DE2508243A1 - Sulphoxides with antithrombotic and hypolipaemic activity - esp 1-(substd biphenylyl) ethylsulphinyl acetic acids and derivs - Google Patents

Sulphoxides with antithrombotic and hypolipaemic activity - esp 1-(substd biphenylyl) ethylsulphinyl acetic acids and derivs

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DE2508243A1 DE19752508243 DE2508243A DE2508243A1 DE 2508243 A1 DE2508243 A1 DE 2508243A1 DE 19752508243 DE19752508243 DE 19752508243 DE 2508243 A DE2508243 A DE 2508243A DE 2508243 A1 DE2508243 A1 DE 2508243A1
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Abstract

Sulphoxides of formula (I), including their diastereoisomers and optically active antipodes are new: (R1 and R2 = H, halo, CH3, CH3O, CH3S, NO2 or CN; R5 = H, COOH, 2-7C carbalkoxy, CONH2 (opt. substd. by 1 or 2 1-3C alkyl), morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl or 1-oxido-thiomorpholinocarbonyl; A = CH2 opt. substd. by CH3 or CH2OH; n = 0 or 1). They are prepd. e.g. by oxidising the corresp. thioethers. (I) have antithrombotic activity; reduce cholesterol and triglyceride levels and increase bleeding time. For adults unit doses are 1-100, esp. 10-50 mg. and the daily dose 100-200 mg.

Description

Neue Sulfoxide /Zusatz zum DBP................ (Patentanmeldung P 24 24 475.5)/ Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro- oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder (1-Oxido-thiomorpholino)-carbonylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, deren Diastereomeren sowie optisch aktiven Antipoden und Verfahren zu ihrer Herstellung.New sulfoxides / Addition to DBP ................ (Patent application P 24 24 475.5) / The present application relates to new sulfoxides of the general formula I, in which R1 and R2, which can be the same or different, have hydrogen or halogen atoms, methyl, methoxy, methylthio, nitro or cyano groups, R5 is a hydrogen atom, a carboxyl group, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms, one optionally through one or two lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms substituted carbamide group, a morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl or (1-oxido-thiomorpholino) carbonyl group, A a methylene group optionally substituted by a methyl or hydroxymethyl group and n the number 0 or 1 mean their diastereomers and optically active antipodes and processes for their preparation.

Für die bei der Definition des Restes R5 erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die des Carbmethoxy-, Carbamid-, Carb-piperidid-oder Carb-morpholid-Restes in Betracht.For the meanings mentioned in the definition of the radical R5 comes in particular that of the carbomethoxy, carbamide, carb-piperidide or carbomorpholide radical into consideration.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel.The compounds of the above general formula I, their diastereomers and optically active antipodes have valuable pharmacological properties, especially antithrombotic effects and a lowering effect on cholesterol and triglyceride levels.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Oxidation eines Thioäthers der allgemeinen Formel II, in der R1, R25 R5, A und n wie eingangs definiert sind.The new compounds can be prepared by the following processes: a) Oxidation of a thioether of the general formula II, in which R1, R25, R5, A and n are as defined at the beginning.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.The oxidation is preferably carried out in a solvent, e.g.

in Methanol, Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 600C durchgeführt. So wird beispielsweise die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 20 0C oder in Aceton bei 0 bis 600C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 5O0C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit tert.-Butylhypochlorid in Methanol bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridir bei 0 bis 5 C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20 0C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -700C durchgeführt, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird mit wässrigem Athanol hydrolysiert. Die Oxidation wird hierbei zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent an dem verwendeten Oxidationsmittel durchgeführt.in methanol, water, water / methanol, ethanol, water / pyridine, acetone, Glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, expediently carried out at temperatures between -80 and 600C. For example, the Oxidation with hydrogen peroxide in glacial acetic acid at 0 to 20 0C or in acetone 0 to 600C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at 15 to 250C, with tert-butyl hypochlorite in methanol at -80 to -300C, with iodobenzene dichloride in aqueous pyridir at 0 to 5C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 200C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 0C and carried out with sulfuryl chloride in methylene chloride at -700C, the here thioether-chlorine complex obtained is hydrolyzed with aqueous ethanol. The oxidation is here expediently with one equivalent of the oxidizing agent used carried out.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 kein Wasserstoffatom und keine Carboxylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, A und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogeniden oder Anhydriden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R5' - X (IV) in der R5' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegeber;enfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Aminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Thiomorpholino- oder (1-Oxidothioinorpholino)-Gruppe und X eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure-, Phosphorsäurerest oder eine Diazogruppe oder auch ein Wasserstoffatom, falls R5' eine Aminogruppe darstellt, bedeuten.b) For the preparation of compounds of the general formula I in which R5 does not represent a hydrogen atom or a carboxyl group: conversion of a compound of the general formula III, in which R1, R2, A and n are as defined at the outset, or their halides or anhydrides with a compound of the general formula IV, R5 '- X (IV) in which R5' is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, one optionally amino group substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, a morpholino, piperidino, thiomorpholino or (1-oxidothioinorpholino) group and X a hydroxyl group, a sulfonic acid, phosphoric acid radical or a diazo group or also a hydrogen atom, if R5 'represents an amino group.

Die Umsetzung wird zweckkmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid oder in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt.The reaction is expediently carried out in a solvent such as ether, Chloroform, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethyl-phosphoric acid triamide or optionally in an excess of the compound of the general formula IV used in the presence of an acid-activating and / or dehydrating agent and optionally in the presence of a base, expediently at temperatures between -20 and 150.degree carried out.

Mit einem entsprechenden Carbinol wie beispielsweise Methanol wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2,2-Dimethoxypropan oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, vorzugsweise bei Temperatur zwischen 20 und 1000C, durchgeführt.With a suitable carbinol such as methanol, for example the reaction is expediently carried out in the presence of an acid such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid or hydrogen chloride, an acid activating agent such as phosphorus oxychloride, Thionyl chloride or chlorosulfonic acid, in the presence of a dehydrating agent such as cyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or 2,2-dimethoxypropane or with a corresponding chloroformic acid ester, if appropriate in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine, preferably at a temperature between 20 and 1000C.

Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat oder einem entsprechenden Halogenid wie Methyljodid wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Calciumhydroxid ode Natriumhydroxid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 8000, durchgeführt. Man kann aber auch die Umsetzung als phasentransfer-katalysierte 2-Phasenreaktion, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen wie TetrabutylammoniumJodid durchführen.With a corresponding sulfate such as dimethyl sulfate or a corresponding one Halide such as methyl iodide, the reaction is expediently in a dipolar aprotic solvents, in the presence of a base such as potassium carbonate, calcium hydroxide or sodium hydroxide, preferably at temperatures between 20 and 8,000. But you can also carry out the implementation as a phase transfer catalyzed 2-phase reaction, for example between chloroform and water, in the presence of quaternary ammonium salts like tetrabutylammonium iodide perform.

Mit einem entsprechenden Amin wie Ammoniak, Morpholin, Piperidin, Thiomorpholin oder l-Oxido-thiomorpholin wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und bei Temperaturen zwischen 10 und 500C durchgeführt.With an appropriate amine such as ammonia, morpholine, piperidine, Thiomorpholine or l-oxido-thiomorpholine, the reaction is expediently in Presence of a dehydrating agent such as cyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole, preferably in a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran and carried out at temperatures between 10 and 500C.

Eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltene Verbind'ng der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls mittels üblichen Methoden, z.B. mittels Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden.A compound obtained according to method a or b of the general Formula I can, if desired, by means of conventional methods, for example by means of chromatography on an optically active carrier material or by fractional crystallization their salts with optically active bases, split into their optically active antipodes will.

Ferner kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.Furthermore, a compound of the general formula I obtained in the R5 represents a carboxyl group, if desired then in its physiological group Compatible salts are converted with an inorganic or organic base. Sodium hydroxide, potassium hydroxide or cyclohexylamine, for example, are used as bases for this purpose into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendenten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren, deren Herstellung wird in den Beispielen A bis C beschrieben.The compounds of the general formulas used as starting materials II to IV are obtained by processes known from the literature, the preparation of which is described in the examples A to C described.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkendene Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general Formula I, their diastereomers and optically active antipodes are valuable pharmacological Properties, in particular antithrombotic effects, a lowering effect on cholesterol and triglyceride levels and a prolonging effect on the Bleeding time.

Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre Thromboævtenaggregation nach Born und Cross (J. physiol. 170, 397 (1964)) untersucht: A = /1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester, i3 (2'-NitrD-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester, C = /1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsSuremethylester und D = /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsauremethylester Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert.For example, the following compounds were tested for their platelet aggregation according to Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) investigated: A = / 1- (3'-chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate, i3 (2'-NitrD-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate, C = / 1- (2,2'-Difluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate and D = / 1- (2-fluoro-4'-bromo-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate Platelet aggregation was observed in the platelet-rich plasma of healthy subjects measured. Here, the course of the decrease in optical density after addition of commercially available collagen from Hormonchemie, Munich, which contains 1 mg of collagen fibrils per ml, measured photometrically and registered.

Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.).The angle of inclination of the density curve became the rate of aggregation (Vmax) closed. The point of the curve at which the greatest light transmission was present, was used to calculate the "optical density" (O.D.).

Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsausiösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.The collagen doses were chosen as small as possible, but still so, that there was an irreversible aggregation. For maximum aggregation resolution approx. 0.01 ml of the collagen solution are added to 1 ml of platelet-rich plasma.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l Vmax O.D.The following table contains the values found: Connection Inhibition in% after administration of 10-4 mol / l Vmax O.D.

A 66 76 B 61 74 C 48 54 D 46 64 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragee, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg. A 66 76 B 61 74 C 48 54 D 46 64 The connections of the general formula I and their salts can also be used in combination with others Active ingredients in the usual pharmaceutical preparation forms such as dragee, tablets, Incorporate suppositories, suspensions or solutions. The single dose is for Adults 1 to 100 mg, preferably 10 to 50 mg, and the daily dose 100 to 200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: 1.) Zur Dünnschichtchromatographie wurden folgende Träger verwendet: 1 # Polygram R SIL G/UV 254 der Firma Macherey, Nagel & Co.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Preliminary remarks: 1.) The following supports were used for thin-layer chromatography: 1 # Polygram R SIL G / UV 254 from Macherey, Nagel & Co.

2 Kieselgel-Fertigplatten der Firma Merck: 60 F-254 2.) Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Firma ICN-Woelm, Eschwege, mit einer Korngröße von 0.063 bis 0.2 mm verwendet. 2 silica gel prefabricated plates from Merck: 60 F-254 2.) For column chromatography was silica gel from ICN-Woelm, Eschwege, with a particle size of 0.063 to 0.2 mm used.

Beispiel A L1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-äthylthiQ/essigsäuremethylester (4'-Methoxy-4-biphenylyl)-methyl-keton (W.S. Johnson et al, J.Example A L1- (4'-Methoxy-4-biphenylyl) -äthylthiQ / acetic acid methyl ester (4'-Methoxy-4-biphenylyl) -methyl-ketone (W.S. Johnson et al, J.

Amer. Chem. Soc. 68, 48 (1946)) wird mit Natriumborhydrid zu 1~(4'-Methoxy-4-biphenylyl)äthanol (Schmelzpunkt: 120 -122°C, aus Cyclohexan) reduziert und das Carbinol mit Chlorwasserstoff in 1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan vom Schmelzpunkt 122 -124 0C (aus Cyclohexan) übergeführt.Amer. Chem. Soc. 68, 48 (1946)) is converted into 1 ~ (4'-methoxy-4-biphenylyl) ethanol with sodium borohydride (Melting point: 120-122 ° C, from cyclohexane) and the carbinol with hydrogen chloride in 1- (4'-methoxy-4-biphenylyl) -1-chloroethane with a melting point of 122-124 ° C (from cyclohexane) convicted.

5,2 g 1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan (0,021 Mol) werden in 21 ml trockenem Dimethylsulfoxid mit 2,7 g (0,026 Mol) Thioglykolsäuremethylester und dann mit 3,5 g (0,026 Mol) trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 45 Minuten bei Zimmertemperatur.5.2 g of 1- (4'-methoxy-4-biphenylyl) -1-chloroethane (0.021 mol) become in 21 ml of dry dimethyl sulfoxide with 2.7 g (0.026 mol) of methyl thioglycolate and then mixed with 3.5 g (0.026 mol) of dry potassium carbonate. The mixture is stirred for 45 minutes at room temperature.

Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.The reaction product is precipitated with water, filtered off with suction, washed and dried.

Ausbeute: 6,8 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 59 - 610C.Yield: 6.8 g (100% of theory), melting point: 59-610 ° C.

Eine Probe wird aus Cyclohexan umkristallisiert: C18H2003S (316,43) Ber.: C 68,33 H 6,37 S 10,13 Gef.: 68,00 6,52 10,27 Auf analoge Weise werden erhalten: (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methJl-thioessigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1; Ausbeute: 80 % der Theorie.A sample is recrystallized from cyclohexane: C18H2003S (316.43) Calc .: C 68.33 H 6.37 S 10.13 Found: 68.00 6.52 10.27 On analog Way are obtained: (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -methJl-thioacetic acid methyl ester oil, RF value: 0.5 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1; Yield: 80% of the Theory.

Daraus durch Hydrolyse: (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methyl-thioessigsäure Schmelzpunkt: 940C, Sintern bei 75 - 780C; [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester 01, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 3/1, Ausbeute: 99 % der Theorie [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.From this by hydrolysis: (2'-fluoro-4-biphenylyl) -methyl-thioacetic acid Melting point: 940C, sintering at 75-780C; [1- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid methyl ester 01, RF value: 0.6 on support 1 with petroleum ether / ethyl acetate = 3/1, yield: 99% of the Theory [1- (4'-chloro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid methyl ester oil, RF value: 0.5 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

Ausbeute: 95 % der Theorie.Yield: 95% of theory.

Daraus durch Hydrolyse: L1- ( 4 t-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäure Schmelzpunkt: 1300C (aus Toluol).From this by hydrolysis: L1- (4-chloro-4-biphenylyl) ethylthio / acetic acid Melting point: 1300C (from toluene).

Ausbeute: 78 % der Theorie.Yield: 78% of theory.

[1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 46-490C (aus Isopropanol); [1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthiolessigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 7/3.[1- (4'-Bromo-4-biphenylyl) ethylthio] methyl acetate Yield: 79% of theory, melting point: 46-490C (from isopropanol); [1- (4'-Methyl-4-biphenylyl) -äthylthiolessigsäuremethylester oil, RF value: 0.8 on carrier 1 with petroleum ether-ethyl acetate = 7/3.

Daraus durch Hydrolyse: [1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthiolessigsäure-Kristallines Material vom RF-Wert 0,4 auf Träger 1 mit Petrolätheressigester = 7/3.From this by hydrolysis: [1- (4'-Methyl-4-biphenylyl) -äthylthiolessigsäure-crystallines Material with an RF value of 0.4 on support 1 with petroleum ether acetic ester = 7/3.

Ausbeute: 41 % der Theorie [1-(4'-Methylmercapto-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Ausbeute: 83,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 74 - 760C (aus Athanol).Yield: 41% of theory [1- (4'-methylmercapto-4-biphenylyl) ethylthio] methyl acetate Yield: 83.4% of theory, melting point: 74-760 ° C. (from ethanol).

/1-(2' -iitro-4-biphenylyl) -äthylthi7essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,45 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1./ 1- (2 '-iitro-4-biphenylyl) -äthylthi7essigsäuremethylester oil, RF value: 0.45 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

Ausbeute: 87 % der Theorie.Yield: 87% of theory.

[1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-Ethylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,55 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1, Ausbeute 93 % der Theorie.[1- (3'-chloro-4-biphenylyl) -Ethylthio] acetic acid methyl ester oil, RF value: 0.55 on carrier 1 with cyclohexane / ethyl acetate = 4/1, yield 93% of theory.

[1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,4 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 7/3, Ausbeute: 76 % der Theorie [1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylthio)essigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.[1- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) ethylthio / methyl acetate oil, RF value: 0.4 on support 1 with petroleum ether / ethyl acetate = 7/3, yield: 76% of theory [1- (2,2'-Difluoro-4-biphenylyl) ethylthio) acetic acid methyl ester, oil, RF value: 0.5 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

Ausbeute: 94 % der Theorie [1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.Yield: 94% of theory [1- (2-Fluoro-4'-bromo-4-biphenylyl) -ethylthio] -acetic acid methyl ester Oil, RF value: 0.6 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

Ausbeute: 95 ,0 der Theorie.Yield: 95.0 of theory.

Beispiel B L1- (2' -Cyan-4-biphenylyl ) -äthylthiQ7essigsäuremethyles ter a) L1-(2'-Amino-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester 22,0 g (0,066 lVlol) [1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester werden in 220 ml Äthanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur unter 5 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand ist ein Öl, RF-lert: 0,3 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.Example B L1- (2'-cyano-4-biphenylyl) -äthylthiQ7essigsäuremethyles ter a) L1- (2'-Amino-4-biphenylyl) ethylthio / methyl acetate 22.0 g (0.066 Vol) [1- (2'-nitro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid methyl ester are dissolved in 220 ml of ethanol in the presence of 10 g of Raney nickel at room temperature under 5 atmospheres Hydrogen pressure hydrogenated. After the uptake of hydrogen has taken place, the catalyst is sucked off and the filtrate evaporates. The residue is an oil, RF-lert: 0.3 on carrier 1 with cyclohexane ethyl acetate = 4/1.

Ausbeute: 18,2 g (91 % der Theorie). Yield: 18.2 g (91% of theory).

b) /1-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester 18,2 g (0,0605 Mol) des vorstehenden Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran mit 15,3 ml Salzsäure und 30 ml Wasser versetzt und bei 0 bis 50C mit 4,4 g (0,0635 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert.b) / 1- (2'-cyano-4-biphenylyl) -ethylthio / acetic acid methyl ester 18.2 g (0.0605 mol) of the above ester in 20 ml of tetrahydrofuran with 15.3 ml of hydrochloric acid and 30 ml of water are added and at 0 to 50C with 4.4 g (0.0635 mol) Sodium nitrite diazotized in 10 ml of water.

Die Dazoniumsalzlösung läßt man in eine 60°C warme Lösung von E2 tCu(Cig)3l (hergestellt aus 18 g CuSO4 . 5H20, 5,1 g NaHS03, 5,1 g KCN und Auflösen des CuCN-Niederschlages in 9,4 g KON in 25 ml Wasser) einfließen. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich das Reaktionsprodukt als braunes Öl ab. Man erhitzt kurz zum Rückfluß, kühlt ab und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand des Extraktes (15,2 g) wird an 900 g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigster 4/1 chromatographiert. Die Fraktionen mit RF-Wert 0,45 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1 werden vereinigt und eingedampft. The dazonium salt solution is poured into a 60 ° C. solution of E2 tCu (Cig) 3l (made from 18 g CuSO4.5H20, 5.1 g NaHS03, 5.1 g KCN and dissolve of the CuCN precipitate in 9.4 g of KON in 25 ml of water). With evolution of nitrogen the reaction product separates out as a brown oil. It is heated briefly to reflux, cools and extracted with ethyl acetate. The evaporation residue of the extract (15.2 g) is chromatographed on 900 g of silica gel with cyclohexane-ethyl acetate 4/1. The factions with RF value 0.45 on carrier 2 with cyclohexane ethyl acetate = Become 4/1 combined and evaporated.

Ausbeute: 7,0 g Öl (37 % der Theorie) IR-Spektrum (in Methylenchlorid): CN bei 2210 cm 1, Ester-C0 bei 1730 cm 1 UV-Spektrum (in Athanol): Maxima bei 260 und 290 nm (log # = 4,1 bzw. 3,8) Beispiel C [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthylthio]essigsäuremethylester (2'-Fluor-4-biphenylyl)-brommethyl-keton (hergestellt durch Bromierung von (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methylketon, Schmelzpunkt: 73 - 75°C) wird in Dimethylformamid mit Kaliumacetat in (2'-Fluor-4-biphenylyl)-acetoxy-methyl-keton (Schmelzpunkt: 94-960C) übergeführt. Mit atriumborhydrid in Methanol-Wasser entsteht daraus (2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthan-diol (Schmelzpunkt: 135-1370C, aus Athanol). Durch weitere Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Toluol erhält man 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-2-hydroxyäthan das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Yield: 7.0 g of oil (37% of theory) IR spectrum (in methylene chloride): CN at 2210 cm 1, ester-C0 at 1730 cm 1 UV spectrum (in ethanol): maxima at 260 and 290 nm (log # = 4.1 or 3.8) Example C [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxyethylthio] acetic acid methyl ester (2'-fluoro-4-biphenylyl) -bromomethyl-ketone (produced by bromination of (2'-fluoro-4-biphenylyl) -methylketone, Melting point: 73-75 ° C) in dimethylformamide with potassium acetate in (2'-fluoro-4-biphenylyl) -acetoxymethyl-ketone (Melting point: 94-960C) transferred. Forms with atrium borohydride in methanol-water from it (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethane-diol (melting point: 135-1370C, from ethanol). Further reaction with anhydrous hydrogen chloride in toluene gives 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -1-chloro-2-hydroxyethane which is purified by column chromatography on silica gel.

Öl, RF-Wert: 0,2 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.Oil, RF value: 0.2 on carrier 2 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

20 g vorstehender Verbindung werden in 70 ml Dimethylsulfoxid mit 8,75 g Thioglykolsäll>emethylester und 11,5 g Kaliumcarbonat umgesetzt.20 g of the above compound are in 70 ml of dimethyl sulfoxide with 8.75 g of thioglycol precipitated methyl ester and 11.5 g of potassium carbonate are reacted.

Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt (Öl, RF-Wert: 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 2/1) erhält man durch Hydrolyse Ll-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylthio7essigsäure vom Schmelzpunkt 115-1170C (aus Cyclohexan-Essigester = 1/2).From the reaction product obtained (oil, RF value: 0.4 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 2/1), Ll- (2 '-fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxy-ethylthio-acetic acid is obtained by hydrolysis with a melting point of 115-1170C (from cyclohexane-ethyl acetate = 1/2).

Beispiel 1 /1(31 Chlor4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7essigsäureinethylester 5,0 g (15,5 mMol) [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester werden in 20 ml Eisessig tropfenweise mit 1,4 ml 36,4%igem Perhydrol versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen verbleiben 5,2 g öliger Rückstand welcher über eine Säule aus 500 g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 filtriert wird. Nach Eindampfen des Eluates verbleiben 5,0 g (96 % der Theorie) als Öl mit RF-Werten 0,4 und 0,55 (diastereomeres Gemisch) auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.Example 1/1 (31 Chlor4-biphenylyl) ethylsulfinyl7acetic acid ethyl ester 5.0 g (15.5 mmol) of [1- (3'-chloro-4-biphenylyl) ethylthio / acetic acid methyl ester 1.4 ml of 36.4% perhydrol are added dropwise in 20 ml of glacial acetic acid. After a Hour the batch is concentrated in vacuo, diluted with water and with ethyl acetate extracted. After washing, drying and evaporation, 5.2 g of an oily residue remain which filtered through a column of 500 g of silica gel with cyclohexane-ethyl acetate = 1/4 will. After evaporation of the eluate, 5.0 g (96% of theory) remain as an oil RF values 0.4 and 0.55 (diastereomeric mixture) on support 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 1/4.

NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.46 Hz b) als Singulett bei 3.34 Hz Aus Isopropanol kristallisiert daraus ein Diastereomeres, welches in NMR-Spektrum (CDCl3) die CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.46 ppm zeigt (J = 14 Hz).NMR spectrum (CDCl3): CH2 signals a) as a double doublet at 3.46 Hz b) as a singlet at 3.34 Hz A diastereomer crystallizes from isopropanol, which in the NMR spectrum (CDCl3) shows the CH2 group as a double doublet at 3.46 ppm (J = 14 Hz).

Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85 - 870 C17H17Cl03S (336.79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 S 9,35 Gef.: 60,70 5,02 10,52 9,52 Beispiel 2 (2' -Fluor-4-biphenylylmethyl ) -sulfinyl-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus (2'-Fluor-4-biphenylylmethyl)-thioessigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Yield: 51.5% of theory, melting point: 85-870 C17H17Cl03S (336.79) Calc .: C 60.63 H 5.09 Cl 10.53 S 9.35 Found: 60.70 5.02 10.52 9.52 Example 2 (2 ' -Fluoro-4-biphenylylmethyl) -sulfinyl-acetic acid Prepared analogously to Example 1 from (2'-Fluoro-4-biphenylylmethyl) -thioacetic acid by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1410C (aus Eisessig) 15H13F°3S (292,34) Ber.: C 61,63 H 4,49 S 10,97 Gef.: 61,90 4,49 10,57 Beispiel 3 (2' Fluor-4-biphenylylmethyl ) -sulfinyl-essigsäuremethylester 11,5 g (39,3 mMol) (2'-Fluor-4-biphenylylmethyl)-sulfinylessigsäure, gelöst in 60 ml Dimethylsulfoxid, werden mit 8,2 g trockenem Kaliumcarbonat und mit 8,4 g Methyljodid versetzt und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, saugt das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab, trocknet es und kristallisiert es aus Tetrachlorkohlenstoff und dann aus Isopropanol um.Yield: 88% of theory, melting point: 140-1410C (from glacial acetic acid) 15H13F ° 3S (292.34) Calc .: C 61.63 H 4.49 S 10.97 Found: 61.90 4.49 10.57 Example 3 (2 'Fluoro-4-biphenylylmethyl ) -sulfinyl-acetic acid methyl ester 11.5 g (39.3 mmol) (2'-fluoro-4-biphenylylmethyl) -sulfinyl acetic acid, dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide, 8.2 g of dry potassium carbonate and 8.4 g of methyl iodide were added and the mixture was stirred for three hours at room temperature. Man mixed with water, the reaction product which has crystallized out is filtered off with suction and dried it and recrystallizes it from carbon tetrachloride and then from isopropanol.

Ausbeute: 3,8 g (32 % der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 800C.Yield: 3.8 g (32% of theory), melting point: 79-80 ° C.

C16H15F°3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,93 S 10,47 Gef.: 62,90 4,92 10,34 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als Dubletts bei 3.6 und bei 4.2 ppm.C16H15F ° 3S (306.37) Calcd .: C 62.73 H 4.93 S 10.47 Found: 62.90 4.92 10.34 NMR spectrum (CDCl3): CH2 signals as doublets at 3.6 and at 4.2 ppm.

Beispiel 4 /1-(2 -Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylthioessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Example 4 / 1- (2 -Fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxy-ethylsulfinyl / methyl acetate Prepared analogously to Example 1 from / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxy-ethylthioacetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 85 % der Theorie Öliges Kristallisat (Diastereomeres Gemisch) mit RF-Werten 0,3 bis 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester 1/4.Yield: 85% of theory Oily crystals (diastereomeric mixture) with RF values 0.3 to 0.4 on carrier 1 with cyclohexane ethyl acetate 1/4.

Eines der beiden Diastereomeren hat Schmelzpunkt 123-125°C (aus Benzol). Im NMR-Spektrum (CDCl3) erscheint die CH2-Gruppe als Singulett bei 3.4 ppm.One of the two diastereomers has a melting point of 123-125 ° C (from benzene). In the NMR spectrum (CDCl3) the CH2 group appears as Singlet at 3.4 ppm.

C17H17FO4S (336,39) ber. C 60,70 H 5,09 S 9,53 Gef.: 60,60 5,11 9,66 beispiel 5 L1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-äth~ylsulfinyäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus (1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-athylthioJessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C17H17FO4S (336.39) calcd. C 60.70 H 5.09 S 9.53 Found: 60.60 5.11 9.66 Example 5 L1- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -eth ~ ylsulfiny acid methyl ester Prepared analogously Example 1 from (1- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylthio-acetic acid methyl ester Oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-840C (aus Isopropanol) NMR-Spefrtrum (CDCl3): Die CH2-Singale des Diastereomerengemisches erscheinen a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm, b) als Singulett bei 3.33 ppm.Yield: 70% of theory, melting point: 82-840C (from isopropanol) NMR spectrum (CDCl3): The CH2 signals of the diastereomer mixture appear a) as a double doublet at 3.5 ppm, b) as a singlet at 3.33 ppm.

C17H17FO3S (320.36) Ber. : C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 64,uo 5,34 9,70 Beispiel 6 [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-athylthioJesssigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C17H17FO3S (320.36) Calc. : C 63.73 H 5.34 S 10.01 Found: 64, uo 5.34 9.70 Example 6 [1- (4'-Chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid Prepared analogous to Example 1 from / 1- (4'-chloro-4-biphenylyl) -ethylthio-acetic acid by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 162-1630C unter Zersetzung (aus Eisessig/Wasser = 15/35).Yield: 96% of theory, melting point of the diastereomer mixture: 162-1630C with decomposition (from glacial acetic acid / water = 15/35).

C160i15Cl°3S (322.82) Ber.: C 59,53 H 4,68 Cl 10.98 s 9,93 Gef.: 59,40 4,76 11,02 9,89 Beispiel 7 [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C160i15Cl ° 3S (322.82) Calc .: C 59.53 H 4.68 Cl 10.98 s 9.93 Found: 59.40 4.76 11.02 9.89 Example 7 [1- (4'-Bromo-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] methyl acetate Prepared analogously to Example 1 from methyl [1- (4'-bromo-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 119-1250C (aus Isopropanol).Melting point of the diastereomer mixture: 119-1250C (from isopropanol).

Ausbeute: 63 % der Theorie.Yield: 63% of theory.

NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm, b) als Singulett bei 3.33 ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): CH2 signals a) as a double doublet at 3.5 ppm, b) as a singlet at 3.33 ppm.

C 17H17Br03S (381,31) Ber.: C 53,55 H 4,49 Br 20,96 S 8,41 Gef.: 53,81 4,48 21,40 8,38 Beispiel 8 /1-(4' -Methoxy-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1jessisäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-äthylthiovessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C 17H17Br03S (381.31) Calc .: C 53.55 H 4.49 Br 20.96 S 8.41 Found: 53.81 4.48 21.40 8.38 Example 8 / 1- (4'-Methoxy-4-biphenylyl) -äthylsulfiny1jessisäuremethylester Prepared analogously to Example 1 from / 1- (4'-methoxy-4-biphenylyl) -äthylthiovessigsäuremethylester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143-1450C (aus Essigester-Cyclohexan = 1/1).Yield: 53% of theory, melting point: 143-1450C (from ethyl acetate-cyclohexane = 1/1).

NMR-Spektrum (CDC13): CH2-Gruppe als Dublett bei 3.45 ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13): CH2 group as doublet at 3.45 ppm.

C18H20011S (332.43) Ber.: C 65,04 H 6,06 S 9,65 Gef.: 64,90 6,20 9,94 Beispiel 9 t1-(4' -Methyl-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1/esssigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C18H20011S (332.43) Calc .: C 65.04 H 6.06 S 9.65 Found: 64.90 6.20 9.94 example 9 t1- (4'-methyl-4-biphenylyl) -äthylsulfiny1 / acetic acid Prepared analogously to the example 1 from / 1- (4'-methyl-4-biphenylyl) -äthylthio / acetic acid by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.

Schmelzpunkt des in Eisessig schwer löslichen Isomeren: 163 -1650C (Zers.).Melting point of the isomer, which is sparingly soluble in glacial acetic acid: 163-1650C (Decomposition).

Ausbeute: 43,5 » der Theorie Beispiel 10 L1-(4'-Methyl-4-biPhenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 3 aus /1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylsulfinyXessigsäure vom Schmelzpunkt 163-1650C durch Veresterung mit Kaliumkarbonat und Methyljodid.Yield: 43.5% of theory Example 10 L1- (4'-methyl-4-bi-phenylyl) -ethylsulfinyl / methyl acetate Prepared analogously to Example 3 from / 1- (4'-methyl-4-biphenylyl) -äthylsulfinyXessigsäure from melting point 163-1650C by esterification with potassium carbonate and methyl iodide.

Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 103-104 0C (aus Toluol-Petroläther) C18H2003S (316,41) Ber.: C 68,32 H 6,37 S 10,14 Gef.: 68,30 6,32 10,04 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.44 ppm (J = 15 Hz, r =35 Hz).Yield: 55% of theory, melting point: 103-104 ° C. (from toluene petroleum ether) C18H2003S (316.41) Calcd .: C 68.32 H 6.37 S 10.14 Found: 68.30 6.32 10.04 NMR spectrum (CDCl3): CH2 group as a double doublet at 3.44 ppm (J = 15 Hz, r = 35 Hz).

Beispiel 11 [1-(4'-Methylmercapto-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methylmercapto-4-biphennylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.Example 11 [1- (4'-Methylmercapto-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] methyl acetate Prepared analogously to Example 1 from / 1- (4'-methylmercapto-4-biphennylyl) -äthylthio] acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit einem RF-wert von 0,3 bis 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.The mixture of diastereomers is an oil with an RF value of 0.3 to 0.4 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 4/1.

Ausbeute: 67 % der Theorie, NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Dublett bei 3.5 ppm und b) als Singulett bei 3.35 ppm.Yield: 67% of theory, NMR spectrum (CDCl3): CH2 signals a) as Doublet at 3.5 ppm and b) as a singlet at 3.35 ppm.

Beispiel 12 /1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylsulfinyessigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /i-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.Example 12 / 1- (2'-Nitro-4-biphenylyl) -äthylsulfinyessigsäuremethylester Manufactured analogously to Example 1 from / i- (2'-nitro-4-biphenylyl) -ethylthio / acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.The mixture of diastereomers is an oil with RF values 0.4 and 0.5 on support 1 with cyclohexane ethyl acetate = 1/4.

Aus Isopropanol läßt sich eines der beiden Isomeren mit 44 % Ausbeute kristallin erhalten.One of the two isomers can be obtained from isopropanol with a yield of 44% obtained crystalline.

Schmelzpunkt: 116 - 1170 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.55 ppm (J = 15 Hz).Melting point: 116 - 1170 NMR spectrum (CDCl3): CH2 group as a double doublet at 3.55 ppm (J = 15 Hz).

C17hl7N°5S (347.407 Ber.: C 58,78 H 4,93 N 4,03 S 9,23 Gef.: 58,50 4,88 4,15 9,12 Beispiel 13 [1-(2',4-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus t1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylthio7essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C17hl7N ° 5S (347,407 calc .: C 58.78 H 4.93 N 4.03 S 9.23 found: 58.50 4.88 4.15 9.12 Example 13 [1- (2 ', 4-dichloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] methyl acetate Prepared analogously to Example 1 from t1- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -äthylthio7essigsäuremethylester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Das Diastereomerengemisch schmilzt von 98-102 0C.The mixture of diastereomers melts from 98-102 ° C.

Ausbeute: 26 % der Theorie.Yield: 26% of theory.

NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm (J = 15 Hz) und b) als Singulett bei 3.33 ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): CH2 signals a) as a double doublet at 3.5 ppm (J = 15 Hz) and b) as a singlet at 3.33 ppm.

C17H16Cl203S (371.28) Ber.: C 54,99 H 4,34 Cl 19,10 S 8,64 Gef.: 54,90 4,51 18,98 8,411 Beispiel 14 [1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus L1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-athylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.C17H16Cl203S (371.28) Calcd .: C 54.99 H 4.34 Cl 19.10 S 8.64 Found: 54.90 4.51 18.98 8.411 Example 14 [1- (2,2'-Difluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 1 from L1- (2,2'-difluoro-4-biphenylyl) -ethylthio / acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester 1/4.The mixture of diastereomers is an oil with RF values 0.4 and 0.5 on support 1 with cyclohexane ethyl acetate 1/4.

Ausbeute: 87,5 % der Theorie.Yield: 87.5% of theory.

NMR-Spektrum (CDCl3) : CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 ppm (J = 15 Hz, = 32 Hz) und als b) Singulett bei 3.35 ppm Durch Säulenchromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 läßt sich das eine Isomere mit dem CH2-Signal bei 3.55 ppm (J = 15 Hz) als Öl isolieren.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): CH2 signals as a) double doublet at 3.55 ppm (J = 15 Hz, = 32 Hz) and as b) singlet at 3.35 ppm by column chromatography on 50 times the amount of silica gel with cyclohexane-ethyl acetate = 1/4 can be one Isolate isomers with the CH2 signal at 3.55 ppm (J = 15 Hz) as an oil.

Ausbeute: 10,7 % der Theorie.Yield: 10.7% of theory.

RF-Wert = 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 C 17H16F203S (338,38) Ber.: C 60,34 H 4,77 S 9,48 Gef. 60,50 5,01 9,21 Beispiel 15 [1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.RF value = 0.4 on support 1 with cyclohexane ethyl acetate = 1/4 C 17H16F203S (338.38) Calc .: C 60.34 H 4.77 S 9.48 Found 60.50 5.01 9.21 example 15 [1- (2-Fluoro-4'-bromo-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester analogously to Example 1 from / 1- (2-fluoro-4'-bromo-4-biphenylyl) -ethylthio / acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute an Diastereomerengemisch: 71 % der Theorie.Yield of mixture of diastereomers: 71% of theory.

Öl mit RF-Wert 0,4 bis 0,6. NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 pp. (J = 15 Hz, St = 32 Hz) und als b) Singulett bei 3.35 pp.Oil with an RF value of 0.4 to 0.6. NMR spectrum (CDCl3): CH2 signals as a) double doublet at 3.55 pp. (J = 15 Hz, St = 32 Hz) and as b) singlet at 3.35 pp.

Durch Säulenchromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1:2 wird daraus das eine Isomere als Öl mit dem CH2-Signal bei 3.55 und RF-Wert 0,4 abgetrennt.By column chromatography on 50 times the amount of silica gel with cyclohexane-ethyl acetate = 1: 2 it becomes one isomer as an oil with the CH2 signal at 3.55 and an RF value 0.4 separated.

Ausbeute: 11 % der Theorie, bl mit RF-Wert 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.Yield: 11% of theory, bl with RF value 0.4 on carrier 1 with cyclohexane-ethyl acetate = 1/4.

Beispiel 16 £1-(2' -Cyan-4-biphenylyl)-äthylsulfinyÜ/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1/4.Example 16 £ 1- (2 '-Cyan-4-biphenylyl) -äthylsulfinyÜ / acetic acid methyl ester Manufactured analogously to Example 1 from / 1- (2'-cyano-4-biphenylyl) -ethylthio / acetic acid methyl ester by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane-ethyl acetate 1/4.

Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,3 und 0,4 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/11.The mixture of diastereomers is an oil with RF values 0.3 and 0.4 on carrier 2 with cyclohexane ethyl acetate = 1/11.

C18H17NO3S (327,41) Ber.: C ó6,03 H 5,23 N 4,28 S 9,79 Gef.: 66,00 5,75 3,63 9,20 NMH-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 ppm (J = 15 Hz) und als b) Singulett bei 3.38 ppm.C18H17NO3S (327.41) Calc .: C ó6.03 H 5.23 N 4.28 S 9.79 Found: 66.00 5.75 3.63 9.20 NMH spectrum (CDCl3): CH2 signals as a) double doublet at 3.55 ppm (J = 15 Hz) and as b) singlet at 3.38 ppm.

IR-Spektrum (CH2C12): CN bei 2210 cm Ester-CO bei 1730 cm beispiel 17 [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 3 aus dem Diastereomerengemisch von [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl] und Methyljodid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.IR spectrum (CH2C12): CN at 2210 cm Ester-CO at 1730 cm example 17 [1- (4'-chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid methyl ester Prepared analogously Example 3 from the mixture of diastereomers of [1- (4'-chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] and methyl iodide in dimethyl sulfoxide in the presence of potassium carbonate.

Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/11.The mixture of diastereomers is an oil with RF values 0.4 and 0.5 on carrier 2 with cyclohexane ethyl acetate = 1/11.

Ausbeute: 83 % der Theorie.Yield: 83% of theory.

Durch Säulenchromatographie an der 100-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 wurden die beiden Isomeren getrennt: a) kristallin erstarrendes Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 2mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 Ausbeute: 15 % der Theorie, C17H17Cl°3S (336,79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 S 9,52 Gef.: 60,90 5,33 10,23 9,30 HiiR-Spektrum (CDC13): CH2-Gruppe als Singulett bei 3.3 ppm.By column chromatography on 100 times the amount of silica gel with Cyclohexane-ethyl acetate = 1/4 the two isomers were separated: a) crystalline solidifying Oil, RF value: 0.5 on carrier 2 with cyclohexane-ethyl acetate = 1/4 Yield: 15% of the Theory, C17H17Cl ° 3S (336.79) Calc .: C 60.63 H 5.09 Cl 10.53 S 9.52 Found: 60.90 5.33 10.23 9.30 HiiR spectrum (CDC13): CH2 group as singlet at 3.3 ppm.

b) Farblose Nadeln (aus Isopropanol), Schmelzpunkt: 125-126°C.b) Colorless needles (made from isopropanol), melting point: 125-126 ° C.

Ausbeute 11,5 % der Theorie. Yield 11.5% of theory.

C17H17C103S (336,79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 s 9,52 Gef.: 60,50 5,25 10,75 9,70 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 15 Hz,8r - 35 Hz). C17H17C103S (336.79) Calc .: C 60.63 H 5.09 Cl 10.53 s 9.52 Found: 60.50 5.25 10.75 9.70 NMR spectrum (CDCl3): CH2 group as double doublet at 3.45 ppm (J = 15 Hz, 8r - 35 Hz).

RF-Wert: 0,4 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4. RF value: 0.4 on carrier 2 with cyclohexane ethyl acetate = 1/4.

Beispiel A Tabletten mit 30 mg /1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg t4agnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.Example A Tablets with 30 mg / 1- (3'-chloro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl / -acetic acid methyl ester Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg lactose 38.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and potato starch is mixed with a 20% Ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened by a Sieve with a mesh size of 1.5 mm, granulated, dried at 45 ° C and again through Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg /1-(3' chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essiffsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets: tablet weight: 100 mg punch: 7 mm, flat Example B coated tablets with 15 mg / 1- (3 'chloro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl-7-acetic acid methyl ester Composition: 1 dragee contains: active substance 15.0 mg lactose 14.0 mg corn starch 8.0 mg Polyvinyl pyrrolidone 2.5 mg Magnesium stearate 0.5 mg 40.0 mg Manufacturing process: The one made with milk sugar and corn starch mixed active ingredient is made with a 20% ethanol solution of the polyvinylpyrrolidone evenly moistened, through a sieve the mesh size 1.5 mm granulated, dried at 450C and again through a sieve of the mesh size Beaten 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablet cores.

Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 40.0 mg Stamp: 5.0 mm, domed The manufactured in this way Dragee cores are coated with a shell according to known methods, which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.

Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg /1- (3' -Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Iserstellungsverfahren: In ausgekochtem und unt r Stickstoffbegasung abgekuhltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyathylenglytol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandelbern Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Drage weight: 70.0 mg Example C ampoules with 10 mg / 1- (3'-chloro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl-7-acetic acid methyl ester Composition: 1 ampoule contains: Active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg of distilled water to 2.0 ml Method of preparation: In boiled and distilled water cooled down under nitrogen gassing are under further Fumigation, the polyethylene glycol and the active substance dissolved. The solution is with pretreated water made up to the given volume and sterile filtered.

Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.All operations must be carried out in diffuse light.

Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.Filling: In brown 2 ml ampoules under nitrogen gas.

Sterilisation: 20 minuten bei 1200C.Sterilization: 20 minutes at 1200C.

Beispiel D Tropfen mit 10 mg [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml rierstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example D Drops containing 10 mg of methyl [1- (3'-chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid Composition: 1 ml dropping solution contains: active substance 10.0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 0.1 ml of distilled water to 1.0 ml production process: The sorbic acid is dissolved in alcohol and added the same amount of water. This is where the active substance becomes solved (solution 1).

Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Solution 2, polyethylene glycol 600 and the cocoa essence are added to the solution 1 added with stirring. Filter through a suitable filter.

1 ml Tropflösung e 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter SticNrstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml dropping solution e 10 mg active substance Manufacturing, The solution must be filled and stored under nitrogen gas and under protection from light take place.

Beispiel r.Example r.

Suppositorien mit 50 mg [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40 0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.Suppositories with 50 mg of methyl [1- (3'-chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid Composition: 1 suppository contains: active substance 50.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,500.0 mg 1,550.0 mg Manufacturing process: The finely powdered Active substance is melted and with the help of an immersion homogenizer Suppository mass cooled to 40 ° C. is stirred in. The mass becomes in light at 380C pre-cooled molds poured.

Zäpfchengewicht: 1,55 g.Suppository weight: 1.55 g.

Claims (13)

Patent ansprüche Patent claims (1.j Neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro-oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder (1-Oxido-thiomorpholino) -carbonylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden.(1.j New sulfoxides of the general formula I, in which R1 and R2, which can be the same or different, have hydrogen or halogen atoms, methyl, methoxy, methylthio, nitro or cyano groups, R5 is a hydrogen atom, a carboxyl group, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms, one optionally through 1 or 2 lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms substituted carbamide group, a morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl or (1-oxido-thiomorpholino) carbonyl group, A a methylene group optionally substituted by a methyl or hydroxymethyl group and n the number 0 or 1 mean their diastereomers and optically active antipodes. 2. 7-(3' Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinylJessigsäuremethylester.2. 7- (3 'chloro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate. 3. /1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester.3. / 1- (2'-Nitro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate. 4. /1-(2,2' -Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester.4. / 1- (2,2'-difluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate. 5. /1-(2-Fluor-4-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester.5. / 1- (2-Fluoro-4-bromo-4-biphenylyl) ethylsulfinyl / methyl acetate. 6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.6. Medicaments containing at least one compound of the above general formula I optionally in addition to one or more inert carriers or diluents. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfoxiden der allgemeinen Formel T, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro-oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder (1-Oxido-thiomorpholino)-carbonylgruppe A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie von deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß -A) ein Thioäther der allgemeinen Formel II, in der R1, R2, R5> A und n wie eingangs definiert sind, oxidiert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 kein Wasserstoffatom und keine Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, A und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogenide oder Anhydride mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R5' - X (IV) in der R5' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Thiomorpholino- oder (1-Oxido-thiomorpholino)-gruppe und X eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure3 Phosphorsäurerest oder eine Diazogruppe oder auch ein Wasserstoffatom, falls R5' eine Aminogruppe darstellt, bedeuten, umgesetzt wird und eine gemäß dem Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten und/oder in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt wird, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt.7. Process for the preparation of new sulfoxides of the general formula T, in which R1 and R2, which can be identical or different, are hydrogen or halogen atoms, methyl, methoxy, methylthio, nitro or cyano groups, R5 is a hydrogen atom, a carboxyl group, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms, one optionally by a or two lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms substituted carbamide group, a morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl or (1-oxido-thiomorpholino) carbonyl group A is a methylene group optionally substituted by a methyl or hydroxymethyl group and n is the number 0 or 1 , and their diastereomers and optically active antipodes, characterized in that -A) a thioether of the general formula II, in which R1, R2, R5> A and n are as defined at the outset, is oxidized or b) for the preparation of compounds of the general formula I in which R5 does not represent a hydrogen atom or a carboxyl group, a compound of the general formula III, in which R1, R2, A and n are as defined at the outset, or their halides or anhydrides with a compound of the general formula IV, R5 '- X (IV) in which R5' is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, one optionally by 1 or 2 lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms substituted amino group, a morpholino, piperidino, thiomorpholino or (1-oxido-thiomorpholino) group and X a hydroxyl group, a sulfonic acid3 phosphoric acid radical or a diazo group or a hydrogen atom, if R5 ' represents an amino group, means, is reacted and a compound of the general formula I obtained according to process a) or b) is then, if desired, split into its optically active antipodes and / or converted into a physiologically acceptable salt with an inorganic or organic base, if R5 represents a carboxyl group. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 8. The method according to claim 7, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 9. Verfahren gemäß Anspruch 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80 und +600C durchgeführt wird. 9. The method according to claim 7a and 8, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -80 and + 600C. 10. Verfahren gemäß Anspruch 7b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt wird.10. The method according to claim 7b and 8, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -20 and 1500C. 11. Verfahren gemäß Anspruch 7b, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol, Halogenid, Sulfat, Phosphat, Diazoverbindung, Amin oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.11. The method according to claim 7b, 8 and 10, characterized in that that the reaction with a corresponding carbinol, halide, sulfate, phosphate, Diazo compound, amine or with a corresponding acid halide or anhydride the compound of general formula III used is carried out. 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol in Gegenwart einer Säure, eines säureaktivierenden Mittels, eines wasserentziehenden Mittels oder in Gegenwart eines entsprechenden Chlorameisensäureesters gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.12. The method according to claim 11, characterized in that the implementation with a corresponding carbinol in the presence of an acid, an acid-activating one Agent, a dehydrating agent or in the presence of a corresponding one Chloroformic acid ester is optionally carried out in the presence of a base. 13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.13. The method according to claim 11, characterized in that the implementation with an appropriate amine in the presence of an acid-activating agent, if necessary is carried out in the presence of a base.
DE19752508243 1974-05-20 1975-02-26 Sulphoxides with antithrombotic and hypolipaemic activity - esp 1-(substd biphenylyl) ethylsulphinyl acetic acids and derivs Withdrawn DE2508243A1 (en)

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