointestinal tract failing to loosen, often leading to fecal compaction. A liquid encapsulation medium is used for the compositions of the invention. The expansion of the
Accordingly, the inner phase does not break open, as is the case with the known solid microcapsules.

509846/0982509846/0982

Nach den Ausführtangen in den oben angezogenen Patentschriften können bei Verwendung von Gelatine als Einkapselungsmaterial für Arzneimittel die bei der Lagerung der Kapseln auftretenden Bedingungen die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels im gastrointestinalen Trakt beeinträchtigen. Gelatine ist zum Beispiel sehr empfindlich gegenüber Änderungen der Temperatur und der Luftfeuchtigkeit. Bei den erfindungsgemäßen Emulsionssystemen haben die Lagerungsbedingungen im wesentlichen keinen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Freisetzung der Wirkstoffe im gastrointestinalen Trakt.According to the statements in the patents cited above, when using gelatin as the encapsulating material for pharmaceuticals, the conditions encountered when storing the capsules, the rate at which the drug is released affect in the gastrointestinal tract. Gelatin, for example, is very sensitive to changes in the Temperature and humidity. In the case of the emulsion systems according to the invention, the storage conditions are essentially does not affect the rate of release of the active ingredients in the gastrointestinal tract.

In der US-Patentschrift 3 538 216 ist noch ein thixotropes oder gelatinöses Öl beschrieben, das ein Arzneimittel enthält, und dieses nach der Injektion bei Tieren verzögert freisetzen soll. Von dieser Verabreichungsform unterscheidet sich die erfindungsgemäße ganz wesentlich insofern, als eine suspendierbare Emulsion zur Anwendung kommt.US Pat. No. 3,538,216 describes a thixotropic or gelatinous oil which contains a drug and this is supposed to release this in a delayed manner after the injection in animals. The differs from this form of administration very essential according to the invention insofar as a suspendable emulsion is used.

Die Erfindung betrifft eine Zubereitungsform, die ein Arzneimittel emulgiert in einer mit Wasser nicht mischbaren äußeren Phase enthält. Die Emulsion ist so beschaffen, daß sie während der Passage durch den gastrointestinalen Trakt, wo die Arzneimittel zur Anwendung kommen sollen, beständig ist. Zur Herstellung dieser Zubereitungsform wird das Arzneimittel gewöhnlich in einem wässrigen Medium gelöst und die Lösung inThe invention relates to a form of preparation which is a medicament emulsified in a water-immiscible outer phase. The emulsion is such that it during is consistent with passage through the gastrointestinal tract where the drugs are to be used. For the production In this preparation form, the drug is usually dissolved in an aqueous medium and the solution in

509846/0982509846/0982

einem Öl emulgiert, das mit den im gastrointestinalen Trakt vorhandenen Flüssigkeiten nicht mischbar ist. Die ölphase enthält im allgemeinen ein oberflächenaktives Mittel, um eine Emulsion zu erhalten, die während der Passage durch den gastrointestinalen Trakt beständig ist. Die äußere Phase der Emulsion umgibt die innere Phase somit wie eine flüssige Membran.emulsified in an oil that is immiscible with the fluids present in the gastrointestinal tract. The oil phase generally contains a surfactant in order to obtain an emulsion which during passage through the gastrointestinal tract is resistant. The outer phase of the emulsion thus surrounds the inner phase like a liquid one Membrane.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die vorstehend beschriebene Emulsion weiter in einer Flüssigkeit dispergiert, die mit der äußeren Phase der Emulsion nicht mischbar ist, zum Beispiel in Wasser. Diese bevorzugte Ausführungsform ermöglicht die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Form, bei der die Dispergierung der Emulsion im gastrointestinalen Trakt verstärkt wird. Wegen des bekannt schlechten Geschmacks der für die erfindungsgemäßen Emulsionen verwendeten Öle ist die kontinuierliche, Wasser oder Wasser und Geschmacksstoffe enthaltende Phase erwünscht.In a preferred embodiment, the above described emulsion further dispersed in a liquid which is immiscible with the outer phase of the emulsion, for example in water. This preferred embodiment enables the compositions according to the invention to be used in a form that increases the dispersion of the emulsion in the gastrointestinal tract. Because of the known The poor taste of the oils used for the emulsions according to the invention is the continuous, water or water and flavor-containing phase is desirable.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf dreierlei verschiedene Weise angewandt werden. Zum Beispiel können zur Entfernung von Giftstoffen reaktionsfähige und absorbierende Stoffe in der inneren Phase der Emulsion emulgiert werden. Die äußere Phase der Emulsion ist so beschaffen, daß die im gastrointestinalen Trakt vorhandenen Toxine durch sie hindurch-The compositions of the invention can be used in three different ways. For example, for Removal of toxins reactive and absorbent substances are emulsified in the inner phase of the emulsion. The outer phase of the emulsion is such that the toxins present in the gastrointestinal tract can pass through it.

509846/0932509846/0932

treten und mit dem reaktionsfähigen Stoff reagieren oder von dem absorptionsfähigen Material in der inneren Phase der Emulsion absorbiert werden können. Auf diese Weise werden Giftstoffe kontinuierlich und irreversibel während der Passage der Emulsion durch den gastrointestinalen Trakt entfernt. Die flüssige Membran dieser Zusammensetzungen ist so beschaffen, daß sie für die in der inneren Phase der Emulsion gebildeten Reaktionsprodukte oder Absorptionsprodukte undurchlässig ist.step and react with the reactive substance or of the absorbent material in the inner phase of the Emulsion can be absorbed. In this way, toxins become continuous and irreversible during the passage the emulsion is removed through the gastrointestinal tract. The liquid membrane of these compositions is such that that it is impermeable to the reaction products or absorption products formed in the internal phase of the emulsion.

Bei einer alternativen Ausführungsform wird die flüssige Membran zur Einkapselung von Katalysatoren verwendet, die während der Passage durch den gastrointestinalen Trakt zur Durchführung von Reaktionen dienen. Der Katalysator kann zum Beispiel ein Enzym, wie Urease sein. Aufgrund der die Katalysatoren umgebenden flüssigen Membran kann der Katalysator unter Bedingungen verwendet werden, unter denen der nicht eingekapselte Katalysator zerstört würde. Zum Beispiel kann die Urease gegen den niederen pH-Wert im Magen durch Auswahl einer flüssigen Membran geschützt werden, die ein Eindringen von Ionen, einschließlich Wasserstoffionen ausschließt.In an alternative embodiment, the liquid Membrane used to encapsulate catalysts that serve to carry out reactions during passage through the gastrointestinal tract. The catalyst can be used to Example be an enzyme such as urease. Due to the liquid membrane surrounding the catalysts, the catalyst can be used under conditions which would destroy the unencapsulated catalyst. For example can The urease can be protected against the low pH in the stomach by choosing a liquid membrane that allows it to penetrate of ions, including hydrogen ions.

Bei einer dritten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden Arzneimittel während der Passage der Emulsion durch den gastrointestinalen Trakt in diesen freigesetzt. Das Arzneimittel wird hierzu in einer FlüssigkeitIn a third embodiment of the compositions according to the invention Drugs are released into the gastrointestinal tract during the passage of the emulsion through the gastrointestinal tract. To do this, the medicine is in a liquid

5098 46/09 825098 46/09 82

emulgiert, in der es nur wenig löslich ist. Die geringe Löslichkeit in der äußeren Phase der Emulsion ermöglicht es,
daß das Arzneimittel über einen langen Zeitraum in den gastrointestinalen Trakt freigesetzt wird.emulsified in which it is only slightly soluble. The low solubility in the outer phase of the emulsion enables
that the drug is released into the gastrointestinal tract over a long period of time.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist es vorteilhaft, ein oberflächenaktives Mittel in die
äußere Phase einzuarbeiten. Dieses oberflächenaktive Mittel kann in Mengen von 0_f01 bis 90 Gew.% der äußeren Phase vorhanden sein. Vorzugsweise beträgt die Menge des oberflächenaktiven Mittels 1 bis 5 Gew.% der äußeren Phase. Die äußere Phase besteht im allgemeinen aus dem oberflächenaktiven Mittel und einem öl. Das öl wird selbstverständlich so ausgewählt, daß es mit den Flüssigkeiten im gastrointestinalen Trakt nicht mischbar ist. Eine weitere Voraussetzung für die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbaren öle ist selbstverständlich die, daß sie für den menschlichen Körper nicht schädlich sein dürfen. Diese Öle und das oberflächenaktive
Mittel sollten auch ziemlich inert sein, so daß sie durch die Umgebung im gastrointestinalen Trakt nicht zerstört werden.In preparing the compositions of the invention, it is advantageous to include a surfactant in the
incorporate the outer phase. This surfactant can be present in amounts of from 0 _F 01 to 90 wt.% Of the outer phase. Preferably the amount of surfactant is 1 to 5% by weight of the outer phase. The outer phase generally consists of the surfactant and an oil. The oil is of course selected so that it is immiscible with the fluids in the gastrointestinal tract. Another prerequisite for the oils which can be used in the compositions according to the invention is, of course, that they must not be harmful to the human body. These oils and the surfactant
Agents should also be fairly inert so that they are not destroyed by the environment in the gastrointestinal tract.

Im Körper werden viele der natürlichen tierischen und pflanzlichen öle verdaut. Diese leicht verdaulichen öle, wie Triglyceride, können keinen großen Bestandteil des Öles in der
äußeren Phase bilden. Im natürlichen Verdauungsprozeß würdenMany of the natural animal and vegetable oils are digested in the body. These easily digestible oils, like triglycerides, may not have a large part of the oil in the
form outer phase. In the natural digestive process would

509846/0982509846/0982

diese öle bei der Passage der Emulsion durch den gastrointestinalen Trakt entfernt werden.these oils during the passage of the emulsion through the gastrointestinal Tract to be removed.

Es ist bekannt, daß die meisten künstlichen oder natürlichen Emulsionen im Magen gebrochen werden, vergl. zum Beispiel "Physiology of the Digestive Tract", H.W. Davenport, 3. Auflage, 1971, Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago, 111., Seite 197. Für die Passage durch den gastrointestinalen Trakt ist ein spezifischer Emulsionstyp erforderlich. Einige Beispiele für öle, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Kohlenwasserstofföle, zum Beispiel Paraffine, Isoparaffine, Naphthene und Aromaten mit einem Molekulargewicht bis zu 1000. Besonders vorteilhaft sind die für die innere Anwendung beim Menschen stark raffinierten Mineralöle* Außerdem können Öle oder behandelte öle aus tierischen oder pflanzlichen Quellen verwendet werden, sofern sie den gastrointestinalen Trakt im wesentlichen unverändert passieren, zum Beispiel pflanzliche öle und tierische Fette, die stark hydriert sind, so daß sie mindestens 10 Gew.% mehr Wasserstoff enthalten als bei normaler Sättigung. Ferner können flüssige Silicone mit der sich wiederholenden Einheit CH,It is known that most artificial or natural emulsions are broken in the stomach, see, for example "Physiology of the Digestive Tract", H.W. Davenport, 3rd Edition, 1971, Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago, 111., page 197. For passage through the gastrointestinal A specific type of emulsion is required in the tract. Some examples of oils used in the manufacture of the invention Compositions that can be used are hydrocarbon oils, for example paraffins, isoparaffins, Naphthenes and aromatics with a molecular weight of up to 1000. Those are particularly advantageous for internal use in People can use highly refined mineral oils * They can also use oils or treated oils from animal or vegetable sources can be used as long as they pass through the gastrointestinal tract essentially unchanged, for example vegetable oils and animal fats that are highly hydrogenated so that they contain at least 10% more hydrogen by weight than normal Saturation. Furthermore, liquid silicones with the repeating unit CH,

I -JI -J

-Si-O-CH₃ -Si-O-CH ₃

verwendet werden. Geeignet sind auch perfluorierte Kohlenwasserstoffe. Alle diese Öle sollten bei normaler Körpertempe-be used. Perfluorinated hydrocarbons are also suitable. All of these oils should be used at normal body temperature.

509846/0982509846/0982

ratur eine Viskosität von 2 bis 1000 cSt haben. Der bevorzugte Bereich beträgt 10 bis 150 cSt.temperature have a viscosity of 2 to 1000 cSt. The preferred range is 10 to 150 cSt.

Die erfindungsgemäß verwendeten oberflächenaktiven Mittel müssen für den menschlichen Körper ebenfalls unschädlich sein. Spezifische verwendbare oberflächenaktive Mittel sind zum Beispiel Sorbitanmonooleat und andere Arten von Sorbitanfettsäureestern, wie Sorbitan, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanstearat, Sorbitantristearat und Sorbitantrioleat; Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester sowie Mono- und Diglyceride.The surfactants used in the present invention must also be harmless to the human body. Specific surfactants that can be used are for Example sorbitan monooleate and other types of sorbitan fatty acid esters, such as sorbitan, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, Sorbitan stearate, sorbitan tristearate and sorbitan trioleate; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and mono- and diglycerides.

Es kann auch vorteilhaft sein. Verdickungsmittel zur Verbesserung der Beständigkeit der Emulsionen zu verwenden. Beispiele für solche Mittel sind Polyisobutylen, das heißt insbesondere solche mit niederem Molekulargewicht, zum Beispiel einem Molekulargewicht von etwa 900, Polyisobutylen-Bernsteinsäureanhydrid-Pentaerythrit-Anlagerungsprodukte, Äthylen-Vinylacetat-Copolymere, sulfonierter Butylkautschuk und Decylmethacrylat-Vinylpyridin-Copolymere. It can also be beneficial. Thickener for enhancement the resistance of the emulsions. Examples of such agents are polyisobutylene, that is to say in particular those with a low molecular weight, for example a molecular weight of about 900, polyisobutylene-succinic anhydride-pentaerythritol addition products, Ethylene-vinyl acetate copolymers, sulfonated butyl rubber and decyl methacrylate-vinyl pyridine copolymers.

example 1 Controlled-release medicines (sodium salicylate)

Im Versuch 1 wurde eine Lösung von 8 Gew.% Natriumsalicylat und 8 Gew.% Saccharose in destilliertem Wasser zur BildungIn experiment 1, a solution of 8% by weight of sodium salicylate was used and 8% by weight sucrose in distilled water to form

509846/0982509846/0982

der inneren Phase der Emulsion verwendet. Im Versuch 2 kamen 10 Gew.% Natriumsalicylat und 8 Gew.% Saccharose in Wasser zur Anwendung, während die übrigen Bedingungen denen des Versuchs 1 entsprachen.the inner phase of the emulsion. In experiment 2, 10% by weight of sodium salicylate and 8% by weight of sucrose were in water for use, while the other conditions were the same as in Experiment 1.

Diese inneren Phasen wurden unter heftigem Rühren in solcher Menge zu einer ölphase aus:These internal phases became so with vigorous stirring Amount to an oil phase:

2,0 Gew.% Sorbitanmonooleat2.0% by weight sorbitan monooleate

0,5 Gew.% Polyamin der folgenden Strukturformel mit hohem Molekulargewicht0.5 wt% high molecular weight polyamine of the following structural formula

HO ι HHO ι H

1-(CH₂-CH₂-N)^-C-CH₃ 1- (CH ₂ -CH ₂ -N) ^ - C-CH ₃

HH .HH.

in der m eine ganze Zahl von etwa 40 istwhere m is an integer around 40

3,5 Gew.% Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht von etwa 9003.5 wt% polyisobutylene with a molecular weight of about 900

94,0 Gew.% isoparaffinischem Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 21 cSt bei 38 C94.0% by weight isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 21 cSt at 38 ° C

gegeben, daß sie 33 Gew.% der endgültigen Emulsion bildeten.given that they formed 33% by weight of the final emulsion.

200 g dieser Emulsion wurden um Bedingungen im Dünndarm zu simulieren unter mildem Rühren in 600 g synthetischem Darmsaft aus:200 g of this emulsion were added to simulate conditions in the small intestine with gentle stirring in 600 g of synthetic intestinal juice the end:

509846/0982509846/0982

0,8 Gew.% Eialbumin O,5 Gew.% Natriumchlorid 0,4 Gew.% NaHCO₃
98,3 Gew.% destilliertem Wasser0.8% by weight of egg albumin, 0.5% by weight of sodium chloride, 0.4% by weight of NaHCO ₃
98.3% by weight of distilled water

suspendiert. Das Auftreten von Natriumsalicylat und Saccharose im synthetischen Darmsaft wurde über einen längeren Zeitraum analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt.suspended. The occurrence of sodium salicylate and sucrose in the synthetic intestinal juice has been observed over a long period of time analyzed. The results are shown in Table 1 below.

Table 1

gesteuerte Arzneimittelfreigabe (Natriumsalicylat) durch Diffusion in die flüssige Membran Controlled drug release (sodium salicylate) by diffusion into the liquid membrane

Konzentration in der % der maximalen Gleichgeäußeren Phase, % (1) Wichtskonzentration inConcentration in the% of the maximum identical phase,% (1) weight concentration in

der äußeren Phasethe outer phase

11 Zeit
Std.Time
Hours. Natrium
salicylatsodium
salicylate SaccharoseSucrose Natrium
salicylatsodium
salicylate SaccharoseSucrose Ver
suchVer
search 22 00 0,00.0 0,0050.005 0,00.0 O,5O, 5 Ver
suchVer
search 80
080
0 0,83
0,00.83
0.0 0,010
0,0080.010
0.008 64,0
0,064.0
0.0 1,O
1,O1, O
1, O 8080 0,590.59 0,0130.013 45,045.0 1,61.6

Aus der Tabelle geht hervor, daß sich die Saccharose in beiden Versuchen über den gesamten Zeitraum von 80 Stunden zu minde-The table shows that the sucrose decreased in both experiments over the entire period of 80 hours.

509846/0982509846/0982

stens 98 % in der inneren Phase befand, was anzeigt, daß die
Emulsionen im wesentlichen intakt blieben. Die gesteuerte
Freigabe des Natriumsalicylats wird durch die Abgabe von
64 bzw. 45 % der maximal möglichen Mengen während des 80 Stunden Zeitraums angezeigt.at least 98% was in the internal phase, indicating that the
Emulsions remained essentially intact. The controlled
Release of the sodium salicylate is achieved through the release of
64 or 45% of the maximum possible quantities are displayed during the 80 hour period.

Die Auswahl der inneren Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen hängt von der beabsichtigten Verwendung ab. Zum Beispiel
können die im gastrointestxnalen Trakt vorhandenen Giftstoffe dadurch entfernt werden, daß sie in die innere Phase der
Emulsion eingebracht werden, das heißt, daß sie die äußere
Phase der Emulsion zu durchdringen vermögen und in der inneren Phase in eine Form umgewandelt werden, welche die äußere Phase nicht zu durchdringen vermag. Die Toxine können in der inneren Phase auch in eine unschädliche Form oder alternativ in eine
Form umgewandelt werden, die anschließend entfernt werden kann. Ein Beispiel hierfür ist die Umwandlung von Harnstoff durch
Urease in Kohlendioxid, das ausgeatmet werden kann und Ammoniak, der durch eine eingekapselte starke Säure entfernt werden kann.The choice of the internal phase of the emulsions according to the invention depends on the intended use. For example
the toxins present in the gastrointestinal tract can be removed by moving them to the inner phase of the
Emulsion are introduced, that is, that they are the outer
Able to penetrate the phase of the emulsion and be converted in the inner phase into a form which the outer phase cannot penetrate. The toxins can also be in a harmless form or alternatively in a
Shape that can then be removed. An example of this is the conversion of urea through
Urease in carbon dioxide, which can be breathed out, and ammonia, which can be removed by an encapsulated strong acid.

Die verschiedenen Toxine, die durch Einbringen in die innere
Phase der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aus dem gastrointestxnalen Trakt entfernt werden können, sind:The various toxins that are brought into being inside
Phase of the compositions according to the invention can be removed from the gastrointestinal tract are:

509846/0982509846/0982

Table 2

Entfernung von Giftstoffen mit von der flüssigen Membran eingeschlossenen Reagenzien Removal of toxins with reagents trapped by the liquid membrane

Toxin reagents

Ammoniak Säure - vorzugsweise Salzsäure,Ammonia acid - preferably hydrochloric acid,

Schwefelsäure oder ZitronensäureSulfuric acid or citric acid

Phenol Base - vorzugsweise NatriumPhenol base - preferably sodium

hydroxidhydroxide

Phosphat Calciumsalze - vorzugsweise einePhosphate calcium salts - preferably one

Kombination aus Calciumchlorid und CalciumhydroxidCombination of calcium chloride and calcium hydroxide

Milchsäure Base - vorzugsweise NatriumLactic acid base - preferably sodium

hydroxidhydroxide

Eisen Base - vorzugsweise NatriumIron base - preferably sodium

hydroxidhydroxide

Kupfer Sulfid - vorzugsweise NatriumsulfidCopper sulfide - preferably sodium sulfide

Silber Sulfid - vorzugsweise NatriumsulfidSilver sulfide - preferably sodium sulfide

Quecksilber Sulfid - vorzugsweise NatriumsulfidMercury sulfide - preferably sodium sulfide

Beispiele für eingekapselte Materialien, um im gastrointestinalen Trakt vorhandene Stoffe in brauchbare Produkte umzuwandeln sind:Examples of encapsulated materials to use in the gastrointestinal To convert existing substances into usable products are:

(1) in der flüssigen Membran eingeschlossene Amyläse (ein Enzym für die Hydrolyse von Stärken zur Verdauung der Stärken)(1) Amylase (a Enzyme for hydrolysis of starches to digest the starches)

509846/0982509846/0982

(2) in der flüssigen Membran eingekapselte Lipase (ein Enzym für die Hydrolyse von Triglyceriden zur Verdauung von Triglyceriden)(2) Lipase (an enzyme that hydrolyzes triglycerides for digestion) encapsulated in the liquid membrane of triglycerides)

(3) in der flüssigen Membran eingekapselte Lactase, um kleine Kinder bei der Hydrolyse von Lactose zu unterstützen(3) lactase encapsulated in the liquid membrane to remove small To assist children in the hydrolysis of lactose

(4) in der flüssigen Membran eingekapselte gemischte Pancreasenzyme, um die Verdauung und Verwertung von Proteinen bei Kindern mit zystischer Fibröse zu fördern.(4) mixed encapsulated in the liquid membrane Pancreatic enzymes to help digestion and utilization of Promote proteins in children with cystic fibroid.

Andere Beispiele für Fälle,, bei denen Stoffe nicht durch Umsetzung oder Absorption in der inneren Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen entfernt werden können, sondern in Produkte umgewandelt werden müssen _r die sich so entfernen oder absorbieren lassen, sind Glucose, die in Gluconsäure_?und Lactose, die in Milchsäure umgewandelt wird. . ...Other examples of cases ,, where substances can not be removed by reaction or absorption in the inner phase of the emulsions of the invention, but are converted into products _r must be located so remove or absorb, are glucose in _gluconic? and lactose, which is converted to lactic acid. . ...

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreigäbe, zum Beispiel für die verzögerte Freigabe von Natriumsalicylat, Trimethaphan, Kampfersulfonat, Trimethadion, Metronidazol oder Penizillin 0, insbesondere in Form des wasserlöslichen Kaliumsalzes verwendet werden.The compositions according to the invention can be used as medicaments with delayed release of active ingredients, for example for the delayed release of sodium salicylate, trimethaphane, Camphor sulfonate, trimethadione, metronidazole or penicillin 0, can be used in particular in the form of the water-soluble potassium salt.

Bei der Herstellung dieser Zubereitungen muß die Emulsion so beschaffen sein, daß das Arzneimittel in der äußeren PhaseIn the manufacture of these preparations, the emulsion must be such that the drug is in the outer phase

509846/0982509846/0982

nur wenig löslich ist, damit das Arzneimittel während eines längeren Zeitraums durch die äußere Phase in den gastrointestinalen Trakt dringt. Im allgemeinen sind die Emulsionen so beschaffen, daß das Arzneimittel in der äußeren Phase bei 37°C zu etwa 0,0001 Gew.% bis etwa 10 Gew.% löslich ist.is only sparingly soluble, so the drug for a long period of time through the outer phase in the gastrointestinal Tract invades. In general, the emulsions are such that the drug is in the outer phase 37 ° C to about 0.0001 wt.% To about 10 wt.% Soluble.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen wird die innere Phase zur Erzielung der gewünschten Reaktionen gemäß den vorstehenden Kriterien ausgewählt. Wenn zum Beispiel eine Zusammensetzung für die Entfernung von Ammoniak aus dem gastrointestinalen Trakt hergestellt werden soll, wird eine innere Phase aus 10 normaler wässriger Salzsäure in einer Kohlenwasserstoff lösung emulgiert, die ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und ein Verdickungsmittel für die Kohlenwasserstoff phase enthält. Dieses Verdickungsmittel wird, wie weiter unten erläutert ist, verwendet, um Emulsionen zu erhalten, die während der Passage durch den gastrointestinalen Trakt nicht brechen, da mit Emulsionen, die während des Passierens des gastrointestinalen Trakts nicht beständig sind, die erfindungsgemäßen Vorteile selbstverständlich nicht erzielt werden. Das wässrige und das Kohlenwasserstoffgemisch werden zur Bildung einer beständigen Emulsion unter heftigem Rühren emulgiert. Bei diesem Verfahren wird die wässrige Phase langsam während eines gewissen Zeitraums zu der Lösung aus Kohlenwasserstoff, oberflächenaktivem Mittel und Verdickungs-In the preparation of the emulsions according to the invention, the inner phase is in accordance with to achieve the desired reactions selected according to the above criteria. For example, if a composition for the removal of ammonia from the gastrointestinal Tract is to be produced, an inner phase of 10 normal aqueous hydrochloric acid is emulsified in a hydrocarbon solution, which is a nonionic surface-active Contains agent and a thickener for the hydrocarbon phase. This thickener is how is explained below, used to obtain emulsions during the passage through the gastrointestinal Do not break the tract, as with emulsions that are not persistent while passing through the gastrointestinal tract, the advantages according to the invention are of course not achieved. The aqueous and the hydrocarbon mixture are emulsified with vigorous stirring to form a stable emulsion. In this process, the aqueous phase slowly over a period of time to the solution of hydrocarbon, surfactant and thickener

509846/09 8 2509846/09 8 2

mittel gegeben, um eine kontinuierliche ölemulsion zu erhalten. Diese Emulsion kann dem gastrointestinalen Trakt direkt zugeführt werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die Emulsion jedoch unter langsamem Rühren mit Wasser vermischt, um ein Dreiphasensystem zu erhalten. Dieses Dreiphasensystem kann dann dem gastrointestinalen Trakt zugeführt werden. Sie passiert den Magen bis zu den Teilen des Magen-Darm-Traktes, wo vorhandener Ammoniak durch die äußere Phase der Emulsion, das heißt die kontinuierliche Kohlenwasserstoffphase in die wässrige Salzsäurephase dringt, wo der Ammoniak zu Ammoniumchlorid umgewandelt wird. Das Ammoniumchlorid vermag nicht mehr nach außen zu dringen und verbleibt in der inneren Phase. Die während ihrer Passage durch den Magen-Darm-Trakt beständige Emulsion verläßt den menschlichen Körper und führt dabei den in der inneren Phase eingeschlossenen Ammoniak mit sich.medium given to obtain a continuous oil emulsion. This emulsion can be delivered directly to the gastrointestinal tract. In the preferred embodiment, however, the emulsion is mixed with water with slow stirring to obtain a three-phase system. This three phase system can then be delivered to the gastrointestinal tract. It passes through the stomach to the parts of the gastrointestinal tract, where ammonia is present through the outer phase of the emulsion, i.e. the continuous hydrocarbon phase penetrates into the aqueous hydrochloric acid phase, where the ammonia is converted to ammonium chloride. The ammonium chloride can no longer to penetrate outside and remains in the inner phase. Those during their passage through the gastrointestinal tract constant emulsion leaves the human body and thereby leads that trapped in the inner phase Ammonia with it.

Nachfolgend sind weitere spezifische Ausführungsformen der Erfindung erläutert.Below are other specific embodiments of the Invention explained.

Example 2 Removal of ammonia

Die Umhüllung mit einer flüssigen Membran, das heißt die Verwendung der äußeren Phase einer Emulsion als Membran ermöglicht die Verwendung wirksamer ionischer Reagenzien, wie vonThe envelope with a liquid membrane, that is, the use the outer phase of an emulsion as a membrane enables the use of powerful ionic reagents, such as from

509846/0982509846/0982

Salzsäure, die bei anderen Einkapselungsverfahren nicht verwendet werden können. Es wird eine flüssige Membran auf Kohlenwasserstoffbasis eingesetzt. Die Eigenschaft dieser Membran, als Barriere für Ionen zu wirken, hindert die Wasserstoff- und Chlorionen dieser vollständig ionisierten starken Säure daran, durch die Membran in die umgebende Flüssigkeit (vorliegend die Darmflüssigkeit) zu dringen. Der zu entfernende Stoff, das heißt der Ammoniak, liegt stets im Gleichgewicht mit dem Ammoniumion vor (NH_ + H ^^ NH. ) . Welche Form überwiegt, hängt vom pH-Wert ab. Ammoniak, NH_, der bei den pH-Werten der Darmflüssigkeit vorliegt, kann leicht durch die flüssige Membran dringen und mit der Salzsäure in Kontakt treten. Bei dem sehr niedrigen pH-Wert der eingekapselten Salzsäure wird das NH-, das die flüssige Membran durchdrungen hat, in Ammonium (NH. ) umgewandelt. Dieses Ion kann aufgrund der durch die flüssige Membran errichteten Ionenbarriere nicht zurück nach außen dringen.Hydrochloric acid that cannot be used in other encapsulation processes. It becomes a liquid membrane on top Hydrocarbon base used. The property of this membrane to act as a barrier for ions prevents the Hydrogen and chlorine ions of this fully ionized strong acid pass through the membrane into the surrounding area To penetrate fluid (in this case the intestinal fluid). The substance to be removed, i.e. the ammonia, is always in the Equilibrium with the ammonium ion before (NH_ + H ^^ NH.). Which form predominates depends on the pH value. Ammonia, NH_, which is present at the pH values of the intestinal fluid, can easily penetrate the liquid membrane and come into contact with the hydrochloric acid. With the very low pH of the encapsulated hydrochloric acid is the NH- that the liquid membrane has penetrated, converted into ammonium (NH.). This ion can be due to the established by the liquid membrane Ion barrier does not penetrate back to the outside.

Die wirksame Einkapselung der Salzsäure durch die flüssige Membran läßt sich experimentell nachweisen. Ein im Darmsaft reaktionsfähiges System muß den Ammoniak bei den sehr niedrigen Konzentrationen, in denen er im Darmsaft vorkommt, entfernen. Versuche, die mit von einer flüssigen Membran umschlossener Salzsäure durchgeführt wurden, verringerten die Ammoniakkonzentration einer Lösung auf weniger als 3 mg %,The effective encapsulation of the hydrochloric acid by the liquid membrane can be demonstrated experimentally. One in the intestinal juice A reactive system must remove the ammonia at the very low concentrations in which it occurs in the intestinal juice. Experiments carried out with hydrochloric acid enclosed by a liquid membrane reduced this Ammonia concentration of a solution to less than 3 mg%,

das heißt 3 mg/100 cm .that is, 3 mg / 100 cm.

509846/0982509846/0982

Außer der Entfernung von Ammoniak auf niedrige Konzentrationen sind kleine Volumina des reagierenden Stoffes sehr erwünscht. Dies läßt sich bei Verwendung von. mit einer flüssigen Membran umhüllten konzentrierten, 10 normalen Salzsäure erreichen. In diesem Versuch wurde die ölphase für die flüssige Membran aus folgenden Bestandteilen hergestellt:Besides the removal of ammonia to low concentrations small volumes of the reactant are very desirable. This can be done using. with a liquid membrane coated concentrated, 10 normal hydrochloric acid. In this experiment, the oil phase was used for the liquid membrane made from the following components:

2 g Sorbitanmonooleat2 grams of sorbitan monooleate

0,5 g Polyamin hohen Molekulargewichtes mit der Strukturformel0.5 g high molecular weight polyamine with the structural formula

HO C 4- C - C ι ·»HO C 4- C - C ι · »

~ ;ir-(CH₂-CH₂-N)4-c-CH₃ ~; ir- (CH ₂ -CH ₂ -N) 4-c _{-CH 3}

C - C· *" m/^r %> HH QC - C * "m / ^r %> HH Q

4,5 g Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 9004.5 g of polyisobutylene with an average molecular weight from about 900

93,0 g isoparaffinisches Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 130 cSt bei 38 C93.0 g isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 130 cSt at 38 ° C

insgesamt 100 g Ölphasea total of 100 g of oil phase

Zu diesen 100 g Ölphase wurden zur Bildung einer Emulsion unter heftigem Rühren tropfenweise 50 g 10 η Salzsäure gegeben. 1 g dieser Emulsion wurde zu 100 g verdünnter Ammoniaklösung in einem Becher gegeben. Dann wurde mit einem Propeller zur Erzielung eines sehr milden Rühreffektes bei sehr geringer Umdrehungsgeschwindigkeit von 50 U/Min, gerührt. Diese Rühr-To this 100 g of oil phase were added to form an emulsion 50 g of 10 η hydrochloric acid were added dropwise with vigorous stirring. 1 g of this emulsion became 100 g of dilute ammonia solution given in a mug. Then a propeller was used to achieve a very mild stirring effect at very low Speed of rotation of 50 rpm, stirred. This stirring

509846/0982509846/0982

weise ist wahrscheinlich milder als sie natürlicherweise im Darmsaft auftritt. Ein zu mildes Rühren kann eine langsame
Entfernung bewirken. Es war ein strenger Test. Die erzielte sehr ermutigende rasche Entfernung des Ammoniaks ist in der Tabelle 3 wiedergegeben.wise is probably milder than it naturally occurs in the intestinal juice. Too mild a stir can be a slow one
Effect removal. It was a tough test. The very encouraging rapid removal of ammonia achieved is shown in Table 3.

Tabelle 3 Ammoniakentfernung durch flüssige MembranenTable 3 Removal of ammonia through liquid membranes

Kontaktzeit, AmmoniakkonzentrationContact time, ammonia concentration

Stunden in der umgebenden Phase,Hours in the surrounding phase,

mg %mg%

0 260 26

1/2 . 211/2. 21

2 102 10

24 624 6

Der Ammoniakgehalt wurde somit in den beiden ersten Stunden dieses milden Kontaktes von 26 mg % auf 10 mg % verringert. Innerhalb von 24 Stunden fiel die Ammoniakkonzentration auf 6 mg %. Die Wirksamkeit der Ammoniakentfernung war also ermutigend. Aufgrund der in diesem Versuch erzielten Ammoniakentfernung mit 1 g von einer flüssigen Membran umschlossenem Reaktionsmittel wurde die zur Entfernung des gesamten Stickstoffs aus 12 g/Tag Harnstoff erforderliche Menge errechnet. Es sind nur 300 cm Emulsion je Tag erforderlich. VerwendetThe ammonia content was thus in the first two hours this mild contact was reduced from 26 mg% to 10 mg%. The ammonia concentration fell within 24 hours 6 mg%. So the effectiveness of the ammonia removal was encouraging. Because of the ammonia removal achieved in this experiment 1 g of reagent enclosed in a liquid membrane was used to remove all nitrogen required amount calculated from 12 g / day urea. Only 300 cm of emulsion are required per day. Used

509846/0982509846/0982

" ²⁰~ 251 87A2 ^"20 ~ 251 87a2

man die oben beschriebene Emulsion suspendiert in einer wässrigen Phase, wobei 40 Vol.% der Emulsion aus konzentrierter Salzsäure bestehen, so verringert sich die für die Entfernung des gesamten Harnstoffstickstoffs erforderliche Menge auf 100 cm .the emulsion described above is suspended in an aqueous phase, 40% by volume of the emulsion being concentrated Hydrochloric acid, the amount required to remove all of the urea nitrogen is reduced to 100 cm.

Die flüssige Membran muß ihre Funktion auch im Darmsaft erfüllen. Es wurde deshalb ein synthetischer Darmsaft aus 0,5 Gew.% Natriumchlorid, das die Salzkonzentration simulieren soll, 0,4 Gew.% NaHCO-, als Puff er substanz, um den entsprechenden pH-Wert aufrechtzuerhalten und 0,8 Gew.% Eialbumin, um den Proteingehalt zu simulieren, hergestellt. Dann wurden die gleichen Versuche wie oben durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengestellt und zeigen ganz klar, daß die von der flüssigen Membran umschlossene Salzsäure den Ammoniak aus dem synthetischen Darmsaft entfernt.The liquid membrane must also fulfill its function in the intestinal juice. It was therefore a synthetic intestinal juice made from 0.5 Wt.% Sodium chloride, which is to simulate the salt concentration, 0.4 wt.% NaHCO-, as a buffer he substance to the corresponding Maintain pH and made 0.8 wt% egg albumin to simulate protein content. Then the same experiments carried out as above. The results obtained are summarized in Table 4 and fully show It is clear that the hydrochloric acid enclosed by the liquid membrane removes the ammonia from the synthetic intestinal juice.

Tabelle 4 Ammoniakentfernung aus synthetischem DarmsaftTable 4 Removal of ammonia from synthetic intestinal juice

Ammoniakkonzentration im Kontaktzeit, Stunden synthetischen Darmsaft, mg % Ammonia concentration in contact time, hours of synthetic intestinal juice, mg%

0 380 38

1 19 24 20 48 131 19 24 20 48 13

509846/0982509846/0982

Eine weitere interessante Beobachtung beim Kontakt der oben beschriebenen Emulsion mit dem synthetischen Darmsaft war die, daß die Stabilität der Emulsion verbessert wurde. Dies kann von einer Proteinadsorption auf den suspendierten Tröpfchen der Emulsion herrühren. Die verbesserte Beständigkeit im Darmsaft kann eine wichtige Rolle für die später erläuterte Beständigkeit der Emulsion in vivo spielen.Another interesting observation when the emulsion described above came into contact with the synthetic intestinal juice was that the stability of the emulsion was improved. This can result from protein adsorption on the suspended droplets of the emulsion. The improved stability in the intestinal juice can play an important role in the later explained stability of the emulsion in vivo .

Die Salzsäure kann auch durch Zitronensäure oder eine andere Säure ersetzt werden, die im obigen Versuch Ammoniak zu neutralisieren vermag.The hydrochloric acid can also be replaced by citric acid or another acid that neutralized ammonia in the above attempt able.

Beispiel 3 Einkapselung von UreaseExample 3 Encapsulation of urease

Es sollte der aus Harnstoff durch das Enzym Urease gebildete Ammoniak entfernt werden. Urease-Wlrksamkeit im Darmsaft ist in der Literatur beschrieben. Es ist jedoch nicht schlüssig bewiesen, daß ausreichend Urease-Wirksamkeit vorliegt, um den gesamten Harnstoff, der täglich entfernt werden muß, umzuwandeln. Es könnte notwendig sein, mehr Urease-Wirksamkeit in den Darmsaft einzuführen. Die einfache Injektion nicht eingeschlossener Urease wäre wahrscheinlich nicht wirksam, da bei dem niedrigen pH-Wert im Magen ein großer Teil des Enzyms denaturiert würde. Es wurde daher die Umhüllung von Urease in einer neutralen Lösung unter Verwendung einer Ionen aus-The ammonia formed from urea by the enzyme urease should be removed. Urease effectiveness in the intestinal juice is described in the literature. However, it has not been conclusively proven that there is sufficient urease activity to achieve the to convert all urea, which has to be removed daily. It might be necessary to have more urease effectiveness in to introduce the intestinal juice. Simply injecting untrapped urease would probably not be effective because of it The low pH in the stomach would denature a large part of the enzyme. It therefore became the envelope of urease in a neutral solution using an ion

5Π9846/09825Π9846 / 0982

schließenden flüssigen Membran untersucht. Der Ionen ausschließende Charakter der flüssigen Membran verhindert, daß die bei dem niedrigen pH-Wert im Magen vorliegenden Wasserstoff ionen durch die Membran dringen und die Urease zerstören. Der molekulare Harnstoff könnte jedoch leicht durch die Membran dringen, wo er zu Ammoniak und Kohlendioxid hydrolysiert würde. Ebenso könnte das molekulare Kohlendioxid durch die Membran wieder nach außen treten. Die je Tag aus 12 g Harnstoff gebildeten 9 g Kohlendioxid könnten leicht von der Lunge bewältigt werden. Der Ammoniak, der von der in der flüssigen Membran eingeschlossenen Urease erzeugt wird, könnte in gleicher Weise durch die flüssige Membran nach außen treten. Dies ist deshalb möglich, weil die in der Membran eingeschlossene Phase nahezu neutral ist. Bei nahezu neutralen pH-Werten besteht der Hauptanteil an Ammoniak aus nichtionisxertem Ammoniak, der durch die als Ionenbarriere wirkende flüssige Membran treten kann. Der die eingekapselte Urease verlassende Ammoniak kann dann aus dem Darmsaft auf die früher beschriebene Weise entfernt werden..closing liquid membrane examined. The ion exclusive The character of the liquid membrane prevents the hydrogen present in the stomach at the low pH value ions penetrate the membrane and destroy the urease. However, the molecular urea could easily cross the membrane penetrate where it would be hydrolyzed to ammonia and carbon dioxide. Likewise, the molecular carbon dioxide could through the Step out of the membrane again. The per day from 12 g urea The 9 g of carbon dioxide produced could easily be dealt with by the lungs. The ammonia produced by that in the liquid Membrane-enclosed urease is generated, could in the same way pass through the liquid membrane to the outside. this is possible because the phase enclosed in the membrane is almost neutral. If the pH values are almost neutral the main proportion of ammonia from non-ionized ammonia, which is caused by the liquid, which acts as an ion barrier Membrane can occur. The ammonia leaving the encapsulated urease can then be extracted from the intestinal juice in the manner previously described Way to be removed ..

Das vorstehend beschriebene System wurde experimentell auf den Transport von Reagenz und gebildeten Produkten in und aus der Urease enthaltenden inneren Phase sowie auf die Aktivität und wirksame Isolierung der Urease untersucht. Die eine flüssige Membran bildende Emulsion wurde durch Lösen von 0,046 Gew.% Urease in Wasser und tropfenweises EinführenThe system described above was experimentally based on the transport of reagent and products formed in and from the urease-containing inner phase and examined for the activity and effective isolation of urease. The one Liquid membrane-forming emulsion was prepared by dissolving 0.046% by weight of urease in water and introducing it dropwise

509846/0982509846/0982

unter heftigem Rühren in eine ölphase hergestellt. Die Ölphase bestand aus:produced with vigorous stirring in an oil phase. The oil phase consisted of:

2 Gew.% Sorbitanmonooleat2% by weight sorbitan monooleate

3 Gew.% Polyamin hohen Molekulargewichts mit der Strukturformel3 wt% high molecular weight polyamine having the structural formula

CHA H ' 0 ³X ? CHA H '0 ³ X ?

I ^! \ ^C I ^! \ ^C

I C 4- C -C^ · " I C 4- C -C ^ "

I ^l I ^l

HH 0HH 0

95 Gew.% isoparaffinischem Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 21 cSt bei 38 C95% by weight isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 21 cSt at 38 C.

In der fertigen Emulsion betrug das Gewichtsverhältnis der Ureaselösung zur ölphase 0,82. 2 ml der obigen Emulsion wurden zu 30 ml einer Lösung gegeben, die 0,43 Mol Harnstoff, 0,1 Mol Natriumchlorid, 0,0008 Mol Phosphatpuffer und 0,1 ,u Clelands Reagenz enthielt. Es wurde mäßig gerührt, um die Emulsion in die gewünschte Form mit flüssiger Membranumhüllung zu bringen. Der pH-Wert der den Harnstoff enthaltenden Lösung wurde mit einem automatischen Titriergerät, das den überschüssigen gebildeten Ammoniak mit 10 normaler Salzsäure neutralisierte, auf 6,7 - 0,05 gehalten. (Beim pH-Wert 6,7 liegt eine Hälfte des gebildeten Ammoniaks im Überschuß über die mit dem Kohlendioxid Bicarbonat bildende Menge vor.) Bei diesem Versuch wurde die zur Neutralisation des überschüssigen gebildeten Ammoniaks erforderliche Menge Salzsäure in Abhängigkeit von der ZeitIn the finished emulsion, the weight ratio of the urea solution to the oil phase was 0.82. 2 ml of the above emulsion was added to 30 ml of a solution containing 0.43 mol of urea, 0.1 mol of sodium chloride, 0.0008 mol of phosphate buffer and 0.1 µ of Cleland's reagent. The agitation was moderate to bring the emulsion into the desired form with liquid membrane coating. The pH value of the urea-containing solution was, with an automatic titrator, the neutralized the excess ammonia formed with 10 normal hydrochloric acid to 6.7 - 0.05 held. (At pH 6.7, half of the ammonia formed is in excess of the amount that forms bicarbonate with the carbon dioxide.) In this experiment, the amount of hydrochloric acid required to neutralize the excess ammonia formed was a function of time

509846/0982509846/0982

aufgezeichnet.. Während der Versuche wurden die flüssigen Membranen entfernt und später wieder eingeführt.recorded .. During the experiments, the liquid membranes were removed and later reinserted.

Zu Anfang mußte die Salzsäuremenge erhöht werden, was eine durch das Enzym katalysierte Reaktion sowie den Transport von Harnstoff in die das Enzym enthaltende innere Phase und den Transport von Kohlendioxid und Ammoniak aus dieser Phase anzeigt. Wenn die Emulsionen entfernt wurden, hörte die Reaktion auf. Dies zeigt an, daß das Enzym nicht durch die flüssige Membran trat und daß die zu Anfang gemessene Reaktionsgeschwindigkeit derjenigen entsprach, die von der durch die flüssige Membran umhüllten Urease erzeugt wurde. Bei erneuter Einführung der Emulsion begann die Reaktion von neuem. Die Bildung von Ammoniak in diesen Versuchen wurde auch durch eine unabhängige spezifische Analyse des im Laufe der Zeit erzeugten Ammoniaks bestätigt.In the beginning, the amount of hydrochloric acid had to be increased, which is a reaction catalyzed by the enzyme and the transport of Urea into the inner phase containing the enzyme and the transport of carbon dioxide and ammonia from this phase. When the emulsions were removed the reaction stopped. This indicates that the enzyme has not passed through the liquid Membrane entered and that the reaction rate measured at the beginning corresponded to that produced by the urease enveloped by the liquid membrane. With again When the emulsion was introduced, the reaction started all over again. The formation of ammonia in these experiments was also through a independent specific analysis of ammonia generated over time confirmed.

Die Reaktionsgeschwindigkeiten betrugen etwa 1/50 von denjenigen, die unter ähnlichen Bedingungen mit nicht geschützter, frisch in der Harnstoff enthaltenden Lösung gelöster Urease erhalten wurden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist annehmbar. Ihre Verringerung im Vergleich zur Reaktionsgeschwindigkeit in der Harnstofflösung beruht auf mehreren Faktoren, nämlich der Denaturierung des Enzyms während der Einkapselung und verschiedener Beschränkungen beim Transport des MaterialsThe reaction rates were about 1/50 of those treated under similar conditions with unprotected, urease freshly dissolved in the urea-containing solution were obtained. The rate of reaction is acceptable. Their reduction compared to the reaction rate in the urea solution is due to several factors, namely denaturation of the enzyme during encapsulation; and various constraints in transporting the material

5098A6/09825098A6 / 0982

durch die flüssige Membran oder innerhalb der eingekapselten Phase.through the liquid membrane or within the encapsulated phase.

Beispiel 4 PhosphatentfernungExample 4 Phosphate removal

Da sich das Phosphation durch Hämodialyse nur schwer entfernen läßt, wäre eine unterstützende Methode besonders wertvoll. Das für die Einkapselung ausgewählte Reaktionssystem wird durch die natürlichen Vorgänge bestimmt, überschüssiges Phosphat im Körper kann durch Calcium in nicht physiologischer Weise ausgefällt werden. Bei dem ausgewählten System werden Calciumsalze von einer für Anionen durchlässigen flüssigen Membran umhüllt. Das Calciumkation wird von der flüssigen Membran zurückgehalten. Das Phosphatanion dringt durch die flüssige Membran und reagiert mit dem Calcium zu einem Calciumphosphatniederschlag, der in der inneren Phase der Emulsion verbleibt.Since the phosphate ion is difficult to remove by hemodialysis, a supportive method would be particularly valuable. The reaction system selected for encapsulation will be determined by natural processes, excess phosphate Calcium can be precipitated in the body in a non-physiological way. Will be in the selected system Calcium salts of a liquid permeable to anions Enveloped membrane. The calcium cation is retained by the liquid membrane. The phosphate anion penetrates through the liquid membrane and reacts with the calcium to form a calcium phosphate precipitate, which is in the inner phase of the Emulsion remains.

Dieses System wurde experimentell unter Verwendung von 15 Gew.% CaCl₂ und 5 Gew.% Ca(OH)₂ Reagenz untersucht, das in einer Anionen transportierenden flüssigen Membran eingeschlossen wurde.This system was tested experimentally using 15% by weight CaCl ₂ and 5% by weight Ca (OH) ₂ reagent enclosed in an anion-transporting liquid membrane.

Die ölphase der Emulsion bestand aus:The oil phase of the emulsion consisted of:

509846/0982509846/0982

95 Gew.% isoparaffinischem Schmieröl mit einer Viskosität von etwa 21 cSt bei 38°C95% by weight isoparaffinic lubricating oil with a viscosity of about 21 cSt at 38 ° C

2 Gew.% eines Gemisches aus primären und sekundären Aminen mit einem Molekulargewichtsbereich von 353 bis 393 und einer Ionenaustauschkapazitat von etwa 2,7 Milliäquivalenten/g, z.B. Amberlite LA 2 (Rohm und Haas)2% by weight of a mixture of primary and secondary amines with a molecular weight range from 353 to 393 and an ion exchange capacity of about 2.7 milliequivalents / g, e.g. Amberlite LA 2 (Rohm and Haas)

2 Gew.% Polyamin mit dem Molekulargewicht etwa 2000 und der folgenden Strukturformel2% by weight polyamine with a molecular weight of about 2000 and the following structural formula

CH₃ CH ₃

H-C^H-C ^

CH₃ CH ₃

1 Gew.% Sorbitanmonooleat1% by weight sorbitan monooleate

Die wässrige Phase wurde unter heftigem Rühren zu dem Öl gegeben, so daß sie 33 Gew.% der Gesamtmenge an wässriger und Ölphase ausmachte. Diese Emulsion aus 281 g wurde dann in 500 g einer Phosphatlösung dispergiert. Die rasche Phosphatentfernung geht aus der nachstehenden Tabelle 5 hervor.The aqueous phase was added to the oil with vigorous stirring so that it represented 33% by weight of the total amount of aqueous and Made the oil phase. This 281 g emulsion was then dispersed in 500 g of a phosphate solution. The rapid removal of phosphate is shown in Table 5 below.

Tabelle 5Table 5 PhosphatentfernungPhosphate removal Zeit, MinutenTime, minutes Phosphat, Gew.%Phosphate, wt.% 00 0,2730.273 22 0,1230.123 55 0,0730.073 1818th 0,0160.016 4444 0,0040.004

509846/0982509846/0982

Wenn die gesamten Phosphationen (0,5 g/Tag als Phosphor) entfernt werden sollen, kann die hierfür erforderliche Menge der in einer wässrigen Phase suspendierten Emulsion errechnet werden. Bezogen auf die oben angegebene Konzentration des Reagenz, und wenn das Reagenz 40 Vol.% der Suspension ausmacht, würden je Tag 57 cm benötigt.When all of the phosphate ions (0.5 g / day as phosphorus) are removed are to be, the required amount of the emulsion suspended in an aqueous phase can be calculated will. Based on the concentration of the reagent given above, and if the reagent makes up 40% by volume of the suspension, 57 cm would be required per day.

Example 5 Stability of the emulsions in vivo

Emulsionen, die zur Behandlung chronischer Urämie oral verabreicht werden, müssen im gastrointestinalen Trakt beständig sein. Für einen kritischen Stabilitätstest wurden hohe Dosen eines Giftstoffes in eine Emulsion eingeschlossen, um festzustellen, ob die flüssige Membran eine ausreichende Barriere bildet, um eine Tötung der Versuchstiere zu verhindern. Als Giftstoff wurde Natriumcyanid in der 10-fachen lethalen Dosis (10 χ LD 50) verwendet. Die Formulierung für die flüssige Membran war die gleiche, Ionen' ausschließende Formulierung, wie sie für die Entfernung von Ammoniak aus einer Lösung in synthetischem Darmsaft verwendet wurde. Für diesen Versuch wurden Albinoratten vom Wistar-Stamm verwendet. Außer den für die Ermittlung der LD 50 verwendeten Ratten dieser Art wurden drei Gruppen aus jeweils 10 Ratten verwendet. Eine Gruppe erhielt von einer flüssigen Membran umschlossenes destilliertes Wasser. Eine zweite Gruppe erhielt die von einer flüssigenEmulsions used orally for the treatment of chronic uremia must be persistent in the gastrointestinal tract. For a critical stability test, high doses were used of a toxin trapped in an emulsion to determine whether the liquid membrane has a sufficient barrier forms to prevent killing of the test animals. Sodium cyanide was used as a toxin in 10 times the lethal dose (10 χ LD 50) used. The formulation for the liquid membrane was the same 'ion exclusion' formulation, how it was used for the removal of ammonia from a solution in synthetic intestinal juice. For this attempt Wistar strain albino rats were used. Except for the rats of this species used for the determination of the LD 50 three groups of 10 rats each were used. One group received distilled water enclosed in a liquid membrane Water. A second group received that from a liquid one

509846/0982509846/0982

Membran umschlossene 10-fache lethale Dosis Natriumcyanid. Die eingekapselte wässrige Phase enthielt 0,5 Gew.% Natriumcyanid. Diese Natriumcyanidlosung wurde in einer Menge von 33 Gew.% in der gleichen ölphase emulgiert, wie sie bei der Entfernung von Ammoniak verwendet wurde. Die erhaltene Emulsion wurde dann vor der Verabreichung im gleichen Volumen Wasser suspendiert. Die dritte Gruppe erhielt die Kohlenwasserstoff lösung und die Natriumcyanidlosung als getrennte Flüssigkeiten, das heißt ohne flüssige Membranumhüllung. Alle diese Materialien wurden mittels einer Sonde oral verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 6 zusammengestellt. Membrane enclosed 10 times the lethal dose of sodium cyanide. The encapsulated aqueous phase contained 0.5% by weight of sodium cyanide. This sodium cyanide solution was in an amount of 33% by weight emulsified in the same oil phase as was used in the removal of ammonia. The received Emulsion was then suspended in an equal volume of water before administration. The third group received the hydrocarbon solution and the sodium cyanide solution as separate liquids, i.e. without a liquid membrane envelope. All these materials were administered orally by gavage. The results obtained are shown in Table 6.

509846/0982509846/0982

Table 6 Stability of the liquid membrane envelope in vivo

Zeit nach der
VerabreichungTime after
administration MinutenMinutes π
Ό
O
Oπ
Ό
O
O 55 MinutenMinutes .η
'*».η
'* » 3030th Stunde
Stundenhour
hours JO
B
OJO
B.
O 1
21
2 TagDay 11 TageDays 77th

Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3Group 1 Group 2 Group 3

von einer flüssigen von einer flüssigen wie Gruppe 2, jedoch Membran umhülltes Wasser Membran umhülltes HCN ohne Membranumhüllung HCN enveloped by a liquid by a liquid such as group 2, but membrane enveloped HCN without membrane enveloping

agil, futteraufnehmend agil, futteraufnehmendagile, forage-consuming agile, forage-consuming

agil, futteraufnehmendagile, feed-consuming

alle liegen am Bodenall are on the ground

alle totall dead

Diejenigen Ratten, denen die zehnfache lethale Dosis NaCN in Form der Emulsion verabreicht worden war, zeigten während des Versuches keine Anzeichen von Toxizität oder pharmakologische Wirkungen. Hieraus kann man schließen, daß die erfindungsgemäßen Emulsionen in vivo gute Stabilität besitzen.Those rats to which ten times the lethal dose of NaCN in the form of the emulsion had been administered showed during the Do not attempt any evidence of toxicity or pharmacological effects. From this it can be concluded that the invention Emulsions have good stability in vivo.

509846/0982509846/0982

Claims

(Λ j Resistant emulsion in the gastrointestinal tract for removal

of toxins from this tract from an internal phase that of an external, with the watery environment of the Gastrointestinal tract immiscible, surfactant-containing, permeable to toxins Phase is surrounded, the inner phase (a) a reagent for converting the through the outer into the inner phase contains squat toxins or (b) a catalyst which is insoluble in the outer phase and is able to convert the toxins that have penetrated through the external into the internal phase.

2. Emulsion according to claim 1, characterized in that the inner phase contains a reagent which is through the outer phase converts squat toxins into a form that does not pass through the outer phase.

3. Emulsion according to claim 1 and 2, characterized in that the outer phase is about 0.01 to about 10 wt.% One contains oil-soluble surfactant.

4. Emulsion according to claim 1 to 3, characterized in that the toxin from ammonia and the reagent from a Acid exists.

509846/0982

5. Emulsion according to claim 1 and 2, characterized in that the inner phase contains an enzyme catalyst.

6. Emulsion according to claim 1 to 5, characterized in that that it produces a non-toxic substance as a conversion product, which is derived from the internal phase of the emulsion enters the gastrointestinal tract.

7. Emulsions according to claim 1 to 6, characterized by a first emulsion, the inner phase of which contains a catalyst to remove toxins that have penetrated the outer phase capable of converting into a product that penetrates through the outer phase of a second emulsion into its inner phase, and there from the reagent or catalyst contained in this phase into the outer phase of the second Emulsion not being converted into product.

8. Emulsion according to claim 7, characterized in that the first emulsion contains urease as a catalyst and the toxin consists of urea.

9. In the gastrointestinal tract, permanent emulsion for the delayed Release of an active ingredient, which emulsifies in a water-immiscible phase a medically effective Compound contains, in this phase to about 0.01 to

509846/0982

About 10% by weight is soluble, so that the medically active compound over a longer period of time by the phase immiscible with water is released into the gastrointestinal tract.

10. Emulsion according to claim 9, characterized in that the water-immiscible phase 0.01 to 10 wt.% an oil-soluble surfactant.

11. Emulsion according to claim 9 and 10, characterized in that the medically active compound of sodium salicylate, Trimethaphane, camphor sulfonate, trimethadione, Metronidazole or penicillin 0, especially in the form of its water-soluble potassium salt.

schrkö

509846/0982