DE2511849A1

DE2511849A1 - BETA-LACTAM ANTIBIOTICA ACETOLESTER AND THE METHOD OF MANUFACTURING IT

Info

Publication number: DE2511849A1
Application number: DE19752511849
Authority: DE
Inventors: Edward Borowski; Geb Gdulew Gdulewicz-Gruszecka; Wojciech Gruszecki
Original assignee: Politechnika Gdanska
Current assignee: Politechnika Gdanska
Priority date: 1974-03-30
Filing date: 1975-03-18
Publication date: 1975-10-09
Also published as: GB1490919A; SE7503557L; BE827161A; JPS50130786A; PL94953B1; SE426701B

Description

Politechnika Gdanska ' 18. März 1975Politechnika Gdanska 'March 18, 1975

WZ/Hu PL 2253WZ / Hu PL 2253

Gdansk / Polen ^VZ/Hu Gdansk / Poland ^{VZ / Hu}

Acetolester der ß-Lactam Antibiotica sowie Verfahren zu ihrer HerstellungAcetol esters of the ß-lactam antibiotics and process for their production

Die Erfindung betrifft Acetolester der ß-Lactam Antibiotica sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Wegen ihres hohen therapeutischen Wertes werden mehrere Arten der Derivate dieser Antibiotica, darunter auch Ester, verwendet.The invention relates to acetol esters of the ß-lactam antibiotics and a process for their production. Because of their high therapeutic value, several types of derivatives of these antibiotics, including esters, used.

Die bekannten Ester der ß-Lactam Antibiotica werden unter dem Gesichtspunkt einer Verbesserung pharmakologischer Eigenschaften hergestellt, z.B. Erhöhung der Beständigkeit im sauren Medium, Absorbierbarkeit im Organismus, Erhöhung des Niveaus im Blut, usw.The known esters of ß-lactam antibiotics become pharmacological from the point of view of improvement Properties established, e.g. increase in resistance in acidic medium, absorbability in the organism, increase the level in the blood, etc.

Diese Ester erhält man entweder durch Acylierung eines Alkohols mit dem aktiven Derivat des ß-Lactam Antibioticums z.B. in Form des gemischten Anhydrids oder durch fieaktion des Natrium- oder Kaliumwalzes mit aktiver Halogenverbin-These esters are obtained either by acylating an alcohol with the active derivative of the ß-lactam antibiotic e.g. in the form of the mixed anhydride or through the action of the sodium or potassium roller with an active halogen compound

509841/0955 "²"509841/0955 " ² "

dung, z.B. Bromomethylacetat. Manche Ester dieser Antibiotica kann man auch durch ihre Umsetzung mit Diazoalkanen oder durch die Zersetzung von gemischten Anhydriden, die durch Reaktion des Antibioticums mit Alkyl-Chlorameisensäureestern gebildet wurden, erhalten.dung, e.g. bromomethyl acetate. Some esters of these antibiotics one can also by their reaction with diazoalkanes or by the decomposition of mixed anhydrides, the by reaction of the antibiotic with alkyl chloroformic acid esters were formed.

Es sind auch Acetolester dieser Antibiotica bekannt, nämlich Acetolester des Benzylpenicillins (U3-PS 2 650 218) und Acetolester (R.R. Chaurette, E.H. Flynn, J.Med.Chem. 9, 74-3 (1966), jedoch wurden sie nicht als Antibiotica mit verbesserten Eigenschaften qualifiziert«,There are also known acetol esters of these antibiotics, viz Acetol ester of benzylpenicillin (U3-PS 2 650 218) and acetol ester (R.R. Chaurette, E.H. Flynn, J.Med.Chem. 9, 74-3 (1966), however, they were not used as antibiotics qualified for improved properties «,

Der Nachteil der bis jetzt bekannten Ester der ß-Lactam Antibiotica besteht grundsätzlich in mangelnder mikrobiologischer Aktivität., wobei aufgrund der Untersucherungen über die Abhängigkeit der biologischeu Aktivität von der Struktur dieser Verbindungen festgestellt wurde, daß unter anderem die freie Carboxylgruppe verantxtfortlich für die Aktivität ist. Zu den biologisch aktiven Estern gehören daher nur solche, die im biologischen Medium _% z.B. infolge einer Enzymeinwirkung hydrolysiert werden und vor dem Kontakt mit Mikroorganismen in Form der Carboxylsäure auftreten. The disadvantage of the esters of ß-lactam antibiotics known up to now basically consists in a lack of microbiological activity. Based on the investigations into the dependence of the biological activity on the structure of these compounds it was found that, among other things, the free carboxyl group is responsible for the activity. To the biologically active esters, therefore, include only those which are hydrolyzed in biological _media%, for example, as a result of enzymatic action and occur prior to contact with microorganisms in the form of the carboxylic acid.

Zu solchen gehören z.B. die Ester der .Halbacetale, die im Blutserum leicht enzymatisch hydrolysiert werden, dagegen in vitro ohne entsprechende hydroIysierende Enzyme inaktiv bleiben.These include, for example, the esters of the Blood serum can easily be hydrolyzed enzymatically, but inactive in vitro without appropriate hydrolyzing enzymes stay.

S09841/09SS -3-S09841 / 09SS -3-

Die bekannten Ester der Penicilline und Cephalosporine sind grundsätzlich schwer herstellbar und weisen manchmal ungünstige Nebenwirkungen auf, da im Ergebnis der Hydrolyse zuweilen toxische Hydroxylfragmente entstehen. Als.Beispiel können Halbacetalester genannt werden, die Aldehyd freisetzen. The well-known esters of penicillins and cephalosporins are basically difficult to manufacture and sometimes have unfavorable side effects, as the result of hydrolysis sometimes toxic hydroxyl fragments are formed. As an example, hemiacetal esters can be mentioned that release aldehyde.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewinnung von Acetolestern der 3-Lactam Antibiotica, die frei von den oben beschriebenen Nachteilen sind, sowie die Entwicklung eines Verfahrens zu ihrer Herstellung.The object of the present invention is to obtain acetol esters of the 3-lactam antibiotics that are free from the disadvantages described above, as well as the development of a method for their production.

Die erfindungsgemäßen Acetolester der ß-Lactam Antibiotica sind durch die Formel I dargestelltThe acetol esters according to the invention of the ß-lactam antibiotics are represented by Formula I.

0
R-CO-NH-Z-CO-O-CH₂-C-CH₃ , (I)0
R-CO-NH-Z-CO-O-CH ₂ -C-CH ₃ , (I)

Darin bedeutet Z den Grundbestandteil des Penicillins der Formel IIIn this, Z denotes the basic component of penicillin of the formula II

"^CH3 (II)" ^CH 3 (II)

N N

oder des Cephalosporins der Formel IIIor of the cephalosporin of the formula III

(III)(III)

worin X ein Substituent von bekannter günstiger pharmako-where X is a substituent of known beneficial pharmacological

ein· einean

logischer Wirkung, insbesondere/Wasserstoffatom,/Acetoxyl-logical effect, in particular / hydrogen atom, / acetoxyl

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gruppe oder ein Heterocyclus, verbunden z.B. durch ein Schwefelatom, ist, E-CO- bedeutet eine Acylgruppe mit bekannter günstiger pharmakologischer Wirkung, insbesondere die PhenylacetylV, p-Hydroxyphenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, o^-Aminophenylacetyl- oder ö^-Carboxyphenylacetelgruppe, oder eine Acylgruppe von Säuren, die substituierte Heterocyclen, z.B. Isoxazol, Sydnon und Thiadiazol aufv/eisen.group or a heterocycle linked e.g. by a sulfur atom, E-CO- means an acyl group with known favorable pharmacological effect, especially the phenylacetyl, p-hydroxyphenylacetyl, phenoxyacetyl, o ^ -Aminophenylacetyl- or ö ^ -Carboxyphenylacetelgruppe, or an acyl group of acids containing substituted heterocycles such as isoxazole, sydnone and thiadiazole.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester besteht darin, daß man ein Ausgangsantibioticum der Formel IVThe process for the preparation of the esters according to the invention consists in that a starting antibiotic of the formula IV

E-CO-ITH-Z-GOOH (IV)E-CO-ITH-Z-GOOH (IV)

in der E-CO- und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in organischen oder wäßrigen organischen Lösungsmitteln mit Kondensationsmitteln, wie z.B. Carbodiimiden, oder Säure bindenden tertiären Aminen der Formel Vin which E-CO- and Z have the meaning given above, in organic or aqueous organic solvents Condensing agents, such as carbodiimides, or acid-binding tertiary amines of the formula V

CH₅-CO-CH₂-X (V)CH ₅ -CO-CH ₂ -X (V)

in der Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt, wonach der gewonnene Acetolester mittels bekannter Methoden isoliert wird. Im Falle der Gewinnung der Acetolester der Penicilline der Formel I, in der E-CO- die oben angegebene Bedeutung hat und Z den Grundbestandteil des Penicillins der Formel II bedeutet, ist es vorteilhaft, diese im Wege der Erweiterung des Tetrahydrothiazolringes durch katalytische Pyrolyse des Sulfoxide des Acetolestersin which Y is a halogen atom or a hydroxyl group, implemented, after which the acetol ester obtained is isolated by known methods. In the case of obtaining the Acetol esters of the penicillins of the formula I, in which E-CO- has the meaning given above and Z is the basic component of Penicillins of the formula II means, it is advantageous to use them by expanding the tetrahydrothiazole ring by catalytic pyrolysis of the sulfoxide of the acetol ester

509841/0955 -5-509841/0955 -5-

des Penicillins der Formel VIof penicillin of formula VI

'GH₃
U (VI)'GH ₃
U (VI)

in den Acetolester des Cephalosporins der Formel I umzuwandeln, in welcher R-CG—die oben angegebene Bedeutung hatto convert into the acetol ester of the cephalosporin of the formula I, in which R-CG - has the meaning given above

teil
und Z den Grundbestand des Cephalosporins der Formel III bildet, wobei. X ein Wasserstoffatom ist.part
and Z forms the base of the cephalosporin of the formula III, wherein. X is a hydrogen atom.

Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß ein Amin der Formel VIIAnother method is that an amine of the formula VII

H₂N-Z-COO-CH₂-CO-CH₃ (VII)H ₂ NZ-COO-CH ₂ -CO-CH ₃ (VII)

in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit Carboxylsäuren acyliert wird, welche die oben angegebenen Acylgruppen, insbesondere Phenacyl, Phenoxyacetyl und Thienylacetyl aufweisen. Dabei wird das Amin der Formel VII durch Einwirkung von Phosphorhalogenid im Medium eines tertiären Amins auf einen Acetolester der Formel I, in der B-CO- und Z die oben angegebene Bedeutung haben, gewonnen und das erhaltene Iminochlorid vorzugsweise mit Methanol in Iminoester umgesetzt, der anschließend einer Hydrolyse im sauren Medium unterzogen wird.in which Z has the meaning given above, with carboxylic acids is acylated which has the acyl groups indicated above, in particular phenacyl, phenoxyacetyl and thienylacetyl exhibit. The amine of the formula VII by the action of phosphorus halide in the medium of a tertiary Amine to an acetol ester of the formula I, in the B-CO- and Z have the meaning given above, and the imino chloride obtained preferably with methanol in imino ester implemented, which is then subjected to hydrolysis in an acidic medium.

In dan nachstehend angegebenen Beispielen zur Erklärung der Erfindung werden die Acetolester der Penicilline durch Einwirkung von Brom- oder Ghloraceton auf die Salze der Anti-In the examples given below to explain the Invention, the acetol esters of penicillins are made by the action of bromine or chloroacetone on the salts of the anti-

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biotica oder durch Veresterung des Hydroxyacetons gewonnen. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man katalytische Mengen von Natrium- oder Kaliumjodiden benutzen. Bei der Gewinnung von Acetolestern von Cephalosporinen tritt bei der Anwendung dieses Verfahrens eine ungünstige Isomerisierung auf (J.Med.Cheni. 9, 7^-1, 1966).biotica or obtained by esterification of hydroxyacetone. Catalytic amounts can be used to accelerate the reaction use of sodium or potassium iodides. In the extraction of acetol esters of cephalosporins, an unfavorable isomerization occurs when this process is used on (J.Med.Cheni. 9, 7 ^ -1, 1966).

Bessere Ergebnisse erzielt man durch Acylierung des Hydroxyacetons mit aktiven Derivativen der Cephalosporine, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Wegen des hohen Preises der Cephalosporine und der mangelhaften Selektivität der Veresterungsreaktion ist es besser, zuerst den Acetolester des natürlichen Penicillins zu gewinnen und ihn danach in SuIfoxid mittels eines der bekannten Oxydationsverfahrens umzusetzen und ihn dann auf bekannte Weise durch katalytische Pyrolyse in Cephalosporin zu überführen.Better results are achieved by acylating the hydroxyacetone with active derivatives of the cephalosporins, such as dicyclohexylcarbodiimide. Because of the high price of the cephalosporins and the poor selectivity of the esterification reaction, it is better to use the acetol ester of the first natural penicillin and then convert it into sulfoxide using one of the known oxidation processes and then convert it into cephalosporin in a known manner by catalytic pyrolysis.

Durch Verwendung entsprechender Katalysatoren auf Phosphatbasis bei der Umwandlung der Acetolester hat man unerwarteterweise gefunden, daß die Ausbeute überraschend groß war. Acetolester sind somit ausgezeichnete Rohstoffe geworden.By using appropriate phosphate-based catalysts in the conversion of the acetol esters, it was unexpectedly found that the yield was surprisingly high. Acetol esters have thus become excellent raw materials.

Die Acetolester der semisynthetischen Penicilline kann man auch von Acetolestern natürlicher Penicilline durch Acylaustausch gewinnen. Dieser Prozeß besteht in der überführung des Acetolesters des natürlichen Penicillins zuerst in Chloroimid unter Einfluß solcher chlorierenden Stoffe,One can get the acetol esters of the semisynthetic penicillins also of acetol esters of natural penicillins through acyl exchange to win. This process consists in the conversion of the acetol ester of the natural penicillin first in chloroimide under the influence of such chlorinating substances,

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wie z.B. Phosphorpentachlorid. Diese Reaktion führt man im Medium eines gekühlten organisehen Lösungsmittels und in Anwesenheit entsprechender Mengen des tertiären Amins durch. Danach reagiert das Chloroimid im basischen Medium mit Alkohol, z.B. mit Methylalkohol. Man erhält Penicillin-Iminoester, der spontan im schwach sauren Medium zum Acetolester der 6-Aminopenicillansäure wird. Dieser Ester ist nur in Form von Salzen mit starken Mineralsäuren beständig, aber unter dem Einfluß von acylierenden Paktoren, wie z.B. Säurechlorid, setzt er sich leicht zum Ester des halbsynthetischen Penicillins um. In ähnlicher Weise kann man den Austausch der Acylgruppe in Acetolestern der Cephalosporine durchführen.such as phosphorus pentachloride. This reaction is carried out in the Medium of a cooled organic solvent and in Presence of appropriate amounts of the tertiary amine through. The chloroimide then reacts in a basic medium with alcohol, e.g. with methyl alcohol. Penicillin iminoesters are obtained, which spontaneously becomes the acetol ester of 6-aminopenicillanic acid in a weakly acidic medium. This ester is only in Form of salts with strong mineral acids stable, but under the influence of acylating factors such as acid chloride, it easily converts to the ester of the semi-synthetic penicillin. Similarly, one can exchange of the acyl group in acetol esters of the cephalosporins.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Ester besteht vor allem in einer hohen Aktivität gegenüber MikorOrganismen in vitro. Das bedeutet, daß Enzyme, welche solche Ester vor dem Kontakt mit Mikroorganismen hydrolysieren, überflüssig sind. In biologischen Tests, wo Blutserum zusätzlich auftritt, sind die Eemmungszonen der Bakterienentwicklung in bezug auf die Größe ähnlich, was schließlich vom unveränderten Charakter der Komplexierung dieser Ester mit Eiweißstoffen zeugt. Wesentlich ist auch das gänzliche Fehlen einer Toxizität des Alkoholgemisches dieser Ester, d.h. des Hydroxyacetons, das während der Hydrolyse im Organismus entsteht.The main advantage of the esters according to the invention is their high activity against microorganisms in vitro. This means that enzymes which hydrolyze such esters before contact with microorganisms are superfluous. In biological tests, where blood serum also occurs, the zones of inhibition of bacterial development are related similar in size, which is ultimately due to the unchanged character of the complexation of these esters with proteins testifies. The complete lack of toxicity is also essential the alcohol mixture of these esters, i.e. the hydroxyacetone, which is formed in the organism during hydrolysis.

Der Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt inThe advantage of the method according to the invention lies in

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der Einfachkeit sowie der Möglichkeit der Verwendung von billigen und im Handel verfügbaren Rohstoffen, d.h. von natürlichen Penicillinen und Halogen- oder Hydroxyaceton praktisch von jedem halbsynthetischen ß-Lactam Antibioticum in der Form des nicht toxischen und beständigen Esters.the simplicity, as well as the possibility of using cheap and commercially available raw materials, i.e. of natural penicillins and halogen or hydroxyacetone from practically every semi-synthetic ß-lactam antibiotic in the form of the non-toxic and persistent ester.

Das erfindungsgemäße Verfahren der Herstellung der Ester wird durch folgende Beispiele veranschaulicht.The process of the invention for preparing the esters is illustrated by the following examples.

example 1

Zu"einer Acetonlösung von 334- mg Benzylpenicillin in Form der freien Carboxylsäure wird 150 mg Acetol in 1 ml Aceton hinzugefügt und nach Abkühlung 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. ITach Ablauf einer Stunde wird die Eühlung unterbrochen und das Gemisch für 20 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Danach wird Aceton eingedampft. Zum Rückstand fügt man 5 ml Äthylacetat, 0,1 ml Essigsäure und 5 ml Wasser hinzu. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand mit 2 ml Äthylacetat ausgewaschen. Das organische und Wasserphase enthaltende Filtrat wird getrennt und die Acetatphase mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgewaschen und eingedampft.To "an acetone solution of 334 mg benzylpenicillin in the form the free carboxylic acid is 150 mg of acetol in 1 ml of acetone added and, after cooling, 206 mg of dicyclohexylcarbodiimide were added. After an hour, the cooling will be interrupted and the mixture left for 20 hours at room temperature. Then acetone is evaporated. To the arrears one adds 5 ml of ethyl acetate, 0.1 ml of acetic acid and Add 5 ml of water. The suspension is filtered and the residue is washed out with 2 ml of ethyl acetate. The organic one The filtrate containing the water phase and the water phase is separated and the acetate phase is washed out with aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated.

Man erhält etwa 360 mg öligen Acetolester des Benzylp'enicillins, der nach einer Zeit kristallisiert.About 360 mg of oily acetol ester of benzylpenicillin is obtained, which crystallizes after a while.

Example 2

350 ml Phenoxymethyl-Penicillin wird in 5 ml Äthylacetat gelöst und 0,14 ml Triäthylamin sowie 0,1 ml Chloraceton350 ml of phenoxymethyl penicillin is dissolved in 5 ml of ethyl acetate dissolved and 0.14 ml of triethylamine and 0.1 ml of chloroacetone

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-9--9-

hinzugefügt. Nach 24 Stunden wäscht man die Acetatlösung mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlosung und dampft im Vakuum ein.added. After 24 hours, the acetate solution is washed with water, aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated in Vacuum a.

Man erhält etwa 340 mg öligen Phenoxymethyl-Penicillin-Acetolester, der die erwarteten Absorptionsbanden aufweist.About 340 mg of oily phenoxymethyl penicillin acetol ester are obtained, which has the expected absorption bands.

Example 3

Zu 366 mg SuIfoxyd der 6-(Phenoxy-acetamid)-Penicillansäure, gelöst in 10 ml Äthylacetat und 0,14 ml Triäthylamin,; setzt man 0,1 ml Ghloraceton hinzu. Nach 24 Stunden isoliert man das SuIfoxid des Phenoxymethyl-Penicillin-Acetolesters in einer Menge von 110 mg, dessen IE- und NMR-Spektrum die erwarteten Absorptionsbanden aufweisen.To 366 mg sulfoxide of 6- (phenoxy-acetamide) -penicillanic acid, dissolved in 10 ml of ethyl acetate and 0.14 ml of triethylamine; puts 0.1 ml of chloroacetone is added. After 24 hours, the sulfoxide of the phenoxymethyl penicillin acetol ester is isolated in an amount of 110 mg, the IE and NMR spectrum of which show the expected absorption bands.

Example 4

406 mg Acetolester des Phenoxymethyl-Penicillins, gewonnen gemäß Beispiel 2, löst man in Chloroform auf. Nach Abkühlen setzt man langsam 140 mg Perbenzoesäure in 1 ml Chloroform zu. Nach 2 Stunden Eeaktion wird das Gemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlosung ausgewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 405 mg Acetolester des Phenoxymethyl-Penicillins.406 mg of acetol ester of phenoxymethyl penicillin, obtained according to Example 2, are dissolved in chloroform. After cooling, 140 mg of perbenzoic acid in 1 ml of chloroform are slowly added. After 2 hours of reaction, the mixture is washed out with aqueous sodium bicarbonate solution, dried and evaporated.
405 mg of acetol ester of phenoxymethyl penicillin are obtained.

Example 5

2 g Acetolester des Phenoxymethyl-Penicillinsulfoxids, 10 ml trockenes Dioxan und 0,01 g Pyridinmonophosphat, gewonnen aus einem gleichvolumigen Gemisch von 85%ig^er Ortho-2 g of Acetolester phenoxymethyl Penicillinsulfoxids, 10 ml of dry dioxane and 0.01 g Pyridinmonophosphat, obtained from an equal volume mixture of 85% ^He ortho

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phosphorsäure und Pyridin,v/erden im Ölbad während. 10 bis 12 Stunden unter Rückflußkühlung in Gegenwart eines Trocknungsmittel s und unter kontinuierlicher Rückführung des Kondensats zum Sieden" e.rhitzt.phosphoric acid and pyridine, v / ground in an oil bath during. 10 to 12 hours under reflux cooling in the presence of a drying agent and with continuous recycling of the condensate to boil "e.heated.

Als Trocknungsmittel verwendet man Molekularsiebe einer Porengröße von 3 bis 5 %■· Das Ende der Reaktion prüft man mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Anwendung eines Lösungsmittels bestehend aus Benzen und Äthylacetat im Verhältnis 4:1.Molecular sieves with a pore size of 3 to 5 % are used as drying agent. The end of the reaction is checked by means of thin-layer chromatography on silica gel using a solvent consisting of benzene and ethyl acetate in a ratio of 4: 1.

Unter vermindeifcem Druck verdampft man das Lösungsmittel. Den Rückstand wäscht man mit Wasser aus und kristallisiert aus Aceton mit Hexan. Die Ausbeute beträgt 1,55 g Acetolester der 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsäure, worauf auch die IR- und IMR-Spektren hinweisen.The solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is washed out with water and crystallized from acetone with hexane. The yield is 1.55 g of acetol ester of 7- (phenoxyacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, which is also indicated by the IR and IMR spectra.

Example 6

332 mg 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsaure, aufgelöst in 10 ml Äthylacetat und 0,14 ml Triäthylamin, wird abgekühlt. Dann wird 0,153 ml Isobutyl-Chlorameisensäureester hinzugefügt. Nach 20 Minuten setzt man 0,2 ml Acetol zu und läßt 20 Stunden stehen. Die Acetatlösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgewaschen und eingedampft. Die Ausbeute beträgt 315 mg Ester, der identisch ist mit der im Beispiel 5 gewonnenen Substanz.332 mg of 7- (phenoxyacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, dissolved in 10 ml of ethyl acetate and 0.14 ml of triethylamine, it is cooled. Then 0.153 ml of isobutyl chloroformate is added added. After 20 minutes, 0.2 ml of acetol is added and the mixture is left to stand for 20 hours. The acetate solution is washed out with aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated. The yield is 315 mg of ester, which is identical to the substance obtained in Example 5.

Example 7

816 mg Phenoxymethyl-Penicillin-Acetolester wird in 5816 mg phenoxymethyl penicillin acetol ester is used in 5

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Chloroform aufgelöst und tropfenweise einem gekühlten Gemisch von 480 mg Phosphorpentachlorid und 0,355 ml Pyridin in 25 ml Chloroform zugesetzt. Eine Temperatur von -10⁰C wird während 3 Stunden aufrechterhalten. Dann setzt nan 1,5 nil trockenes Methanol zu und hält weiter eine Temperatur von -10°C während 3 Stunden aufrecht. Dann setzt man 4- ml Wasser zu und rührt bei 0 C während einer halben Stunde, wonach man 35 ml Wasser zusetzt und die Wasserschicht mittels 1n NaOH bis pH 8 alkalysiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet'und im Vakuum eingedampft. Zum auf diese Weise gewonnenen öl mit einem Gewicht von 208 mg setzt man 5 ml Äthylacetat zu und kühlt bis auf eine Temperatur von -23 C ab. Dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 198 mg " - 3-(c~Chlorphenyl)-5-methylisoxazol--^£i~ carboxylsäurechlorid in 5 ml Äthylacetat und anschließend 0,11 ml Triäthylamin zu. Fach 2stündigem Stehen bei -23°C wird die Lösung des Acetolesters des Cloxacyllins mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute beträgt 350 mg.Dissolved chloroform and added dropwise to a cooled mixture of 480 mg of phosphorus pentachloride and 0.355 ml of pyridine in 25 ml of chloroform. A temperature of -10 ⁰ C is maintained for 3 hours. Then 1.5 nil dry methanol is added and the temperature is maintained at -10 ° C for 3 hours. Then 4 ml of water are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for half an hour, after which 35 ml of water are added and the water layer is alkalized to pH 8 using 1N NaOH. The organic layer is separated off, dried and evaporated in vacuo. 5 ml of ethyl acetate are added to the oil with a weight of 208 mg obtained in this way and the mixture is cooled to a temperature of -23 ° C. A solution of 198 mg of 3- (c ~ chlorophenyl) -5-methylisoxazole- ^£ i ~ carboxylic acid chloride in 5 ml of ethyl acetate and then 0.11 ml of triethylamine is then added dropwise the solution of the acetol ester of cloxacyllin is washed out with water, dried and evaporated in vacuo, the yield is 350 mg.

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Claims

ΛJ Acetol ester of the ß-lactam antibiotics of the general formula I

0 H-CO-ITH-Z-CO-O-OH ₂ -G-GH ₅

(D

in the Z the basic part of the penicillin according to formula II

(II)

means or of the cephalosporin of the formula III

J-Il

(III)

CH ₂ -X

where X is a substituent with known beneficial pharma-

an ecological effect, in particular / «hydrogen atom, an acetoxyl group or a heterocycle connected e.g. by sulfur, and E-CO is acyl, in particular phenoxyacetyl, p-hydroxyphenylacetyl, phenoxyacetyl, thienylacetyl, oil- aminophenylacetyl or δ-carboxyphenylacetyl, or is an acyl group of acids containing substituted heterocycles such as isoxazole, sydnone and thiadiazole.

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-2-

2. Process for the production of esters according to. Claim 1, characterized in that a parent antibiotic of formula IV

E-GO-EH-Z-GOOH (IV)

in which E-CO- and Z have the meanings given above, in the medium of an organic or aqueous organic solvent and in the presence of condensing agents, such as carbodiimides, or acid binding compounds such as tertiary amines with compounds of Formula V

CH -, - CO-CH ₂ -X (V)

wherein X is a halogen atom or a hydroxyl group means and the ester obtained is isolated by known methods, in the case of recovery of acetol esters of penicillins of formula I

E-CO-MZ-GO-O-CH ₂ -C-CH, (I)

in the E-CO- has the meaning given above and Z

part
represents the basic constituent of the penicillin of the formula II, which is preferably done by expanding the tetrahydrothiazole ring by means of catalytic pyrolysis of the sulfoxide of the penicillin acetol ester of the formula VI

0
ΐ

Ά ■ (VI)

O '' CO-O-CH ₀ -C-CH-

^ - Il -

509841/0955509841/0955

converted into the cephalosporin acetol ester of the formula I, in which E-CO- has the meaning given above

part

and Z represents the basic constituent of the cephalosporin of the general formula 3 and X is a hydrogen atom.

3. The method according to claim 2 characterized _$ _t that an amine of general formula VII

Η _£ ϊί-2-000--0Η ₂ ~ 00-0Ην (VII)

in which Z has the meaning given above, with carboxylic acids acylisri * ₉ which contain the above-mentioned acyl groups _5, in particular Plieziaoetyl, Ehenoxyaöötyl and! Eh: ienylacetyl _s 5.Ur ^- SJSi sen j where the ijiiin, the Fennel VII by the action of phosphorus dialogenide in the medium a tertiary aiüin? on eUJisn. Acetole ^ t? .R · der Forniel I.

^-ri (T')^ -ri (T ')

in represents S-CO- and Z have the abovementioned meaning, _s is geMOiinen and aas obtained Iiainochlorid preferably Ε-methanol it is converted into the Iminoestax ¹ "

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