DE2353797A1 - STABILIZATION OF PROSTAGLANDINES - Google Patents

STABILIZATION OF PROSTAGLANDINES

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DE2353797A1
DE2353797A1 DE19732353797 DE2353797A DE2353797A1 DE 2353797 A1 DE2353797 A1 DE 2353797A1 DE 19732353797 DE19732353797 DE 19732353797 DE 2353797 A DE2353797 A DE 2353797A DE 2353797 A1 DE2353797 A1 DE 2353797A1
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citric acid
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Kohji Inaba
Tomoko Matsumoto
Tsutomu Nishibori
Osaka Taktasuki
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14/ge PGJP-5714 / ge PGJP-57

ONO PHAEMAGEUTICAL CO.', LTD., Osaka /JapanONO PHAEMAGEUTICAL CO. ', LTD., Osaka / Japan

Stabilisierung von Prostaglandine!!Stabilization of prostaglandins !!

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von Prostaglandin E und deren Analoga und Derivate ,.The invention relates to a method for stabilizing Prostaglandin E and its analogues and derivatives,.

Die Verbindungen der Prostaglandin-Gruppe kommen in verschiedenen Geweben der Tiere vor.^ Die Verbindungen sind in neuerer Zeit entdeckte Substanzen, die von dem lebenden Körper selbst gebildet werden und geringe Mengen derselben beeinflussen den Blutdrück, die Kontrolle des glatten Muskels, den Fettmetabolismus, die Blutplattchenaggregation und die Magensekretion.The compounds of the prostaglandin group come in different Tissues of animals before. ^ The connections are of more recent times discovered substances formed by the living body itself and small amounts of them affect blood pressure, smooth muscle control, fat metabolism, platelet aggregation and gastric secretion.

Die Bezeichnung "Prostaglandin" betrifft einen allgemeinen Begriff für eine Gruppe von Verbindungen, die das Kohlenstoffgerüst der Prostansäure enthalten. Die Strukturformel von Prostansäure ist die folgende:The term "prostaglandin" is a general term for a group of compounds that contain the carbon structure of prostanoic acid. The structural formula of prostanoic acid is the following:

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ο ο rο ο r

353797353797

COOHCOOH

Primäre Prostaglandine umfassen Postraglandin Ex, (nachfolgend mit PGEx, "bezeichnet), Prostaglandin E~ (nachfolgend mit PGEp bezeichnet), Prostaglandin Ax, (nachfolgend mit PGAx, bezeichnet), Prostaglandin Ap (nachfolgend mit PGAp bezeichnet) ,' Prostaglandin B (nachfolgend mit PGB bezeichnet), Prostaglandin F,, und Prostaglandin Pp , die in der Natur im lebenden Körper vorkommen und starke pharmakologxsehe Wirkungen besitzen. Die alicyclischen 5-gliedrigen Ringe von PGE-, PGA-, PGB-und PGF-Verbindungen besitzen die folgenden Strukturen:Primary prostaglandins include postraglandin E x , (hereinafter referred to as PGE x , "), prostaglandin E ~ (hereinafter referred to as PGEp), prostaglandin A x , (hereinafter referred to as PGA x ,), prostaglandin Ap (hereinafter referred to as PGAp)," Prostaglandin B (hereinafter referred to as PGB), prostaglandin F ,, and prostaglandin Pp, which occur naturally in the living body and have strong pharmacological effects. The alicyclic 5-membered rings of PGE, PGA, PGB and PGF compounds have the following structures:

bzw.respectively.

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandine vom Typ E, die ein Sauerstoffatom und einen oc-Hydroxyrest in 9- bzw.. 11-Stellung des alicyclischen Ringes und einen oc-Hydroxyrest, der an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung des Prostansäuregerüstes gebunden ist, besitzen. PGEx,-und PGEp-Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Hypertension, Asthma und Magen-Darm-Geschwüren und bei der Einleitung von Wehen und Aborten bei schwangeren weiblichen Säugern verwendbar, wobei FGEy, zusätzlich bei der Behandlung von Thrombose verwendbar ist. Analoge Verbindungen der Prostaglandine Ex, und Ep, beispielsweise diejenigen, in denen eine Methylgruppe anThe present invention relates to prostaglandins of type E which have an oxygen atom and an oc-hydroxy radical in the 9- or 11-position of the alicyclic ring and an oc-hydroxy radical which is bonded to the carbon atom in the 15-position of the prostanoic acid structure. PGE x , and PGEp compounds have pharmacological properties and are useful in the treatment of hypertension, asthma and gastrointestinal ulcers and in inducing labor and abortions in pregnant female mammals, with FGEy, additionally useful in the treatment of thrombosis is. Analogous compounds of the prostaglandins E x , and Ep, for example those in which a methyl group is attached

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ORiGiNAL INSPECTEDORiGiNAL INSPECTED

das Kohlenstoffatom in 15- oder 16-Stellung. des Prostansäuregerüstes eingeführt ist, oder "bei denen ein oder mehrere Methylengruppen in der Alkylenkette, die an die 12-Stellung des alicycliseheη Ringes geknüpft ist, vorliegen, "beispielsweise ω -homo-PGE,, und die'Derivate derartiger Prostaglandine, "beispielsweise deren Alkyl- oder substituierte Allylester (die vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatome in-dem Alkylrest enthalten) besitzen biologische Eigenschaften ähnlich dem Prostaglandin, wobei einige von ihnen sogar in gewisser Hinsicht aktiver sind als die primären Prostaglandine. Beispielsweise zeigen die Decylester von PGE^ und PGEp einen anhaltenden inhibierenden Effekt auf die Magensekretion und,wenn diese in der Therapie für die Behandlung von Magen-Darm-Geschwüren verwendet werden, sind ihre Nebenwirkungen (d.i. die hypotensive Wirkung und die Kontraktionswirkung auf den glatten Muskel) weitaus weniger ausgeprägt, als diejenigen von PGE2,und PGEp-9-Ä'thoxycarbonylnonylester zeigt eine größere Wirkung als PGEp in der Asthmatherapie.the carbon atom in the 15 or 16 position. of the prostanoic acid skeleton is introduced, or "in which one or more methylene groups are present in the alkylene chain which is linked to the 12-position of the alicyclic ring," for example ω- homo-PGE ,, and die'Derivate such prostaglandins, "for example Alkyl or substituted allyl esters (which preferably contain at most 12 carbon atoms in the alkyl radical) have biological properties similar to prostaglandin, some of them even being more active in some respects than the primary prostaglandins. For example, the decyl esters of PGE ^ and PGEp show a persistent inhibiting effect on gastric secretion and, when used in therapy for the treatment of gastrointestinal ulcers, their side effects (i.e. the hypotensive effect and the contraction effect on the smooth muscle) are far less pronounced than those of PGE 2 , and PGEp-9-ethoxycarbonylnonylester shows a greater effect than PGEp in the Asthma therapy.

Jedoch sind Prostaglandine vom Typ E, d.h. diejenigen mit einem alicyclischen Ring des PGE-Typs (nachfolgend der Einfachheit halber abgekürzt als "Prostaglandine E" oder "PGE-Verbindungen") im allgemeinen äußerst instabil und es besteht daher eine Schwierigkeit, sie in pharmazeutische Zusammensetzungen zu verarbeiten. Beispielsweise wird PGEp bei längerem Stehen oder sogar wenn es in kühler Umgebung gelagert wird, zu PGAp aufgrund der Eliminierung des Hydroxyrestes in der 11-Stellung unter dem Einfluß der G-9-Carbonylgruppe unter Einführung einer Doppelbindung in den alicyclischen Ring, wie es nachfolgend gezeigt wird .· ■However, prostaglandins are type E, i.e. those with a alicyclic ring of the PGE type (hereinafter for simplicity half abbreviated as "Prostaglandins E" or "PGE compounds") generally extremely unstable and therefore difficult to process into pharmaceutical compositions. For example, if PGEp is left standing for a long time or even if it is stored in a cool environment, it becomes PGAp due to it the elimination of the hydroxy radical in the 11-position below the Influence of the G-9 carbonyl group with the introduction of a double bond into the alicyclic ring as shown below. · ■

COOHCOOH

II. II. II. II. OKOK OHOH

PGE.PGE.

'4 0 9.81 9/1 1 5 2'4 0 9.81 9/1 1 5 2

OfHGlNAL INSPECTEDOfHGlNAL INSPECTED

zu PGAp übergeführt. Der alicyclische Ring anderer PGE-Ve rb indungen ist ähnlich instabil und wird auf die gleiche Weise in den PGA-Ring übergeführt, beispielsweise geht PGE^ über in PGA1.transferred to PGAp. The alicyclic ring of other PGE compounds is similarly unstable and is converted into the PGA ring in the same way, for example PGE ^ changes into PGA 1 .

Es.wurde nun gefunden, daß Prostaglandine im allgemeinen durch Bildung von Cyclodextrin-Clathraten stabiler gemacht werdenIt has now been found that prostaglandins are generally caused by Formation of cyclodextrin clathrates can be made more stable

können. In dem deutsehen Patent (Patentanmeldungcan. In the German patent (patent application

P 21 28 674 der gleichen Anmelderin)P 21 28 674 of the same applicant)

ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Clathrate beschrieben, bei dem eine Lösung eines Cyclodextrins (irgendeines der α-, ß-, oder^-Cyclodextrine oder eine Mischung von zwei oder drei derselben) in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist '(z.B. Äthanol), zu einer Lösung des Prostaglandins in einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, zugegeben wird, die. Mischung auf eine Temperatur unterhalb 700C erhitzt wird, und das gebildete Cyclodextrin-Clathrat des Prostaglandins aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird. A process for the preparation of such clathrates is described, in which a solution of a cyclodextrin (any of the α-, ß-, or ^ -cyclodextrins or a mixture of two or three of them) in water and / or an organic solvent which is miscible with water is' (e.g. ethanol), is added to a solution of the prostaglandin in an organic solvent which is miscible with water, which. Mixture is heated to a temperature below 70 0 C, and the formed cyclodextrin clathrate of the prostaglandin is separated from the reaction mixture.

Vorzugsweise beträgt das molare Verhältnis von Prostaglandin zu Cyclodextrin in der Reaktionsmischung "1:4 bis 12. Jedoch sind die Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrate(nachfolgend abgekürzt mit "PG-CDdO nur in festem Zustand in Form von Pulvern oder Kristallen stabil. In wäßriger Lösung sind sie instabil und infolgedessen müssen die Glathrate, wenn sie für pharmazeutische Zwecke durch Injektion verwendet werden, in trockenem Zustand in Ampullen eingebracht und in einem physiologisch verträglichem flüssigen Medium, beispielsweise Wasser^unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden. Da die Menge an Prostaglandin, die für injizierbare Zusammensetzungen erforderlich ist, äußerst gering ist, beispielsweise 0,1 /Ug bis 1 mg, ist es in der Praxis unmöglich, genau abzuwiegen und in eine Ampulle genau die erforderliche Menge an festem PG-CDC einzubringen. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, kann eine wäßrige Lösung von PG-CDC beiPreferably the molar ratio of prostaglandin to cyclodextrin in the reaction mixture is "1: 4 to 12. However are the prostaglandin cyclodextrin clathrates (hereinafter abbreviated with "PG-CDdO only stable in the solid state in the form of powders or crystals. They are unstable in aqueous solution and as a result must the Glathrate when used for pharmaceutical Purposes used by injection, placed in ampoules in a dry state and in a physiological compatible liquid medium, for example water ^ immediately solved before use. As the amount of prostaglandin, required for injectable compositions is extremely is low, for example 0.1 / Ug to 1 mg, it is in practice impossible to weigh accurately and to put exactly the required amount of solid PG-CDC in an ampoule. To this difficulty To overcome, an aqueous solution of PG-CDC can contribute

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-:.■*;■■ ORlGlNALiNSPEGTED- :. ■ *; ■■ ORlGlNALiNSPEGTED

einer bestimmten Konzentration hergestellt Werden und in eine Ampulle eingebracht'werden und. das Lösungsmittel unter.vermindertem Druck verdampft oder durch Gefriertrocknung, d.h. durch Lyophilisation entfernt werden, um das feste PG-CDC zu ergeben. In dem erstgenannten Fall entsteht ein Nachteil insofern, als es einige Zeit erfordert, bis das PG-CDC sich unmittelbar vor der Verwendung vollständig in Wasser löst. Obgleich sich lyophilisierte feste PG-CDC-Zusammensetzungen rascher in Wasser lösen als feste PG-CDC-Zusammensetzungen, die durch Verdampfung von PG-CDC-Lösungen unter vermindertem Drück erhalten wurden, ist die Stabilität der ersteren merklich geringer als der letzteren.A certain concentration can be produced and in a Ampoule are introduced and. the solvent evaporates under reduced pressure or by freeze drying, i.e. by Lyophilization removed to give the solid PG-CDC. In the former case, there arises a disadvantage that it takes some time for the PG-CDC to immediately advance completely dissolves in water after use. Although lyophilized solid PG-CDC compositions dissolve more rapidly in water than solid PG-CDC compositions that dissolve by evaporation of PG-CDC solutions obtained under reduced pressure is the stability of the former is markedly lower than that of the latter.

Infolge der vorgenannten Instabilität von Prostaglandin E wurden weitere Anstrengungen unternommen, um lyophilisierte Präparate von Cyclodextrin-Clathraten von Prostaglandin E zu erhalten, die für die Injektion nach rascher Auflösung in Wasser geeignet sind und bei verlängerter Lagerung stabil sind. Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß die Zugabe von Vitamin C oder Zitronensäure zu einer wäßrigen Lösung von Prostaglandin E Cyclodextrin-Clathrat vor der Lyöphilisierung es ermöglicht, eine stabile Zusammensetzung zu erhalten, die in Wasser rasch löslich ist, und für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist. Weitere Forschungen haben ergeben, daß Vitamin C und Zitronensäure auch in der Lage sind,.PGE-CDC zu stabilisieren, wenn die Substanzen in anderen Arten fester pharmazeutischer Formen,As a result of the aforementioned instability of prostaglandin E, further efforts were made to prepare lyophilized preparations from cyclodextrin clathrates of prostaglandin E to get the suitable for injection after rapid dissolution in water and are stable with prolonged storage. It was now in Surprisingly found that the addition of vitamin C or citric acid to an aqueous solution of prostaglandin E Cyclodextrin clathrate before lyophilization makes it possible to obtain a stable composition, which in water quickly is soluble and suitable for administration by injection is. Further research has shown that vitamin C and citric acid are also able to stabilize .PGE-CDC when the substances in other types of solid pharmaceutical forms,

beispielsweise Tabletten, Pulvern oder eingekapselten Zusammensetzungen eingeschlossen sind.for example tablets, powders or encapsulated compositions are included.

Obwohl Vitamin C und Zitronensäure zuvor als Antioxydantien für andere Verbindungstypen bekannt waren, von denen einige: als Arzneimittel verwendbar sind, ist es völlig unerwartet, daß diese beiden Substanzen die Eliminierung der Hydroxygruppe in dem alicyclischen Ring von Prostaglandin E -Cyclodextrin-Clathraten, insbesondere, wenn wäßrige Lösungen derartiger Clathrate lyophi-Iisiert werden, inhibieren und so die'Clathrate stabilisieren können« \ ...Although vitamin C and citric acid were previously known as antioxidants for other types of compounds, some of which : are useful as drugs, it is completely unexpected that these two substances would cause the elimination of the hydroxy group in the alicyclic ring of prostaglandin E cyclodextrin clathrates, particularly when aqueous solutions of such clathrates are lyophilized, inhibit and thus stabilize the clathrates «\ ...

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Die vorliegende Erfindung sieht somit ein Verfahren zur Stabilisierung von Cyclodextrin-Clathraten von Prostaglandinen vor, die einen alicyclischen Ring des PGE-Typs besitzen, bei dem einem Cyclodextrin-Clathrat (vorzugsweise einem ß-Cyclodextrin-Clathrat) Vitamin C oder Zitronensäure in einer ausreichenden Menge, um die Umwandlung des alicyclischen PGE-Ringes in den eines Prostaglandins A zu.inhibieren, beigefügt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderer Bedeutung im Zusammenhang mit der Stabilisierung eines Cyclodextrin-Clathrates von PGEx, und PGEp, wobei jedoch Cyclodextrin-Clathrate von jedem anderen Analogon oder Derivat eines Prostaglandins E, .beispielsweise 15- oder 16-HethyI substituierte PGE-Verb indungen, 6?-homo-PGE-Verbindungen oder Alkyl- (z.B. n-Decyl) oder substituierte Alkyiester von PGE-Verb indungen auch mit Hilfe von Vitamin C oder Zitronensäure stabilisiert werden können.The present invention thus provides a method for stabilizing cyclodextrin clathrates of prostaglandins which have an alicyclic ring of the PGE type in which a cyclodextrin clathrate (preferably a β-cyclodextrin clathrate) vitamin C or citric acid in a sufficient amount to inhibit the conversion of the alicyclic PGE ring into that of a prostaglandin A. The method according to the invention is of particular importance in connection with the stabilization of a cyclodextrin clathrate of PGE x , and PGEp, although cyclodextrin clathrates of any other analogue or derivative of a prostaglandin E, for example 15- or 16-methyl-substituted PGE-Verb indungen, 6? -homo-PGE compounds or alkyl (eg n-decyl) or substituted alkyl esters of PGE compounds can also be stabilized with the help of vitamin C or citric acid.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann, wie vorstehend erwähnt, für die Herstellung lyophilisierter Präparate von Cyclodextrin-Clathraten von Prostaglandinen E, die ausreichend in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel löslich sind, wie es für die Herstellung lyophilisierter Verbindungen, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet sind, unbedingt erforderlich ist, angewendet werden. Geeignete Mengen an PGE-CDC und Vitamin C oder Zitronensäure können in destilliertem Wasser gelöst werden, die Lösung auf ein geeignetes Volumen, beispielsweise100 ml, aufgefüllt und durch ein steriles Filter filtriert werden, die Lösung auf eine geeignete Anzahl von Ampullen verteilt werden, um ein spezielles Volumen für jede Ampulle zu ergeben und die Lösung lyophilisiert werden, um eine definierte Menge an Cyclodextrin-Clathrat des Prostaglandin E gemeinsam mit Vitamin C oder Zitronensäure zu ergeben. Bei der Herstellung lyophilisierter Präparate von PGE-CDC beträgt die molare Menge an Vitamin C oder Zitronensäure, die erforderlich ist, um das PGE-CDC zu stabilisieren, im allgemeinen das 0,017 bis 4,0, vorzugsweise 0,4 "bis 1,67-fache der molaren Menge an PGEThe method according to the invention can, as mentioned above, for the production of lyophilized preparations of cyclodextrin clathrates of prostaglandins E, which are sufficiently in water or are soluble in a water-miscible organic solvent, such as for the production of lyophilized compounds, which are suitable for administration by injection is required to be applied. Appropriate amounts of PGE-CDC and vitamin C or citric acid can be distilled in Water to be dissolved, the solution made up to a suitable volume, e.g. 100 ml, and passed through a sterile filter To be filtered, the solution is distributed to a suitable number of ampoules to make a special volume for each To give ampoule and the solution to be lyophilized to a defined amount of cyclodextrin clathrate of prostaglandin E together with vitamin C or citric acid. In the production of lyophilized preparations of PGE-CDC, the molar amount of vitamin C or citric acid required to stabilize the PGE-CDC, generally the 0.017 to 4.0, preferably 0.4 "to 1.67 times the molar amount of PGE

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in dem Clathrat.in the clathrate.

Da eine geeignete Dosis an PGE-Verbindung für therapeutische Zwecke, wenn sie durch Injektion verabreicht wird, im allgemeinen 0,1 /Ug bis 1 mg beiträgt, ist es erwünscht·, daß keine merkenswerten unerwünschten pharmakologisehen Wirkungen auftreten, wenn fast 4- Mole Vitamin C oder Zitronensäure der PGE-Verbindung in einem lyophilisierten Präparat-beigefügt sind»As a suitable dose of PGE compound for therapeutic Purposes, when administered by injection, in general 0.1 / Ug to 1 mg contributes, it is desirable that no significant undesirable pharmacological effects occur, if almost 4-moles of vitamin C or citric acid in the PGE compound are attached to a lyophilized preparation »

Wie vorstehend erwähnt, können Vitamin G und Zitronensäure verwendet werden, um PGK-Cyclodextrin-Clathrate zu stabilisieren, .wenn sie in Zusammensetzungen in fester Form im Gegensatz zu lyophilisierten Präparaten eingebracht werden.As mentioned above, vitamin G and citric acid can be used to stabilize PGK cyclodextrin clathrates, .when incorporated into compositions in solid form as opposed to lyophilized preparations.

Feste Zusammensetzungen, die ein PGE-CDC für die orale Verabreichung enthalten, umfaßt Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen sind PGE-CDC und Vitamin C oder Zitronensäure mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel,, wie D-Mannit, Stärke, vorzugsweise getrockneter Kartoffelstärke,, oder pulverisierter Cellulose, vorzugsweise mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen äußer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder geeignete StärkeSorten oder desintegrierende Mittel wie Calciumcarboxymethylcellulose oder geeignete Stärkesorten enthalten, wobei diese zusätzlichen Substanzen derart sind, daß sie die Stabilität der PGE-Verbindung nicht beeinträchtigen. Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die das PGE-CDC und Vitamin C oder Zitronensäure mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten. Solid compositions containing a PGE-CDC for oral administration includes tablets, pills, powders and granules. In such solid compositions are PGE-CDC and vitamin C or citric acid with at least one inert diluent, such as D-mannitol, starch, preferably more dried Potato starch, or powdered cellulose, preferably microcrystalline cellulose mixed. The compositions can also contain additional substances other than the inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate or Calcium stearate, binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose or suitable types of starch or disintegrating Agents such as calcium carboxymethyl cellulose or suitable ones Contain starch types, these additional substances being such that they do not impair the stability of the PGE compound affect. Solid compositions for oral administration Also include capsules made from absorbable material such as gelatin, which contains the PGE-CDC and vitamin C or citric acid or without the addition of diluents or excipients.

Die Menge an Vitamin C oder Zitronensäure, die dem PGE-CDC inThe amount of vitamin C or citric acid that the PGE-CDC has in

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derartigen festen Zusammensetzungen beigefügt sind, um die PGE-Verbindung■zu stabilisieren, wird inter alia gemäß der Menge an inertem Verdünnungsmittel und anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung variieren» Im allgemeinen jedoch ist eine Menge von 0,05 bis 4,0 Mole an Vitamin C oder Zitronensäure je Mol PGE für -die Erzielung einer Stabilisierung zufriedenstellend, wobei jedoch auch größere Mengen als 4-,O Mole verwendet werden können. Eine einfache Untersuchung wird für jede Formulierung die maximale Menge an Vitamin C oder Zitronensäure, die eine zufriedenstellende Stabilisierung bei dem PGE-CDC bewirkt, ergeben.such solid compositions are attached to the PGE compound will stabilize, inter alia, according to the amount of inert diluent and other ingredients in the composition vary »In general, however, an amount of 0.05 to 4.0 moles of vitamin C or citric acid is per mole of PGE Satisfactory for achieving stabilization, although amounts greater than 4-0 moles can also be used. A simple investigation will determine the maximum amount of vitamin C or citric acid that is a satisfactory for any formulation Stabilization at the PGE-CDC.

Die vorliegende Erfindung umfaßt Zusammensetzungen, die ein PGE-CDC zusammen mit einer stabilisierenden Menge an Vitamin C oder Zitronensäure enthalten und insbesondere lyophilisierte Präparate, die derartige Substanzen umfassen, die nach dem vorbeschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden.The present invention includes compositions comprising a PGE-CDC together with a stabilizing amount of vitamin C or citric acid and especially lyophilized preparations, which include such substances as described above methods according to the invention were produced.

Die stabilisierende Wirkung von Vitamin C oder Zitronensäure auf Cyclodextrin-Cläthrate der Prostaglandine E wurde durchThe stabilizing effect of vitamin C or citric acid on cyclodextrin cläthrate of prostaglandins E was made by

einen bei 600C durchgeführten Stabilitätstest an dem gefriergetrockneten, d.h. lyophilisierten Produkt einer iväßrigen Lösung der Cyclodextrin-Clathrate von PGE^ und PGEp in Abwesenheit oder Gegenwart von Vitamin C oder Zitronensäure,die in wechselnden speziellen Mengen zugegeben wurde, bestätigt. Die Ergebnisse wurden mit Rücksicht auf den Prozentgehalt an verbliebenem PGE,, oder PGEp, der nach Erhitzen der lyophilisierten Präparate während bestimmter Zeiträume vorhanden ist, bewertet, wobei der verbliebene Prozentgehalt durch Bestimmung der optischen Absorption bei 281 max (dem PGB zuzuschreiben) und bei 217 m/U (dem PGA "zuzuschreiben) vor der Alkalibehandlung und der optischen Absorption bei 281 myu nach der Alkalibehandlung ermittelt wurde.a stability test carried out at 60 0 C on the freeze-dried, ie lyophilized product of an ivaqueous solution of the cyclodextrin clathrates of PGE ^ and PGEp in the absence or presence of vitamin C or citric acid, which was added in varying special amounts, confirmed. The results were evaluated with regard to the percentage of remaining PGE ,, or PGEp, which is present after heating the lyophilized preparations for certain periods of time, the remaining percentage being determined by determining the optical absorption at 281 max (attributable to the PGB) and at 217 m / U (attributable to the PGA) before the alkali treatment and the optical absorption at 281 myu after the alkali treatment was determined.

Die Ergebnisse des Testes sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Die Ergebnisse zeigen klar die stabilisierende WirkungThe results of the test are given in the table below. The results clearly show the stabilizing effect

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OHiGlNAL INSPECTEDOHiGlNAL INSPECTED

von Vitamin C und Zitronensäure bei PGE-Cyclodextrin-Clathraten, insbesondere, wenn die 0,017 bis 4-fach molare Menge an Stabilisator je Mol PGE-Verbindung verwendet wird, wobei die besten, molaren Verhältnisse leicht mit dem verwendeten Stabilisator und dem Prostaglandin variieren, ähnliche Ergebnisse können mit Gyclodextrin-Clathiaten anderer PGE-Analoga und deren Derivate erhalten werden.of vitamin C and citric acid in PGE cyclodextrin clathrates, especially when the 0.017 to 4 times the molar amount of stabilizer per mole of PGE compound is used, with the best, molar ratios easily with the stabilizer used and the prostaglandin vary, similar results can be obtained with cyclodextrin clathiates of other PGE analogs and their derivatives can be obtained.

Bei den Versuchen, die bei 600G mit PGE^ und PGEp selbst ausgeführt wurden, wurde gefunden, daß Vitamin C; und Zitronensäure diese Prostaglandine nicht stabilisieren. ' .In the experiments carried out at 60 0 G with PGE ^ and PGEp itself, it was found that vitamin C; and citric acid do not stabilize these prostaglandins. '.

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T ab el 1 _eT from el 1 _e

Nr.No. PP. r οr ο b eb e + 2r.ig.+ 2 r. ViVi taxain Ctaxain C CC. Molverhältni sMolar ratio s Prozentgehalt anPercentage PGE-Verbind-ung,PGE connection, 00 4*4 * 88th 1212th >> + GOO+ GOO μ9μ9 VitarainVitarain CC. PGE:Stabili
sator .PGE: Stabili
sator. die nach dem Erhitzen (Tage)
verbleibtafter heating (days)
remains 90.190.1 •• + 400+ 400 μζ)μζ) Vitaminvitamin CC. 11 48*248 * 2 61.361.3 51.151.1 45.045.0 O
coO
co 11 200200 PGJ32 PGJ3 2 + 200+ 200 μ9·μ9 VitarainVitarain CC. —- 52.152.1 26.026.0 00 819819 22 2.6
(2.6
( ragrag PG3 -CDCPG3 -CDC + 100+ 100 μ<3μ <3 VitarainVitarain CC. 90.090.0 - 28.0- 28.0 00 3-3- 2.62.6 mg ■mg ■ PGS2-CDCPGS 2 -CDC + 40+ 40 V-<3V- <3 Vitaminvitamin CC. 1:201:20 97.097.0 63.363.3 60.360.3 51.551.5 cncn 44th 2.62.6 mgmg PGE2-CDCPGE 2 -CDC + 20+ 20 μ£μ £ VitarainVitarain CC. 1:81: 8 96*196 * 1 88,988.9 75.375.3 63.263.2 roro 55 2.62.6 mgmg PGS2-CDCPGS 2 -CDC + 4+ 4 μ^-μ ^ - VitarainVitarain CC. 1:41: 4 98.198.1 85.0 .85.0. 76.876.8 73.873.8 rO
COrO
CO 66th 2.62.6 mgmg PGE0-CDCPGE 0 -CDC + 2+ 2 μς·μς Vitaminvitamin acidacid 1:21: 2 94.194.1 93.393.3 DO Λ DO Λ
OU , ljS OU, l jS 84.184.1 (JH
CO(JH
CO 77th 2.62.6 mgmg PGS2-CDCPGS 2 -CDC + 200+ 200 μ9μ9 citriccitric acidacid . 1:1. 1: 1 93.693.6 73.873.8 76.576.5 44.744.7 ■<]
f /"-ι ■ <]
f / "- ι SS. 2,62.6 mgmg PGS0-CDCPGS 0 -CDC + 20+ 20 μδ"μδ " citriccitric acidacid 1:0.41: 0.4 90.190.1 71.271.2 70.670.6 48.148.1 CJL)CJL) 99 2.62.6 mgmg PGS0-CDCPGS 0 -CDC + 2+ 2 μ9'μ9 ' citriccitric 1:0*21: 0 * 2 93.393.3 59.059.0 56.656.6 31.631.6 1010 .2.6.2.6 mg,mg, PGS2-CDCPGS 2 -CDC 1:0,041: 0.04 97*897 * 8 72.272.2 ■ 61.2■ 61.2 51.451.4 1111 2.62.6 ragrag PGS0-CDCPGS 0 -CDC 1:0.021: 0.02 95.895.8 85.485.4 74*574 * 5 53.253.2 1212th 2.62.6 mgmg PGE0-CDCPGE 0 -CDC 1:1*671: 1 * 67 83.683.6 72.172.1 55.355.3 1313th 2.62.6 mg.mg. PGS2-CDCPGS 2 -CDC 1:0*171: 0 * 17 14 .14th 2.62.6 mg.mg. PGlD0-CDCPGID 0 -CDC 1:0.0171: 0.017

Tabelle (Fortsetzung)Table (continued)

Nr.No. P .P. -- r οr ο ■■ mgmg b eb e - 400- 400 μg Vitamin Cμg of vitamin C. Molverhältnis
PGE-Stabili-
satorMolar ratio
PGE stabilization
sator Prozentgehalt an PGE-Verbindung,,
die nach dem Erhitzen (Tage)
verbleibtPercentage of PGE compound,
after heating (days)
remains -- 44th 88th 1212th 200200 mgmg Η 200Η 200 μg Vitamin C μg of vitamin C. 11 OO 1515th 2.82.8 mgmg PGB1 PGB 1 F 100F 100 μg Vitamin Cμg of vitamin C. -- 0 ·0 · 71.0 ,71.0, 6S0 76S 0 7 53.2 .53.2. co
00 co
00 1616 2.32.3 ragrag PGE1-CDCPGE 1 -CDC r 40r 40 μg Vitamin Cμg of vitamin C. —- 93 öl93 oil 63O363 O 3 6O9 36O 9 3 51.5'51.5 ' coco 1717th 2.82.8 ngng PGE1-CDC HPGE 1 -CDC H h 20h 20 μΟ" Vitamin CμΟ "vitamin C. 1:4 ,1: 4, 90*290 * 2 91.091.0 78*278 * 2 73.873.8 -\- \ 1818th 2.32.3 mg,mg, PGE1-CDC HPGE 1 -CDC H 44th μς Vitamin C μς vitamin C 1:21: 2 97e297 e 2 38.438.4 86.886.8 35.735.7 cncn 1919th 2.82.8 mgmg jl
PGE1-CDC H jl
PGE 1 -CDC H 22 |j,g Vitarain C| j, g Vitarain C 1:11: 1 97.097.0 95,395.3 909290 9 2 34.134.1 2020th 2.82.8 mg.mg. PGE1-CDC HPGE 1 -CDC H • 200• 200 μg citric acidµg citric acid 1:0.41: 0.4 99 α99 α 89.089.0 7SO77S O 7 74O274 O 2 -- 2121 2.82.8 rngrng PGE1-CDC HPGE 1 -CDC H - 20- 20th μg citric acidµg citric acid 1:0*21: 0 * 2 97.297.2 73e373 e 3 61*861 * 8 64.964.9 2222nd 2.32.3 mgmg PGE1-CDC HPGE 1 -CDC H 22 μg citric acid µg citric acid 1:0*041: 0 * 04 93.193.1 79*379 * 3 49.549.5 46,346.3 2323 2.32.3 mgmg PGE1-CDC ^PGE 1 -CDC ^ 1:0*021: 0 * 02 93.593.5 81O481 O 4 72.372.3 62.162.1 2424 2.82.8 PGE1-CDC -iPGE 1 -CDC -i 1:1.671: 1.67 95,695.6 36.836.8 78.078.0 67.467.4 2525th 2.32.3 PGE1-CDC 4 PGE 1 -CDC 4 1:0.171: 0.17 97.197.1 85a 585a 5 76.976.9 67.0 oo67.0 oo 2626th PGE1-CDC 4PGE 1 -CDC 4 1:0.0171: 0.017 96.3 .96.3.

In der Tabelle entsprechen 2,6 mg PGE2-GDG und 2,8 mg PGE^-CDC 200^ug PGE2 bzwIn the table, 2.6 mg of PGE 2 -GDG and 2.8 mg of PGE ^ -CDC correspond to 200 ^ ug of PGE 2, respectively

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung von Prostaglandinen E und Zusammensetzungen gemäß diesem Verfahren. The following examples illustrate the invention Process for the stabilization of prostaglandins E and compositions according to this process.

Beispiel 1example 1

260 mg PGEp-CDC (entsprechend 20 mg PGE2) und 4 mg Vitamin C (wobei das Molverhältnis von PGE2 zu Vitamin 0 1 : 0,4 betrug) wurden in destilliertem Wasser gelöst und nach dem Auffüllen auf 100 ml wurde die lösung durch ein steriles Filter filtriert. Jeweils eine Menge von 1 ml der erhaltenen Lösung wurde in einer Anzahl von 5 ml Ampullen eingebracht und die Lösung wurde sofort lyophilisiert bzw. gefriergetrocknet, wobei innerhalb jeder Ampulle ein getrocknetes Produkt erhalten wurde, welches 200 ug PGE2 enthielt.260 mg of PGEp-CDC (corresponding to 20 mg of PGE 2 ) and 4 mg of vitamin C (the molar ratio of PGE 2 to vitamin 0 being 1: 0.4) were dissolved in distilled water and the solution was made up to 100 ml filtered through a sterile filter. In each case, an amount of 1 ml of the resulting solution was placed in a number of 5 ml ampoules, and the solution was immediately lyophilized or freeze-dried, a dried product containing 200 µg of PGE 2 being obtained within each ampoule.

Die verschiedenen Verfahrensschritte wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.The various procedural steps were carried out under sterile conditions carried out.

Beispiel 2Example 2

260 mg PGE2-CDC (entsprechend 20 mg PGE2) und 2 mg Zitronensäure (wobei das Molverhältnis PGEp zu Zitronensäure 1 : 0,17 betrug) wurden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 100 ml aufgefüllt und dann in derselben Weise wie die Lösung des Beispiels 1 behandelt, wobei ein lyophilisiertes Präparat erhalten wurde.260 mg of PGE 2 -CDC (corresponding to 20 mg of PGE 2 ) and 2 mg of citric acid (the molar ratio of PGEp to citric acid being 1: 0.17) were dissolved in distilled water, the solution was made up to 100 ml and then in the same manner as treated the solution of Example 1 to obtain a lyophilized preparation.

Beispiel 5 . Example 5 .

280 mg PGE1-CDC (entsprechend 20 mg PGE1) und 4 mg Vitamin C (wobei das Molverhältnis von PGE.. zu Vitamin C 1 : 0,4 betrug) wurden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 100 ml aufgefüllt und dann in derselben Weise wie die Lösung des Beispiels 1 behandelt, wobei ein lyophilisiertes Präparat erhalten wurde.280 mg PGE 1 -CDC (corresponding to 20 mg PGE 1 ) and 4 mg vitamin C (the molar ratio of PGE .. to vitamin C being 1: 0.4) were dissolved in distilled water, the solution was made up to 100 ml and then treated in the same manner as the solution of Example 1 to obtain a lyophilized preparation.

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Beispiel 4 . - Example 4 . -

Kapseln, enthaltend ein ß-Cyclodextrinclathrat von PGE2 und Zi' tronensäure wurden wie folgt hergestellt:Capsules containing a ß-cyclodextrin clathrate of PGE 2 and citric acid were produced as follows:

.(A) 500 mg Zitronensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung wurde mit 185 gD-Mannit vermischt, 3 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet und durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) gesiebt.(A) 500 mg of citric acid were dissolved in 10 ml of ethanol, the solution was mixed with 185 g of D-mannitol for 3 hours at Dried at room temperature and sieved through a sieve with the clear mesh size of 0.149 mm (100 mesh).

(B) 7,14 g PGE2-CDC, entsprechend 500 mg PGE2 wurden mit 48 g trockener Kartoffelstärke gemischt und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) gesiebt. (A) und (B) wurden miteinander vermischt, durch , ein Sieb der lichten Maschenweite von 0,149 mm . (100 mesh) gesiebt und in 1000 Kapseln aus harter Gelatine Kr. 3 eingekapselt. Jede Kapsel enthielt(B) 7.14 g of PGE 2 -CDC, corresponding to 500 mg of PGE 2 , were mixed with 48 g of dry potato starch and sieved through a sieve with a mesh size of 0.149 mm (100 mesh). (A) and (B) were mixed together, through a sieve with a mesh size of 0.149 mm. (100 mesh) sieved and encapsulated in 1000 capsules of hard gelatin Kr. 3. Each capsule contained

PGE2-CDC (als PGE2) - 0,5 mgPGE 2 -CDC (as PGE 2 ) - 0.5 mg

Zitronensäure " . 0,1 mgCitric acid ". 0.1 mg

getrocknete Kartoffelstärke ·48,0 mgdried potato starch 48.0 mg

D-Mannit . " 185,0 mgD-mannitol. "185.0 mg

Als Verdünnungsmittel kann D-Mannit alleine, D-Mannit und getrocknete Kartoffelstärke ,oder kristalline Cellulose verwendet werden. · ·As a diluent, D-mannitol alone, D-mannitol and dried Potato starch, or crystalline cellulose is used will. · ·

Beispiel 5 ' Example 5 '

Tabletten, enthaltend ein PGE^-CDC und Zitronensäure, wurden wie folgt hergestellt. ' ■Tablets containing a PGE ^ CDC and citric acid were made manufactured as follows. '■

(A) 500 mg Polyvinylpyrrolidon und 10 mg Zitronensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung wurde mit 18,7 g'D-Mannit und 250 mg Calciumcarboxymethylcellulose und 2,5 g g.etrocknete_ Kartoffelstärke vermischt, durch einen 0,5 mm Korb (0,5 mm basket) geführt, bei Zimmertemperatur 3 Stunden getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 710 Mikron (24 mesh) gesiebt.(A) 500 mg polyvinylpyrrolidone and 10 mg citric acid were dissolved in 10 ml of ethanol, the solution was with 18.7 g'D-mannitol and 250 mg of calcium carboxymethyl cellulose and 2.5 g of dried potato starch mixed through a 0.5 mm basket (0.5 mm basket), dried at room temperature for 3 hours and passed through a sieve with a mesh size of 710 Sieved micron (24 mesh).

(B) 714 mg PGE2-CDC, entsprechend 5Q mg PGE2, wurden mit 2,5 g getrockneter Kartoffelstärke, 250 mg/carboxymethylcellu-(B) 714 mg PGE 2 -CDC, corresponding to 5Q mg PGE 2 , were mixed with 2.5 g of dried potato starch, 250 mg / carboxymethylcellu-

4098 19/11524098 19/1152

0,50.5 mgmg 0,10.1 mgmg 50,050.0 mgmg 5,05.0 mgmg 5,05.0 mgmg 2,52.5 mgmg 187,0187.0 mgmg

lose und 250 mg Magnesiumsteärat vermischt und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 250 Mikron (60 mesh) gesiebt.loose and 250 mg magnesium stearate mixed and passed through a sieve sieved to a mesh size of 250 microns (60 mesh).

(A) und (B) wurden miteinander vermischt, um mit Hilfe einer Tablettierungsmasehlne 100 Tabletten herzustellen. Jede Tablette enthielt(A) and (B) were mixed together to prepare 100 tablets by means of a tabletting mill. Each tablet contained

PGE2-CDC (als PGE£) Zitronensäure PGE 2 -CDC (as PGE £ ) citric acid

getrocknete Kartoffelstärke Calciumcarboxymethylcellulose Polyvinylpyrrolidon Magnesiümstearat D-Mannitdried potato starch calcium carboxymethyl cellulose Polyvinylpyrrolidone magnesium stearate D-mannitol

Als Verdünnungsmittel kann D-Mannit alleine, D-Mannit und getrocknete Kartoffelstärkejoder kristalline Cellulose verwendet werden. Außer Polyvinylpyrrolidon kann Hydroxypropylcellulose oder verschiedene Arten von Stärke als Bindemittel verwendet werden. Außer Calciumcarboxymethylcellulose können verschiedene Stärkearten oder übliche löslich machende Mittel (disintegrators), die die Stabilität von PGE2 nicTit beeinflussen, als desintegrierende Mittel verwendet werden. Außer Magnesiumstearat können Calciumstearat oder übliche Schmiermittel, die die Stabilität von PGE2 nicht beeinflussen, als Gleitmittel verwendet werden.D-mannitol alone, D-mannitol and dried potato starch or crystalline cellulose can be used as diluents. In addition to polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose or various types of starch can be used as a binder. In addition to calcium carboxymethyl cellulose, various types of starch or common solubilizing agents (disintegrators), which do not affect the stability of PGE 2 , can be used as disintegrating agents. In addition to magnesium stearate, calcium stearate or conventional lubricants, which do not affect the stability of PGE 2 , can be used as lubricants.

Beispiel 6Example 6

Ein Pulver, enthaltend ein PGE2-CDC und Zitronensäure, wurde wie folgt hergestellt:A powder containing a PGE 2 CDC and citric acid was prepared as follows:

(A) 40 mg Zitronensäure wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die lösung wurde mit einer geeigneten Menge D-Mannit vermischt, 3 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet und durch ein Sieb . der lichten Maschenweite von 0,149 mm (100 mesh) gesiebt.(A) 40 mg of citric acid were dissolved in 10 ml of ethanol, the solution was mixed with an appropriate amount of D-mannitol, dried for 3 hours at room temperature and passed through a sieve. the clear mesh size of 0.149 mm (100 mesh) sieved.

(B) 1,43 g PGE2-CDC, entsprechend 100 mg PGE2 wurden V: >.-mit 20 g getrockneter Kartoffelstärke vermischt und durch ein(B) 1.43 g of PGE 2 -CDC, corresponding to 100 mg of PGE 2 , V: > .- were mixed with 20 g of dried potato starch and poured through a

409819/1152409819/1152

Claims (1)

Sieb der lichten Maschenweite von-O81 49 im (100 mesh) gesiebt. 'Sieve of the clear mesh size of -O 8 1 49 im (100 mesh) sieved. ' (A) und (B) wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von Os 14-9 mm . gesiebte Das Pulver enthielt:(A) and (B) were mixed together and passed through a sieve with a mesh size of O s 14-9 mm. sieved The powder contained: PGE2-CDC (als PGE2) 100mg Zitronensäure 40 mg ;PGE 2 -CDC (as PGE 2 ) 100 mg citric acid 40 mg; getrocknete Kartoffelstärke 20 gdried potato starch 20 g D-Mannit qos.D-mannitol q o s. Es kann D-Mannit alleines D-Mannit und getrocknete Kartoffelstärke ..oder kristalline Cellulose als Verdünnungsmittel verwendet werden. ..-■■"_D-mannitol alone s D-mannitol and dried potato starch ... or crystalline cellulose can be used as diluents. ..- ■■ "_ Die Stabilität des PGE-CDC in den Kapseln-, Tabletten und Pulvern, die gemäß den Beispielen 4» 5 und 6hergestellt wurden, im Vergleich zu solchen Zusammensetzungen in denen keine Zitronensäure anwesend war, wurde, durch Dünnschichtchromatographie, nachdem die Zusammensetzungen 4 Wochen bei 4O0C gelagert wurden, bestimmt. Die Menge des Abbauproduktes von PGE2 in den Zusammensetzungen, die Zitronensäure enthielten, betrug nur 1/4 bis 1/5 derjenigen in den Zusammensetzungen, die keine Zitronensäure enthielten. Es wurde gefunden, daß 0,1 bis 1 mg Zitronensäure pro 0,5 mg PGEp den besten Stabilisierungseffekt geben, und daß die Stabilität von PGE2 abnahm, wenn die Zitro-,nensäuremenge auf mehr als 1 mg erhöht wurde.The stability of the PGE-CDC in the capsules, tablets and powders prepared according to Examples 4-5 and 6, compared to those compositions in which no citric acid was present, was determined by thin layer chromatography after the compositions had been used for 4 weeks at 40 0 C were stored, determined. The amount of the degradation product of PGE 2 in the compositions containing citric acid was only 1/4 to 1/5 that in the compositions not containing citric acid. It was found that 0.1 to 1 mg of citric acid per 0.5 mg of PGEp gave the best stabilizing effect, and that the stability of PGE 2 decreased when the amount of citric acid was increased to more than 1 mg. Die Dünnschichtchromatographie wurde mit einer 0,25 mm'Kieselgel·- F2 c*-Platte (E. Merck) unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform, Tetrahydrofuran und Eisessig (10:2:1) als Entw.icklungslösungsmittel und von Phosphormolybdänsäure als Farbentwickler durchgeführt.Thin-layer chromatography was carried out with a 0.25 mm silica gel - F 2 c * plate (E. Merck) using a mixture of chloroform, tetrahydrofuran and glacial acetic acid (10: 2: 1) as the developing solvent and of phosphomolybdic acid as the color developer carried out. 0 9 819/11520 9 819/1152 Pat entansprüch.ePatent claims e 1. Verfahren zur Stabilisierung von Cyclodextrinclathraten von Prostaglandine]!, die einen alicyclischen Ring vom PGE-Typ aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem solchen PGE-Cyclodextrinclathrat Vitamin C oder Zitronensäure in einer Menge zufügt, die ausreicht, um die Umwandlung des PGE-alieyclischen/Ringes in denjenigen eines Prostaglandins A zu inhibieren. 1. Process for stabilizing cyclodextrin clathrates of prostaglandins] !, which is an alicyclic ring of the PGE type have, characterized in that such a PGE-cyclodextrin clathrate Add vitamin C or citric acid in an amount sufficient to convert the PGE-alieyclic / ring in those of a prostaglandin A. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol PGE-Verbindung 0,017 bis 4,0 Mol Vitamin 0 oder Zitronensäure verwendet werden.2. The method according to claim 1, characterized in that per mole of PGE compound 0.017 to 4.0 moles of vitamin 0 or citric acid be used. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung des PGE-Cyclodextrinclathrats und des Vitamins C oder Zitronensäure, der Lyophilisierung unterworfen werden.3. The method according to claim 2, characterized in that an aqueous solution of the PGE-cyclodextrin clathrate and the vitamin C or citric acid, subjected to lyophilization will. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung des PGE-Cyclodextrinclathrats und des Vitamins C oder der Zitronensäure pro Mol PGE-Vefbindung 0,4 bis 1,67 Mol Vitamin C oder Zitronensäure enthält.4. The method according to claim 3, characterized in that the aqueous solution of the PGE-cyclodextrin clathrate and the vitamin C or citric acid per mole of PGE compound 0.4 to Contains 1.67 moles of vitamin C or citric acid. 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine bestimmte Menge einer wäßrigen Lösung des PGE-Cyclodextrinclathrats und des Vitamins C oder der Zitronensäure in einer Ampulle lyophilisiert werden.5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that that a certain amount of an aqueous solution of PGE-cyclodextrin clathrate and vitamin C or citric acid in lyophilized in an ampoule. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das lyophilisierte Präparat in der Ampulle 0,1 ^ig bis 1 mg der PGE-Verbindung zusammen mit 0,017 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 1,67 Mol Vitamin C oder Zitronensäure pro Mol der PGE-Verbindung enthält.6. The method according to claim 5, characterized in that the lyophilized preparation in the ampoule 0.1 ^ ig to 1 mg of the PGE compound together with 0.017 to 4.0 moles, preferably 0.4 to 1.67 moles of vitamin C or citric acid per mole of the PGE compound contains. 409819/1152409819/1152 7. Verfahren gemäß Anspruch · 1 zur Stabilisierung von mit einem pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsmittel vermischten PGE-Cyclodextrinclathraten, dadurch gekennzeichnet, daß man der Mischung 0,05 bis 4»0 MbI Vitamin C oder Zitronensäure pro Mol PGE-Verbindung zugibt.- : - 7. The method according to claim 1 for stabilizing PGE cyclodextrin clathrates mixed with a pharmaceutically acceptable inert diluent, characterized in that 0.05 to 4 »0 MbI of vitamin C or citric acid is added to the mixture per mole of PGE compound. -: - 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche inerte feste Verdünnunsmittel eines oder mehrere, ausgewählt unter Mannit4 Stärke und gepulverte" Cellulose ist. -8. The method according to claim 7, characterized in that the pharmaceutically acceptable inert solid diluent is one or more selected from mannitol 4, starch and powdered "cellulose." 9. Verfahren gemäß Anspruch 7oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus PGE-Cyclodextrinclathrat und einem pharmazeutisch verträglichen inerten festen Verdünnungsmittel zusätzlich eine oder mehrere Substanzen,ausgewählt unter Schmiermitteln, Bindemitteln und desintegrierenden Mitteln, bzw. Auflösungsmitteln- (disintegrating agents), äie die Stabilität der PGE-Verbindung nicht beeinflussen, enthält. .9. The method according to claim 7 or 8, characterized in that that the mixture of PGE cyclodextrin clathrate and a pharmaceutical compatible inert solid diluents in addition one or more substances selected from lubricants, Binding agents and disintegrating agents, or disintegrating agents, aie the stability of the Does not affect PGE connection, contains. . 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat, das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder eine geeignete Stärkeart und das desintegrierende Mittel CaI-ciumcarboxymethylcellulose oder eine geeignete Stärkeart ist.10. The method according to claim 9, characterized in that the lubricant magnesium stearate or calcium stearate, the binder polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose or a suitable type of starch and the disintegrating agent calcium carboxymethyl cellulose or is a suitable type of starch. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Zusammensetzung zu einer Tablette oder einem.Pulver formuliert wird oder eingekapselt wird. . .11. The method according to any one of claims 7 to 10, characterized characterized in that the composition obtained becomes a Tablet or powder is formulated or encapsulated. . . 12* Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclödextrinclathrät dasgenige von12 * Method according to one of claims 1 to 11, characterized characterized in that the cyclodextrin clathrate is the gene of PGE^ -oder PGEg ist. :PGE ^ -or PGEg is. : 13.· Verfahren gemäß einein der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclödextrinclathrät dasjenige eines13. · The method according to any one of claims 1 to 11, characterized characterized in that the cyclodextrin clathrate is the one 4098197115240981971152 PGE-Analogons mit einem Methylsubstituenten am G.,-- oder C1 g-Kohlenstoffatom oder eines ω-homo-PGE oder eines Alkyl- oder substituierten Alkylesters einer PGE-Verbindung ist.PGE analogs with a methyl substituent on the G., - or C 1 g-carbon atom or an ω-homo-PGE or an alkyl or substituted alkyl ester of a PGE compound. 14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl- oder substituierte Alkylrest des PGE-Esters höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält.14. The method according to claim 13, characterized in that the alkyl or substituted alkyl radical of the PGE ester contains a maximum of 12 carbon atoms. 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest der n-Decyl- oder 9-Äthoxyearbonylnonylrest ist.15. The method according to claim 14, characterized in that the alkyl radical is the n-decyl or 9-ethoxyearbonylnonyl radical. 16. Zusammensetzungen, enthaltend ein Cyclodextrine lat hr at einer PGE-Verbindung zusammen mit Vitamin C oder Zitronensäure, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.16. Compositions containing a cyclodextrin lat hr at a PGE compound together with vitamin C or citric acid, produced by the process according to any one of claims 1 to 15th 17· Zusammensetzungen, enthaltend ein Cyclodextrinclathrat eines Prostaglandins mit einem alieyclischen Ring vom PGE-Typ und eine ausreichende Menge Vitamin C oder Zitronensäure, um die Umwandlung des PGE-alicyclischen Ringes in denjenigen eines Prostaglandins A zu inhibieren.17 · Compositions containing a cyclodextrin clathrate of a prostaglandin with an alicyclic ring of the PGE type and a sufficient amount of vitamin C or citric acid to cause conversion of the PGE alicyclic ring into ones of a prostaglandin A. 18. Lyophilisierte Präparate, enthaltend ein. Cyclodextrinclathrat einer PGE-Verbindung zusammen mit Vitamin C oder Zitronensäure als Stabilisator, wobei die Menge des anwesenden Vitamins C oder der Zitronensäure 0,017 bis 4,0. Mol pro Mol PGE-Verbindung beträgt. ' ·18. Lyophilized preparations containing a. Cyclodextrin clathrate a PGE compound together with vitamin C or citric acid as a stabilizer, the amount of the vitamin present C or citric acid 0.017 to 4.0. Moles per mole PGE connection is. '· 19. Lyophilisierte Präparate gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol PGE-Verbindung 0,4 bis 1,67 Mol Vitamin C oder Zitronensäure als Stabilisator eingesetzt werden.19. Lyophilized preparations according to claim 18, characterized in that that per mole of PGE compound 0.4 to 1.67 moles of vitamin C or citric acid are used as a stabilizer. 20. Lyophilisierte Präparate gemäß Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der anwesenden PGE-Verbindung 0,1 jig bis 1 mg beträgt.20. Lyophilized preparations according to claim 18 or 19, characterized characterized in that the amount of PGE compound present is 0.1 mg to 1 mg. 409819/1152409819/1152 21. Ampullen, enthaltend ein lyophilisiertes Präparat gemäß den Ansprüchen 18, 19 oder 20.21. Ampoules containing a lyophilized preparation according to claims 18, 19 or 20. 22. Zusammensetzungen, enthaltend ein Cyclodextrinclathrat eines Prostaglandins mit einem alicyelischen Ring vom PGE-Typ zusammen mit Vitamin C oder Zitronensäure als Stabilisator und einem pharamzeutisch verträglichen inerten festen Verdünnungsmittel. 22. Compositions containing a cyclodextrin clathrate of a prostaglandin with an alicyelic ring of the PGE type together with vitamin C or citric acid as a stabilizer and a pharmaceutically acceptable inert solid diluent. 25. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des als Stabilisator anwesenden Vitamins C oder der Zitronensäure 0,05 bis 4,0 Mol pro Mol PGE-Verbindung beträgt. '25. Compositions according to claim 22, characterized in that the amount of vitamin C present as a stabilizer or the citric acid 0.05 to 4.0 moles per mole of the PGE compound amounts to. ' 24. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche inerte feste Verdünnungsmittel D-Mannit, Stärke oder gepulverte Cellulose ist.24. Compositions according to claim 22 or 23, characterized in that that the pharmaceutically acceptable inert solid diluent is D-mannitol, starch or powdered cellulose is. 25. Zusammensetzungen gemäß Ansprüchen 22,, 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Tablettenoder Pulverform vorliegt oder eingekapselt ist. 25. Compositions according to claims 22, 23 or 24, characterized characterized in that the composition is in tablet or powder form or is encapsulated. 26.. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrinclathrat dasjenige von PGE1 oder PGE2 ist. , ■26. Compositions according to one of claims 16 to 25, characterized in that the cyclodextrin clathrate is that of PGE 1 or PGE 2 . , ■ 27. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrinclathrat dasjenige eines PGE-Analogons mit einem Methylsubstituenten am C. c-~ oder C^g-Kohlenstoffatom oder eines <u-homo-PGE oder eines Alkyl- oder substituierten Alkylesters einer PGE-Verbindung ist.27. Compositions according to one of claims 16 to 25, characterized in that the cyclodextrin clathrate is that of a PGE analogue with a methyl substituent on the C. c- ~ or C ^ g carbon atom or a <u-homo-PGE or an alkyl or substituted alkyl ester of a PGE compound. 28. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl- oder substituierte Alkylrest des PGE-Esters höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält. .28. Compositions according to claim 27, characterized in that that the alkyl or substituted alkyl radical of the PGE ester contains a maximum of 12 carbon atoms. . 4098T9/11524098T9 / 1152 -2Q--2Q- 29. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest der n-Decyl- oder 9-Äthoxycar"bonylnonylrest ist.29. Compositions according to claim 28, characterized in that that the alkyl radical is the n-decyl or 9-ethoxycar "bonylnonyl radical is. 409819/1152409819/1152
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