DE2512943A1

DE2512943A1 - METHOD FOR MANUFACTURING PROTRACTED EFFECTIVE INJECTION PREPARATIONS

Info

Publication number: DE2512943A1
Application number: DE19752512943
Authority: DE
Inventors: Janos Basel Schweiz Ppless
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-04-02
Filing date: 1975-03-24
Publication date: 1975-10-16
Also published as: FR2265403A1

Description

SANDOZ-PATENT-GmbH.SANDOZ PATENT GmbH.

■ Case 100-4163 7850 L δ r r a e h ■ Case 10 0-416 3 7850 L δ rraeh

Verfahren zur Herstellung prctrahiert v/irksamer Injektionspräparate Process for the preparation of effective injection preparations

Die vorliegende Erfindung betrifft protrahiert wirksame wässrige Injektionspräparate des Tetradecapeptides der FormelThe present invention relates to protracted agents aqueous injection preparations of the tetradecapeptide of the formula

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe~Phe-Trp~Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH, H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe ~ Phe-Trp ~ Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH,

in denen dieses Peptid in Form eines Komplexes vorliegt, und Verfahren zu deren Herstellung. Unter diesem Komplex ist eine in ihrer Struktur noch nicht abgeklärte Verbindung zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Salze, die sich von Metallen wie Calcium, Cobalt, Magnesium, Mangan, Aluminium und Zink ableiten (vor allem Halogenide, Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate) und / oder bein Suse^cz polymerer organischerin which this peptide is in the form of a complex, and methods of making them. Under this Complex is to be understood as a compound that has not yet been clarified in its structure. Derive magnesium, manganese, aluminum and zinc (especially halides, phosphates, pyrophosphates and polyphosphates) and / or bein Suse ^ cz polymeric organic

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Stoffe wie Polyoxygelatine, Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylcellulose, ferner Sulfonsäure- oder Phosphorsäureester von Alginsäure, Dextran, PoIyphenolen und Polyalkoholen, vor allem Polyphloretinphosphat zum Tetradecapeptid der obigen Formel entsteht und diesem eine verlängerte Wirkung verleiht.Substances such as polyoxygelatin, polyvinylpyrrolidone and carboxymethyl cellulose, also sulfonic acid or Phosphoric acid esters of alginic acid, dextran, polyphenols and polyalcohols, especially polyphloretin phosphate to the tetradecapeptide of the above formula arises and gives it a prolonged effect.

Es ist bekannt, dass das Tetradecapeptid der obigen Formel in wässriger Lösung eine Hemmung der Wachstumshormon-Sekretion oder der Wachstums-Stoffwechselwirkungen erzeugt. Die üblichen wässrigen Lösungen des Tetradecapeptides der obigen Formel sind jedoch nach der Injektion nur von ziemlich kurzer Wirkungsdauer.It is known that the tetradecapeptide of the above formula in aqueous solution inhibits growth hormone secretion or the growth metabolic effects generated. The usual aqueous solutions of the However, tetradecapeptides of the above formula have a fairly short duration of action after injection.

Es wurde nun gefunden, dass sich die Wirkungsdauer von Injektionspräparaten enthaltend das Tetradecapeptid der obigen Formel um mehrere Stunden verlängern lässt, wenn das Tetradecapeptid in Form eines der oben angeführten Komplexe vorliegt.It has now been found that the duration of action of injection preparations containing the tetradecapeptide the above formula can be extended by several hours if the tetradecapeptide is in the form of one of the above Complex is present.

Die Hemmung der Komplexbildner auf die Hemmung der Wachstumshormon-Sekretion durch das Tetradecapeptid obiger Formel konnte an der Ratte nach subcutaner Verabreichung gemessen werden. Beispielsweise konnte nach s. c. Verabreichung von 0,5 mg/kg Tetradecapeptid und 0,1 bis 100 mg/ml Polyphloretinphosphat oder 0,1 bis 10 mg/ml Zinkchlorid ein deutlicher Retardierungseffekt erzielt werden.The inhibition of the complexing agent on the inhibition of growth hormone secretion by the tetradecapeptide The above formula could be measured on the rat after subcutaneous administration. For example, could after s. c. Administration of 0.5 mg / kg tetradecapeptide and 0.1 to 100 mg / ml polyphloretin phosphate or 0.1 to 10 mg / ml zinc chloride a clear retardation effect can be achieved.

•Erfindungsgemäss gelangt man zu diesen protrahiert wirksamen Injektionspräparaten, indem man das Tetradecapeptid obiger Formel gegebenenfalls in seiner• According to the invention, this is reached in a protracted manner effective injection preparations by adding the tetradecapeptide of the above formula, if necessary, in its

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Salzform mit einem physiologisch verträglichen wasserlöslichen Metallsalz, das sich von Metallen wie Calcium, Magnesium, Mangan, Aluminium, Cobalt und von Zink ableitet (vor allem Halogenide, Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate) und / oder einem polymeren organischen Stoff, wie Polyoxygelatine, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, ferner Sulfonsäure- oder Phosphorsäureester von Alginsäure, Dextran, PoIyphenolen und Polyalkoholen, vor allem Polyphloretinphosphat in Wasser löst bzw. suspendiert und die so erhaltene Lösung bzw. Suspension durch Zusatz eines Alkalimetallhydroxydes oder eines Puffers auf einen pH-Wert von 5 bis 8 bringt.Salt form with a physiologically compatible water-soluble metal salt, which is different from metals such as calcium, Magnesium, manganese, aluminum, cobalt and derived from zinc (especially halides, phosphates, pyrophosphates and polyphosphates) and / or a polymeric organic substance, such as polyoxygelatine, polyvinylpyrrolidone, Carboxymethyl cellulose, also sulfonic acid or phosphoric acid esters of alginic acid, dextran, polyphenols and polyalcohols, especially polyphloretin phosphate dissolved or suspended in water and the like obtained solution or suspension by adding an alkali metal hydroxide or a buffer to a Brings a pH of 5 to 8.

Die Bildung von Komplexen erfolgt nach bekannten oder diesen äquivalenten Methoden. Komplexe mit anorga-. nischen Stoffen wie schwerlösliche Metall-, z. B. Zinkverbindungen, werden vorzugsweise durch Umsetzung mit einem löslichen Salz des betreffenden Metalls, z. B. Zinkchlorid, und Ausfällung mit einem Alkalimetallphosphat und / oder -hydroxyd hergestellt.The formation of complexes takes place according to known or equivalent methods. Complexes with inorganic. niche substances such as sparingly soluble metal, e.g. B. zinc compounds, are preferably carried out by reaction with a soluble salt of the metal in question, e.g. B. zinc chloride, and precipitation made with an alkali metal phosphate and / or hydroxide.

Komplexe mit organischen Verbindungen wie Polyoxygelatine, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyphloretinphosphat usw. werden durch Mischen dieser Substanzen mit dem Tetradecapeptid in wässeriger Lösung erhalten. Die so erhaltene Lösung wird durch Zusatz eines Alkalimetallhydroxydes oder eines geeigneten Puffers auf einen pH-Wert von 5 bis 8 gebracht.Complexes with organic compounds such as polyoxygelatine, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, Polyphloretin phosphate, etc. are made by mixing these substances with the tetradecapeptide in aqueous Get solution. The solution obtained in this way is made by adding an alkali metal hydroxide or a suitable one Buffered to a pH of 5 to 8.

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Auf diese Weise erhält man eine Lösung bzw. Suspension, die nach anschliessender Sterilisierung subcutan oder intramuskulär direkt injizierbar ist. Gegebenenfalls kann das pH der Lösung bzw. der Suspension durch Zusatz eines geeigneten Puffers, z. B. eines Phosphatpuffers stabilisiert werden.In this way, a solution or suspension is obtained which, after subsequent sterilization, subcutaneously or is directly injectable intramuscularly. If necessary, the pH of the solution or the suspension can be adjusted by adding a suitable buffer, e.g. B. a phosphate buffer can be stabilized.

Die verfahrensgemäss hergestellten protrahiert wirksamen Injektionspräparate haben therapeutische Bedeutung für alle Indikationsgebiete, in welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung beim Diabetes Mellitus, die Behandlung der Acromegalie, der Angiopathie sowie der Einsatz dieser Verbindungen zu diagnostischen Zwecken. Die Dosierung bei Säugetieren beträgt 0,5 bis 500 /ig/kg an Tetradecapeptid in Kombination mit einem Komplexbildner. Beim Menschen liegt die Dosierung bei 1,0 bis 1000 yug/kg an Tetradecapeptid in Kombination mit einem Komplexbildner. The protracted injection preparations produced according to the method are of therapeutic importance for all indication areas in which an inhibition of GH secretion is desired. The focus is on the use in diabetes mellitus, the treatment of acromegaly, angiopathy and the use of these compounds for diagnostic purposes. The dosage in mammals is 0.5 to 500 μg / kg of tetradecapeptide in combination with a complexing agent. In humans, the dosage is 1.0 to 1000 μg / kg of tetradecapeptide in combination with a complexing agent.

Für therapeutische Zwecke wendet man 0,07 bis 70 mg des Tetradecapeptides in Lösung oder als Suspension, z. B. als Zinkkomplex-Suspension oder als PoIyphloretinphosphat-Lösung, an. Vorzugsweise enthält eine Lösung bzw. eine Suspension auf einen Teil des Tetradecapeptides obiger Formel 0,2 bis 200 Teile an Komplexbildner. Von den Lösungen oder Suspensionen verabreicht man 0,1 bis 5 ml intramuskulär oder subcutan. Die Anwendung kann z. B. ein- bis dreimal täglich oder ein- oder mehrmals pro Woche erfolgen.For therapeutic purposes, 0.07 to 70 mg of the tetradecapeptide is used in solution or as a suspension, z. B. as a zinc complex suspension or as a polyphloretin phosphate solution, at. A solution or a suspension preferably contains a part of the Tetradecapeptides of the above formula 0.2 to 200 parts of complexing agent. From the solutions or suspensions 0.1 to 5 ml are administered intramuscularly or subcutaneously. The application can e.g. B. one to three times take place daily or once or several times a week.

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_ 5 _ ^Case 100-4163_ 5 _ ^Case 100-4163

Example 1;

Man löst 100 bis 2000 mg H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Pho-Thr-Ser-Cys-OH in 50 ml Wasser, gibt 630 mg Zink(2)chlorid, 300 mg Phenol und 230 mg Natriumchlorid zu, stellt den pH-Wert auf 5 bis mit verdünnter Natronlauge ein und füllt mit dest. Wasser auf 100 ml auf.100 to 2000 mg of H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Pho-Thr-Ser-Cys-OH are dissolved in 50 ml of water, there are 630 mg of zinc (2) chloride, 300 mg of phenol and 230 mg Add sodium chloride, adjust the pH to 5 to with dilute sodium hydroxide solution and fill with dist. water to 100 ml.

Example 2:

Man verfährt wie in Beispiel 1, gibt aber anstatt 630 rag Zink(2) chlorid, 460 rag Calciumchlorid oder 580 mg Manganchlorid oder 440 mg Magnesiumchlorid hinzu.The procedure is as in Example 1, but instead of 630 mg of zinc (2) chloride, 460 mg of calcium chloride or 580 mg of manganese chloride or 440 mg magnesium chloride added.

Example 3:

Man verfährt v/ie in Beispiel 1, fügt jedoch noch 200 mg NaH₃PO₄ · H₂O hinzu.The same procedure as in Example 1 is followed, but 200 mg of NaH ₃ PO ₄ .H ₂ O are also added.

Example 4;

Man verfährt wie in Beispiel 1, fügt jedoch noch 200 rag NaH₃PO₄ · H₃O und 230 mg Carboxymethylcellulose'hinzu.The procedure is as in Example 1, but 200 _{mg of NaH 3} PO ₄ .H ₃ O and 230 mg of carboxymethyl cellulose are added.

Example 5:

Man verfährt v/ie in Beispiel 1, fügt jedoch noch 200 bis 5000 mg Polyphloretinphosphat hinzu. The same procedure as in Example 1 is followed, but 200 to 5000 mg of polyphloretin phosphate are added.

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- 6 - Case 100-4163- 6 - Case 100-4163

Example 6:

Man verfährt wie in Beispiel 1, gibt aber anstatt
Zinkchlorid 100 bis 5000 mg Polyphloretinphosphat
hinzu.Proceed as in Example 1, but instead of
Zinc chloride 100 to 5000 mg polyphloretin phosphate
added.

Example 7:

Man stellt eine Lösung aus folgenden Komponenten her:A solution is created from the following components:

Tetradecapeptid 0,5 mgTetradecapeptide 0.5 mg

Natrium-Polyphloretinphosphat (MC 11000) 1,15 mgSodium polyphloretin phosphate (MC 11000) 1.15 mg

Natriumacetat . 3 H_0 ' 4 mgSodium acetate. 3 H_0 '4 mg

Mannit 45 mgMannitol 45 mg

Polyäthylenglykol 400 200 mg 0,6 η NaOH ad pH 7Polyethylene glycol 400 200 mg 0.6 η NaOH ad pH 7

aq. dest. ad 1,0 mlaq. dest. ad 1.0 ml

Example 8;

Man stellt eine Suspension aus folgenden Komponenten
her:A suspension is made from the following components
from:

Tetradecapeptid 1,0 mgTetradecapeptide 1.0 mg

ZnCl₂ 5,25 mgZnCl ₂ 5.25 mg

Na₃HPO₄ . 2 H₂O 1,05 mgNa ₃ HPO ₄ . 2 H ₂ O 1.05 mg

NaCl 2,0 mgNaCl 2.0 mg

Benzylalkohol 10,0 mg 0,6 η NaOH ad pH 8Benzyl alcohol 10.0 mg 0.6 η NaOH ad pH 8

aq. dest. ad 1,0 mlaq. dest. ad 1.0 ml

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- 7 - Case 100-4163- 7 - Case 100-4163

Example 9;

Tetradecapeptid 0,5 mg ZnCl₂ 5,25 mg Natriumpolyphosphat (mittlere Kettenlänge = 26) 1,00 mgTetradecapeptide 0.5 mg ZnCl ₂ 5.25 mg sodium polyphosphate (mean chain length = 26) 1.00 mg

NaCl . 2,00 mgNaCl. 2.00 mg

Benzylalkohol 10,0 mg 0,5 η NaOH ad pH 8Benzyl alcohol 10.0 mg 0.5 η NaOH ad pH 8

aq. dest. ad 1,0 mlaq. dest. ad 1.0 ml

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Claims

- 8 - Case 100-4163 claims;

1. Protracts effective aqueous injection preparations of the tetradecapeptide of the formula

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe ~ Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH,

in which this peptide is in the form of a complex, the addition of inorganic salts, which differ from metals such as calcium, cobalt, magnesium, manganese, Derive aluminum and zinc (especially halides, phosphates, pyrophosphates and polyphosphates) and / or when adding polymeric organic substances such as polyoxygelatine, polyvinylpyrrolidone and carboxymethyl cellulose, also sulfonic acid or phosphoric acid esters of alginic acid, dextran, polyphenols and polyalcohols, especially polyphloretin phosphate, to form the tetradecapeptide of the above formula.

2. Process for the production of stable, protracted, injection preparations of the tetradecapeptide the formula

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

In the form of a complex, characterized in that the tetradecapeptide of the above formula, optionally in its salt form with a physiologically compatible water-soluble metal salt, which is made up of metals such as calcium, magnesium, manganese,

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- ⁹ - Case 100-4163

Aluminum, cobalt and derived from zinc (mainly halides, phosphates, pyrophosphates and polyphosphates) and / or a polymeric organic substance, such as polyoxygelatine, polyvinylpyrrolidone, Carboxymethyl cellulose, also sulfonic acid or phosphoric acid esters of alginic acid, dextran, polyphenols and polyalcohols, especially polyphloretin phosphate in water, and the resulting Solution by adding an alkali metal hydroxide or a buffer to a pH value brings from 5 to 8.

3. Pharmaceutical preparations which contain the complexes mentioned in claim.

3700 / BA / ER SANDOZ-PATENT-GmbH

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