DE2424475C3

DE2424475C3 - New biphenyl sulfoxides, their diastereomers and optically active antipodes

Info

Publication number: DE2424475C3
Application number: DE2424475A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Haarmann; Berthold Dipl.-Chem. Dr. Narr; Josef Dipl.-Chem. Dr. Nickl; Wolfgang Dr. Schroeter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-05-20
Filing date: 1974-05-20
Publication date: 1978-06-15
Also published as: DE2424475A1; ZA753192B; DE2424475B2

Description

C-(CH₂L-S-CH₂-R₄ C- (CH ₂ LS-CH ₂ -R ₄

Il (H)Il (H)

terial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden.material or through fractional crystallization of their salts with optically active bases, are split into their optically active antipodes.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln Il bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren, deren Herstellung wird in den Beispielen beschrieben.The compounds of the formulas II to IV used as starting materials are obtained according to the literature Process, the preparation of which is described in the examples.

- CH₂ — R₄ Die Verbindungen der Formel I, deren Diastereomere- CH ₂ - R ₄ The compounds of the formula I, their diastereomers

und optisch aktive Antipoden weisen wertvolle (I) 10 pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit, welche der von Acetylsalicylsäure überlegen ist. Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze lassen sich desweiteren in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5—100mg, vor- ;o zugsweise 10—50 mg, und die Tagesdosis 100 — 200 mg.and optically active antipodes have valuable (I) 10 pharmacological properties, in particular antithrombotic effects, a lowering effect on cholesterol and triglyceride levels and a prolonging effect on bleeding time, which is superior to that of acetylsalicylic acid. The compounds of formula 1 and their salts can furthermore be converted into the customary pharmaceuticals Incorporate preparation forms such as dragees, tablets, suppositories, suspensions or solutions. the The single dose for adults is 5-100 mg, ; o preferably 10-50 mg, and the daily dose 100-200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Beispiel A ^2> [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäureExample A ^2> [1 - (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid

6,35 g (0,055 Mol) 80°/oige Mercaptoessigsäure werden in 70 ml Methanol mit 6,2 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 6,2 ml Wasser, versetzt. Zur Lösung des Dikalium-Salzes gibt man 11,7 g (0,05 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-chloräthan, spült mit 20 ml Methanol nach und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Aceton digeriert und das ausgefallene Kaliumsalz abgesaugt. Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern erhält man die freie Säure.
Schmelzpunkt: 128- 130⁰C (aus Toluol), Ausbeute: 55% der Theorie.6.35 g (0.055 mol) of 80% mercaptoacetic acid in 70 ml of methanol are mixed with 6.2 g (0.11 mol) of potassium hydroxide, dissolved in 6.2 ml of water. To the solution of the dipotassium salt are added 11.7 g (0.05 mol) of 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -l-chloroethane, rinsed with 20 ml of methanol and stirred for 18 hours at room temperature. It is then concentrated, the residue is digested with acetone and the precipitated potassium salt is filtered off with suction. The free acid is obtained by dissolving in water and acidifying.
Melting point: 128- 130 ⁰ C (from toluene), yield: 55% of theory.

Die nachfolgende Ester wurden analog in Dimethylformamid in Gegenwart von Kalium-tert.butylat hergestellt: The following esters were prepared analogously in dimethylformamide in the presence of potassium tert-butoxide:

oxidiert oder
b) eine Verbindung der Formel III,oxidized or
b) a compound of the formula III,

R₂ R₃ OR ₂ R ₃ O

C — (CH₂)„—S—CH₂-COOHC - (CH ₂ ) "- S-CH ₂ -COOH

Il (in) soIl (in) so

4-Biphenylylmethylthio)-essigsäuremethylester4-Biphenylylmethylthio) -acetic acid methyl ester

verestert und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden aufspaltet und/oder in ein Salz überführt.esterified and the resulting reaction products of the formula 1, if desired, in their optical active antipodes split and / or converted into a salt.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird in den Ansprüchen definiert.The subject matter of the present invention is defined in the claims.

Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mittels üblicher Methoden, zum Beispiel mittels Chromatographie an einem optisch aktiven Trägerma-I, RF-Wert:0,6(Cyclohexan- Essigester=4 auf Kieselgel-Polygramplatten). [2-(4-Biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester The compounds of the formula I can, if desired, by means of customary methods, for example by means of Chromatography on an optically active carrier ma-I, RF value: 0.6 (cyclohexane ethyl acetate = 4 on silica gel polygram plates). [2- (4-Biphenylyl) ethylthio] acetic acid methyl ester

öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan- Essigester = 4 auf Kieselgel-Polygramplatten). [l-(4-Biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester oil, RF value: 0.5 (cyclohexane ethyl acetate = 4 on silica gel polygram plates). [1- (4-Biphenylyl) ethylthio] acetic acid methyl ester

öl,RF-Wert:0,6(Cyclohexan-Essigester = 4 : 1 auf Kieselgel-Polygramplatten). [1-(2'-Fluor-4-biphenyly!)-äthylthio]-essigsäuremethylester oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates). [1- (2'-Fluoro-4-biphenyly!) -Ethylthio] -acetic acid methyl ester

öl, RF-Wert:0,6(Cyclohexan-Essigester = 4 : 1 auf Kieselgel-Polygramplatten). [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthio]-essigsäuremethylester oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1 on silica gel polygram plates). [2- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -propylthio] -acetic acid methyl ester

öl, RF-Wert:0,6(Cyclohexan-Essigester = 4 : I auf Kieselgel-Polygramplatten).oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: I on silica gel polygram plates).

g-(4-Biphenylyl)-bi'tylthio]-essigsäuremethyIester I, RF-Wert:0,5(Cyclohexan-Essigestei =4 : I auf Kieselgel-Polygramplatten). [4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyllhio]-essigsäuremethylester methyl g- (4-biphenylyl) -bi'tylthio] -acetic acid ester I, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: I on silica gel polygram plates). [4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butyllhio] -acetic acid methyl ester

öl, RF-Wert:0,7(Cyclohexan-EssigeMer = 4 : 1 auf Kieselgcl-Polgramplatten).oil, RF value: 0.7 (cyclohexane-vinegar mer = 4: 1 on Kieselgcl-Polgram plates).

f3-(4-Biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethylester 01, RF-Wert:0,5(Cyclohexan-Essigester=4 :1f3- (4-Biphenylyl) -butylthio] -acetic acid methyl ester 01, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1

auf Kieselgel-Polygramplatten).on silica gel polygram plates).

[3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio]-[3- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butylthio] -

essigsäuremethylestermethyl acetate

öl, RF-Wert:0,5(Cyclohexan-Essigester=4 :1oil, RF value: 0.5 (cyclohexane-ethyl acetate = 4: 1

auf Kieselgel-Polygramplatten).
-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-methyläther I, RF-Wert: 0,4 (Cyclohexan -Toluol = 9 :1on silica gel polygram plates).
- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] methyl ether I, RF value: 0.4 (cyclohexane-toluene = 9: 1

auf Kieselgel-Polygramplatten).on silica gel polygram plates).

C₁₅H₁₅FS (24636)C ₁₅ H ₁₅ FS (24636)

Ber.: C 73,13, H 6,14, S 13,02;
gef.: C 73,20, H 6,15, S 12,90.Calc .: C 73.13, H 6.14, S 13.02;
Found: C 73.20, H 6.15, S 12.90.

Durch alkalische Verseifung der entsprechenden Ester erhält man folgende VerbindungenThe following compounds are obtained by alkaline saponification of the corresponding esters

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäure[1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid

Schmelzpunkt: 125 - 127° CMelting point: 125-127 ° C

(aus Benzol—Cyclohexan = 2 :1)(from benzene-cyclohexane = 2: 1)

[2-(2'-F!aor-4-biphenylyI)-propylr.hio]-essigsäure[2- (2'-F! Aor-4-biphenylyI) -propylr.hio] -acetic acid

öl, RF-Wert:oil, RF value:

0,35 (Benzol/Essigester/Methanol = 8/4/2 auf0.35 (benzene / ethyl acetate / methanol = 8/4/2 on

Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254)Merck silica gel pre-fabricated sheets 60 F 254)

Beispiel B
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylth o]-essigsäureExample B.
[1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylth o] acetic acid

g (0,23 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphi:nylyl)-1-hydroxy- ,ο äthan (hergestellt aus 2'-Fluor-4-biphenylyl-methyl-keton durch Reduktion mit Natriumboihydrid in Methanol, Schmelzpunkt: 88⁰C) werden in 500ml Benzol gelöst, mit 32,2 g (0,276 Mol)80%ige Mercaptoessigsäure und mit 1 g p-Toluol-sulfonsäurs versetzt und 1 $$ Stunde am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Es werden 20,5 ml Wasser ausgekreist. D e Benzol-Lösung wird nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Cyclohexan =2 : 1 38,0 g (61,5% der Theorie) vom Schmelzpunkt 125-127°C.g (0.23 mol) 1- (2'-fluoro-4-biphi: nylyl) -1-hydroxy-, ο ethane (prepared from 2'-fluoro-4-biphenylyl-methyl-ketone by reduction with sodium boihydride in methanol melting point: 88 ⁰ C) are dissolved in 500 ml of benzene, 32.2 g (0.276 mol) of 80% mercaptoacetic acid and 1 g of p-toluene-sulfonsäurs and heated for 1 hour on a water $$ to boiling. 20.5 ml of water are removed from the system. After cooling, the benzene solution is washed with water, dried and evaporated. After recrystallization from benzene-cyclohexane = 2: 1, the crystalline residue gives 38.0 g (61.5% of theory) with a melting point of 125-127.degree.

Analog wurden hergestellt:The following were produced in the same way:

[flyx-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-[flyx-dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -

methylthioj-essigsäuremethylthioj-acetic acid

Schmelzpunkt: 100-101°C (Cyclohexan) und durch anschließende Veresterung.Melting point: 100-101 ° C (cyclohexane) and through subsequent esterification.

f« ,*-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenyl /I)-f «, * - dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenyl / I) -

methylthioj-essigsäuremethylestermethylthioj-acetic acid methyl ester

Öl, RF-Wert:0,4(Cyclohexan-Es;igestcr = 9 : 1Oil, RF value: 0.4 (cyclohexane-Es; igestcr = 9: 1

auf Kieselgel-Polygramplatten).on silica gel polygram plates).

example 1

Diastereomere[1-(2'-F!uor-4-bi|)henylyl)-äthylsulfinylj-essigsäuren Diastereomeric [1- (2'-Fuor-4-bi |) henylyl) ethylsulfinylj-acetic acids

a) Schwerlösliches Isomrra) Slightly soluble isomrr

g (5,1 Mol) [1-(2'-Fluor-4-bipheiylyl)-äthylthio]-essigsäure, suspendiert in 5,1 1 Eisessig, werden bei 15°C innerhalb von 30 Minuten mit 495 g (5,35 Mol) ₍,₀ 36,8%igem Perhydrol unter kräftigem führen versetzt. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen. Im Verlauf der Reaktion geKt das Ausgangsmaterial fast vollständig in Lösung. N ich einiger Zeit kristallisiert das Reaktionsproduki aus. Man läßt über <-,<, Nacht stehen und saugt ab. Nach Waschen mit Eisessig und mit Petroläther wird das Pro ;lnkt bei 40 C getrocknet.g (5.1 mol) of [1- (2'-fluoro-4-bipheiylyl) -äthylthio] -acetic acid, suspended in 5.1 l of glacial acetic acid, are at 15 ° C within 30 minutes with 495 g (5.35 lead mol) of _{_(0,} 36.8% sodium perhydrol with vigorous added. then the temperature is allowed to rise to 20 ° C. in the course of the reaction, the starting material geKt almost completely in solution. I N for some time crystallized from the Reaktionsproduki. it is allowed to Stand for <-, <, night and siphon off After washing with glacial acetic acid and with petroleum ether, the product is dried at 40 ° C.

Ausbeu te: 994 g (63,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 164- 165° C (Zers.).Yield: 994 g (63.6% of theory),
Melting point: 164-165 ° C (decomp.).

C₁₆H₁₅FO₃S (306,37):C ₁₆ H ₁₅ FO ₃ S (306.37):

Ber.: C 62,73, H 4,94, S 10,47;
gef.: C 62.90. H 5,03, S 10,70.Calc .: C 62.73, H 4.94, S 10.47;
found: C 62.90. H 5.03, S 10.70.

NMR-Spektrum(Deutero-dimethylsulfoxid)
CH₃:Dublettbei 1,7 ppm,
CH : Quartett bei 4,38 ppm,(J_H.CH₃ = 7 Hz),
CH₂: Doppeldublett bei 3,65 ppm
(Ov = ca. 18Hz;] = 14Hz).NMR spectrum (deutero-dimethyl sulfoxide)
CH ₃ : doublet at 1.7 ppm,
CH: quartet at 4.38 ppm, (J _H .CH ₃ = 7 Hz),
CH ₂ : double doublet at 3.65 ppm
(Ov = approx. 18Hz;] = 14Hz).

b) Leichtlösliches Isomerb) Readily soluble isomer

Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Produktes wird mit 5,1 1 Wasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und getrocknet. 80 g von den erhaltenen 446 g werden dreimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 29 g vom Schmelzpunkt 149 -150° C (Zers.).The acetic acid filtrate of the poorly soluble product 5.1 1 of water are added. The product which has crystallized out is filtered off with suction and dried. 80 g of the 446 g obtained are recrystallized three times from ethyl acetate. 29 g of melting point are obtained in this way 149-150 ° C (dec.).

C₁₆H₁₅FOjS (306,37):C ₁₆ H ₁₅ FOjS (306.37):

Ber.: C 62,73, H 4,94, S 10,47;
gef.: C 63,00, H 5,06, S 10,60.Calc .: C 62.73, H 4.94, S 10.47;
Found: C 63.00, H 5.06, S 10.60.

NMR-Spektrum(Deutero-dimethylsulfoxid)
CH₃:Dublettbei1,7 ppm,
CH : Quartett bei 4,25 ppm (Jh, CH₃ = 7 Kz),
CH₂: Doppeldublett bei 3,48 ppm
(5v = ca. 36 Hz; I = 15Hz).NMR spectrum (deutero-dimethyl sulfoxide)
CH ₃ : doublet at 1.7 ppm,
CH: quartet at 4.25 ppm (Jh, CH ₃ = 7 Kz),
CH ₂ : double doublet at 3.48 ppm
(5v = approx. 36 Hz; I = 15Hz).

Example 2

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure,
schwerlösliches Isomer[1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid,
poorly soluble isomer

Trennung in die optischen AntipodenSeparation into the optical antipodes

53,5 g (0,175 Mol) [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 — 165°C (Zers.). gelöst in 400 ml Chloroform/Äthanol = 3/1, werden mit einer Lösung von 51,5 g (0,175 Mol) Cinchonidin ([λ]
= -178°C) in 400 ml Chloroform/Äthanol = 3/1 versetzt. Die klare Lösung des Salzes wird eingedampft und der schaumige Rückstand in 500 ml Benzol heiß gelöst. Beim Stehen über Nacht kristallisiert die linksdrehende Säure als Cinchonidinsalz aus. Dieses Salz wird abgesaugt (72,Og vom Schmelzpunkt 140—144°C) und aus 4 I Cyclohexan/Äthanol = 8/1 umkristallisiert.53.5 g (0.175 mol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. (decomp.). dissolved in 400 ml of chloroform / ethanol = 3/1, with a solution of 51.5 g (0.175 mol) of cinchonidine ([λ]
= -178 ° C) in 400 ml of chloroform / ethanol = 3/1. The clear solution of the salt is evaporated and the foamy residue is dissolved in 500 ml of hot benzene. When standing overnight, the levorotatory acid crystallizes out as the cinchonidine salt. This salt is filtered off with suction (72.0 g, melting point 140-144 ° C.) and recrystallized from 4 l of cyclohexane / ethanol = 8/1.

Man erhält 40,5 g (77% der Theorie) Cinchonidinsalz vom Schmelzpunkt 146—148°C (Zers.). Durch Ansäuern und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man die linksdrehende Säure.
Ausbeute: 16,6 g (62% der Theorie).
Schmelzpunkt: 168-170⁰C.
[λ] = - 131,5° (c = 0,5, Methanol).40.5 g (77% of theory) of cinchonidine salt with a melting point of 146-148 ° C. (decomp.) Are obtained. The levorotatory acid is obtained by acidification and recrystallization from isopropanol.
Yield: 16.6 g (62% of theory).
Melting point: 168-170 ⁰ C.
[λ] = - 131.5 ° (c = 0.5, methanol).

Aus dem Benzolfiltrat des Cinchonidin-Salz-Niederschlages erhält man durch Ansäuern und Umkristallisieren aus Iscipropanol 12,9 g rechtsdrehende Säure vom Schmelzpunkt 165-167°C, [«] = + 100° (c = 0,5. Methanol).From the benzene filtrate of the cinchonidine salt precipitate, acidification and recrystallization from iscipropanol give 12.9 g of dextrorotatory acid with a melting point of 165-167 ° C., [«] = + 100 ° (c = 0.5. Methanol).

Example 3

[2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-[2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -

propylsulfinyl]-essigsäurepropylsulfinyl] acetic acid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus [2-(2'-l-'luor-4-biphe nylyl)-propylthio]-essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Fisessig.Prepared analogously to Example 1 from [2- (2'-l-'fluoro-4-biphe nylyl) propylthio] acetic acid by oxidation with perhydrol in fish vinegar.

Ausbeute: 20,2% der Theorie,Yield: 20.2% of theory

Schmelzpunkt: 156— 158°C(Zers.)(aus n-Propanol).Melting point: 156-158 ° C (decomp.) (From n-propanol).

C₁₇H₁₇FO₃S (320,38):C ₁₇ H ₁₇ FO ₃ S (320.38):

Ber.: C 63,73, H 5,35, S 10,01;
gef.: C 63,90, H 5,44, S 9,96.Calc .: C 63.73, H 5.35, S 10.01;
Found: C 63.90, H 5.44, S 9.96.

NMR-Spektrum (in Deuterodimethylsulfoxid und Deuterochloroform)NMR spectrum (in deuterodimethyl sulfoxide and Deuterochloroform)

CHi: Dublett bei 1.45 ppm (J = 6 Hz),CHi: doublet at 1.45 ppm (J = 6 Hz),

CH + CH₂ bei 3,25 ppm,CH + CH ₂ at 3.25 ppm,

CH₂ : Doppeldublettbei 3,78 ppm(J = 15 Hz).CH ₂ : double doublet at 3.78 ppm (J = 15 Hz).

Example 4

[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

800 g (2,61 Mol) der schwerlöslichen [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 —165° C suspendiert man in 4 1 Benzol und 125,5 g (3,92 Mol) Methanol und versetzt unter Rühren und Kühlen bei 20-25°C mit einer Lösung von 648 g (3,14 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 650 ml Benzol. Die Säure geht in Lösung und Dicyclohexylharnstoff fällt aus. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, zersetzt überschüssiges Carbodiimid durch Zugabe von Eisessig, gibt dann 2 I Wasser zu, saugt vom Dicyclohexylharnstoff ab, trennt im Filtrat die organische Phase ab und dampft sie nach dem Trocknen im Vakuum ein. Das erhaltene Öl (969 g) wird aus 2,9 I Isopropanol umkristallisiert.800 g (2.61 mol) of the sparingly soluble [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. are suspended in 4 l of benzene and 125.5 g (3.92 mol) of methanol and, while stirring and cooling at 20-25 ° C., a solution of 648 g (3.14 Mol) dicyclohexylcarbodiimide in 650 ml benzene. The acid goes into solution and dicyclohexylurea falls the end. The mixture is left to stand at room temperature overnight, and excess carbodiimide is decomposed by adding Glacial acetic acid, then adds 2 l of water, sucks off the dicyclohexylurea, separates the organic phase in the filtrate and evaporate them in a vacuum after drying. The oil obtained (969 g) is made from 2.9 l of isopropanol recrystallized.

Ausbeute: 736 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75-77°C.Yield: 736 g (88% of theory),
Melting point: 75-77 ° C.

Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan = 1/3 weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 78-80°C auf.After repeated recrystallization from benzene / cyclohexane = 1/3 the compound has a melting point of 78-80 ° C.

C₁₇Hi₇FOiS (320,36):C ₁₇ Hi ₇ FOiS (320.36):

Ber: C63.V3, H 5,34, SIO₁OI;
gef.: C 63.90, H 5,43, S 10,21.Ber: C63.V3, H 5.34, SIO ₁ OI;
Found: C 63.90, H 5.43, S 10.21.

NMR-Speklrum (in Deuterochloroform)
CH,: Dublett bei 1,75 ppm (I = 7,2 Hz),
CH : Quartett bei 4,22 ppm (Jn.c in = 7,2 Hz),
CH₂: Doppeldublett bei 3.48 ppm
Ov = ca. 16Hz(| = 14 Hz).NMR spectrum (in deuterochloroform)
CH,: doublet at 1.75 ppm (I = 7.2 Hz),
CH: quartet at 4.22 ppm (Jn.c in = 7.2 Hz),
CH ₂ : double doublet at 3.48 ppm
Ov = approx. 16 Hz (| = 14 Hz).

Example 5

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus[1-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 149—150⁰C mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol.Prepared analogously to Example 4, from [1- (2'-fluoro-4-biphcnylyl) -äthylsulfinyl] acetic acid of melting point 149-150 ⁰ C with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene.

Ausbeute: b7,4% der Theorie,
Schmelzpunkt:92-94°C(Cyclohexan/Bcn/.ol = 3/1).Yield: b7.4% of theory,
Melting point: 92-94 ° C (cyclohexane / Bcn / .ol = 3/1).

C₁₇Hi₇FO₁S (320,36):C ₁₇ Hi ₇ FO ₁ S (320.36):

Ber.: C 63,73. H 5.34. S 10,01;
gef.: C 63,90. H 5.39. S 10.28.Calc .: C 63.73. H 5.34. S 10.01;
Found: C 63.90. H 5.39. S 10.28.

NMR-Spektrum (in Deuteroehloroform)
CH, : Dublett bei 1,8 ppm (I = 7.2 11/).
(H : Quarlett bei 4.1 ppm(|_{m m} - 7.2 H/).
(II: SiiifMiIcil bei 3.31 ppm.NMR spectrum (in deuterium form)
CH,: doublet at 1.8 ppm (I = 7.2 11 /).
(H: quarlet at 4.1 ppm (| _mm - 7.2 H /).
(II: SiiifMiIcil at 3.31 ppm.

Example 6

Linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinylj-essigsäuremethylester Left-rotating [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinylj-acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
([α] = 131,5°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol-Essigester = 1:1.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
[*] = - 132° (c = 0,5, Methanol),
Schmelzpunkt: 60—62°C(CycIohexan-Benzol = 3:1).Prepared analogously to Example 4 from levorotatory [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid
([α] = 131.5 °) with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with benzene-ethyl acetate = 1: 1.
Yield: 87.5% of theory
[*] = - 132 ° (c = 0.5, methanol),
Melting point: 60-62 ° C (cyclohexane-benzene = 3: 1).

Example 7

Rechtsdrehender [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Clockwise [1 - (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus rechtsdrehender [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
([<x] = + 100°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigestcr =1:1.Prepared analogously to Example 4 from dextrorotatory [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid
([<x] = + 100 °) with methanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with benzene / ethyl acetate = 1: 1.

Ausbeute: 87,5% der Theorie, öl,
[λ] = + 98,4° (ν = 0,5, Methanol),
RF-Wert: 0,3 (Merck-Kieselgel-Polygramplatten mi! Benzol/Essigester = 1/1).Yield: 87.5% of theory, oil,
[λ] = + 98.4 ° (ν = 0.5, methanol),
RF value: 0.3 (Merck silica gel polygram plates with benzene / ethyl acetate = 1/1).

Example 8

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-isopropylester Isopropyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164—165°C mit Isopropanol und Dicyclohexyl-Carbodiimid in Benzol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 114- 119°C(Cyclohexan).Prepared analogously to Example 4 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with isopropanol and dicyclohexyl carbodiimide in benzene.
Yield: 91% of theory,
Melting point: 114-119 ° C (cyclohexane).

ChH₂₁FO₁S (348.44):ChH ₂₁ FO ₁ S (348.44):

Ber: C 65,50, H 6,08, S 9,20;
gef.: C 65,70, H 6,39, S 9,00.Ber: C 65.50, H 6.08, S 9.20;
Found: C 65.70, H 6.39, S 9.00.

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform)
CH,:Dublcttbei1.75ppm(I = 7 Hz),
CH : Quartett bei 4,2 ppm (Jm n> = 7 Hz),
CH₂: Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 34 Hz).NMR spectrum (in deuterochloroform)
CH,: doublet at 1.75ppm (I = 7 Hz),
CH: quartet at 4.2 ppm (Jm n> = 7 Hz),
CH ₂ : double doublet at 3.45 ppm (J = 34 Hz).

Example 9

[l-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-cssigsäure-n-bulylestcr [1- (2'-Fluoro-4-biphcnylyl) ethylsulfinyl] acetic acid-n-bulyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 ausf 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc vom Schmelzpunkt 164 —165°C mit n-Butanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulcnchromalographic an Kieselgcl mit Cyclohexan — Essigester 1 : 1.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 -75"C(Cyclc>hexan).Prepared analogously to Example 4 from 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with n-butanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane - ethyl acetate 1: 1.
Yield: 80% of theory,
Melting point: 74-75 "C (cyclic> hexane).

C₂₁₁H₂J⁷O₁S (362,4b):C ₂₁₁ H ₂ J ⁷ O ₁ S (362.4b):

Ber.: C 66,28, 116,40, S 8,84;
gef.: C6b,50. 116,51, S 8.82.Calculated: C 66.28, 116.40, S 8.84;
found: C6b, 50. 116.51, S 8.82.

NMRSpektnim (in Deuterochlorofurm)
CH, : Dubk-llbei 1.77 ppm (I =7 II/).
CH : Quartett bei 4.2 ppm(| = 7 II/).
(II. : Doppeldublettbei 3.48 ppm (|- 14 II/)NMRSpektnim (in Deuterochlorofurm)
CH,: Dubk-II at 1.77 ppm (I = 7 II /).
CH: quartet at 4.2 ppm (| = 7 II /).
(II.: Double doublet at 3.48 ppm (| - 14 II /)

Beispiel 10Example 10

[l-(2'-l^:luor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc-isobuty !ester[1- (2'-l ^: luoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid c-isobutyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus[l-(2'-l'luor-4-biphenylyl)-älhylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164—165^CC mit Isobutanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan — Essigester =1:1. Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 81 -83" C (Cyclohexan).Prepared analogously to Example 4, from [l- (2'-l'luor-4-biphenylyl) -älhylsulfinyl] acetic acid of melting point 164-165 ^C. C with isobutanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane - ethyl acetate = 1: 1. Yield: 77% of theory,
Melting point: 81-83 "C (cyclohexane).

C₂(IH₂)FOjS (362.46):C ₂ (IH ₂ ) FOjS (362.46):

Ben: C 66,28, H 6,40, S 8,84;
gef.: C 66,20, H 6.47, S 8,54.Ben: C 66.28, H 6.40, S 8.84;
Found: C 66.20, H 6.47, S 8.54.

NMR-Spektrum(in Deuterochloroform) CH) : Dublett bei 1,75 ppm (J = 7 Hz),' CH : Quartett bei 4,22 ppm (J = 7 Hz). CH₂: Doppeldublett bei 3,48 ppm (J = 14 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (in deuterochloroform) CH): doublet at 1.75 ppm (J = 7 Hz), 'CH: quartet at 4.22 ppm (J = 7 Hz). CH ₂ : double doublet at 3.48 ppm (J = 14 Hz).

Beispiel 11Example 11

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-isoamylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid isoamyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164—165°C mit Isoamylalkohol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol.
Ausbeute: 80,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 - 76°C (Petroläther).Prepared analogously to Example 4 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with isoamyl alcohol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene.
Yield: 80.5% of theory
Melting point: 74 - 76 ° C (petroleum ether).

C₂₁H₂₅FO₃S (376.496):C ₂₁ H ₂₅ FO ₃ S (376.496):

Ber.: C 67,00, H 6,69. S 8,52;
gef.: C 67,30, H 6,86, S 8.71.Calc .: C 67.00, H 6.69. S 8.52;
Found: C 67.30, H 6.86, S 8.71.

Beispiel 12Example 12

[1-(2'-FIuor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-hexylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid n-hexyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus[1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164-165°C mit n-Hexanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester = 1 /1. Ausbeute: 58% derTheorie,
Öl, FR-Wert:0,5(Cyclohexan/Essigester= 1/1 auf Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F-254).Prepared analogously to Example 4 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with n-hexanol and dicyclohexylcarbodiimide in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate = 1/1. Yield: 58% of theory,
Oil, FR value: 0.5 (cyclohexane / ethyl acetate = 1/1 on Merck silica gel prefabricated plates 60 F-254).

C₂₂H₂₇FO₁S (390,52):C ₂₂ H ₂₇ FO ₁ S (390.52):

Ber.: C 67.66, H 6,97, S 8,21;
gef.: C 67,70, H 7.17. S 8.32.Calc .: C 67.66, H 6.97, S 8.21;
Found: C 67.70, H 7.17. S 8.32.

Beispiel 13Example 13

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-bcnzylester Benzyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus[1-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc vom Schmelzpunkt 164 — 165°C mit Benzylalkohol und Dicyclohcxylcarbodiimid in Benzol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 123- 125" C (Cyclohexan-Benzol).Prepared analogously to Example 4 from [1- (2'-fluoro-4-biphcnylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with benzyl alcohol and dicycloxylcarbodiimide in benzene.
Yield: 85% of theory,
Melting point: 123-125 "C (cyclohexane-benzene).

CmHji FO £ (396.48):CmHji FO £ (396.48):

Ber.: C 69.67, H 5,34. S 8,09:
gef.: C- 69.90. H 5.75. S 8.05.Calculated: C 69.67, H 5.34. S 8.09:
found: C- 69.90. H 5.75. S 8.05.

Beispiel 14Example 14

[2-(2'-Fliior-4-biphenylyl)-propylsulfinyl]-essigsäuremethylester [2- (2'-Fliior-4-biphenylyl) -propylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 4 aus[2-(2'-Fluor-4-biphe nylyl)-propylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunk 156- 158°Cmit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimic in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie ar Kieselgel mit Toluol —Essigester= 1 : 2.
ίο Ausbeute: 31,7% derTheorie.Prepared analogously to Example 4 from [2- (2'-fluoro-4-biphe nylyl) -propylsulfinyl] -acetic acid of melting point 156-158 ° C with methanol and dicyclohexylcarbodiimic in benzene. Purification by column chromatography on silica gel with toluene-ethyl acetate = 1: 2.
ίο Yield: 31.7% of theory.

Schmelzpunkt: 127 -129°C (n-Butanol).Melting point: 127-129 ° C (n-butanol).

C₁₈HmFO₁S (334.42):C ₁₈ HmFO ₁ S (334.42):

Ber.: C 64,65, H 5,73, S 9,59;
is gef.: C64,90, H 5,84. S 9,71.Calculated: C 64.65, H 5.73, S 9.59;
is found: C64.90, H 5.84. S 9.71.

Bcispic I 15Bcispic I 15

[ 1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [1 - (2'-Fluoro-4-biphenylyl-ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

10 g (0,033 Mol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfi nyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164- 165°C werder in 100 ml Methanol suspendiert und unter Kühlen be10 g (0.033 mol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C suspended in 100 ml of methanol and be with cooling

2S 10^cC tropfenweise mit 3 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Man läßt den Ansatz zwei Stunden be Raumtemperatur stehen und vervollständigt die Reaktion durch einstündiges Erwärmen auf 35°C Zui Aufarbeitung wird das Reaktionsprodukt mit Wasser3 ml of phosphorus oxychloride were added dropwise to 2S 10 ^{° C.} The batch is left to stand for two hours at room temperature and the reaction is completed by heating to 35 ° C. for one hour. The reaction product is worked up with water

ίο ausgefüllt und mit Benzol extrahiert. Den Extrak Chromatographien man nach dem Eindampfen an Kieselgel (Merck, Korngröße: 0.05 bis 0,2 mm) mit Benzol—Cyclohexan= 1 :1. Die Fraktionen mit einem RF-Wert von 0,4 werden vereinigt, eingedampft und deiίο filled in and extracted with benzene. The Extrak Chromatographs are followed by evaporation on silica gel (Merck, particle size: 0.05 to 0.2 mm) with Benzene-cyclohexane = 1: 1. The factions with one RF value of 0.4 are pooled, evaporated and dei

ts Rückstand (6,0 g) aus Cyclohexan—Benzol = 3 : 1 kristallisiert. The residue (6.0 g) crystallized from cyclohexane-benzene = 3: 1.

Ausbeute:4,4 g(41,5% derTheorie),
Schmelzpunkt: 78-79° C.Yield: 4.4 g (41.5% of theory),
Melting point: 78-79 ° C.

Bei Verwendung der entsprechenden Menge Thionylchlorid und analoger Aufarbeitung wird der Ester in 63%iger Ausbeute erhalten.When using the appropriate amount of thionyl chloride and analogous work-up, the ester is in 63% yield obtained.

Beispiel 16Example 16

4s [l-(2'-Fluor-4-bipheny!yl)-äthylsulfinyl]-4s [l- (2'-fluoro-4-bipheny! Yl) ethylsulfinyl] -

essigsäureäthylesterethyl acetate

Hergestellt analog Beispiel 15 aus [1-(2'-Fluor-4-bi phenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164—165°C mit Äthanol in Gegenwart von Phosphor oxychlorid. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol—Cyclohexan = 1 :1.
Ausbeute: 28.2% derTheorie,
Schmelzpunkt: 84 - 85° C (Cyclohexan).Prepared analogously to Example 15 from [1- (2'-fluoro-4-bi phenyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. with ethanol in the presence of phosphorus oxychloride. Purification by column chromatography on silica gel with benzene-cyclohexane = 1: 1.
Yield: 28.2% of theory
Melting point: 84 - 85 ° C (cyclohexane).

^ CsH₁₉FOjS (334,42): ^ CsH ₁₉ FOjS (334,42):

Ber.: C 64,65. H 5.73. S 939:
gef.: C 64,60. H 5.80. S 9.38.Calc .: C 64.65. H 5.73. S 939:
Found: C 64.60. H 5.80. S 9.38.

Beispiel 17Example 17

[ 1 -{2'-Fluor-4-biphenyIy l)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-propylester [1 - {2'-Fluoro-4-biphenyIy l) -äthylsulfinyl] -acetic acid-n-propyl ester

Hergestellt analog Beispiel 15 aus [1-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc vom Schmelzpunkt 164 - I65°C mit n-Propanol in Gegenwart Thionylchlo-Prepared analogously to Example 15 from [1- (2'-fluoro-4-biphcnylyl) ethylsulfinyl] acetic acid melting point 164 - 165 ° C with n-propanol in the presence of thionylchlo-

rid. Reinigung durch Säulenchromatogruphie an Kiesclgel mit Benzol—Cyclohexan= 1 :1.rid. Purification by column chromatography on silica gel with benzene-cyclohexane = 1: 1.

Ausbeute: 15,5% der Theorie,Yield: 15.5% of theory,

Schmelzpunkt: 55-57°C(Cyclohexan-Benzol = 5 : I).Melting point: 55-57 ° C (cyclohexane-benzene = 5: I).

CnH.,FOjS (348,44):CnH., FOjS (348,44):

Ben:
gef.:Ben:
found:

C 65,50, H 6,08;
C 65,30, H 6,30.C 65.50, H 6.08;
C 65.30, H 6.30.

Beispiel 18Example 18

[l-^'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [l - ^ '- Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

3 g (lOmMol) [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfirsy!]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 — !65° C werden in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 2 g Kaliumcarbonat und mit 1,5 ml Methyljodid versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser, versetzt mit Salzsäure und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Isopropanol (10 ml) umkristallisiert.
Ausbeute: 1,4 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 79⁰C.3 g (10 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfirsy!] -Acetic acid with a melting point of 164 -! 65 ° C are dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide, with 2 g of potassium carbonate and with 1.5 ml of methyl iodide added and stirred for 1 hour at room temperature. It is then diluted with water, mixed with hydrochloric acid and the reaction product is extracted with ethyl acetate. After washing, drying and evaporation, the residue is recrystallized from isopropanol (10 ml).
Yield: 1.4 g (44% of theory),
Melting point: 79 ⁰ C.

Beispiel 19
(4-Biphenylyl-methylsulfinyl)-essigsäuremethylesterExample 19
(4-Biphenylyl-methylsulfinyl) -acetic acid methyl ester

12,8 g (0,047 Mol) (4-Biphenylyl-methylthio)-essigsäuremethylestei, gelöst in 60 ml Eisessig, versetzt man bei 10-15° C im Lauf von 30 Minuten tropfenweise mit 0,05 Mol Wasserstoffperoxid in Form von 30%igem PerhydroL Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, fällt das Reaktionsprodukt mit Wasser aus und reinigt es nach dem Trocknen durch Säulenchromatographie an 800 g Kieselgel (Merck, Korngröße: 0,05 — 0,2 mm) mit Essigester als Elutionsmittel.
Ausbeute: 11,2 g(83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 151 - 152°C(aus Benzol).12.8 g (0.047 mol) of (4-biphenylyl-methylthio) -acetic acid methyl ester, dissolved in 60 ml of glacial acetic acid, are treated dropwise at 10-15 ° C. over 30 minutes with 0.05 mol of hydrogen peroxide in the form of 30% strength PerhydroL It is left to stand overnight at room temperature, the reaction product is precipitated with water and, after drying, it is purified by column chromatography on 800 g of silica gel (Merck, particle size: 0.05-0.2 mm) with ethyl acetate as the eluent.
Yield: 11.2 g (83% of theory),
Melting point: 151-152 ° C (from benzene).

C₁₆H₁₆O₃S (288,37):C ₁₆ H ₁₆ O ₃ S (288.37):

Ber.: C 66,64, H 5,59, S 11,12;
gef.: C 66,90, H 5,79, S 1138.Calc .: C 66.64, H 5.59, S 11.12;
Found: C 66.90, H 5.79, S 1138.

NMR-Spektrum(in Deuterochloroform)
CH₂: Doppeldublett bei 3,6 ppm (J = H Hz),
CH₂ : Doppeldublett bei 4,2 ppm (J = 14 Hz).NMR spectrum (in deuterochloroform)
CH ₂ : double doublet at 3.6 ppm (J = H Hz),
CH ₂ : double doublet at 4.2 ppm (J = 14 Hz).

Example 20

[2-(4-Biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [2- (4-Biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 19 aus [2-(4-Biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester und Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol—Essigester—Methanol=8 :4 :1. Ausbeute: 433% der Theorie,
Schmelzpunkt: 85-86° C (Benzol—Cyclohexan =1 :1).Prepared analogously to Example 19 from methyl [2- (4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid and perhydrol in glacial acetic acid. Purification by column chromatography on silica gel with benzene-ethyl acetate-methanol = 8: 4: 1. Yield: 433% of theory,
Melting point: 85-86 ° C (benzene-cyclohexane = 1: 1).

C₁₇H₁₈OjS (302,40):C ₁₇ H ₁₈ OjS (302.40):

Ber.: C 67,52. H 6.00, S 10,60;
geL· C 67.80, H 6.03. S 1030.Calc .: C 67.52. H 6.00, S 10.60;
gel · C 67.80, H 6.03. S 1030.

Example 21

[l-(4-Biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylestcr [1- (4-Biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid methyl ester

> Hergestellt analog Beispiel 19 aus [1 -(4-Biphcnylyl)-äthylthioj-essigsäuremethylester und Perhydrol in Eisessig.> Prepared analogously to Example 19 from [1- (4-Biphcnylyl) -äthylthioj-acetic acid methyl ester and perhydrol in glacial acetic acid.

Ausbeute: 31% derTheorie,
Schmelzpunkt: 93 -95°C (Benzol — Cyclohexan= 1/3).Yield: 31% of theory,
Melting point: 93-95 ° C (benzene - cyclohexane = 1/3).

C₁₇H₁BO₁S (302,40):C ₁₇ H ₁ BO ₁ S (302.40):

Ber.: C 67,52, H 6,00, S 10,60;
gef.: C 67,60, H 5,97, S 10,63.Calculated: C 67.52, H 6.00, S 10.60;
Found: C 67.60, H 5.97, S 10.63.

is NMR-Spektrum(in Deuterochloroform)
CHs: Dublett bei 1,75 ppm (] = 7 Hz),
CH : Quartett bei 4,2 ppm (J = 7 Hz),
CH₂: Doppeldublett bei 3,45 ppm (J = 14 Hz).is NMR spectrum (in deuterochloroform)
CHs: doublet at 1.75 ppm (] = 7 Hz),
CH: quartet at 4.2 ppm (J = 7 Hz),
CH ₂ : double doublet at 3.45 ppm (J = 14 Hz).

-° Beispiel 22- ° Example 22

2s Hergestellt analog Beispiel 19 aus [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Die Trennung der beiden diastereomeren Ester erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit einem Verhältnis von Substanz/Kieselgel= 1/60, Laufmittel: Cyclohexan —Essigester= 1/4.
Ausbeute: 12% der Theorie, [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-94° C.2s Prepared analogously to Example 19 from methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylthio] -acetic acid by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid. The two diastereomeric esters are separated by column chromatography on silica gel (Merck, particle size: 0.05 to 0.2 mm) with a substance / silica gel ratio = 1/60, mobile phase: cyclohexane-ethyl acetate = 1/4.
Yield: 12% of theory, methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid, melting point 92-94 ° C.

J5 Ausbeute: 14% der Theorie, [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinylj-es.sigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 77-78° C.Y5 Yield: 14% of theory, methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -esetic acid with a melting point of 77-78 ° C.

Example 23

«,a-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-methylsulfinyl-essigsäuremethylester «, A-Dimethyl- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -methylsulfinyl-acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 20 aus a,a-Dimethyl-(2'-fIuor-4-biphenylyl)-methylthioessigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 66% derTheorie,Prepared analogously to Example 20 from a, a-dimethyl- (2'-fluorine-4-biphenylyl) -methylthioacetic acid methyl ester
by oxidation with Perhydrol in glacial acetic acid.
Yield: 66% of theory,

öl, RF-Wert: 0,3 (Benzol-Essigester = 2/1 auf Kieselgel-Polygramplatten). oil, RF value: 0.3 (benzene / ethyl acetate = 2/1 on silica gel polygram plates).

C₁₈H₁₉FO₃S (334,42):C ₁₈ H ₁₉ FO ₃ S (334.42):

Ber.: C 64,65, H 5.73, S 9,59;
gef.: C 64,70, H 5,97, S 9,80.Calculated: C 64.65, H 5.73, S 9.59;
Found: C 64.70, H 5.97, S 9.80.

Example 24

[4-(4-Biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethylester [4- (4-Biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

(κι Hergestellt analog Beispiel 19 aus [4-(4-BiphenyIyl)-butylthioj-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 77 - 78° C (Benzol—Cyclohexan = 112). (κι Prepared analogously to Example 19 from [4- (4-BiphenyIyl) -butylthioj-acetic acid methyl ester by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.
Yield: 72% of theory,
Melting point: 77-78 ° C (benzene-cyclohexane = 1 12).

^h5 CH₂₂O₃S (330,45): ^h5 CH ₂₂ O ₃ S (330.45):

Ber.: C 69.06, H 6,71. S 9,70;
gef.: C 69.10. H 6.75, S 9.85.Calc .: C 69.06, H 6.71. S 9.70;
found: C 69.10. H 6.75, S 9.85.

Beispiel 25Example 25

[4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremcthylester [4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 19 üus [4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethyleMcr durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 91% der Theorie,Prepared analogously to Example 19 using [4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butylthio] -acetic acid methylMcr by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.
Yield: 91% of theory,

öl, RF-Wert: 0,32 (Benzol-Essigester==2/I auf Kieselgel-Polygramplatten). oil, RF value: 0.32 (benzene-ethyl acetate == 2 / I on silica gel polygram plates).

CwH₂₁FOiS (348,44):CwH ₂₁ FOiS (348.44):

Ber.: C 65,50, H 6,07, S 9,20;
gef.: C 65,30, H 6,17, S 9,30.Calc .: C 65.50, H 6.07, S 9.20;
Found: C 65.30, H 6.17, S 9.30.

Example 26

[3-(4-Biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethylester [3- (4-Biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 19 aus [3-(4-Biphenylyl)-butylthioj-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 97% der Theorie,Prepared analogously to Example 19 from [3- (4-biphenylyl) -butylthioj-acetic acid methyl ester by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.
Yield: 97% of theory,

öl, RF-Wert: 0,32 (Essigester auf Kieselgel-Polygramplatten). oil, RF value: 0.32 (ethyl acetate on silica gel polygram plates).

C₁₉H₂₂O₃S (330,45):C ₁₉ H ₂₂ O ₃ S (330.45):

Ber.: C 69,06, H 6,71, S 9,70;
g-f.: C 69,00, H 6,92, S 9,40.Calc .: C 69.06, H 6.71, S 9.70;
gf .: C 69.00, H 6.92, S 9.40.

Example 27

(3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylsuIfinyl]-essigsäuremethylester (3- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 19 aus [3-(2'-F!uor-4-biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 93% der Theorie,
öl,RF-Wert:0.42(Benzol/Essigester = 2/l).Prepared analogously to Example 19 from [3- (2'-fluor-4-biphenylyl) -butylthio] -acetic acid methyl ester by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.
Yield: 93% of theory,
oil, RF value: 0.42 (benzene / ethyl acetate = 2 / l).

C₁₉H₂₁FO₃S (348,44):C ₁₉ H ₂₁ FO ₃ S (348.44):

Ber.: C 65,50, H 6,07, S 9,20;
gef.: C 65,20, H 6,17. S 9,07.Calc .: C 65.50, H 6.07, S 9.20;
Found: C 65.20, H 6.17. S 9.07.

Example 28

[l-(2'-Fluor-4-biphenylyI)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyI) -äthylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

306 mg (1 mMol)[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure werden mit 0,15 ml Triäthylamin in 2 ml Chloroform in Lösung gebracht und bei Zimmertemperatur mit 0,15 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt. 306 mg (1 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid are brought into solution with 0.15 ml of triethylamine in 2 ml of chloroform and at room temperature mixed with 0.15 ml of methyl chloroformate.

Nach 30 Minuten wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 1 ml Isopropanol umkristallisierL
Ausbeute: 200 mg (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75 - 78° C.After 30 minutes, it is washed with water, dried and evaporated, and the residue is recrystallized from 1 ml of isopropanol
Yield: 200 mg (62.5% of theory),
Melting point: 75 - 78 ° C.

Beispiel 29
[l-{2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyI]-methylsulfoxidExample 29
[1- {2'-Fluoro-4-biphenylyl) -ethyI] -methyl sulfoxide

Hergestellt analog Beispiel 19 aus [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-methyläther durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 95% der Theorie,Prepared analogously to Example 19 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] methyl ether by oxidation with perhydrol in glacial acetic acid.
Yield: 95% of theory,

öl. RF-Wert: 0,6 (Benzol—Essigester—Methanol = 8/4/2 auf Kieselgel-Polygramplatten).oil. RF value: 0.6 (benzene — ethyl acetate — methanol = 8/4/2 on silica gel polygram plates).

Cr₁Hi₁FOS (262,35):Cr ₁ Hi ₁ FOS (262.35):

Ber.: C 68,68, H 5,7b, S 12,22;
gei.: C 68,80, H 5,88, S 11,95.Calculated: C 68.68, H 5.7b, S 12.22;
gei .: C 68.80, H 5.88, S 11.95.

Beispiel 30Example 30

[l-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [1- (2'-Fluoro-4-biphcnylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

1,5g (5OmMoI) [l-(2'-F'luor-4-biphenyryl)-äthylsulfinyi]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164- 165°C werden in 3 ml Methanol und 1,2 ril 2,2-Dimethoxypropan gelöst, mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 12 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und der Ester mit Toluol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen eingedampfi und der Rückstand an 75g Kieselgel (Merck, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan—Essigester=! :4 Chromatographien. Die vereinigten Ester-Fraktionen werden eingedampft und aus 3 ml Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 800 mg (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77 - 79° C.1.5g (50mmol) [1- (2'-fluorine-4-biphenyryl) -äthylsulfinyi] -acetic acid with a melting point of 164-165 ° C are dissolved in 3 ml of methanol and 1.2 ril of 2,2-dimethoxypropane, mixed with 100 mg of p-toluenesulfonic acid and left to stand for 12 days at room temperature. Water is added to the batch and the ester is extracted by shaking with toluene. After washing with water and drying, the organic phase is evaporated and the residue on 75 g of silica gel (Merck, particle size 0.05 to 0.2 mm) with cyclohexane-ethyl acetate =! : 4 chromatographies. The combined ester fractions are evaporated and recrystallized from 3 ml of isopropanol.
Yield: 800 mg (50% of theory),
Melting point: 77 - 79 ° C.

Example 31

[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid n-butyl ester

1,5 g (5 mMol) [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfir.yl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 — 165°C werden mit 1,05 g Kaliumcarbonat und 0,9 ml n-Butylbromid in 15 ml Dimethylsulfoxid 60 Stunden lang gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand (1,7 g) aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g(67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72-74°C.1.5 g (5 mmol) of [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfir.yl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. are mixed with 1.05 g of potassium carbonate and 0.9 ml of n-butyl bromide stirred in 15 ml of dimethyl sulfoxide for 60 hours. It is then diluted with water and the reaction product is extracted with toluene. After washing, drying and evaporation, the residue (1.7 g) is recrystallized from cyclohexane.
Yield: 1.2 g (67% of theory),
Melting point: 72-74 ° C.

Example 32

[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid-n-butyl ester

Hergestellt analog Beispiel 31 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 —165° C und Tri-n-butyl-phosphat in Gegenwart von Calciumoxid in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 58% der Theorie,Prepared analogously to Example 31 from [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. and tri-n-butyl phosphate in the presence of calcium oxide in dimethyl sulfoxide.
Yield: 58% of theory,

so Schmelzpunkt: 71 - 73° C.so melting point: 71 - 73 ° C.

Example 33

Eine Lösung von 320 mg (7,6 mMol) Diazomethan (hergestellt aus 2,14 g p-Toluolsulfonyl-methyl-nitrosoamid in 30 ml Äther und 0,4 g Kaliumhydroxid in 10 ml 96%igem Äthanol und anschließende Destillation) gibtA solution of 320 mg (7.6 mmol) of diazomethane (prepared from 2.14 g of p-toluenesulfonyl-methyl-nitrosoamide in 30 ml of ether and 0.4 g of potassium hydroxide in 10 ml of 96% ethanol and subsequent distillation)

no man unter Rühren zu einer Suspension von 23 g (7^ mMol) [l-(2'-Fluor-4-bipheny])-äthyIsuIfinyl]-essigsäure (Schmelzpunkt: 164-165°C) in 20ml Äther.no man with stirring to a suspension of 23 g (7 ^ mmol) [1- (2'-Fluoro-4-bipheny]) -äthyIsulfinyl] -acetic acid (Melting point: 164-165 ° C) in 20ml ether.

Unter Stickstoffentwicklung geht die Säure in Lösung.The acid dissolves with evolution of nitrogen.

Man dampft nach beendeter Reaktion ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol—Cyclohexan (1 :5)um.After the reaction has ended, it is evaporated and the residue is crystallized from benzene-cyclohexane (1: 5) around.

Ausbeute: 2,0 g (83.5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75-77°CYield: 2.0 g (83.5% of theory),
Melting point: 75-77 ° C

Beispiel 34Example 34

[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäureäthylester [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] ethyl acetate

Hergestellt analog Beispiel 33 aus [1(2' lluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 - 165°Cund Diazoäthan in Äther.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82 -84°C.Prepared analogously to Example 33 from [1 (2'lluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid with a melting point of 164-165 ° C and diazoethane in ether.
Yield: 78% of theory,
Melting point: 82-84 ° C.

Beispiel 35Example 35

Man gibt zu einer Lösung von 730 mg (13mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser 1,1g (3 mM.o!) Tetrabutylammonium-jodid und 3,06 g(10 mMol)[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure (Schmelzpunkt: 164— 165°C), fügt dann 20ml Chloroform und 2 ml Methyljodid hinzu und rührt 10 Stunden beiTo a solution of 730 mg (13 mmol) Potassium hydroxide in 20 ml of water 1.1 g (3 mM.o!) Tetrabutylammonium iodide and 3.06 g (10 mmol) [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid (Melting point: 164-165 ° C), then add 20 ml of chloroform and 2 ml of methyl iodide and stir for 10 hours

Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung trennt man die organische Phase von der nunmehr neutral gewordenen wäßrigen Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand (3,6g) wird an 100g Kieselgel (Merck, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan —Essigester=! :4 chromatographiert. Man erhält nach Eindampfen der Fraktionen mit RF = 0,4 und nach Umkristallisation aus Isopropanol 1,7 g (53% der Theorie) vom Schmelzpunkt 75 —77°C.Room temperature. For work-up, the organic phase is separated from that which has now become neutral aqueous phase, washes it with dilute hydrochloric acid and water, dries it and evaporates it. Of the The residue (3.6 g) is poured onto 100 g of silica gel (Merck, Grain size 0.05 to 0.2 mm) with cyclohexane - vinegar ester =! : 4 chromatographed. The fractions with RF = 0.4 and after are obtained after evaporation Recrystallization from isopropanol, 1.7 g (53% of theory), melting point 75-77 ° C.

Beispiel 36Example 36

[ 1 -(T- Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester [1 - (T- fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester

Hergestellt analog Beispiel 31 aus [l-(2'-Fluor-4-bipheny!y!)-äthy!su!finy!]-essigsaure vom Schmelzpunkt 164 —165°C und Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 75-77°C.Prepared analogously to Example 31 from [1- (2'-fluoro-4-bipheny! Y!) - ethy! Su! Finy!] - acetic acid with a melting point of 164-165 ° C. and dimethyl sulfate in the presence of potassium carbonate in acetone.
Yield: 68% of theory,
Melting point: 75-77 ° C.

Claims

Patent claims:

1. Biphenylyl sulfoxides of the formula I,
R ₂ R, O

C- (CH,) "- S-

in the

Ri hydrogen or fluorine,

R ₂ and R3 are each hydrogen or methyl,

R _{4 is} hydrogen, carboxyl or carbalkoxy having 2 to 7 carbon atoms or benzyloxycarbonyl

and
η denotes the number 0, I, 2 or 3, their diastereomers and optically active antipodes and their salts.

2. Medicaments containing a compound according to claim 1 as an active ingredient in addition to inert ones Carriers or diluents.

3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se

a) a thioether of formula II.