DE2513954A1 - 7- (ALPHA-FUROYLUREIDOARYL- AND -CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) -CEPHALOSPORINE - Google Patents
7- (ALPHA-FUROYLUREIDOARYL- AND -CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) -CEPHALOSPORINEInfo
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Description
PFENNING - MAAS - SEILER
MEü !!Cl - LHMKE - SPOTTPFENNING - MAAS - SEILER
MEü !! Cl - LHMKE - Mockery
SCHLElSSHEIMERSTa 299SCHLElSSHEIMERSTa 299
X-4283 AX-4283 A
7-(alpha-Furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-7- (alpha-furoylureidoaryl- and -cyclohexadienylacetamido) -
cephalosporinecephalosporins
Die Erfindung betrifft neue ureidosubstituierte Cephalosporine, die über ein breites antibiotisches Spektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen verfügen.The invention relates to new ureido-substituted cephalosporins that oppose a broad antibiotic spectrum have gram-positive and gram-negative microorganisms.
Mehrere Antibiotics aus der Klasse der Cephalosporine haben eine wichtige Bedeutung bei der Behandlung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen erreicht. So werden bei spielsweise die bekannten Cephalosporinantibiotica Cephalothin, Cephaloglycin, Cephaloridin und Cephalexin im breiten Maße zur Behandlung von Infektionen beim Menschen eingesetzt. Die Entwicklung n^uer Cephalosporinantibiotica mit besserer antibiotischer Wirksamkeit, und insbesondere mit einem breiteren Aktivitätsspektrum gegenüber den gramnegativen Mikroorganismen, wird mit ziemlichem Einsatz fortgesetzt.Several antibiotics from the class of the cephalosporins have achieved an important role in the treatment and control of infectious diseases in humans . For example , the known cephalosporin antibiotics cephalothin, cephaloglycine, cephaloridin and cephalexin are widely used for the treatment of infections in humans. The development of new cephalosporin antibiotics with better antibiotic activity, and in particular with a broader spectrum of activity against the gram-negative microorganisms, continues with considerable effort.
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Cephalosporine mit einer substituierten alpha-Aminogruppe an der 7-Arylacetamidoseitenkette sind bereits bekannt. In US-PS 3 646 024 werden beispielsweise bestimmte 7-/alpha-(3-Imidoylureido)arylacetamido/cephalosporansäuren beschrieben. alpha-Ureidophenylacetamidocephalosporansäuren gehen aus US-PS 3 673 183 hervor.Cephalosporins with a substituted alpha-amino group on the 7-arylacetamido side chain are already known. For example, US Pat. No. 3,646,024 discloses certain 7- / alpha- (3-imidoylureido) arylacetamido / cephalosporanic acids described. Alpha-ureidophenylacetamidocephalosporanic acids are running out U.S. Patent 3,673,183.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen strukturell darin, daß bei ihnen der Cephalosporindihydrothiasinring in Stellung 3 mit: einer Heterocyclothiomethylgruppe substituiert ist. Die vorliegenden Cephalosporinantibiotica verfügen ferner auch über ein breiteres Wirkungsspektrum, da sie nicht nur das übliche hohe. Aktivitätsspektrum gegenüber grampositiven Mikroorganismen besitzen, sondern ferner auch in hohem Maße wirksam sind gegenüber einem breiten Spektrum gramnegativer Mikroorganismen, was für die bekannten Verbindungen nicht gilt.The compounds according to the invention differ structurally from the known compounds in that they the cephalosporin dihydrothiasin ring in position 3 with: one Heterocyclothiomethyl group is substituted. The present cephalosporin antibiotics also have a broader spectrum of action, as they are not only the usual high. Spectrum of activity against gram-positive microorganisms but are also highly effective against a wide range of gram-negative microorganisms, which does not apply to the known compounds.
Die erfindungsgemäßen neuen Cephalosporinantibiotica haben die Formel IThe new cephalosporin antibiotics according to the invention have the formula I.
ι ι 0 OHOH .. Ii z ^-C-N-C-N-CH-C-Nι ι 0 OHOH .. II z ^ -CNCN-CH-CN
CH2-S-RCH 2 -SR
COOR,COOR,
worin Z für Sauerstoff.oder Schwefel steht, R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,where Z is oxygen or sulfur, R 1 is hydrogen or methyl,
R für Phenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Halo^enphenyl,R for phenyl, methylphenyl, hydroxyphenyl, halo ^ enphenyl,
hydroxysubstituiertes Halogenphenyl, Thienyl, Furyl oder . 1,4-Cyclohexadienyl steht,hydroxy-substituted halophenyl, thienyl, furyl or . 1,4-cyclohexadienyl stands,
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einen Rest der Formelna remainder of the formulas
N NN N
N- NN- N
oderor
R.R.
bedeutet,means,
worin R3 für C1-C4-AIlCyI steht,wherein R 3 is C 1 -C 4 -AlCyI,
Wasserstoff, Indänyl, Phthalidyl oder Acyloxymethyl der FormelHydrogen, indenyl, phthalidyl or acyloxymethyl the formula
-CH2-O-C-Y-CH 2 -OCY
bedeutet,means,
worin Y für C1-C4-AIlCyI oder Phenyl steht,wherein Y is C 1 -C 4 -AlCyI or phenyl,
oder sind, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht, pharmazeutisch unbedenklxche nichttoxische Salze von Verbindungen der obigen Formel I.or, if the substituent R 3 is hydrogen, are pharmaceutically acceptable non-toxic salts of compounds of the above formula I.
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In der obigen Formel I bezieht sich die Angabe "Methylphenyl" auf Mono- und Dimethylphenylgruppen, wie 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl oder 3,5-Dimethylphenyl. Unter "Hydroxyphenyl" werden 3- und 4-Monohydroxypheny!gruppen sowie 3#4-Dihydroxy- und 2,4-Dihydroxypheny!gruppen verstanden. Die Bezeichnung "Halogenphenyl" bezieht sich auf Fluor-, Chloroder Brdmphenylreste, wie 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphehyl oder 4-Fluorphenyl. Die Angabe "hydroxysubstituiertes Halogenphenyl" bezieht sich auf 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl. Unter Thienyl und Furyl werden die entsprechenden 2- und 3-Isomeren verstanden..In Formula I above, the term "methylphenyl" refers to mono- and dimethylphenyl groups such as 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl or 3,5-dimethylphenyl. “Hydroxyphenyl” is understood to mean 3- and 4-monohydroxyphenyl groups and also 3 # 4-dihydroxy and 2,4-dihydroxyphenyl groups. The term "halophenyl" refers to fluorine, chlorine or bromophenyl radicals such as 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophehyl or 4-fluorophenyl. The term "hydroxy substituted halophenyl" refers to 3-chloro-4-hydroxyphenyl, 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, or 3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl. Thienyl and furyl are understood to mean the corresponding 2- and 3-isomers.
Der heterocyclische Rest in Stellung 3 des Cephemrings ist, wie oben erwähnt, mit einer Cj-C.-Alkylgruppe substituiert.The heterocyclic radical in position 3 of the cephem ring is as mentioned above, substituted with a C1 -C4 alkyl group.
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Typische Beispiele dieser Gruppen sind 1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl, 1-Äthyl-iH-tetrazol-5-yl, 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl und ähnliche niederalkylsubstituierte Tetrazol- sowie Thiadiazolgruppen.Typical examples of these groups are 1-methyl-iH-tetrazol-5-yl, 1-ethyl-iH-tetrazol-5-yl, 5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl and like lower alkyl substituted Tetrazole and thiadiazole groups.
Die Verbindungen der Formel I, worin der Substituient R1 für Wasserstoff steht, werden hergestellt/ indem man ein 7-Phenylglycylamido-, ein substituiertes Phenylglycylamido oder ein 1,^Cyclohexadienylglycylamido-S-tetrazolthiomethyl- oder -thiadiazolthiomethylsubstituiertes-Cephalosporin der folgenden Formel II mit Furoyl- oder Thenoylisocyanat nach folgendem Reaktionsschema miteinander umsetzt:The compounds of the formula I in which the substituent R 1 is hydrogen are prepared by adding a 7-phenylglycylamido, a substituted phenylglycylamido or a 1, ^ cyclohexadienylglycylamido-S-tetrazolthiomethyl- or -thiadiazolthiomethyl-substituted-cephalosporin of the following formula II Furoyl or thenoyl isocyanate reacts with one another according to the following reaction scheme:
0 H0 H
NH2-CH-C-N.
RNH 2 -CH-CN.
R.
IIII
COOHCOOH
Formel I (R'=R =H) ,Formula I (R '= R = H),
worin die Substituenten R, R. und Z obige Bedeutung haben.wherein the substituents R, R. and Z have the above meanings.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R' Methyl bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der obigen Formel II mit N-(alpha-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid oder N-(alpha-Thenoyl)-N-methylcarbamoylchloridThose compounds of the formula I in which the substituent R 'is methyl are prepared by adding a Compound of formula II above with N- (alpha-furoyl) -N-methylcarbamoyl chloride or N- (alpha-thenoyl) -N-methylcarbamoyl chloride
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der Formelthe formula
acyliert.acylated.
Die Herstellung des Carbamoylchlorids erfolgt durch Umsetzen von N-Methyl-2-furamid oder N-Methylthiophen-2-carboxamid mit n-Butyllithium bei -78 0C, wodurch das Lithiumsalz entsteht, und nachfolgende Umsetzung dieses Lithiumsalzes mit Phosgen. Die Reaktion wird in der Kälte (-78 0C) in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.The preparation of the carbamoyl chloride obtained by reacting N-methyl-2-furamide, or N-methylthiophene-2-carboxamide with n-butyllithium at -78 0 C, is produced whereby the lithium salt, and subsequently reacting this lithium salt with phosgene. The reaction is performed in the cold (-78 0 C) in an inert solvent such as tetrahydrofuran performed.
Die Acylierung des Glycylamidocephalosporins der Formel II mit dem Carbamoylchlorid wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -15 und 10 0C in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors vorgenommen.The acylation of the Glycylamidocephalosporins of formula II with the carbamoyl chloride is carried out in an inert solvent at temperatures between about -15 and 10 0 C in the presence of a hydrogen halide.
Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart inerter Lösungsmittel vorgenommen, wie Acetonitril oder Tetrahydrofuran. Als Halogenwasserstoffakzeptoren lassen sich tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, sowie Alkylenoxide, wie Propylenoxid oder Butylenoxid, verwenden. Man arbeitet mit äquimolaren Mengen an Ausgangsmaterial und Carbamoylchlorid. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der der Substituent R1 für Methyl steht, wird beispielsweise 7-(D-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und durch Zugabe von Bis(trimethylsilyl)acetamid zu der Suspension in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf etwa 0 0C gekühlt und mit einer äquimolaren Menge N-(alpha-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte etwa 2 Stunden gerührt, worauf man esThe reaction is expediently carried out in the presence of inert solvents, such as acetonitrile or tetrahydrofuran. Tertiary amines, such as triethylamine or pyridine, and alkylene oxides, such as propylene oxide or butylene oxide, can be used as hydrogen halide acceptors. Equimolar amounts of starting material and carbamoyl chloride are used. To prepare a compound of the formula I in which the substituent R 1 is methyl, for example 7- (D-phenylglycylamido) -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4- carboxylic acid suspended in dry tetrahydrofuran and brought into solution by adding bis (trimethylsilyl) acetamide to the suspension. The solution is cooled to about 0 0 C and treated with an equimolar amount of N- (alpha-furoyl) -N-methylcarbamoylchlorid in tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred in the cold for about 2 hours, after which it is
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auf Raumtemperatur kommen läßt und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert.lets come to room temperature and the product with a organic solvent such as ethyl acetate extracted.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 7-Thienylglycylamido-/ 7-Furylglycylamido-, 7-Phenylglycylamido- und V-substituierten-Phenylglycylamido-a-heterocyclothiomethylcephalosporine der Formel II werden hergestellt, indem man eine T-Amino-S-heterocyclothiomethyl-substituierte-cephalosporinkernverbindung mit einem aktiven Derivat von Phenylglycin oder einem substituierten Phenylglycin, beispielsweise dem Säurechlorid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors, wie Triäthylamin oder Natriumcarbonat, acyliert, wodurch man das als Ausgangsmaterial benötigte acylierte Phenylglycylamidocephalosporin erhält.The 7-thienylglycylamido / 7-furylglycylamido, 7-phenylglycylamido and V-substituted-phenylglycylamido-α-heterocyclothiomethylcephalosporins of Formula II are prepared by adding a T-amino-S-heterocyclothiomethyl-substituted-cephalosporin nucleus compound with an active derivative of phenylglycine or a substituted phenylglycine, for example the acid chloride, in the presence of a hydrogen halide, such as triethylamine or sodium carbonate, acylated, whereby the acylated phenylglycylamidocephalosporin required as starting material is obtained.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin der Substituent R für 1,4-Cyclohexadienyl-i-yl steht, erfolgt durch Acylierung der 7-Amino-3-(1-niederalkyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)- oder -(5-niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem aktiven Derivat von alpha-Amino-alpha-(1,4-cyclphexadienyl)essigsäure. Die Cyclohexadienylessigsäure wird zur Verwendung als Acyliermittel in ein aktives Derivat umgewandelt, beispielsweise ein Derivat, das durch Umsetzen mit ChloräthyIformiat entsteht.The compounds of the formula II in which the substituent R is 1,4-cyclohexadienyl-i-yl are prepared by acylation of the 7-amino-3- (1-lower alkyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) - or - (5-lower alkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid with an active derivative of alpha-amino-alpha- (1,4-cyclphexadienyl) acetic acid. The cyclohexadienylacetic acid is converted to an active derivative, for example, for use as an acylating agent Derivative that is formed by reacting with chloroethyl formate.
Die Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel II mit Furoyl- oder Thenoylisocyanat wird in folgender Weise durchgeführt: Das Ausgangsmaterial der Formel II wird bei etwa 2O bis 25 0C in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und zur Bildung einer homogenen Lösung mit einem Überschuß an einem Silyliermittel, wie Bis(trimethylsiIyI) acetamid (BSA) oder Monosilylacetamid (MSA) versetzt. Als inerte Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Dioxan verwenden. Nach Bildung einer Lösung des silylierten Derivats des Ausgangsmaterials wird das Reaktionsgemisch in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf eine Temperatur von etwaThe reaction of the starting material of the formula II with furoyl or thenoyl isocyanate is carried out in the following way: The starting material of the formula II is suspended in an inert solvent at about 2O to 25 0 C and to form a homogeneous solution with an excess of a silylating agent such as Bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA) or monosilylacetamide (MSA) are added. Tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform or dioxane, for example, can be used as inert solvents. After formation of a solution of the silylated derivative of the starting material, the reaction mixture is brought to a temperature of about
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-75 bis -80 0C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit überschüssigem Isocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in der Kälte etwa 3 Stunden gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt. Zur Zersetzung von überschüssigem SiIyliermittel versetzt man das Reaktionsgsmisch mit Methanol, worauf man das Gemisch zur Entfernung der flüchtigen Lösungsmittel unter vermindertem Druck eindampft. Hierauf wird das Ureidoreaktionsprodukt mit Äthylacetat aus dem Rückstand extrahiert. Das Produkt wird durch ein saures-basisches Waschen gereinigt, und es läßt sich durch Umkristallisieren weiter reinigen.-75 to -80 0 C cooled. Excess isocyanate is added to the cooled solution. The reaction mixture is then stirred in the cold for about 3 hours, after which it is allowed to come to room temperature. To decompose excess silylating agent, methanol is added to the reaction mixture, whereupon the mixture is evaporated under reduced pressure to remove the volatile solvent. The ureido reaction product is then extracted from the residue with ethyl acetate. The product is purified by acid-basic washing and it can be purified further by recrystallization.
Nach den oben beschriebenen Herstellungsverfahren wird beispielsweise 7-Amino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat zu T-Phenylglycylamido-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) ~3-cephem~4-carbonsäure acyliert. Das dabei erhaltene Acylierungsprodukt wird dann nach Auflösen des Phenylglycylamidoacylierungsprodukts in Tetrahydrofuran mit MonosiIyIacetamid mit Furoylisocyanat umgesetzt, wodurch man eine erfindungsgemäße Verbindung erhält, bei der der Substituent R Phenyl bedeutet, der Substituent 'R. für 1-Methyl-iH-tetrazol steht, der Substituent R1 Wasserstoff bedeutet und der Substituent R~ für Wasserstoff steht.According to the manufacturing process described above, for example, 7-amino-3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid with phenylglycyl chloride hydrochloride in the presence of sodium carbonate to give T-phenylglycylamido-S- ( 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) ~ 3-cephem ~ 4-carboxylic acid acylated. The acylation product obtained is then, after dissolving the phenylglycylamidoacylation product in tetrahydrofuran with monosilylacetamide, reacted with furoyl isocyanate, whereby a compound according to the invention is obtained in which the substituent R denotes phenyl, the substituent 'R. is 1-methyl-iH-tetrazole, the substituent R 1 is hydrogen and the substituent R ~ is hydrogen.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R2 für Acyloxymethyl steht, werden hergestellt, indem man ein Salz, beispielsweise ein Alkalisalz, der freien Säure der Formel I mit einem Niederalkanoyloxymethylhalogenid oder mit einem Halogenmethylbenzoat umsetzt. Geeignete Niederalkanoyloxynethylhalogenide sind beispielsweise Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat, Brommethylacetat, Bromine thy lbutyrat, ChIormethylpivaloat und ähnliche Halogenmethylester geradkettiger oder verzweigtkettiger C.j-^-Alkylcarbonsäuren. FallsThose compounds of the formula I in which the substituent R 2 is acyloxymethyl are prepared by reacting a salt, for example an alkali metal salt, of the free acid of the formula I with a lower alkanoyloxymethyl halide or with a halomethyl benzoate. Suitable lower alkanoyloxynethyl halides are, for example, chloromethyl acetate, chloromethyl propionate, bromomethyl acetate, bromine thy lbutyrate, chloromethyl pivaloate and similar halomethyl esters of straight-chain or branched-chain C 1-4 alkyl carboxylic acids. If
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der Substituent Y für Phenyl steht, dann lassen sich zur Herstellung des Benzoyloxymethylesters in ähnlicher Weise Brom- oder Chlormethylbenzoat verwenden. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man das Salz einer Cephalosporinsäure der Formel I, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz, mit dem Halogenmethylester in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 55 0C umsetzt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC), Tetrahydrofuran oder Dioxan. Durch Umsetzen von Natrium-7-^alpha(3-furoyl-1-ureido) phenylacetamido/-3-(1-methyl~iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in wässrigem Dimethylformamid mit Chlormethylacetat erhält man beispielsweise den Acetoxymethy!ester der Cephalosporinsäure.If the substituent Y is phenyl, bromine or chloromethyl benzoate can then be used in a similar manner to prepare the benzoyloxymethyl ester. The reaction is carried out by the salt of a cephalosporanic of the formula I, for example the sodium or potassium salt, is reacted with the Halogenmethylester in an inert solvent at a temperature of about 20 to about 55 0 C.,. Examples of suitable inert solvents are dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), tetrahydrofuran or dioxane. Obtained by reacting sodium 7- ^ alpha (3-furoyl-1-ureido) phenylacetamido / -3- (1-methyl ~ iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate in aqueous dimethylformamide with chloromethyl acetate one example is the acetoxymethyl ester of cephalosporic acid.
Die Herstellung der 5-Indanylester der Formel I erfolgt durch Verestern der Cephalosporinsäure mit dem phenolischen 5-Indanol. Die Indanylester lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, wie sie zur Herstellung phenolischer Ester von Carbonsäuren verwendet werden. So wird beispielsweise.ein aktives Derivat der Cephalosporinsäure, wie es beispielsweise mit Äthylchlorformiat entsteht, mit 5-Indanol umgesetzt. The 5-indanyl esters of the formula I are prepared by Esterification of cephalosporic acid with the phenolic 5-indanol. The indanyl esters can be prepared by conventional methods such as those used for the preparation of phenolic esters of Carboxylic acids can be used. For example, an active derivative of cephalosporic acid, such as with ethyl chloroformate, reacted with 5-indanol.
Zur Herstellung der Phthalidylester der Formel I wird Bromphthalid mit einem Salz der Cephalosporinsäure, beispielsweise dem Natrium- oder Kaliumsalz, umgesetzt. Die Herstellung von Bromphthalid der FormelTo prepare the phthalidyl esters of the formula I, bromophthalide is used reacted with a salt of cephalosporic acid, for example the sodium or potassium salt. The production of bromophthalide of the formula
erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzen von Phthalid mit N-Bromsuccinimid.takes place in a known manner by reacting phthalide with N-bromosuccinimide.
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Die Acyloxymethy!ester der Formel I sind oral wirksame Formen der antibiotischen Säuren.The acyloxymethyl esters of the formula I are orally active forms of antibiotic acids.
Die Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Salze der Verbindungen der Formel I erfolgt nach in der Cephalosporinchemie üblichen Methoden. Typische pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise die Alkalisalze, wie die Narium-, Kalium oder Lithiumsalze, das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, die niederen aliphatischen Ammoniumsalze, beispielsweise die mit Methylamin, Dimethylamine Diäthylamin oder Di-n-propylamin gebildeten Salze, sowie die Hydroxyalky!ammoniumsalze, beispielsweise die mit Äthanolamin oder Diäthanolamin gebildeten Salze. Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind die Alkalisalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalse. Zur Herstellung entsprechender pharmazeutisch unbedenklicher Salze der Verbindungen der Formel I wird die freie Säureform des Antibiotikums beispielsweise mit einem Alkalihydroxid oder einem Alkalicarbonat oder mit Ammoniumhydroxid oder auch mit dem gewünschten Alkylamin oder Äthanolamin neutralisiert.The preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula I is carried out according to methods customary in cephalosporin chemistry. Typical pharmaceutically acceptable salts are for example the alkali salts, such as the sodium, potassium or lithium salts, the calcium salt, the ammonium salt, the lower aliphatic ammonium salts, for example those with Methylamine, dimethylamine diethylamine or di-n-propylamine salts formed, as well as the hydroxyalkyl ammonium salts, for example the salts formed with ethanolamine or diethanolamine. Preferred pharmaceutically acceptable salts are the alkali salts, for example the sodium or potassium salts. For the production of corresponding pharmaceutically safe The free acid form of the antibiotic becomes salts of the compounds of the formula I, for example with an alkali metal hydroxide or an alkali carbonate or with ammonium hydroxide or with the desired alkylamine or ethanolamine.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind folgende:Examples of compounds of the formula I are as follows:
7-/,alpha- (3-alpha-Furoyl-1 -ureido) -alpha-pheny lacetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7 - /, alpha- (3-alpha-furoyl-1 -ureido) -alpha-pheny lacetamido / -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
7-/alpha- (3-alpha-Furoy 1-1 -ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido/-3-(5-methy 1-1 r3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-Furoy 1-1 -ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (5-methy 1-1 r 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoy1-1-ureido)-alpha-(alpha-thienyl) acetamidoZ-S-d-äthyl-iH-tetrazol-S-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-Furoy1-1-ureido) -alpha- (alpha-thienyl) acetamidoZ-S-d-ethyl-iH-tetrazol-S-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
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7-/alpha-(3-alpha-Furoy1-1-ureido)-alpha-(alpha-fury1)acetamido/-3-(5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure/ 7- / alpha (3-alpha-Furoy1-1-ureido) -alpha- (alpha-fury1) acetamido / 3- (5-isopropyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem -4-carboxylic acid /
7-/alpha-(3-alpha-Furoy1-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/^-(i-methyl-iH-tetrazol-5-y lthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-Furoy1-1-ureido) -alpha- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) acetamido / ^ - (i-methyl-iH-tetrazol-5-y lthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-i-ureido)-alpha-(3-hydroxyphenyl)-acetamido_/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-i-ureido) -alpha- (3-hydroxyphenyl) -acetamido _ / - 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
7-^alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alpha-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure, 7- ^ alpha- (3-alpha-furoyl-1-ureido) -alpha- (1,4-cyclohexadien-1-yl) acetamido / -3- (i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3 -cephera-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoy1-1-ureido)-alpha-(4-chlorphenyl)-acetamido/^- (5-nethyl-1,3,4-thiadiazol-2-y lthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-Furoy1-1-ureido) -alpha- (4-chlorophenyl) -acetamido / ^ - (5-nethyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3- cephem-4-carboxylic acid ,
7-/_alpha- (3-alpha-Furoy 1-1-ureido) -alpha- (4-methylphenyl) acetamido/-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadia3ol-2-ylthioraethyl)-3-cephen-4-carbonsäure, 7 - / _ alpha- (3-alpha-Furoy 1-1-ureido) -alpha- (4-methylphenyl) acetamido / -3- (5-ethyl-1,3,4-thiadia3ol-2-ylthioraethyl) -3- cephen-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Fufoyl-1-ureido)-alpha-(3/5-dichlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephera-4-carbonsäure,7- / alpha- (3-alpha-fufoyl-1-ureido) -alpha- (3 / 5-dichloro-4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3 -cephera-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoy1-1-ureido)-alpha-(3-bromphenyl)-acetamiGo/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-Furoy1-1-ureido) -alpha- (3-bromophenyl) -acetamiGo / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4- carboxylic acid,
7-,/alpha- (3-alpha-Thenoyl) -1-ureido) -alpha-phenylacetaraido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7 -, / alpha- (3-alpha-thenoyl) -1-ureido) -alpha-phenylacetaraido / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
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7-/alpha-(3-alpha-Thenoy1-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure/ 7- / alpha- (3-alpha-Thenoy1-1-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) -acetamido / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid /
7-/alpha-(3-alpha—thenoyl-1-ureido)-alpha-(alpha—thienyl)-acetamido/^-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-thenoyl-1-ureido) -alpha- (alpha-thienyl) -acetamido / ^ - (5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem -4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Thenoyl-3-methy1-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-thenoyl-3-methy1-1-ureido) -alpha-phenylacetamido / -3- (i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-ß-Thenoy1-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-(5-methyl-1, 3#4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -S-cephein-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-ß-Thenoy1-1-ureido) -alpha-phenylacetamidoy-S- (5-methyl -1,3 # 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -S-cephein-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-3-metyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetra3ol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-3-methyl-1-ureido) -alpha-phenylacetamido / -3- (1-methyl-iH-tetra3ol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(alphathienyl)acetamido/-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-3-methyl-1-ureido) -alpha- (alphathienyl) acetamido / -3- (5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl) acetamidoi/-3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-3-methyl-1-ureido) -alpha- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) acetamidoi / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid ,
7-/alpha- (3-alpha-furoy 1-3-methy 1-1 -ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3/4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure,7- / alpha- (3-alpha-furoy 1-3-methy 1-1 -ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (5-methyl-1,3 / 4-thiadiazole-2- ylthiomethyl) 3-cephem-4-carboxylic acid,
sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze obiger Verbindungen.and the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of the above compounds.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze hemmen das Wachstum von Mikroorganismen, die bei Tieren und Menschen Krankheiten hervorrufen. Insbesondere hemmen diese Verbindungen das Wachstum eines breiten Spektrums gramnegativer und grampositiver Mikroorganismen. Mit den obigen Verbindungen läßt sich ferner das Wachstum penicillinresistenter Staphylococcus-Organismen hemmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Tier und Mensch, die auf grampositive und gramnegative Mikroorganismen zurückzuführen sind. Die Furoyl- und Thenoylureidocephalosporine sind wirksam gegenüber gramnegativen Mikroorganismen der indolpositiven und indolnegativen Proteus sp., aerobacter sp., Pseudomonas, Enterobacter sp., Serratia, wie S. marcescens, Escherichia coli und Klebsiella. Sie sind ferner äußerst v/irksam gegenüber Bakterien der Gruppe Streptococcus D sowie gegenüber Styphylococcus aureus und penicillinresistenten Stämmen von Staphylococcus.The compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable ones Salts inhibit the growth of microorganisms that cause disease in animals and humans. In particular these compounds inhibit the growth of a wide range of gram-negative and gram-positive microorganisms. With the above compounds also make the growth more penicillin resistant Inhibit Staphylococcus organisms. The compounds according to the invention are therefore suitable for combating of infectious diseases in animals and humans that can be traced back to gram-positive and gram-negative microorganisms. The furoyl- and thenoylureidocephalosporins are effective against gram-negative microorganisms of the indole-positive and indole-negative Proteus sp., aerobacter sp., Pseudomonas, Enterobacter sp., Serratia such as S. marcescens, Escherichia coli and Klebsiella. They are also extremely effective towards Bacteria of the group Streptococcus D as well as against Styphylococcus aureus and penicillin-resistant strains of Staphylococcus.
Die Verbindungen der Formel I können parenteral verabreicht werden, beispielsweise intramuskulär oder intravenös. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in nichttoxischen Dosen zwischen etwa 25 und etwa 1000 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht, dann eignen sich diese Verbindungen zur Behänd-Iving von Infektionskrankheiten, die sowohl durch grampositive als auch durch gramnegative Mikroorganismen hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für derartige Verabreichungen als wässrige Suspensionen oder Lösungen, die sich zur Injektion eignen, formuliert werden. So kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Alkalisalze beispielsweise zu für eine Injektion geeigneten sterilen wässrigen Lösungen formulieren, oder es lassen sich aus ihnen in einem zur Injektion geeigneten sterilen pharmazeutischen Träger sterile Suspensionen herstellen. Für eine intravenöse Verabreichung kann man die Salzform einer erfindungsgemäßen Verbindung, beispielsweise das riatriumsalz, in einer der üblichen klinischen I.V.-Lösungen, beispielsweiseThe compounds of the formula I can be administered parenterally, for example intramuscularly or intravenously. Will the compounds according to the invention in non-toxic doses between about 25 and about 1000 mg per kilogram of body weight administered, then these compounds are suitable for hand-iving of infectious diseases caused by both gram-positive and gram-negative microorganisms will. The compounds according to the invention can be used for such administrations as aqueous suspensions or solutions, suitable for injection. The compounds according to the invention can thus be used in the form of the alkali metal salts for example, to formulate sterile aqueous solutions suitable for injection, or it can be omitted prepare sterile suspensions for them in a sterile pharmaceutical carrier suitable for injection. For one Intravenous administration can be the salt form of a compound of the invention, for example the riatric salt, in one of the usual clinical I.V. solutions, for example
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in I.V.-Dextrose, lösen, und diese Lösung dann durch einen I.V.-Tropfer verabreichen.in IV dextrose, and then administer this solution through an IV dropper.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Formel I, bei denen der Substituent R für Phenyl/ Hydroxyphenyl/ Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes HaIogenphenyl oder Thienyl steht.Preferred compounds according to the invention are those of the formula I in which the substituent R is phenyl / Hydroxyphenyl / halophenyl, hydroxy-substituted halophenyl or thienyl.
Vor allem werden dabei solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen der Substituent R Phenyl, Hydroxyphenyl oder hydroxysubstituiertes Halogenphenyl/ insbesondere hydroxysubstituiertes Chlorphenylf bedeutet, und die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon. Beispiele der oben erwähnten bevorzugten Verbindungen sind:In particular, compounds of the formula I are used preferred in which the substituent R is phenyl, hydroxyphenyl or hydroxy-substituted halophenyl / especially hydroxy-substituted Means chlorophenylf, and the corresponding pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof. Examples of the preferred compounds mentioned above are:
7-/alpha- (3-alpha-Furoyl-t-ureido) -alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylhhiomethyl) -S-cephem-^carbonsäure,7- / alpha- (3-alpha-furoyl-t-ureido) -alpha-phenylacetamido / -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylhhiomethyl) -S-cephem- ^ carboxylic acid,
7-/alpha-{3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/^-(5-methyl-1,3/4~thiadiazol-2-ylthionethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- {3-alpha-furoyl-1-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) -acetamido / ^ - (5-methyl-1,3 / 4-thiadiazol-2-ylthionethyl) -3-cephem -4-carboxylic acid,
7-/alpha-(3-alpha-Furoyi-1-ureido) -alpha-(3-hydroxyphenyl) acetamido/^- (i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure/ 7- / alpha- (3-alpha-Furoyi-1-ureido) -alpha- (3-hydroxyphenyl) acetamido / ^ - (i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid /
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido) -alpha- (3-chlor-4-hydroxyphenyl) acetamid£/-3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyI) 3-cephem-4-carbonsäure/ 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-1-ureido) -alpha- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) acetamide £ / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carboxylic acid /
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alpha-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder7- / alpha- (3-alpha-furoyl-1-ureido) -alpha- (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (5-methyl-1 , 3,4-thiadiazole-2- ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid or
7-/alpha- (3-alpha-Furoyl-3-methyl-1-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetaraido/-3- (i-methyl-iH-tetrci.Jol-S-ylthiontethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-3-methyl-1-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetaraido / -3- (i-methyl-iH-tetrci.Jol-S-ylthiontethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,
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sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze obiger Verbindungen.as well as the pharmaceutically acceptable non-toxic salts of the above connections.
Die antibiotische Wirksamkeit der Verbindungen der. Formel I wird für zwei der bevorzugten Verbindungen in den folgenden Tabellen I und II anhand entsprechender in vitro-Versuchswerte belegt. In den Tabellen sind die Minimalinhibierungskonzentrationen (MIC) der Testverbindungen gegenüber den jeweils angeführten grampositiven und graxonegativen Mikrooraanismen angegeben. Die MIC-Werte sind nach der Gradienten-Platten-Methode bestimmt, wie sie im wesentlichen von Bryson und Szybalski in Science 116, 45- 46 (1952) beschrieben ist.The antibiotic effectiveness of the compounds of the. Formula I is used for two of the preferred compounds in the following Tables I and II proven on the basis of corresponding in vitro test values. In the tables are the minimum inhibition concentrations (MIC) of the test compounds against the listed gram-positive and graxonegative micro-organisms specified. The MIC values are according to the gradient plate method determined as essentially described by Bryson and Szybalski in Science 116, 45-46 (1952) is.
In der Tabelle I ist die in vitro erhaltene antibiotische Wirksamkeit der Testverbindungen gegenüber typischen gramnegativen Mikroorganismen angegeben. Aus Tabelle II gehen die Inhibierungswerte in Form von MIC-Werten gegenüber Klinikisolaten von penicillinresistenten Staphylococcus-Mikroorganismen sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Serum hervor.In Table I is the antibiotic obtained in vitro Efficacy of the test compounds against typical gram-negative microorganisms indicated. Go from Table II the inhibition values in the form of MIC values Clinical isolates of penicillin-resistant Staphylococcus microorganisms both in the presence and in the absence of serum.
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Antibiotische Wirksamkeit von 7-/alpha-(3-Furoyl-1-ureido) phenyl(hydroxyphenyl)acetamido/cephalosporinen gegenüberAntibiotic effectiveness of 7- / alpha- (3-furoyl-1-ureido) phenyl (hydroxyphenyl) acetamido / cephalosporins opposite to
gramnegativen Mikroorganismengram negative microorganisms
MIC (mg/ml) TestverbindungMIC (mg / ml) test compound
1 2 Testorganismus A B 1 2 Test organism A B
Shigella sp. 5,5 5,5Shigella sp. 5.5 5.5
Escherichia coli 7,0 5,8Escherichia coli 7.0 5.8
Klebsieila pneumoniae . 5,0 6,3Klebsieila pneumoniae. 5.0 6.3
Aerobacter aerogenes 7,5 6,5Aerobacter aerogenes 7.5 6.5
Salmonella heidelberg 6,8 5,8Salmonella heidelberg 6.8 5.8
Pseudomonas aeruginosa 12,3 10,7Pseudomonas aeruginosa 12.3 10.7
Serratia marcescens 19,5 14,5Serratia marcescens 19.5 14.5
Testverbindung A=7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyI) 3-cephem-4-carbonsäure Test compound A = 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-1-ureido) -alphaphenylacetamido / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carboxylic acid
Testverbindung 3=7-/alpha-(3-alpha~Furoyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methy1-1H-tetrazol-5-ylthiome thy I) -3-cephem~4-carbonsäureTest compound 3 = 7- / alpha- (3-alpha ~ furoyl-1-ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (1-methy1-1H-tetrazol-5-ylthiome thy I) -3-cephem ~ 4-carboxylic acid
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Tabelle IITable II
Antibitische Wirksamkeit von 7-/alpha~(3-Furoyl-1-ureido)-Antibitic effectiveness of 7- / alpha ~ (3-furoyl-1-ureido) -
(hydroxyphenyl)acetamidocephalosporinen gegenüberversus (hydroxyphenyl) acetamidocephalosporins
resistentem Staphylococcusresistant Staphylococcus
A BAWAY
NS2 S3 NS S V-41 3,0 8,0 5,O >20 NS 2 S 3 NS S V-41 3.0 8.0 5, O> 20
V-32 4,5 8,0 13,7 >20V-32 4.5 8.0 13.7> 20
X-400 > 20 > 20 > 20 >20 V-84 0,4 1,0 1,O 1,0 X1.1 0,4 1,0 1,O 1,0X-400> 20> 20> 20> 20 V-84 0.4 1.0 1, O 1.0 X1.1 0.4 1.0 1, O 1.0
Die Testverbindungen A und B sind die Testverbindungen aus Tabelle ITest compounds A and B are the test compounds from Table I.
Die Verbindung wurde in Abwesenheit von Serum untersuchtThe compound was tested in the absence of serum
3
Die Verbindung wurde in Gegenwart von Serum untersucht3
The compound was tested in the presence of serum
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Wie die oben angeführten in-vitro-Werte für zwei der bevorzugten Verbindungen zeigen, sind die erfindungsgemäßen Furoylureidocephalosporine gegenüber der von Enzymen, nämlich Penicillinase und Cephalosporinase, ausgehenden Wirkung resistent, und somit auch wirksam gegenüber penicillinresistenten Staphylococci und gramnegativen Organismen.Like the in vitro values given above for two of the preferred ones Compounds show are the furoylureidocephalosporins of the invention resistant to the effects of enzymes, namely penicillinase and cephalosporinase, and therefore also effective against penicillin-resistant staphylococci and gram-negative organisms.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by means of the following examples.
Eine Suspension von 0,6693 g 7-Phenylglycylamido-3-(1-methyliH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zur Bildung einer Lösung mit überschüssigem Monosilylacetamid versetzt. Hierauf gibt man ein Linde-4A-Molekularsieb zu und kühlt das Gemisch in einem Bad aus Trockeneis und Aceton. Das gekühlte Gemisch wird dann unter Rühren mit einem Überschuß an Furoylisocyanat versetzt. Sodann wird 2 Stunden in der Kälte weiter gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach Zugabe von- 50 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung flüchtiger Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat gelöst, und die Lösung extrahiert man mit Äthylacetat. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf etwa pH 1,5 bis 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und dann zur Ausfällung des Produkts, nämlich der 7-/alpha-(3-Furoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, mit etwa einem gleichen Volumen Petroläther verdünnt.A suspension of 0.6693 g of 7-phenylglycylamido-3- (1-methyliH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 100 ml of dry tetrahydrofuran, excess monosilylacetamide is added to form a solution. You give up on this Add a Linde 4A molecular sieve and cool the mixture in a bath of dry ice and acetone. The cooled mixture is then An excess of furoyl isocyanate is added while stirring. Stirring is then continued for 2 hours in the cold, after which one the reaction mixture is allowed to come to room temperature. To Addition of 50 ml of methanol, the reaction mixture is filtered. The filtrate is taken to remove volatile solvents evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in aqueous sodium bicarbonate and the solution is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is diluted with hydrogen chloride acid acidified to about pH 1.5 to 2.0 and extracted with ethyl acetate. The extract is concentrated and then to precipitate the product, namely the 7- / alpha- (3-furoyl-1-ureido) -alpha-phenylacetamido / -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid , diluted with about an equal volume of petroleum ether.
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Das magnetische Kernresonanzpektrum der obigen Verbindung in deuteriertem Dimethylsulfoxid zeigt Peaks bei delta 5,10 und delta 5,70 für die Cß- und C_-ß-Lactamprotonen; Multipletts bei delta 4,32 und delta 3,65 für die Methylenprotonen und ein Singlett bei delta 4,00 für die N-Methylprοtonen der Tetrazolgruppe.The nuclear magnetic resonance spectrum of the above compound in deuterated dimethyl sulfoxide shows peaks at delta 5.10 and delta 5.70 for the C ß- and C_-ß-lactam protons; Multiplets at delta 4.32 and delta 3.65 for the methylene protons and a singlet at delta 4.00 for the N-methylprotons of the tetrazole group.
Eine Suspension von 0,955 g 7-(4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Überschuß an Monosilylacetamid versetzt. Zu der erhaltenen Lösung wird ein Molekularsieb (Linde-4A-Molekularsieb) gegeben, worauf man das Gemisch in einem Bad aus Trockeneis-Aceton kühlt. Unter Rühren wird dann ein leichter Überschuß an Furoylisocyanat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 3 Stunden gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt. Sodann werden 100 ml Methanol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung flüchtiger Lösungs-' mittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, und die Lösung wäscht man mit Äthylacetat. Im Anschluß daran wird die Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 2 angesäuert und mit Sthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, und das Konzentrat wird dann zur Ausfällung des Reaktionsproduktes, nämlich der 7-/alpha-(3-furoyl-1-ureido) -4-hydroxyphenylacetamidc>/-3- (1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, mit Petroläther verdünnt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther-Pentan (Skelly-Solve-B) weiter gereinigt.A suspension of 0.955 g of 7- (4-hydroxyphenylglycylamido) -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 100 ml of tetrahydrofuran, an excess of monosilylacetamide is added. The solution obtained becomes a molecular sieve (Linde 4A molecular sieve) is added and the mixture is cooled in a bath of dry ice-acetone. A slight excess of furoyl isocyanate is then added with stirring. The reaction mixture is in the cold Stirred for 3 hours, after which it is allowed to come to room temperature. 100 ml of methanol are then added and the reaction mixture is then evaporated under reduced pressure to remove volatile solvents. The residue is dissolved in an aqueous sodium bicarbonate solution and the solution is washed with ethyl acetate. Following that the solution is acidified to about pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with stylacetate. The extract is concentrated, and the concentrate is then used to precipitate the reaction product, namely the 7- / alpha- (3-furoyl-1-ureido) -4-hydroxyphenylacetamidc> / - 3- (1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, diluted with petroleum ether. The product is then further crystallized from methanol-diethyl ether-pentane (Skelly-Solve-B) cleaned.
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Beispiel 3Example 3
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird Furoylisocyanat mit 7-PhCnYIgIyCyIaTnIdO-S- (5-itiethy 1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioinethyl) -3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt, wodurch man 7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido) alpha-pheny !acetamido/^-(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäure erhält.According to the procedure described in Example 1, furoyl isocyanate with 7-PhCnYIgIyCyIaTnIdO-S- (5-itiethy 1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioinethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid reacted, whereby 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-1-ureido) alpha-pheny! acetamido / ^ - (5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -S-cephem ^ -carboxylic acid receives.
Beispiel 4Example 4
Furoylisocyanat wird mit 7-{3-Chlor-4-hydroxyphenylglycylamido)-S-d-methyl-iH-tetrazol-B-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt, wodurch man 7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyI)-S-cephem-4-carbonsäure erhält.Furoyl isocyanate is treated with 7- {3-chloro-4-hydroxyphenylglycylamido) -S-d-methyl-iH-tetrazol-B-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid implemented, whereby 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-1-ureido) -alpha- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyI) -S-cephem-4-carboxylic acid receives.
''Beispiel- 5'' Example- 5
Eine Suspension aus 461 mg 7-Phenylglycylamido-3-(1-methyliH-tetrazoi-5-ylthiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml trockenem Acetonitril, die 2 ml Propylenoxid enthält, wird unter Rühren mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) versetzt. Die erhaltene orange Lösung wird auf 0 0C gekühlt und mit einer Lösung eines geringen molaren Überschusses an N-(2-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid in '2 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Kälte gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt»A suspension of 461 mg of 7-phenylglycylamido-3- (1-methyliH-tetrazoi-5-ylthiomethyl} -3-cephem-4-carboxylic acid in 8 ml of dry acetonitrile, which contains 2 ml of propylene oxide, is stirred with 1 ml of bis ( trimethylsilyl) acetamide (BSA) was added. The orange solution obtained is cooled to 0 0 C and 'added 2 ml of dry acetonitrile with a solution of a slight molar excess of N- (2-furoyl) -N-methylcarbamoylchlorid in. The reaction mixture is 2 Stirred in the cold for hours, after which it is allowed to come to room temperature »
Das Reaktionsgemisch wird anschließend filtriert und zur Zerstörung irgendeines Überschusses an BSA mit MethanolThe reaction mixture is then filtered and used Destroy any excess BSA with methanol
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versetzt. Der nach Eindampfen des Filtrates erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Der pH-Wert des Gemisches wird auf 2 eingestellt, worauf man die organische Schicht abtrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man das gewüsnchte Produkt, nämlich 7-^alpha-(3-alpha-Furoy1-3-methyI-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, erhält. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther erhält man 156 mg reine Verbindung.offset. The residue obtained after evaporation of the filtrate is dissolved in a mixture of ethyl acetate and water. The pH of the mixture is adjusted to 2 and the organic layer is separated. The organic Layer is washed with water, dried and evaporated, whereby the desired product, namely 7- ^ alpha- (3-alpha-Furoy1-3-methyI-1-ureido) -alpha-phenylacetamido / -3- (i-methyl- IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, receives. After recrystallization from acetone-ether, 156 mg of pure compound are obtained.
Eine Lösung von 511 mg 7-(3-Chlor-4-hydroxyphenylglycylamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid wird mit einer Lösung von 2 ml Propylenoxid in 8 ml Acetonitril versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 0 0C gekühlt, worauf man eine Lösung von 2 ml N-(2-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid in 2 ml Acetonitril zugibt. Nach 2-stündigem Rühren des dunklen Reaktionsgemisches bei 0 0C läßt man das Ganze auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zum Zerstören irgendeines Überschusses an Silyliermittel mit 3 ml Methanol versetzt. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Niederschlag wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Anschließend stellt man den pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die dabei erhaltene 7-/alpha-(3-alpha-Furoy1-3-methy1-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat-Diäthyläther-Petroläther umkristallisliert, wodurch man 74 mg kristallines Produkt erhält.A solution of 511 mg of 7- (3-chloro-4-hydroxyphenylglycylamido) -3- (1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 1 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of bis (trimethylsilyl ) Acetamide is mixed with a solution of 2 ml of propylene oxide in 8 ml of acetonitrile. The resulting solution is cooled to 0 0 C, and a solution of 2 ml of N- (2-furoyl) -N-one methylcarbamoylchlorid in 2 ml of acetonitrile is added. After stirring the dark reaction mixture at 0 ° C. for 2 hours, the whole is allowed to come to room temperature. The reaction mixture is filtered and 3 ml of methanol is added to destroy any excess silylating agent. The precipitate obtained after evaporation of the filtrate is dissolved in a mixture of ethyl acetate and water. The pH of the mixture is then adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid. The organic phase is separated off, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The 7- / alpha- (3-alpha-Furoy1-3-methy1-1-ureido) -alpha- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) acetamido / -3- (1-methyl-IH-tetrazole-5 -ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid is recrystallized from a mixture of ethyl acetate-diethyl ether-petroleum ether, giving 74 mg of crystalline product.
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Beispiel 7Example 7
7-/alpha- (3-alpha-Fiiroyl-i-ureido}-alpha-(alpha-thi enyl)-acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 7- / alpha- (3-alpha-Fiiroyl-i-ureido} -alpha- (alpha-thienyl) -acetamido / -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
Eine Suspension aus 467 mg 7~/alpha-(alpha-Thienyl)-alpha-aminoacetamido/-3-(1-methyl-iH~=tetrazol--5~ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 2 g Mono(trimethylsiIyI) acetamid (MSA) versetzt. Nach erfolgter Auflösung gibt man eine kleine Menge Molekularsieb zu, damit das Ganze trocken bleibt, und anschließend wird die Lösung auf 0 0C gekühlt. Die kalte Lösung versetzt man mit einer Lösung eines Überschusses an Furoylisocyanat in 2 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 c gerührt/ worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend filtriert, und das Filtrat versetzt man mit 5 ml Methanol. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser versetzt. Sodann stellt man den pH-Wert der wässrigen Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung bis zu pH 7,2 behandelt. Anschließend trennt man die wässrige Schicht ab und säuert das Ganze bei Eisbadtemperatur mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an. Die angesäuerte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Aceton-Diäthyläther-Petroläther erhält man eine erste Produkternte mit einem Gewicht von 45 mg, eine zweite Produkternte mit einem Gewicht von 83 mg sowie eine weitere Produkternte von 24 mg aus dem Filtrat.A suspension of 467 mg of 7 ~ / alpha- (alpha-thienyl) -alpha-aminoacetamido / -3- (1-methyl-iH ~ = tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 100 ml of dry Tetrahydrofuran is mixed with 2 g of mono (trimethylsilyl) acetamide (MSA). After dissolution has taken place, a small amount of molecular sieve is added so that the whole thing remains dry, and the solution is then cooled to 0 ° C. A solution of an excess of furoyl isocyanate in 2 ml of tetrahydrofuran is added to the cold solution. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 0 c / whereupon it is allowed to come to room temperature. The reaction mixture is then filtered and 5 ml of methanol are added to the filtrate. The residue obtained after evaporation of the filtrate is mixed with ethyl acetate and water. The pH of the aqueous phase is then adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid and the organic layer is separated off. The organic layer is treated with a dilute sodium bicarbonate solution up to pH 7.2. The aqueous layer is then separated off and the whole is acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid at ice bath temperature. The acidified solution is extracted with ethyl acetate. The extract is dried and evaporated, and after recrystallization of the residue from a mixture of acetone-diethyl ether-petroleum ether, a first product crop weighing 45 mg, a second product crop weighing 83 mg and a further product crop of 24 mg are obtained the filtrate.
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Beispiel 8Example 8
7-/alpha-(3-alpha-Furoyl-3~methyl-1~ureido)-alpha-(1,4-cyclohexadienyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-. 7- / alpha- (3-alpha-furoyl-3-methyl-1-ureido) -alpha- (1,4-cyclohexadienyl) acetamido / -3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -.
3-cephem-4-carbonsäure3-cephem-4-carboxylic acid
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren werden 463 mg unreine 7-/alpha- (1,4-Cyclohexadieny 1) - alpha-aminoacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid, das überschüssiges Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) enthält, gelöst, worauf man die Lösung mit Propylenoxid und anschließend mit einen geringen molaren Überschuß an N-(2-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid versetzt. Nach zweistündigem Rühren dieses Ansatzes in der Kälte erhält man 74 mg des gewünschten Produkts in Form eines amorphen Pulvers.According to the method described in Example 5, 463 mg of impure 7- / alpha- (1,4-cyclohexadieny 1) -alpha-aminoacetamido / -3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem- 4-carboxylic acid in 15 ml of methylene chloride, the excess bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA) contains dissolved, whereupon the solution with propylene oxide and then with a low molar Excess N- (2-furoyl) -N-methylcarbamoyl chloride is added. After stirring this batch in the cold for two hours, 74 mg of the desired product are obtained in the form of an amorphous product Powder.
7-/alpha-(3~alpha-Thenoyl-1-ureido)-alpha-(alpha-thienyl)-acetamido/^-(l-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 7- / alpha- (3 ~ alpha-thenoyl-1-ureido) -alpha- (alpha-thienyl) -acetamido / ^ - (l-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-
4-carbonsäure4-carboxylic acid
Eine Lösung von 467 mg 7~(alpha-Amino-alpha-thienylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, die durch Zusatz von 1 ml BSA hergestellt wird, wird bei 0 0C mit einer Lösung versetzt, die einen molaren Überschuß an alpha-Thienylisocyanat in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran enthält. Nach 3-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 0 0C läßt man das Ganze auf Raumtemperatur kommen. Die Gewinnung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach dem in Beispiel 7 beschriebenenA solution of 467 mg of 7 ~ (alpha-amino-alpha-thienylacetamido) -3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 100 ml of dry tetrahydrofuran, which can be obtained by adding 1 ml BSA is prepared, is added at 0 0 C with a solution containing a molar excess of alpha-Thienylisocyanat in 2 ml of dry tetrahydrofuran. After stirring the reaction mixture for 3 hours at 0 ° C., the whole is allowed to come to room temperature. The product is recovered from the reaction mixture according to that described in Example 7
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Isolierungsverfahren. Das Produkt wird aus einem Gemisch aus Aceton-Diäthyläther-Petroläther umkristallisiert, wodurch man 156 mg der Titelverbindung erhält.Isolation procedure. The product is recrystallized from a mixture of acetone-diethyl ether-petroleum ether, whereby one 156 mg of the title compound is obtained.
Beispiel 10Example 10
7-/alpha-O-alpha-Furoyl-S-methyT-i-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 7- / alpha-O-alpha-furoyl-S-methyT-i-ureido) -alpha- (2-thienyl) -acetamido / -3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem -
4-carbonsäure4-carboxylic acid
Eine Suspension aus 234 mg 7-/_(alpha-Amino-alpha-(alpha-thienyl) acetamidoy-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem^- carbonsäure in 50 ml trockenem Acetonitril wird mit 5 ml BSA in Lösung^ gebracht, worauf man die leicht orange Lösung auf 0 0C kühlt. Die kalte Lösung wird mit 2 ml Propylenoxid und einem stöchiometrischen Überschuß an N-(alpha-Furoyl)-N-methylcarbamoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 0 0C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man zur Zersetzung des SiIyliermittels Methanol zugibt. Der nach Eindampfen des Gemisches erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat bei pH 2 extrahiert. Der Extrakt v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Aceton-Diäthyläther-Petroläther erhält man 114 mg der Titelverbindung.A suspension of 234 mg of 7 - / _ (alpha-amino-alpha- (alpha-thienyl) acetamidoy-3- (i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -S-cephem ^ - carboxylic acid in 50 ml of dry acetonitrile is brought into solution with 5 ml of BSA, whereupon the slightly orange solution is cooled to 0 ° C. The cold solution is mixed with 2 ml of propylene oxide and a stoichiometric excess of N- (alpha-furoyl) -N-methylcarbamoyl chloride is stirred for two hours at 0 0 C and one hour at room temperature, followed by adding the decomposition of the SiIyliermittels methanol. the residue obtained after evaporation the mixture is extracted into ethyl acetate at pH 2. the extract v / ill be washed with water, dried and After recrystallization of the residue from a mixture of acetone-diethyl ether-petroleum ether, 114 mg of the title compound are obtained.
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Claims (17)
bedeutet,
worin Y für Cj-C4-Alkyl oder Phenyl steht,-CH 2 -OCY
means,
wherein Y is Cj-C 4 -alkyl or phenyl,
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