DE2501094A1 - Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides - Google Patents

Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides

Info

Publication number
DE2501094A1
DE2501094A1 DE19752501094 DE2501094A DE2501094A1 DE 2501094 A1 DE2501094 A1 DE 2501094A1 DE 19752501094 DE19752501094 DE 19752501094 DE 2501094 A DE2501094 A DE 2501094A DE 2501094 A1 DE2501094 A1 DE 2501094A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
lower alkyl
hydrogen
methyl
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752501094
Other languages
German (de)
Inventor
Hermann Dr Breuer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority to DE19752501094 priority Critical patent/DE2501094A1/en
Publication of DE2501094A1 publication Critical patent/DE2501094A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Cephalosporin esters of formula (I) (where R1 is H, lower alkyl, lower cycloalkyl-methyl, lower cycloalkenylmethyl, lower cycloalkadienylmethyl, phenoxymethyl, phenyl(lower alkyl), furylmethyl, thienylmethyl, oxazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, tetrazolylmethyl or pyridylthiomethyl, or one of these residues substd. by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, OH, amino, carboxy, ureido, lower alkanoylureido, sulphonylureido, sulphonyl and/or sulphonamido; R2 is H, lower alkyl, phenyl or phenyl-(lower alkyl); R3 is lower alkyl, lower alkenyl, phenyl, halophenyl, benzhydryl or phenyl-(lower alkyl); and X is H, OH, lower alkanoyloxy, benzoyloxy, lower alkoxy, phenyl-(lower alkanoyloxy), alkylamino, phenyl-(lower alkylamino), pyridinium, quinolinium, picolinium, lower alkylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio, thiatriazolylthio, or a lower-alkyl substd. deriv. of one of the heterocyclic residues), e.g. 7-(phenylacetamido)-cephalosporanic acid acetylthiemethyl ester, and acid addition salts of those cpds. which are basic are new cpds. (I) are orally active antibiotics. They are better absorbed in the gastrointestinal tract than the cephalosporin free acids, but are readily hydrolysed to the free cpds. so that they give high blood levels of the free cpds. (I) have antibacterial activity against Gram-positive and negative bacteria, and can be used as disinfectants or for treating bacterial infections. (I) also have activity against fungi, e.g. Candida albicans.

Description

Beschreibung "Neue Acylthiomethylester von Cephalosporinen" Die Erfindung betrifft neue Acylthiomethylester von Cephalosporinen,deren antibiotische Wirksamkeit bei oraler Darreichung zur Auswirkung kommt, sowie die Salze dieser Verbindungen und geeignete Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.Description "New acylthiomethyl esters of cephalosporins" The invention relates to new acylthiomethyl esters of cephalosporins, their antibiotic activity when administered orally comes into effect, as well as the salts of these compounds and suitable methods for preparing the new compounds.

Es ist bekannt, daß viele Cephalosporine, beispielsweise die 7-(-Thienylacetamido) cephalosporansäure, vom Gastrointestinaltrakt entweder überhaupt nicht oder nur schlecht absorbiert w wird Solche Verbindungen werden üblicherweise parenteral dargereich, um einen ausreichend hohen Serumkonzentrationsspiegel zu erzielen. Es-ist deshalb von großem Vorteil, auch solche Derivate von CephaLosporinen zu schaffen, von denen ein hoher Prozentsatz bei oraler Darreichung absorbiert wird und auf diesem Wege ihre antibiotische Wirksamkeit zur Geltung bringt.It is known that many cephalosporins, for example the 7 - (- thienylacetamido) cephalosporanic acid, from the gastrointestinal tract either not at all or only poorly absorbed such compounds are usually administered parenterally, to achieve a sufficiently high serum concentration level. It-is therefore of great advantage to also create such derivatives of CephaLosporins, of which a high percentage when given orally is absorbed and in this way brings out their antibiotic effectiveness.

Die neuen erfindungsgemäßen Acylthiomethylester von Cephalosporinen besitzen die Eigenschaft, im Gasrointestinaltrakt leichter absorbiert zu werden und fernerhin auch leicht zu dem freien Cephalosporin hydrolisiert zu werden, so daß eine hohe Konzentration dieser antibiotis ch wirksamen Substanzen im Körper erreicht wird.The new acylthiomethyl esters of cephalosporins according to the invention have the property of being more easily absorbed in the gastrointestinal tract and furthermore also easily hydrolyzed to the free cephalosporin, so that a high concentration of these antibiotic active substances in the body is achieved.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1 worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkylmethyl, Cycloniedrigalkenylmethyl, Cycloniedrigalkadienylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylniedrigalkyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Tetrazolylmethyl, Pyridylthiomethyl und die substituierten Vertreter dieser Gruppen mit Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Ureido-, Niedrigalkanoylureido-, Sulfonyl ureido-, Sulfonyl- und Sulfonamido-Resten als Substituenten, R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, R3 Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Halogenphenyl, Benzhydryl oder Phenylniedrigalkyl, und X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Benzoyloxy, Niedrigalkoxy, Phenylniedrigalkanoyloxy, Alkylaminradikal, Phenylniedrigalkylaminradikal, Pyridinium, Chinolinium, Picolini.um, Niedrigalkylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Thiatriazolylthio und die niedrigalkylsubstituierten Glieder der letztgenannten drei hetero cyclischen Reste bedeuten, sowie Säureadditionssalze von basischen Vertretern der oben genann ten Substanzen.The compounds according to the invention are characterized by the general formula 1 wherein R1 is hydrogen, loweralkyl, Cycloniedrigalkylmethyl, Cycloniedrigalkenylmethyl, Cycloniedrigalkadienylmethyl, phenoxymethyl, Phenylniedrigalkyl, furylmethyl, thienylmethyl, oxazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, tetrazolylmethyl, pyridylthiomethyl, and substituted ones of these groups with lower alkyl, lower, halogen, hydroxy -, Amino, carboxy, ureido, lower alkanoylureido, sulfonyl ureido, sulfonyl and sulfonamido radicals as substituents, R2 hydrogen, lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl, R3 lower alkyl, lower alkenyl, phenyl, halophenyl, benzhydryl or phenyl lower alkyl, and X is hydrogen, hydroxy, lower alkanoyloxy, benzoyloxy, lower alkoxy, phenyl lower alkanoyloxy, alkylamine radical, phenyl lower alkylamine radical, pyridinium, quinolinium, picolinium, lower alkylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio, thiatriazolylthio and thiatriazolyl-substituted lower nnten mean three heterocyclic radicals, as well as acid addition salts of basic representatives of the abovementioned substances.

Bei denjenigen dieser Verbindungen, deren R1 einen hasischen Substituenten darstellt, bilden auch die Säureadditionssalze Vertreter der erfindungsgemäßen Substanzen.In those of these compounds whose R1 has a hasic substituent represents, the acid addition salts also form representatives of the substances according to the invention.

Die bevorzugten Vertreter der erfindungsgemäßen Substanzen sind solche, bei denen R1 Phenoxymethyl, Benzyl, o(-substituiertes Benzyl und o(-substituiertes Thienylmethyl mit der Bedeutung von Amino, Hydroxy, Carboxy oder Ureido für den o(-Substituenten, Pyridothiomethyl, Azidomethyl oder Cyanomethyl, R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, R3 Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenylniedrigalkyl oder Benzhydryl und X Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Benzyloxy, Pyridinium, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl)thiadiazolylthio oder (Niedrigalkyl)-Oxazolylthio, (Niedrigalkyl)thiadiazolylthio oder (Niedrigalkyl)-oxazolylthio bedeuten.The preferred representatives of the substances according to the invention are those where R1 is phenoxymethyl, benzyl, o (-substituted benzyl and o (-substituted Thienylmethyl with the meaning of amino, hydroxy, carboxy or ureido for the o (-substituents, pyridothiomethyl, azidomethyl or cyanomethyl, R2 hydrogen, Lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl, R3 lower alkyl, lower alkenyl, phenyl, Chlorophenyl, phenyl lower alkyl or benzhydryl and X hydrogen, Lower alkanoyloxy, benzyloxy, pyridinium, lower alkoxy, lower alkyl) thiadiazolylthio or (lower alkyl) oxazolylthio, (lower alkyl) thiadiazolylthio or (lower alkyl) oxazolylthio mean.

Niedrigalkyl ist bei R2 vorzugsweise Methyl und bei R3 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, N-Butyl, t-Butyl und bei X wiederum Methyl.Lower alkyl is preferably methyl for R2 and preferably for R3 Methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl and, in the case of X, again methyl.

Bei den in den allgemeinen Formeln genannten Niedrigalkylgruppen handelt es sich um cerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, also beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s----flutyl, t-Butyl Amyl oder dergleichen. Bei den Niedrigalkenylgruppen handelt es sich um monoungesättigte Gruppen wie solche der ersterwähnten Artr wobei diejenigen Vertreter mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.The lower alkyl groups mentioned in the general formulas are they are cerad- or branched-chain hydrocarbon radicals with up to eight Carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, s ---- flutyl, t-butyl amyl or the like. With the lower alkenyl groups they are monounsaturated groups such as those of the first mentioned species those representatives with two to four carbon atoms are preferred.

Bei den Arylgruppen handelt es sich um monocyclisch, carbocyclische Arylgruppen einschließlich der einfach substituierten Vertreter.The aryl groups are monocyclic, carbocyclic Aryl groups including the monosubstituted representatives.

Zur Erlauterung sei angegeben, daß zu diesen Substituenten der Phenylring und der einfach substituierte Phenylring gehören, und zwar substituiert mit ein bis drei Substituenten (vorzugsweise nur ein Substituent) wie Halogen (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen wie die oben bereits definierten Gruppen, Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen des oben bereits definierten Typs, gebunden an Sauerstoff), Hydroxy, Amino, Carboxy und dergleichen. Im Falle der zwei letztgenannten Substituenten sind bevorzugt solche die nur einen Substituenten tragen, und zwar vorzugsweise in der Parastellung des Phenylrings.For explanation it should be stated that these substituents include the phenyl ring and the monosubstituted phenyl ring, substituted with a to three substituents (preferably only one substituent) such as halogen (chlorine and Bromine are preferred), lower alkyl groups such as the groups already defined above, Lower alkoxy groups (i.e. lower alkyl groups of the type already defined above, bound to oxygen), hydroxy, amino, carboxy and the like. In the case of the two The latter substituents are preferably those that only have one substituent, preferably in the para position of the phenyl ring.

Bei den genannten Aralkylgruppen handelt es sich um monocyclische, carbocyclische Arylgruppen, die mit einem Niedrigalkyl verknüpft sind, wobei Benzyl bevorzugt ist.The aralkyl groups mentioned are monocyclic, carbocyclic aryl groups linked to a lower alkyl, benzyl is preferred.

Bei den Cycloniedrigalkylgruppen handelt es sich um alicyclische Ringsystem aus -drei bis sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt. Die Cycloniedrigalkenylgruppen sind monoungesättigte cyclische Gruppen einschließlich Cyclobuten, Cyclopenten und Cyclohexen. Bei den Cycloniedrigalkadienen handelt es sich um ähnliche cyclische Gruppen, jedoch mit zwei Doppelbindungen im Ringsystem. Bevorzugte Hexadienyl und insbesondere 1,4-Cyclohexadienyl. Alle diese Substanzen weisen eine brückenbildende Methylengruppe auf.The cyclonic lower alkyl groups are alicyclic ring systems from three to six carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. The cyclone lower alkenyl groups are monounsaturated cyclic groups including cyclobutene, cyclopentene and cyclohexene. The cyclone lower alkadienes are similar cyclic groups, however with two double bonds in the ring system. Preferred hexadienyl and especially 1,4-cyclohexadienyl. All of these substances have a bridging methylene group.

Durch R1 repräsentierte heterocyclische Gruppen sind beispielsweise Thienylmethyl, Furylmethyl., Oxazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, ThiadiazolylmethyI, Tetrazolylmethyl und Thiazolylmethyl sowie solche substituierte Derivate, deren Substituenten Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und >thyl) ,Niedriq-alkoxy (insbesondere Methoxy und Xthoxy) oder Phenyl sind; und ebenfalls auch Thienylmethyl mit einer Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ureidogruppe als o(- Substituenten.Heterocyclic groups represented by R1 are, for example Thienylmethyl, furylmethyl., Oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, tetrazolylmethyl and thiazolylmethyl and those substituted Derivatives whose substituents are halogen, lower alkyl (especially methyl and> thyl) , Lower alkoxy (especially methoxy and xthoxy) or phenyl; And also also thienylmethyl with an amino, hydroxy, carboxy or ureido group as o (- Substituents.

Ferner können die R1-Gruppen, insbesondere solche mit einem cyclischen Substituenten, substituiert sein an dem α-Kohlenstoffatom.Furthermore, the R1 groups, in particular those with a cyclic Substituents being substituted on the alpha carbon atom.

Die Substitutionsgruppen sind beispielsweise die Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Ureido-, Niedrigalkanoylureido-, Sulfonylureido-, Sulfonyl- oder Sufonylamido-Gruppe.The substitution groups are, for example, the hydroxy, amino, Carboxy, ureido, lower alkanoylureido, sulfonylureido, sulfonyl or sufonylamido group.

Die Niedrigalkanoyloxy-, Aroyloxy- und Aralkanoyloxy-Gruppen, welche durch X repräsentiert werden, sind beispielsweise Acylgruppen von Säureestern. Die Niedrigalkanoylradikale sind Acylradikale der niedrigen Fettsauren mit Alkylradikalen des zuvor bereits beschriebenen Typs. Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen. Die Aroyloxygruppen sind hergeleitet von monocyclischen, carbocyclischen Arylgruppen der beschriebenen Art. Desgleichen bestehen die Aralkanoyloxygruppen aus monocyclischen carbocyclischen Aryl- und Alkanoyloxyradikalen des bereits beschriebenen Typs. X repräsentiert auch den Rest eines Amins, beispielsweise ein Alkylamin wie Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Triäthylamin; ein Aralkylamin wie Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylpyridinium, Pyridinium, 1-Chinolium, l-Picolinium und dergleichen.The lower alkanoyloxy, aroyloxy and aralkanoyloxy groups, which represented by X are, for example, acyl groups of acid esters. the Lower alkanoyl radicals are acyl radicals of the lower fatty acids with alkyl radicals of the type already described. The lower alkanoyloxy groups are, for example Acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and the like. The aroyloxy groups are derived of monocyclic, carbocyclic aryl groups of the type described. Same the aralkanoyloxy groups consist of monocyclic carbocyclic aryl and alkanoyloxy radicals of the type already described. X also represents the remainder of an amine, for example an alkylamine such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, triethylamine; an aralkylamine such as dibenzylamine, N, N'-dibenzylpyridinium, pyridinium, 1-quinolium, l-picolinium and the same.

Die zuvor beschriebenen Verbindungen sind im allgemeinen neutrale Stoffe; wenn jedoch R1 eine basische Gruppe darstellt, beispielsweise o(- Aminobenzyl, dann können auf uebliche Weise auch 5<-lureadditionssalze hergestellt werden, beispielsweise Halogenwasserstoffe wie Haloaenchlorid, und auch andere anorganische saure salze wie Sulfat, Phosphat, organische Salze wie Citrat, Benzolsulfonat, Toluolsufonat und dergleichen.The compounds described above are generally neutral Fabrics; however, when R1 represents a basic group, for example O(- Aminobenzyl, then 5 <-lure addition salts can also be prepared in the usual way are, for example, hydrogen halides such as haloene chloride, and also other inorganic ones acid salts such as sulfate, phosphate, organic salts such as citrate, benzenesulfonate, toluenesulfonate and the same.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.The compounds of the invention can be used in various ways getting produced.

Einer der brauchbaren Wege hesteht darin, die Carboxygruppe eines Cephalosporins der Formel II zunächst in ein aktiviertes Derivat umzvwandeln. Dieses aktivierte Derivat ist vorzugsweise herzustellen durch Behandlung mit Dicyclohexylcarbodiimid, aber es kann sich auch um das Reaktionsprodukt mit einem anhydridbildenden Mittel wie Äthylchloroformat, Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid und dergleichen handeln; auch ein Derivat mit bis-Imidazolcarbonyl oder p-Nitrophenol oder dergleichen kommt in Frage. Das aktivierte Derivat der Verbindung gemäß Formel II wird zur Umsetzung gebracht mit einem Acylmercaptomethanolderivat der Formel III Diese Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Dioxan oder dergleichen durchgeführt, wobei man ein Produkt der Formel I erhält.One of the useful ways is to use the carboxy group of a cephalosporin of Formula II first convert it into an activated derivative. This activated derivative is preferably to be prepared by treatment with dicyclohexylcarbodiimide, but it can also be the reaction product with an anhydride-forming agent such as ethyl chloroformate, benzoyl chloride, pivaloyl chloride and the like; a derivative with bis-imidazole carbonyl or p-nitrophenol or the like is also possible. The activated derivative of the compound of the formula II is reacted with an acyl mercaptomethanol derivative of the formula III This reaction is carried out at a temperature in the range from about 0 ° C to room temperature in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, dioxane or the like to give a product of formula I.

Ein anderer Herstellungsweg besteht darin, ein Salz eines tZephelosporins der Vormel IV umzusetzen mit einer Verhindung der Formel V worin R1, R2, R3 und X die vorstehend bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Kation ist, beispielsweise ein Metallcation wie Alkalimetallcation, Natrium- und Kalium, das Cation einer stickstoffhaltigen Base wie das Ammoniumion, Trialkylammoniumion usw. und hal die Bedeutung eines Halogens besitzt, insbesondere von Chlor oder Brom.Another production method is to use a salt of a tZephelosporin of Premel IV to be implemented with a prevention of the formula V wherein R1, R2, R3 and X have the meanings already given above and Y is a cation, for example a metal cation such as alkali metal cation, sodium and potassium, the cation of a nitrogenous base such as ammonium ion, trialkylammonium ion, etc. and hal has the meaning of a halogen , especially of chlorine or bromine.

Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Dioxan oder dergleichen.This reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C to 50 ° C, preferably in a suitable inert organic solvent such as dimethylformamide, Dimethylacetamide, acetone, dioxane or the like.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und V werden hergestellt nach an sich bekannten Methoden (H. Bohme et al., Liebigs Annalen 623, Seiten 92 bis 102 (1959)), beispielsweise wie es in den nachfolgenden Fließschema angegeben ist, durch Umsetzen einer Thiosäure der Formel VI mit einem Aldehyd der Formel VII, wobei der entsprechende Hydroxymethylester der Thiosäure ITI hergestellt wird, dieser Ester halogniert wird, beispielsweise durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortribromid, worauf man den entsprechenden Halogenmethylester V erhält: R3 -COSH + R2CHO (VI) (VII) o R2 II 1 R3-C-S -CH-OH ( II I ) R3-C-S-CIl-OH OR Halogenie rung Ii R R3-C-S-CH-hai ( \7) Die Synthese des neuen Acylthiomethylesters von Penicillin der Formel I kann auch auf dem Wege bewirkt werden, daß man α-Halogenaflylester von Cephalosporansäurederivaten der Formel VIII als Ausgangsmaterial umsetzt mit einem Salz, beispielsweise einem Alkalimetallsalz, einer Verbindung der Formel VI, und zwar in einem inerte organischen Lösungsmittel wie die bereits benannten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 500C, vorzuasweise bei Zimmertemperatur.The starting compounds of the formulas III and V are prepared by methods known per se (H. Bohme et al., Liebigs Annalen 623, pages 92 to 102 (1959)), for example as indicated in the flow chart below, by reacting a thioacid of Formula VI with an aldehyde of the formula VII, whereby the corresponding hydroxymethyl ester of the thioic acid ITI is produced, this ester is halogenated, for example by treatment with a phosphorus trihalide, such as phosphorus tribromide, whereupon the corresponding halomethyl ester V is obtained: R3 -COSH + R2CHO (VI) (VII) o R2 II 1 R3-CS -CH-OH (II I) R3-CS-CIl-OH OR halogenation Ii R R3-CS-CH-hai (\ 7) The synthesis of the new acylthiomethyl ester of penicillin of the formula I can also be effected by the way that α-haloaflyl esters of cephalosporanic acid derivatives of the formula VIII reacted as starting material with a salt, for example an alkali metal salt, a compound of the formula VI, in an inert organic solvent such as the solvents already mentioned at a temperature of about 0 ° C to 50 ° C, preferably at room temperature.

Die Verbindung der Formel I kann auch hergestellt werden durch Acylierung einer Verbindung der Formel IX oder eines Salzes dieser Verbindung, und zwar mit einem reaktiven Derivat der Säure R1-COOH. Solche Derivate sind beispielsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Anhydride der Säuren mit, beispielsweise, Carboxylsäuremonoestern, Trimethylessigsäure oder Benzosäure, Säureaziden, aktiven Estern wie Cyanomethylester oder p-Nitrophenylester oder aktive Amide wie Acylimidazole.The compound of formula I can also be prepared by acylating a compound of formula IX or a salt of this compound with a reactive derivative of the acid R1-COOH. Such derivatives are, for example, the acid halides, acid anhydrides, mixed anhydrides of acids with, for example, carboxylic acid monoesters, trimethyl acetic acid or benzoic acid, acid azides, active esters such as cyanomethyl esters or p-nitrophenyl esters or active amides such as acylimidazoles.

Die Säure R1-COOH kann auch umgesetzt werden mit einer sSerhirldung der Formel TX in Gegenwart eines Carbodiimides, beispielsweise mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder mit einem Isoxazolsalz wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, oder mit 2-Ä'thoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carboxylsäureäthylester.The acid R1-COOH can also be reacted with a coating of the formula TX in the presence of a carbodiimide, for example with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, or with an isoxazole salt such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonate, or with 2-Ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester.

Die Verbindungen der Formel IX sind noch neu und können hergestellt werden, beispielweise, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der bereits erwähnten Formel V. Diese Umsetzung wird durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis SO0C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, und zwar in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid.The compounds of the formula IX are still new and can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula X. with a compound of the formula V already mentioned. This reaction is carried out at a temperature in the range from about 0 ° C. to 50 ° C., preferably at about room temperature, in an inert solvent such as dimethylformamide.

Die Verbindungen der Formel IX können auch dadurch hergestellt werden, daß man ausgeht von Verbindungen der Formel I, insbesondere dann, wenn R1 ein geeignet ausgewählter Substituent ist wie etwa Benzyl oder Phenoxymethyl, und zwar durch Umwandlung dieser speziellen Verbindungen der Formel 1 mit Phosphorpentachlorid unter wasserfreien Bedingungen zur Herstellung eines Imidchlorides der Formel XI Danach erhält man durch Behandlung des Produktes der Formel XI mit gewissen Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Isopropanol, und weiterhin mit Wasser, das Produkt der Formel IX, und zwar optimal in der Form eines Salzes, wie Chlorwasserstoffsalz oder Tosylat. Durch Herstellen des Salzes wird das Molekül stabilisiert und leichter isolierbar.The compounds of the formula IX can also be prepared by starting from compounds of the formula I, especially when R1 is a suitably selected substituent such as benzyl or phenoxymethyl, by converting these special compounds of the formula 1 with phosphorus pentachloride under anhydrous Conditions for the preparation of an imide chloride of the formula XI Thereafter, by treating the product of the formula XI with certain alcohols, for example methanol or isopropanol, and furthermore with water, the product of the formula IX is obtained, optimally in the form of a salt, such as hydrogen chloride or tosylate. The production of the salt stabilizes the molecule and makes it easier to isolate.

Weitere Verfahrenseinzelheiten werden ersichtlich aus den erläuternden Eeispielen.Further procedural details are evident from the explanatory notes Examples.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindun:;en können in verschiedenen optisch aktiven Formen bestehen Die verschiedenen stereoisomeren Formen und auch die racemischen Gemische daraus gehören in den Rahmen der Erfindung.Some of the compounds according to the invention can be used in various The various stereoisomeric forms consist of optically active forms as well the racemic mixtures thereof belong within the scope of the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben antibakterielle Wirksamkeit gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus, SaAmonella schotftelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyrogenes. Sie können als antibakterielle Wirkstoffe in prophylaktischer Weise verwendet werden, beispielsweise zur Reinigung oder Desinfektion oder auch zur Bekämpfung von durch die benannten Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen. Sie zeigen auch gegen Pilze ene Aktivität, z.B. gegen Candida albicans. So können beispielsweise eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon benutzt werden bei verschiedenen Tierarten in einer Menge von etwa 3 bis 100 mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral, vorzugsweise oral. Die Darreichung erfolgt in einer Einzeldosis oder auch in zwei bis vier auf den Tag verteilte Dosierungen, um Infektionen hakteriellen Urspruncls zu bekämpfen, beispielsweise bei Mäusen in einer Menge von 4,0 mg/kg/Tag.The compounds according to the invention have antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative organisms such as Staphylococcus aureus, SaAmonella schotftelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli and Streptococcus pyrogenes. They can be used as antibacterial agents in prophylactic Wise used, for example for cleaning or disinfection or also to combat infections caused by the named microorganisms. They also show activity against fungi, e.g. against Candida albicans. So can for example a compound of the formula I or a physiologically acceptable one Salt thereof are used in various animal species in an amount of about 3 to 100 mg / kg / day, orally or parenterally, preferably orally. The presentation takes place in a single dose or in two to four doses distributed over the day, to fight infections of bacterial origin, for example in mice in a lot of 4.0 mg / kg / day.

Bis zu etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon können eingearbeitet werden in eine orale Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elexiere oder auch in eine Injektionsform in einem sterilen wässrigen Trägerstoff, hergestellt nach den üblichen pharmazeutischen Richtlinien.Up to about 500 mg of a compound of the formula I or a physiological one acceptable salts thereof can be incorporated into an oral dosage form like tablets, capsules or elixirs or also in an injection form in a sterile one aqueous carrier, manufactured according to the usual pharmaceutical guidelines.

Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch für die Reinigung oder Desinfektion wie z.i3. zur Reinigung von Molkereien oder Milchverarbeitungsausrüstungen verwendet werden, und zwar in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 0,5 Gewichts-Prozent einer solchen Verbindung, vermischt, d.h. suspendiert oder gelöst, in konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Tragerstoffen zur Anwendung als Wasch-- oder Sprühlmittel. Sie können auch nutzllch sein Lür Tierfutterzusatzzwecke.The substances according to the invention can also be used for cleaning or Disinfection such as i3. for cleaning dairies or milk processing equipment can be used at a concentration of about 0.01 to 0.5 percent by weight of such a compound, mixed, i.e. suspended or dissolved, in conventional inert dry or aqueous carriers for use as washing or spraying agents. They can also be useful for animal feed additives.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Zusätzliche Ab änderungen sind in gleicher Weise durch geeigneten Austausch der Ausgangsmaterialien möglich.The following examples illustrate the invention. Additional changes are possible in the same way by appropriately exchanging the starting materials.

Beispiel 1 21,4 g (0,05 Mol) des Kaliumsalzes von 7-(Phenylacetamidc)cephalosporansäure, 8,45 g (0,05 Mol) an (Brommethyl)acetylsulfide und 200 ml wasserfreies Dimethylformamid werden während 48 Stunden bei Zimmertemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit verrührt. Example 1 21.4 g (0.05 mol) of the potassium salt of 7- (Phenylacetamidc) cephalosporanic acid, 8.45 g (0.05 mol) of (bromomethyl) acetyl sulfide and 200 ml of anhydrous dimethylformamide are for 48 hours at room temperature with exclusion of moisture stirred.

Die Reaktionsmischung wird unter Rühren in 1 Liter Eiswasser eingegossen, mit Essigester behandelt und die wässrige Phase zweimalig mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigester'-extrakte werden fünfmalig mit Wasser gewaschen, über aktivierter Kohle entfärbt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann im Vakuum in einem Rotierverdampfer abgetrieben. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 21,2 g eines zähen Sirups.The reaction mixture is poured into 1 liter of ice water with stirring, treated with ethyl acetate and extracted the aqueous phase twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed five times with water, over activated charcoal decolorized, dried with magnesium sulfate and the solvent then stripped off in vacuo in a rotary evaporator. The yield of the crude product is 21.2 g of a chewy syrup.

Das Rohprodukt wird durch Auflösen in Methylenchlorid gereinigt und die Lösung chromatographiert über eine Silicagelsäule. Das Produkt wird aus der Säule mit einem Gemisch aus zwei Teilen Methylenchlorid und einem Teii Tetrahydrofuran eluiert. Nach dem Einengen erhält man 12,8 g eines Rückstandes, der sich nach Behandlung mit äther verfestigt; das Produkt, das man so erhält, nämlich den (Acetylthio)methylester von 7-(Phenylacetamido)cephallosporansäure, schmilzt bei 95 bis 100°C.The crude product is purified by dissolving in methylene chloride and the solution is chromatographed on a silica gel column. The product is made from the Column with a mixture of two parts Methylene chloride and one Partly tetrahydrofuran eluted. After concentration, 12.8 g of a residue are obtained which solidifies after treatment with ether; the product that is thus obtained, namely the (acetylthio) methyl ester of 7- (phenylacetamido) cephallosporanic acid, melts at 95 to 100 ° C.

Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte werden hergestellt nach der Verfahrensweise des vorstehend beschriebenen Beispiels 1 durch Austausch des Brommethylsulfides durch die geeigneten substituierten Sulfide. o o U u cJ O o o X tu fo Õ AN 9 Uz 8 17< ° H°°A° X mn m N m £ Beispiel R1 R2 R3 x CM 2 H0 1 CM3 -CM2 CM H NH2 CM 3 1 R /\Cl -OCoCH3 NH2 4 c12 -cH3 -0C0C 2H5 5 cH30 CM -CH2CH3 -OH3 -0C0 Beispiel R1 R2 R3 x N m n l m u o NH2CH2- S -cH3 o u u m o ro x I x 7 , , m -cK õ -OCO-CH2 2 8 NHCMIjCO2 H -C(cK3)3 -5CM3 9 "m %Hco2coc3 -cK3 H P; I M 0O [ , °O i OH P;« 8 m M C $ m n I V2 N N c) Q O O A m g ct U c)- - c) - c - E u- o cJ \ U Pa N t 4 s > CO O O H PS X H H H m Beispiel R1 R2 R3 x x ) $ ° H -CM2CH3 -OCOC 2H5 SO H 3 14 CH - H -CM3 -0C0 2 X m t{ÜCH2 X M X mUU X U X U N m m U m N X t: W t; W X U U U U U I I I I, I I u P: k 18 !RjF2 H Ct3 3 u U N t t ° 8 n m o mN ms m iN m iN UUt U C) U 14< H °' N = H H Fn n e Ú P3 me u=u E;=z o me .U õ I R3 m o o u/ tn uz 21 cH2 H CM3 -OCH3 22 " H CF3 H 23 X R CM3 H m 24 CR2 R CR3 H CM 3 25 /\0-cH- 3 CH3 N- C-CH3 2 -S-C C-C 26 CR2 H C2H5 N-N í I u es Z | N | m MH C rl X o H N X q In to *,1 N fol O1 N tN N N az u u Ç C)\ Wn fn 1 I R2 R3 x 27 H CH3 N-N CH- -S-C C-CH3 NR' 5 2 m -N 29 X U Ú U C>l ? l D?NHCIH l cH(96H5)2 l 2 31 N3-CH2- H C 2H5 -0G0CH3 32 N-N-cH2 H m X X P: X U U U X N CM N X N r m « ut ú ra MH t W [S G ) mN I mAN oz > oo O o H es (N (N C q m n m Beispiel R1 R2 R x X u O 33 v -CH2- H -CH2CH2CH3 -SCH3 34 CH2-, H -c(c2H5)3 H 35 OH- CM CM H n X m U ru In X X 36 Ç V ú H CH3 m 37 CNIH2 H CR3 H 2 38 CH2 H H 39 I U. H CH3 -OGOCH3 40 CH- H CM3 H COOH 41 ([7C0H CH3 CH3 -OGOCH3 'I X N æ 1« N N $ | oo m n ú 1« u° rm t$j-Z ú Õ u-u u-O m v-æ b n n n m n r) v O m tm o o o Rl R2 ú X U U U v) rO 0 0 0 X 1 3: 1 I Z---U Z - i) I I tß - H CH3 -0COCd3 5 CM2 44 ---tt-tCH - CK3 CK H 25 5 m 's: m m m m m X N X X 3: Cd P: CM- H u u u CM3 -OGOCH3 NH2 46 7\CH CM3 -OGOCH3 NHCONH2 47 H CM N-N m hl Cd NH2 \ 48 1 M CM3 N- N -5-0 CM NM2 N õ 1 c9 N I u 1 (9 x z N N 2 2 5 = S x u z u t u z u z u z r u U) n ds U) t0 > 00 a) sr q t t X v m DE u I u) I z u I g t Beispiel w; ~ R3 X 1 1 vl tß 1 iw'5bCH 1 1. -S-C C-CM3 NMCONM2 rl n m c1 s: s: e. 50 Ii U CM3 N-N k CM- II ä Ii -SC. N NR2 \/ N CM3 p; X X X X .-S-C N N M Z O I (N O mU t=~ W; ÚZ A 4 z O o H tn N d m S u I Z R2 R3 X x 7 - u/ z - u / I I ZzU 1 7j-CM- 1 l N-N 5 II -S-C N NMCONM 2 N n m 6 m P tu u M u 2 5 2 5 II COOH -S-C N N In 5: m 11',« CM3 N N iI II CM- -S-C C-CF N t t)Z U~° tU~o U) (N n t d u) ur ur m The following additional products are prepared according to the procedure of Example 1 described above by replacing the bromomethyl sulfide with the appropriate substituted sulfides. oo U u cJ O oo X do fo Õ AN 9 Uz 8th 17 <° H °° A ° X mn m N m £ Example R1 R2 R3 x CM 2 H0 1 CM3 -CM2 CM H NH2 CM 3 1 R / \ Cl -OCoCH3 NH2 4 c12 -cH3 -0C0C 2H5 5 cH30 CM -CH2CH3 -OH3 -0C0 Example R1 R2 R3 x N mn lmu o NH2CH2- S -cH3 o uum o ro x I x 7,, m -cK õ -OCO-CH2 2 8 NHCMIjCO2 H -C (cK3) 3 -5CM3 9 "m% Hco2coc3 -cK3 H P; IM 0O [, ° E i OH P; «8 m MC $ m n I V2 NN c) QOO A mg ct U c) - - c) - c - E u- o cJ \ U Pa N t 4th s> CO OOH PS XHHH m Example R1 R2 R3 x x) $ ° H -CM2CH3 -OCOC 2H5 SO H 3 14 CH-H -CM3 -0C0 2 X with {ÜCH2 XM X mUU X UXU N mm U m N X t: W t; WX UUUUU IIII, II u P: k 18! RjF2 H Ct3 3 u U N dd ° 8 a mo mN ms m iN m iN UUt UC) U 14 <H ° 'N = HH Fn no Ú P3 me u = u E; = z o me .U õ I R3 m oou / tn uz 21 cH2 H CM3 -OCH3 22 "H CF3 H 23 XR CM3 H m 24 CR2 R CR3 H CM 3 25 / \ 0-cH- 3 CH3 N-C-CH3 2 -SC CC 26 CR2 H C2H5 NN í I u es Z | N | m MH C rl X o HNX q In to *, 1 N fol O1 N tN NN az u u Ç C) \ Wn fn 1 I R2 R3 x 27 H CH3 NN CH- -SC C-CH3 NR '5 2 m -N 29 XU Ú U C> l? l D? NHCIH l cH (96H5) 2 l 2 31 N3-CH2- HC 2H5 -0G0CH3 32 NN-cH2 H m XX P: XUUUX N CM NXN r m «ut ú ra MH t W [SG) mN I mAN oz> oo O o H es (N (NC qmnm Example R1 R2 R x X u O 33 v -CH2- H -CH2CH2CH3 -SCH3 34 CH2-, H-c (c2H5) 3 H 35 OH- CM CM H n X m U ru In XX 36 Ç V ú H CH3 m 37 CNIH2 H CR3 H 2 38 CH2 HH 39 I U. H CH3 -OGOCH3 40 CH- H CM3 H COOH 41 ([7C0H CH3 CH3 -OGOCH3 'IX N æ 1 «NN $ | oo mn ú 1 «u ° rm t $ jZ ú Õ uu uO m v-æ b nnnmnr) v O m tm ooo Rl R2 ú X UUU v) rO 0 0 0 X 1 3: 1 I Z --- UZ - i) II tβ - H CH3 -0COCd3 5 CM2 44 --- tt-tCH - CK3 CK H 25th 5 m 's: mmmm m XNXX 3: Cd P: CM- H uuu CM3 -OGOCH3 NH2 46 7 \ CH CM3 -OGOCH3 NHCONH2 47 H CM NN m hl Cd NH2 \ 48 1 M CM3 N- N -5-0 CM NM2 N õ 1 c9 NI u 1 (9 xz NN 2 2 5 = S xuz utuzuzuz ru U) n ds U) t0> 00 a) sr qtt X v m DE u I u) I to I gt Example w; ~ R3 X 1 1 vl tß 1 iw'5bCH 1 1. -SC C-CM3 NMCONM2 rl nm c1 s: s: e. 50 Ii U CM3 NN k CM- II ä ii -SC. N NO. 2 \/ N CM3 p; XXX X.-SC N N M. Z OI (NO mU t = ~ W; ÚZ A. 4th z O o H tn N d m S. u IZ R2 R3 X x 7 - u / z - u / II ZzU 1 7j-CM- 1 l NN 5 II -SC N NMCONM 2 N n m 6 m P tu u M u 2 5 2 5 II COOH -SC N N In 5 m 11 ', "CM3 NN iI II CM- -SC C-CF N t t) ZU ~ ° tU ~ o U) (N nt you) ur ur m

Claims (12)

Patent ansprüche 1. Neue Acylthiomethylester von Cephalosporinen mit der allgemeinen Formel 1 worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkylmethyl, Cycloniedrigalkenylmethyl, Cycloniedrigalkadienylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylniedrigalkyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Thiadiazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Tetrazolylmethyl, Pyridylthiomethyl und die substituierten Vertreter dieser Gruppen mit Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen, Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Ureido-, Niedrigalkanoylureido-, Sulfonylureido-, Sulfonyl- und Sulfonamido-Resten als Substituenten, R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, R3 Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Halogenphenyl, Benzhydryl oder Phenylniedrigalkyl, und X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Benzoyloxy, Niedrigalkoxy, Phenylniedrigalkanoyloxy, Alkylaminradikal, Phenylniedrigalkylaminradikal, Pyridinium, Chinolinium, Picolinium, Niedrigalkylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Thiatriazolylthio und die niedrigalkylsubstituierten Glieder der letztgenannten drei heterocyclischen Reste bedeuten, sowie Säureadditionssalze von basischen Vertretern der oben genannten Substanzen.Claims 1. New acylthiomethyl esters of cephalosporins with the general formula 1 in which R1 is hydrogen, lower alkyl, cyclone-lower alkylmethyl, cyclone-lower alkenylmethyl, cyclone-lower alkadienylmethyl, phenoxymethyl, phenyl-lower alkyl, furylmethyl, thienylmethyl, oxazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, tetrazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, methyl, isoxazolylmethyl, methyl, isoxazolylmethyl, substituted, hydroxy, tetrazolymethyl, tetra-methyl, tetra-methyl, tetra-methyl, isoxazolylmethyl, methyl, isoxazolymethyl, methyl, isoxazolylmethyl, methyl, Cyclo , Amino, carboxy, ureido, lower alkanoylureido, sulfonylureido, sulfonyl and sulfonamido radicals as substituents, R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, R3 is lower alkyl, lower alkenyl, phenyl, halophenyl, benzhydryl or phenyl-lower alkyl, and X is hydrogen-lower alkyl , Hydroxy, lower alkanoyloxy, benzoyloxy, lower alkoxy, phenyl lower alkanoyloxy, alkylamine radical, phenyl lower alkylamine radical, pyridinium, quinolinium, picolinium, lower alkylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio, thiatriazolylthio of the lower alkyl and the lower alkyl en mean three heterocyclic radicals, as well as acid addition salts of basic representatives of the substances mentioned above. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Phenoxymethyl, Benzyl, α-substituiertes Benzyl und α-substituiertes Thienylmethyl mit der Bedeutung von Amino, Hydroxy, Carboxy oder Ureido für den α-Substituenten, Pyridothiomethyl, Azidomethyl oder Cyanomethyl, R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, R3 Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenyl niedrigalkyl oder Benzhydryl und X Wasserstoff, iedrigalkanoy loxy, Benzyloxy, Pyridinium, Niedricalkoxy, Niedrigalkylthio, Thiatriazolylthio, Thiadiazolylthio, Oxazolylthio, (Niedrigalkyl) thidiazolylthio oder (Niedrigalkyl)-oxazolylthio bedeuten.2. A compound according to claim 1, wherein R1 is phenoxymethyl, benzyl, α-substituted Benzyl and α-substituted thienylmethyl with the meaning of amino, hydroxy, Carboxy or ureido for the α-substituent, pyridothiomethyl, azidomethyl or cyanomethyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, R3 lower alkyl, lower alkenyl, phenyl, chlorophenyl, phenyl lower alkyl or benzhydryl and X is hydrogen, iedrigalkanoy loxy, benzyloxy, pyridinium, lower alkoxy, lower alkylthio, Thiatriazolylthio, thiadiazolylthio, oxazolylthio, (lower alkyl) thidiazolylthio or (lower alkyl) oxazolylthio. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin P1 Benzyl oder ein an seinem o(- Kohlenstoffatom eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ureido-Gruppe tragendes Benzyl ist.3. A compound according to claim 1, wherein P1 is benzyl or one at its o (- carbon atom bearing an amino, hydroxy, carboxy or ureido group Is benzyl. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Phenoxyinethyl ist.4. A compound according to claim 1, wherein R1 is phenoxyinethyl. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff und Niedrigalkyl ist 5. A compound according to claim 1, wherein R2 is hydrogen and lower alkyl is 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Bezyl, R2 Wasserstoff, R 3 Methyl und X Acetoxy sind.6. A compound according to claim 1, wherein R1 is bezyl, R2 is hydrogen, R 3 is methyl and X are acetoxy. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Bezyl ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist und X Wasserstoff ist.7. A compound according to claim 1, wherein R1 is bezyl, R2 is hydrogen is, R3 is methyl and X is hydrogen. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 o(-Annobenzyl ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist und X Wasserstoff ist.8. A compound according to claim 1, wherein R1 is o (-annobenzyl, R2 is hydrogen is, R3 is methyl and X is hydrogen. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Benzyl ist, P2 Wasserstoff ist, R3 Phenyl ist und X Wasserstoff ist.9. A compound according to claim 1, wherein R1 is benzyl, P2 is hydrogen is, R3 is phenyl and X is hydrogen. 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Phenoxymethyl, R2 Wasser stoff, R3 Methyl und X Acetoxy sind.10. A compound according to claim 1, wherein R1 is phenoxymethyl, R2 is water substance, R3 is methyl and X is acetoxy. 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Benzyl, R2 Wasserstoff, R3 t-Butyl und X Wasserstoff sind 11. A compound according to claim 1, wherein R1 is benzyl, R2 is hydrogen, R3 t-butyl and X are hydrogen 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemaß Anspruch 1 der dort angegebenen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz eines Cephalosporins der Formel II oder ein reaktives Derivat dieser Substanz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, worin Z llydroxy oder ein reaktionsfähiges Halogen ist.12. A process for the preparation of a compound according to claim 1 of the formula 1 given there, characterized in that a salt of a cephalosporin of the formula II or a reactive derivative of this substance reacts with a compound of the general formula III, wherein Z is hydroxy or a reactive halogen.
DE19752501094 1975-01-13 1975-01-13 Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides Pending DE2501094A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752501094 DE2501094A1 (en) 1975-01-13 1975-01-13 Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752501094 DE2501094A1 (en) 1975-01-13 1975-01-13 Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2501094A1 true DE2501094A1 (en) 1976-07-15

Family

ID=5936340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752501094 Pending DE2501094A1 (en) 1975-01-13 1975-01-13 Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2501094A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH633558A5 (en) METHOD FOR PRODUCING NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES.
DE2331078C2 (en) 3-Substituted 7β-amino-cepham-4-carboxylic acid compounds
EP0004956B1 (en) Beta-lactam antibiotics, process for their preparation, fodder additives, drugs and process for their preparation
DE1966850C3 (en) Penicillins with a sulfo group in the a-position of the acyl radical and process for their preparation
DE1670324B2 (en) 7-CYANACETYLAMINO-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
DD282691A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORIN
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
DE1670301C3 (en) 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporanic acids, their salts and process for their preparation
DE2128605A1 (en) New cephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation
DE2501094A1 (en) Cephalosporin acylthiomethyl esters - prepd. by reacting cephalosporins or reactive derivs. with acylthiomethyl alcohols or halides
DE2445670A1 (en) 7- (CYANOMETHYLARYL) ACETAMIDOCEPHALOSPORIN DERIVATIVES, THEIR PHARMACEUTICAL SALT AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2325065A1 (en) NEW DITHIOCARBONYLAMINOACETYLCEPHALOSPORINE
DE1670493A1 (en) New Cephalosporeaneur Derivatives
KR900004418B1 (en) Process for preparing penem esters
CH645905A5 (en) CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIBACTERIAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS.
DE1960643A1 (en) Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
AT314086B (en) Process for the preparation of new cephalosporin compounds
EP0553792A2 (en) Process for the preparation of the disodium salt hemiheptahydrate of ceftriaxone
DE2112058A1 (en) Chemical compounds and processes for their preparation
DE2408905A1 (en) AMINOACYLTHIOCEPHALOSPORINE
DE2120504A1 (en) Process for the preparation of acylamino compounds
AT314087B (en) Process for the preparation of new cephalosporin compounds
CH639095A5 (en) METHOD FOR PRODUCING 3,7-DISUBSTITUTED cephalosporins.
CH556876A (en) 3-Formyl-7-amino-ceph-3-em-4-oate esters - with cleavable ester gps., prepd. by sulphoxide-anhydride oxidn. of the 3-hydroxymethyl cpds.
CH507985A (en) Acylated 7-amino cephalosporanic acid - derivs as antibiotics and animal feed addtvs

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee