CH645905A5 - CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIBACTERIAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS. - Google Patents
CEPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIBACTERIAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS. Download PDFInfo
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- CH645905A5 CH645905A5 CH270380A CH270380A CH645905A5 CH 645905 A5 CH645905 A5 CH 645905A5 CH 270380 A CH270380 A CH 270380A CH 270380 A CH270380 A CH 270380A CH 645905 A5 CH645905 A5 CH 645905A5
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Description
Diese Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate der Formel (I) This invention relates to new cephalosporin derivatives of the formula (I)
ch2ococh3 ch2ococh3
co oh co oh
(I) , (I),
645 905 645 905
in der Ri, R2 und R3 je für Hydroxy, Acyloxy und Wasserstoff stehen, mit der Massnahme, dass zwei oder drei der Ri, r2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind und in der R4 für Wasserstoff oder Hydroxy steht. Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen auch die nicht toxischen-Salze der r, in which Ri, R2 and R3 each represent hydroxyl, acyloxy and hydrogen, with the measure that two or three of the Ri, r2 and R3 are not simultaneously hydrogen and in which R4 represents hydrogen or hydroxy. The compounds according to the invention also include the nontoxic salts of r,
ch-conh nh2 ch-conh nh2
Verbindungen der Formel (I). Ebenso umfasst die Erfindung Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen und antibakteriell wirkende Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Compounds of formula (I). The invention also encompasses processes for the preparation of these compounds and antibacterial compositions comprising these compounds.
Die Verbindungen der Formel (II) The compounds of formula (II)
ch2ococh3 ch2ococh3
(ii) (ii)
cooh in der R4 für Wasserstoff steht, ist unter der Bezeichnung Cephaloglycin bekannt und wird unter anderem im BE-Patent Nr. 635 137 (1964) beschrieben. Die Verbindung der Formel (II) mit R4 = OH ist ebenfalls bekannt; sie ist unter anderem im GB-Patent Nr. 1 240 687 (1971) offenbart. cooh in which R4 stands for hydrogen is known under the name cephaloglycin and is described, inter alia, in BE Patent No. 635 137 (1964). The compound of formula (II) with R4 = OH is also known; it is disclosed in, inter alia, GB Patent No. 1,240,687 (1971).
Der Zweck dieser Erfindung ist es, ein neues, antibakteriell wirkendes Mittel zu schaffen, welches durch Acylierung der Aminogruppen von Phenylglycin und p-Hydroxyphenylgly-cinmolekülteilen der obigen Verbindungen erhalten werden. The purpose of this invention is to provide a new antibacterial agent which can be obtained by acylation of the amino groups of phenylglycine and p-hydroxyphenylglycine molecule parts of the above compounds.
Beispiele für die genannten Acyloxygruppen in den Verbindungen der Formel (I) sind Acetoxy, Proprionyloxy und Benzoyloxy. Examples of the acyloxy groups mentioned in the compounds of the formula (I) are acetoxy, propionyloxy and benzoyloxy.
Beispiele der nicht-toxischen Salze der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen Natriumsalze, Kaliumsalze, Kalziumsalze, Ammoniumsalze, Triäthylaminsalze, Dicyclo-hexylaminsalze, Procainsalze usw. Examples of the non-toxic salts of the compounds of the present invention include sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts, triethylamine salts, dicyclo-hexylamine salts, procaine salts, etc.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die folgenden Verfahren erhalten. The compounds of the present invention are obtained by the following methods.
Verbindungen der Formel (I) können durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) oder ihrer Salze oder Hydrate mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhalten werden: Compounds of the formula (I) can be obtained by reacting compounds of the formula (II) or their salts or hydrates with compounds of the general formula (III):
R, R,
r, r,
cooh cooh
(iii). (iii).
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und denjenigen der Formel (III) verlaufen normalerweise in 20 inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen —50 und + 50°C, vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen —20 und 30°C in Anwesenheit oder Nichtanwesenheit von basischen oder sauren Reagenzien. The reaction between the compounds of formula (II) and those of formula (III) normally takes place in 20 inert solvents at temperatures between -50 and + 50 ° C, advantageously at temperatures between -20 and 30 ° C in the presence or absence of basic or acidic reagents.
Beispiele für die genannten inerten Lösungsmittel sind 25 Aceton, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylacetamid, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol und Äthylacetat sowie Mischungen davon. Examples of the inert solvents mentioned are acetone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide, dioxane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and ethyl acetate and mixtures thereof.
Beispiele für die genannten basischen Reagenzien sind unter anderem Alkalihydroxid wie Kaliumhydroxid, Natri-30 umhydroxid usw.; Alkalihydrogencarbonate wie Kaliumhy-drogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw. und Amine wie Triäthylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin. Examples of the basic reagents mentioned include alkali hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc .; Alkali hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate etc. and amines such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine.
Beispiele für die genannten sauren Verbindungen (silylie-rende Reagenzien) sind unter anderem N,0-Bis(trimethyl-35 silyl)-acetamid oder Hexamethyldisilazan. Examples of the acidic compounds mentioned (silylating reagents) include N, 0-bis (trimethyl-35 silyl) acetamide or hexamethyldisilazane.
Die Chromoncarboxylsäure der Formel (III) als Ausgangsverbindung für die obige Reaktion kann durch die Oxydierung des Aldehyds der Formel (IV) erhalten werden: The chromoncarboxylic acid of formula (III) as a starting compound for the above reaction can be obtained by oxidizing the aldehyde of formula (IV):
CHO CHO
(iv) (iv)
R. R.
In der obigen Formel stehen Ri, r2 und R3 für die gleichen Reste wie weiter oben definiert. In the above formula, Ri, r2 and R3 represent the same radicals as defined above.
Falls die Carboxylsäure in der Form der Formel (III) eingesetzt wird, ist es von Vorteil, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsreagens auszuführen. Beispiele solcher Reagenzien sind: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Dipropylcarbodiimid, N-Cyclo-hexyl-N' -morpholinoäthylcarbodiimid, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Oxylylchlorid usw. Beispiele für reaktive Derivate der Carboxylsäure der Formel (III) sind unter anderem Säurehalogenide wie das Säurechlorid, das Säurebromid usw., symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride, abgeleitet von Chlorcarbonat-ester, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessig-säure usw., reaktive Ester, abgeleitet von 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pen-tachlorphenol usw., reaktive Säureamide wie N-Acylsac-charin, N-Acylphthalimid usw. If the carboxylic acid is used in the form of the formula (III), it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a condensation reagent. Examples of such reagents are: N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-dipropylcarbodiimide, N-cyclo-hexyl-N '-morpholinoethylcarbodiimide, trialkylphosphite, ethyl polyphosphate, phosphoryl oxychloride, examples of oxylyl chloride, etc. The carboxylic acid of formula (III) include acid halides such as acid chloride, acid bromide etc., symmetrical anhydrides, mixed anhydrides derived from chlorocarbonate, trimethyl acetic acid, thioacetic acid, diphenylacetic acid etc., reactive esters derived from 2-mercaptopyridine , Cyanomethanol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, pen-tachlorphenol etc., reactive acid amides such as N-acylsac-charine, N-acylphthalimide etc.
50 50
In der Formel (IV) stehen Ri, r2 und R3 für die gleichen Reste und Substituenten wie im Patentanspruch 1, mit der Ausnahme, dass sie nie für Hydroxy stehen. Die Verbindungen der Formel (IV) werden mit Jones-Reagens umgesetzt (siehe 55 dazu Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, S. 142). In formula (IV), Ri, r2 and R3 represent the same radicals and substituents as in claim 1, with the exception that they never represent hydroxy. The compounds of the formula (IV) are reacted with Jones reagent (see 55, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, p. 142).
Die Chromoncarboxylsäure mit Ri, r2 oder R3 Hydroxy kann durch die Oxydierung des Aldehyds der Formel (IV) mit entsprechenden Acyloxygruppen erhalten werden. Die Acyloxygruppen werden anschliessend hydrolysiert. 60 Die Säurehalogenide der Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung der Säure der Formel (III) mit halogenierenden Verbindungen wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid usw. erhalten werden. The chromoncarboxylic acid with Ri, r2 or R3 hydroxy can be obtained by oxidizing the aldehyde of the formula (IV) with corresponding acyloxy groups. The acyloxy groups are then hydrolyzed. 60 The acid halides of the compounds of formula (III) can be obtained by reacting the acid of formula (III) with halogenating compounds such as phosphorus pentachloride, thionyl chloride, etc.
Die Aldehyde der Formel (IV) können durch konventio-65 nelle Prozesse erhalten werden, wie sie zum Beispiel in Tetrahedron 30,3553 (1974), beschrieben sind. The aldehydes of the formula (IV) can be obtained by conventional processes, as described, for example, in Tetrahedron 30, 3553 (1974).
Die Verbindungen der Formel (I), in denen Ri, r2 und r3 je für Hydroxy oder Wasserstoff stehen, mit der Massnahme, The compounds of the formula (I) in which Ri, r2 and r3 each represent hydroxyl or hydrogen, with the measure
dass zwei oder drei der Ri, R2 oder R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden Acyloxyreste der Verbindungen der Formel (I) mit Ri, r2 und R3 je Acyloxy oder Wasserstoff erhalten werden. Zur Ausführung dieser Hydrolyse eignen sich Alkalihydro-gencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydro-gencarbonat usw. that two or three of the R 1, R 2 or R 3 are not simultaneously hydrogen can also be obtained by hydrolysis of the corresponding acyloxy radicals of the compounds of the formula (I) with R 1, R 2 and R 3 each acyloxy or hydrogen. Alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. are suitable for carrying out this hydrolysis.
Illustrative und spezifische erfindungsgemässe Verbindungen sind in der folgenden Liste aufgezählt; zu den entsprechenden Säuren gehören erfindungsgemäss auch unter anderem ihre Natriumsalze: Illustrative and specific compounds according to the invention are listed in the following list; According to the invention, the corresponding acids also include their sodium salts:
7ß[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-säure; 7ß [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phenyl-acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid;
7ß[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydro- 7ß [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydro-
xyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo- xyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo-
xylsäure; xylic acid;
7ß[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl- 7ß [D-2- (6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-phenyl-
acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure; acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid;
7ß[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4- 7ß [D-2- (6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido) -2- (4-
hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
carboxylsäure; carboxylic acid;
7ß[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl- 7ß [D-2- (7,8-diacetoxychromon-3-carboxamido) -2-phenyl-
acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure; acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid;
7ß[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydro- 7ß [D-2- (7,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydro-
xyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo- xyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo-
xylsäure; xylic acid;
7ß[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl- 7ß [D-2- (7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-phenyl-
acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure; acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid;
7ß[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4- 7ß [D-2- (7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido) -2- (4-
hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
carboxylsäure; carboxylic acid;
7ß[D-2-(6,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl- 7ß [D-2- (6,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phenyl-
acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure; acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid;
7ß[D-2-(6,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydro- 7ß [D-2- (6,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydro-
xyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo- xyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo-
xylsäure; xylic acid;
7ß[D-2-(6,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenyl- 7ß [D-2- (6,8-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phenyl-
acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure; acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid;
7ß[D-2-(6,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4- 7ß [D-2- (6,8-dihydroxychromon-3-carboxamido) -2- (4-
hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
carboxylsäure; carboxylic acid;
7ß[D-2-(6,7,8-Triacetoxychromon-3-carboxamido)-2- 7ß [D-2- (6,7,8-triacetoxychromon-3-carboxamido) -2-
phenyl-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl- phenyl-acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-
säure; acid;
7ß[D-2-(6,7,8-Triacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4- 7ß [D-2- (6,7,8-triacetoxychromon-3-carboxamido) -2- (4-
hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
carboxylsäure carboxylic acid
7ß[D-2-(6,7,8-Triacetoxychromon-3-carboxamido)-2- 7ß [D-2- (6,7,8-triacetoxychromon-3-carboxamido) -2-
phenyl-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl- phenyl-acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-
säure; acid;
7ß[D-2-(6,7,8-Triacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4- 7ß [D-2- (6,7,8-triacetoxychromon-3-carboxamido) -2- (4-
hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
carboxylsäure. carboxylic acid.
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und sind wirksam nicht nur gegen Gram-positive Bakterien, aber auch gegen Gram-negative Bakterien. Die genannten Cephalosporinderivate sind dadurch gekennzeichnet, dass sie vor allem einen speziellen Effekt gegen Pseudomonas aeruginosa zeigen, die schwer heilbare Infektionen verursachen. The cephalosporin derivatives according to the invention show excellent antibacterial activities and are effective not only against Gram-positive bacteria, but also against Gram-negative bacteria. The cephalosporin derivatives mentioned are characterized in that they above all have a special effect against Pseudomonas aeruginosa, which cause infections which are difficult to cure.
Zudem hat es sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen tiefe Toxizitäten aufweisen. Beispielsweise waren die ld50-Werte (Mäuse, oral verabreicht) für die folgenden Verbindungen mehr als 5 g/kg Lebendgewicht: In addition, it has been shown that the compounds according to the invention have deep toxicities. For example, the ld50 values (mice, administered orally) for the following compounds were more than 5 g / kg live weight:
645 905 645 905
Natriumsalz der 7ß[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxa- Sodium salt of 7ß [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxa-
mido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- mido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
carboxylsäure; carboxylic acid;
Natriumsalz der 7ß[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxa- Sodium salt of 7ß [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxa-
mido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3- mido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-
cephem-4-carboxylsäure; cephem-4-carboxylic acid;
Natriumsalz der 7ß[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxa- Sodium salt of 7ß [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxa-
mido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3- mido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-
cephem-4-carboxylsäure. cephem-4-carboxylic acid.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen in den antibakteriell wirkenden Zusammensetzungen kann im Bereich von 2 bis 300 mg/kg Lebendgewicht und Tag liegen. Vorteilhafterweise liegt der Wert zwischen 10 und 100 mg/kg und Tag. Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. The dosage of the compounds according to the invention in the antibacterial compositions can be in the range from 2 to 300 mg / kg live weight and day. The value is advantageously between 10 and 100 mg / kg and day. The compounds according to the invention can be administered orally or parenterally.
Pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können mittels bekannter, konventioneller Methoden hergestellt werden. Sie können die üblichen Exzipientien enthalten. Pharmaceutical preparations containing the compounds according to the invention can be produced using known, conventional methods. They can contain the usual excipients.
Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung können in Einheits-Präsentierform vorliegen und können konventionelle Exzipientien wie Trägerstoffe, Verdünner, Sirupe, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvi-nylpyrrolidon enthalten. Die gleichen Tabletten können Verdünner wie beispielsweise Lactose, Kornstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin enthalten, oder Lubri-fikatoren wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Kieselerde; Disintegratanten, beispielsweise Kartoffelstärke oder pharmakologisch annehmbare Feuchthaltemittel wie Natriumlaurylsulfat. Tablets or capsules for oral administration may be presented in unitary presentation form and may contain conventional excipients such as carriers, thinners, syrups, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone. The same tablets can contain thinners such as lactose, grain starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine, or lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; Disintegrants, for example potato starch or pharmacologically acceptable humectants such as sodium lauryl sulfate.
Die Tabletten können gemäss bekannten Methoden mit üblichen Mitteln überzogen werden. The tablets can be coated with conventional agents according to known methods.
Flüssige Präparate für orale Administrationen können in Form von wässrigen oder öligen Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Elixieren usw. vorliegen. Liquid preparations for oral administration can be in the form of aqueous or oily emulsions, solutions, syrups, elixirs, etc.
Daneben können aber auch trockene Produkte hergestellt werden, die in Wasser oder in irgendeinem anderen geeigneten Vehikel aufgelöst werden müssen, bevor sie eingenommenwerden. In addition, dry products can also be made that must be dissolved in water or in any other suitable vehicle before ingestion.
Ebenso können die Mittel als Konzentrate hergestellt werden. The agents can also be produced as concentrates.
Die flüssigen Präparate können konventionelle Additive enthalten; so Suspensionshilfsmittel wie Sorbitolsirup, Meth-ylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatin, Hydroxyäthylcel-lulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte, essbare Öle und Fette; Emulgierhilfsmittel wie Lecithin, Mono-Oleinsäure, Sorbitan und Gummi Arabicum; ein nicht-wässriges Vehikel wie Mandelkernöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölester, Propylenglykol und Äthanol und Antiseptika wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydro-xybenzoat und Sorbitsäure. The liquid preparations can contain conventional additives; suspension aids such as sorbitol syrup, methyl cellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel and hydrogenated, edible oils and fats; Emulsifying aids such as lecithin, mono-oleic acid, sorbitan and gum arabic; a non-aqueous vehicle such as almond kernel oil, fractionated coconut oil, oil ester, propylene glycol and ethanol, and antiseptics such as methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxy xybenzoate and sorbitol acid.
Die Injektionslösungen können in Einheitsampullen vorgesehen werden oder in Behälter mit zugegebenen Antiseptika. Die genannten Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen. Sie können zusätzlich Formulierungshilfsmittel wie Suspensionshilfsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionshilfsmittel enthalten. Andererseits können die aktiven Komponenten als Pulver vorliegen, die vor der Verabreichung in geeigneten Vehikeln, beispielsweise in sterilem, pyrogenfreiem Wasser aufgelöst werden. The injection solutions can be provided in standard ampoules or in containers with added antiseptics. The compositions mentioned can be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles. They can also contain formulation aids such as suspension aids, stabilizers and / or dispersion aids. On the other hand, the active components can be in the form of a powder which, prior to administration, is dissolved in suitable vehicles, for example in sterile, pyrogen-free water.
Die Injektionspräparate können zusätzlich isotonische Hilfsmittel wie Glucose, Natriumchlorid, Sorbit usw. enthalten und, falls erforderlich, Suspensionshilfsmittel, oberflächenaktive Stoffe, pH-Kontrollhilfsmittel usw. Auch für die Herstellung von Injektionslösungen können die aktiven Ingredientien vorerst als Pulver vorliegen, die dann in den The injection preparations can additionally contain isotonic auxiliaries such as glucose, sodium chloride, sorbitol etc. and, if necessary, suspension auxiliaries, surface-active substances, pH control aids etc. Also for the preparation of injection solutions, the active ingredients can initially be present as powders, which can then be used in the
5 5
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
645905 645905
geeigneten Lösungsmitteln vor der Injektion aufgelöst werden. suitable solvents before the injection.
Für Suppositorien können die erfindungsgemässen Verbindungen mit Basismitteln wie Kakaobutter, Polyäthylen-glykol, Witepsol® (Handelsmarke der Dynamit-Nobel AG), usw. vermischt werden. Die Suppositorien können, falls erforderlich, auch oberflächenaktive Stoffe enthalten. For suppositories, the compounds according to the invention can be mixed with base agents such as cocoa butter, polyethylene glycol, Witepsol® (trademark of Dynamit-Nobel AG), etc. If necessary, the suppositories can also contain surface-active substances.
Die folgenden Experimente und Beispiele erläutern die Erfindung; sie sollen jedoch nicht als Beschränkung derselben aufgefasst werden. The following experiments and examples illustrate the invention; however, they should not be construed as a limitation thereof.
Experiment 1 Experiment 1
Herstellung der Chromon-3-carboxylsäure als Ausgangsverbindung für die erfindungsgemässe Synthese. Preparation of Chromon-3-carboxylic acid as a starting compound for the synthesis according to the invention.
A) 6,7-Diacetoxychromon-3 -carboxylsäure A) 6,7-diacetoxychromone-3-carboxylic acid
17,8 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carboxylaldehyd wurden in 1 lt. Aceton gelöst. Zur Lösung wurden unter Rühren 32,8 ml Jones-Reagenz gegeben, das vorher durch Auflösen von 113,6 g Chromsäure in 115 ml konz. Schwefelsäure und 17.8 g of 6,7-diacetoxychromone-3-carboxylaldehyde were dissolved in 1 liter of acetone. 32.8 ml of Jones reagent was added to the solution with stirring, which had previously been concentrated by dissolving 113.6 g of chromic acid in 115 ml. Sulfuric acid and
R, R,
durch Verdünnen mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml erhalten worden war. by diluting with water to a volume of 500 ml.
Die Reaktionslösung wurde auf 100 ml eingedickt und in 900 ml Wasser gegeben. Es fielen 6,5 g Feststoff aus. Nach s Abfiltrieren und Rekristallisierung aus Äthylacetat erhielt man schliesslich 5,9 g der Titelverbindung. The reaction solution was concentrated to 100 ml and poured into 900 ml of water. 6.5 g of solid precipitated out. After filtering off and recrystallization from ethyl acetate, 5.9 g of the title compound were finally obtained.
B) 6,7-Dihydroxychromon-3-carboxylsäure B) 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylic acid
Zu 15,3 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carboxylsäure, die in io A) erhalten worden waren, wurden 300 ml Essigsäure und 100 ml konz. Salzsäure gegeben. Die Reaktionslösung wurde 20 Minuten lang bei ungefähr 70°C gerührt und dann abgekühlt. To 15.3 g of 6,7-diacetoxychromone-3-carboxylic acid, which had been obtained in io A), 300 ml of acetic acid and 100 ml of conc. Given hydrochloric acid. The reaction solution was stirred at about 70 ° C for 20 minutes and then cooled.
Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus 15 Dimethylformamid-Wasser rekristallisiert. Erhalten wurden 8,9 g der Titelverbindung. The precipitated solid was filtered off and recrystallized from 15 dimethylformamide water. 8.9 g of the title compound were obtained.
Auf analoge Art und Weise wurden die 7,8-Diacetoxy-chromon-3-carboxylsäure und die 7,8-Dihydroxychromon-3-carboxylsäure hergestellt. Die Eigenschaften der so erhal-20 tenen Verbindungen sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. The 7,8-diacetoxy-chromon-3-carboxylic acid and the 7,8-dihydroxychromone-3-carboxylic acid were prepared in an analogous manner. The properties of the compounds thus obtained are summarized in Table 1.
r, r,
cooh cooh
(iii) (iii)
No. No.
Ri Ri
(ili) R2 (ili) R2
r3 r3
IR-Spektrum (cm-1, Nujol) IR spectrum (cm-1, Nujol)
Summenformel Schmelzpunkt °C Molecular formula Melting point ° C
Elementaranalyse: Berechnete Werte (%) Gefundene Werte (%) C H Elemental analysis: Calculated values (%) Found values (%) C H
1 1
HO- HO-
HO- HO-
H H
3370,3300,1730, 1635, 3370,3300,1730, 1635,
CioHöOe CioHöOe
54,06 54.06
2,72 2.72
1620 1620
>300 > 300
54,05 54.05
2,60 2.60
2 2nd
CHbCOO- CHbCOO-
CHsCOO- CHsCOO-
H H
1780,1760,1730,1620 1780, 1760, 1730, 1620
C14H10O8 C14H10O8
54,91 54.91
3,29 3.29
186-188 186-188
54,95 54.95
3,08 3.08
3 3rd
H H
HO- HO-
HO- HO-
3380,3275, 1725, 1620 3380,3275, 1725, 1620
CioHöOö CioHöOö
54,06 54.06
2,72 2.72
265-270* 265-270 *
53,65 53.65
2,53 2.53
4 4th
H H
CH3COO- CH3COO-
CH3COO- CH3COO-
1780,1760,1740,1625 1780, 1760, 1740, 1625
C14H10O8 C14H10O8
54,91 54.91
3,29 3.29
178-179 178-179
54,90 54.90
3,25 3.25
s Zersetzung s decomposition
Beispiel 1 example 1
7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phe-nylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure, so wie das N atriumsalz davon a) 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonylchlorid 7β- [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phe-nylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, such as the sodium salt thereof a) 6,7- Diacetoxychromone-3-carbonyl chloride
Eine Mischung aus 918 mg (3 mmol) 6,7-Diacetoxychro-mon-3-carboxylsäure, 20 ml Benzol, 260 jxl Thionylchlorid (3,6 mmol) und 0,2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Zum Rückstand wurden 5 ml Benzol gegeben und dann abgedampft. Das wurde zweimal wiederholt, um alle Reste von Thionylchlorid zu entfernen. Der feste Rückstand wurde in der folgenden Synthese eingesetzt. A mixture of 918 mg (3 mmol) of 6,7-diacetoxychro-mon-3-carboxylic acid, 20 ml of benzene, 260 ml of thionyl chloride (3.6 mmol) and 0.2 ml of N, N-dimethylformamide were refluxed for 2 hours held. Then the solvent was removed. 5 ml of benzene were added to the residue and then evaporated. This was repeated twice to remove all residues of thionyl chloride. The solid residue was used in the following synthesis.
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1780,1775,1660,1625 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1780, 1775, 1660, 1625
b) 7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl- b) 7ß- [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-
so säure so acid
1,483 ml (6 mmol) N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 811 mg Cephalo-glycin (2,0 mmol) in 16 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 20 Minuten lang gerührt und ss dann tropfenweise mit einer Suspension des Säurechlorides aus a) (2 mmol) in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde lang bei 0°C fortgesetzt und dann weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 250 ml 60 Äthylacetat aufgenommen, sukzessive mit zweimal 40 ml 0,5 N Salzsäurelösung, 2x40 ml Wasser und 2x40 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthyläther trituriert, um so die gewünschte 65 Titel verbindung zu erhalten. Erhalten wurden schliesslich 920 mg der genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 66% entspricht. 1.483 ml (6 mmol) of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide were added to a stirred suspension of 811 mg of cephalo-glycine (2.0 mmol) in 16 ml of dichloromethane at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and a suspension of the acid chloride from a) (2 mmol) in 10 ml of dichloromethane was then added dropwise. Stirring was continued at 0 ° C for half an hour and then at room temperature for a further 5 hours. The solvent was then removed. The residue was taken up in 250 ml of 60 ethyl acetate, washed successively with twice 40 ml of 0.5 N hydrochloric acid solution, 2 × 40 ml of water and 2 × 40 ml of saturated salt solution and then dried over magnesium sulfate. After removing the solvent, the residue was triturated in ethyl ether to obtain the desired title compound. Finally, 920 mg of the compound mentioned were obtained, which corresponds to a yield of 66%.
Schmelzintervall: 170-175°C (Zersetzung) Melting interval: 170-175 ° C (decomposition)
7 7
645905 645905
Elementaranalyse: für C32H27N3O13S Elemental analysis: for C32H27N3O13S
Ber.: C 55,41%; H 3,92%; N 6,06% Calc .: C 55.41%; H 3.92%; N 6.06%
Gef.: C 54,38%; H 3,86%; N 5,05% Found: C 54.38%; H 3.86%; N 5.05%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1780,1735,1690, 1665,1620 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1780,1735,1690, 1665,1620
c) Natriumsalz der Verbindung von b) c) sodium salt of the compound of b)
2 ml einer 0,5 M Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat wurden zu 694 mg der Verbindung von b) in 30 ml Aceton, das zusätzlich 2 ml N,N-Dimethylformamid enthielt, gegeben. Zur Lösung wurden nun 30 ml Äthylacetat-Äthyläther im Verhältnis 1:1 und 50 ml Äthyläther gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthyl-acetat-Äthyläther im Verhältnis 1:1 gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden schliesslich 306 mg des gesuchten Natriumsalzes, was einer Ausbeute von 43% entspricht. 2 ml of a 0.5 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate were added to 694 mg of the compound from b) in 30 ml of acetone, which additionally contained 2 ml of N, N-dimethylformamide. 30 ml of ethyl acetate-ethyl ether in a ratio of 1: 1 and 50 ml of ethyl ether were then added to the solution. The precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate-ethyl ether in a ratio of 1: 1 and dried. Finally 306 mg of the sodium salt sought were obtained, which corresponds to a yield of 43%.
Schmelzintervall: 165-180°C (Zersetzung) Melting interval: 165-180 ° C (decomposition)
Elementaranalyse) für C32H2óN3NaOi3S Elemental Analysis) for C32H2óN3NaOi3S
Ber.: C 53,77%; H 3,66%; N 5,87% Calc .: C 53.77%; H 3.66%; N 5.87%
Gef.: C 52,35%; H 3,83%; N 5,37% Found: C 52.35%; H 3.83%; N 5.37%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1785,1770,1742,1670,1605 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1785, 1770, 1742, 1670, 1605
NMR-Spektrum (ô, DMSO-de): 2,00 (3 H, s), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,13 (1H, d, J=17 Hz), 3,43 (1H, d, J=17 Hz), 4,78 (1 H, d, J= 12 Hz), 4,94 (1 H, d, J=4,5 Hz), 5,02 (1 H, d, J= 12 Hz), 5,61 (1H, dd, J=8 Hz, 4,5 Hz) 5,94 (1H, d, J=8 Hz) 7,25-7,7 (5H, m), 7,92 (1H, s), 8,12 (1H, 3), 9,09 (1H, s), 9,49 (1H, d, J=8 Hz), 10,15 (1H, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (ô, DMSO-de): 2.00 (3 H, s), 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.13 (1H, d, J = 17 Hz), 3.43 (1H, d, J = 17 Hz), 4.78 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.94 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 5 , 02 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 8 Hz, 4.5 Hz) 5.94 (1H, d, J = 8 Hz) 7.25-7 , 7 (5H, m), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, 3), 9.09 (1H, s), 9.49 (1H, d, J = 8 Hz), 10 , 15 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 2 Example 2
7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure und das Natriumsalz davon a) 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonylchlorid 7ß- [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the sodium salt thereof a) 6,7- Diacetoxychromone-3-carbonyl chloride
Eine Mischung aus 18,4 g 6,7-Diacetoxychromon-3-carbo-xylsäure (60 mmol), 450 ml Benzol, 8,6 g Thionylchlorid (72 mmol) und 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 300 ml n-Hexan wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und man erhielt 17,6 g des Säurechlorids von a). A mixture of 18.4 g of 6,7-diacetoxychromone-3-carboxylic acid (60 mmol), 450 ml of benzene, 8.6 g of thionyl chloride (72 mmol) and 3 ml of N, N-dimethylformamide were refluxed for one hour held and then cooled to room temperature. After adding 300 ml of n-hexane, the precipitated solid was filtered off and 17.6 g of the acid chloride of a) were obtained.
IR-Spektrum (cm-'; Nujol): 1780, 1755,1660, 1625 IR spectrum (cm- '; Nujol): 1780, 1755, 1660, 1625
b) 7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyI)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure b) 7β- [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyI) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
5 ml einer 1M Lösung von N,0-Bis(trimethylsilyl)acet-amid in Dichlormethan wurden zu einer gerührten Suspension von 475 mg 7ß-[D-2-amino-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-3-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsäure in 5 ml Äthylacetat bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 20 Minuten lang gerührt und dann mit 325 mg der Lösung des Säurechlorids von a) in 5 ml Dichlormethan versetzt. Die Reaktionslösung wurde 4 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die Phase wurde anschliessend mit Wasser, 0,5 N Salzsäure, wiederum Wasser und dann gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äthyläther-n-Hexan im Verhältnis 2:1 aufgenommen. Erhalten wurden so 526 mg der gewünschten Verbindung. Schmelzintervall: 210-220°C (Zersetzung) 5 ml of a 1M solution of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide in dichloromethane was added to a stirred suspension of 475 mg of 7β- [D-2-amino- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -3- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid in 5 ml of ethyl acetate at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and then 325 mg of the solution of the acid chloride from a) in 5 ml of dichloromethane were added. The reaction solution was stirred at 0 ° C for 4 hours and then diluted with ethyl acetate. The phase was then washed with water, 0.5 N hydrochloric acid, again water and then saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl ether-n-hexane in a ratio of 2: 1. 526 mg of the desired compound were thus obtained. Melting interval: 210-220 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C32H27N3O14S Elemental analysis: for C32H27N3O14S
Ber.: C 54,16%; H 3,84%; N 5,92% Calc .: C 54.16%; H 3.84%; N 5.92%
Gef.: C 52,54%; H 3,83%; N 5,69% Found: C 52.54%; H 3.83%; N 5.69%
IR-Spektrum (cm"1; Nujol: 1760-1790,1735,1665, 1620 IR spectrum (cm "1; Nujol: 1760-1790, 1735, 1665, 1620
NMR-Spektrum: (8, DMSO-De): 2,04 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,41 (1H, d, J= 18 Hz), 3,57 (IH, d, J= 18 Hz), 4,67 (1H, d, J= 13 Hz), 4,98 (1H, d, J=13 Hz), 5,05 (1H, d, J=5 Hz), 5,6-5,9 (2H, m), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,28 (2H, d, J=9 Hz), 7,88 (1H, s), 8,07 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 9,40 (1H, d, J=8 Hz), 10,00 (1H, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: (8, DMSO-De): 2.04 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.41 (1H, d, J = 18 Hz), 3.57 (IH, d, J = 18 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13 Hz), 5.05 (1H , d, J = 5 Hz), 5.6-5.9 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.40 (1H, d, J = 8 Hz), 10.00 (1H, d , J = 8 Hz).
c) Natriumsalz der Verbindung aus b) c) sodium salt of the compound from b)
Gemäss dem Verfahren des weiter unten beschriebenen Beispiels 4, Schritt c) wurden 379 mg des gewünschten Salzes der Verbindung aus b) erhalten. According to the procedure of Example 4, step c) described below, 379 mg of the desired salt of the compound from b) were obtained.
Schmelzintervall: ungefähr 230°C (Zersetzung) Melting interval: around 230 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C32H26N3NaOi4S Elemental analysis: for C32H26N3NaOi4S
Ber.: C 52,53%; H 3,58%; N 5,74% Calc .: C 52.53%; H 3.58%; N 5.74%
Gef.: C 49,85%; H 4,11%; N 5,54% Found: C 49.85%; H 4.11%; N 5.54%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1720-1780,1665, 1610 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1720-1780, 1665, 1610
Beispiel 3 Example 3
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phe-nylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure sowie das Natriumsalz davon a) 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid Eine Mischung aus 9,0 g 6,7-Dihydroxychromon-3-carbo-xylsäure (4 mmol) und 150 ml Thionylchlorid wurden 45 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde das nicht reagierte Thionylchlorid abgedampft. Nach der Zugabe von Benzol wurde die Mischung wieder zur Trockne eingedampft und der Rückstand in n-Hexan aufgenommen. Erhalten wurden so 9,1 g der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 93,4% entspricht. 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phe-nylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the sodium salt thereof a) 6,7-dihydroxychromone-3 -carbonyl chloride A mixture of 9.0 g of 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylic acid (4 mmol) and 150 ml of thionyl chloride was kept at reflux temperature for 45 minutes. The unreacted thionyl chloride was then evaporated off. After the addition of benzene, the mixture was evaporated to dryness again and the residue was taken up in n-hexane. This gave 9.1 g of the compound sought, which corresponds to a yield of 93.4%.
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1780, 1765, 1645, 1625 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1780, 1765, 1645, 1625
b) 7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-4-carboxylsäure b) 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-4-carboxylic acid
44,8 g N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (54,4 ml, entsprechend 220 mmol) wurden zu einer gerührten Suspension von 16,2 g Cephaloglycin (40 mmol) in 400 ml Dichlormethan bei 2°C gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2°C gerührt und dann mit 8,7 g des oben in a) erhaltenen Säurechlorids (36 mmol) versetzt. Das Rühren wurde nochmals 1,5 Stunden lang bei 2°C fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde anschliessend mit 1 lt. Äthylacetat verdünnt, sukzessive mit einer eisgekühlten, gesättigten Salzlösung, einer eisgekühlten Mischung von 0,5 N Salzsäure und gesättigter Salzlösung (4 mal) ausgewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in n-Hexan aufgenommen. Erhalten wurden so 8,25 g des Rohproduktes. Eine Suspension eines Teils (1,8 g) des Produktes in 60 ml Aceton wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Aceton abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und mit n-Hexan ausgewaschen. Erhalten wurden 1,5 g des reinen Titelproduktes, was einer Ausbeute von 28,2% entspricht. Schmelzintervall: 240-255°C (Zersetzung) 44.8 g of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide (54.4 ml, corresponding to 220 mmol) were added to a stirred suspension of 16.2 g of cephaloglycine (40 mmol) in 400 ml of dichloromethane at 2 ° C. The mixture was stirred at 2 ° C. for 2 hours and 8.7 g of the acid chloride (36 mmol) obtained in a) above were then added. Stirring was continued for another 1.5 hours at 2 ° C. The reaction solution was then diluted with 1 liter of ethyl acetate, washed successively with an ice-cooled, saturated salt solution, an ice-cooled mixture of 0.5 N hydrochloric acid and saturated salt solution (4 times) and then dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue taken up in n-hexane. 8.25 g of the crude product were obtained in this way. A suspension of a portion (1.8 g) of the product in 60 ml of acetone was stirred at room temperature for 2 days after which the acetone was evaporated. The residue was taken up in ethyl ether and washed out with n-hexane. 1.5 g of the pure title product were obtained, which corresponds to a yield of 28.2%. Melting interval: 240-255 ° C (decomposition)
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
645 9»S 645 9 »p
Elementaranalyse: für C28H23N3O11S Elemental analysis: for C28H23N3O11S
Ber.: C 55,17%; H 3,80%; N 6,89% Calc .: C 55.17%; H 3.80%; N 6.89%
Gef.: C 50,37%; H 3,68%; N 5,41% Found: C 50.37%; H 3.68%; N 5.41%
IR-Spektrum (cm"', Nujol): 1780,1735,1710, 1660,1630 IR spectrum (cm "', Nujol): 1780.1735.1710, 1660.1630
NMR-Spektrum (5, DMSO-dó): 2,04 (3H, s), 3,40 (1H, d, J= 18 Hz), 3,52 (1 H, d, J=18 Hz), 4,70 (1 H, d, J= 12 Hz), 4,98 (1H, d, J-12 Hz), 5,03 (1H, d, J=5 Hz), 5,74 (1H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 5,87 (1H, d, J=8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,20-7,52 (5H, m),7,44(1 H, s), 8,88(1H, s),9,50(lH,d,J=8 Hz), 10,42 (1H, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (5, DMSO-dó): 2.04 (3H, s), 3.40 (1H, d, J = 18 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 18 Hz), 4 , 70 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.98 (1H, d, J-12 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.52 (5H, m), 7.44 (1 H, s), 8.88 (1H, s), 9.50 (1H, d, J = 8 Hz), 10.42 (1H, d, J = 8 Hz).
c) Natriumsalz der Verbindung aus b) c) sodium salt of the compound from b)
6,0 ml einer 0,5 M Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat wurden zu einer Lösung von 1,83 g der Verbindung aus b) (3 mmol) in einer Mischung von 850 ml Aceton und 13 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Zugabe geschah tropfenweise. Die Mischung wurde dann 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde die Mischung sukzessive mit 800 ml einer Mischung von Äthylacetat-Äthyl-äther im Verhältnis von 1:1 und dann mit 200 ml Äther versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Nach Trocknen des Feststoffes erhielt man 1,24 g des Salzes, was einer Ausbeute von 65,4% entspricht. 6.0 ml of a 0.5 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate were added to a solution of 1.83 g of the compound from b) (3 mmol) in a mixture of 850 ml of acetone and 13 ml of N, N- Given dimethylformamide. The addition was made drop by drop. The mixture was then stirred at room temperature for 20 minutes. Now the mixture was successively mixed with 800 ml of a mixture of ethyl acetate-ethyl ether in a ratio of 1: 1 and then with 200 ml of ether. After stirring for a further 30 minutes at room temperature, the precipitated solid was filtered off and washed with ethyl acetate. After drying the solid, 1.24 g of the salt were obtained, which corresponds to a yield of 65.4%.
Schmelzintervall: 185-195°C (Zersetzung) Melting interval: 185-195 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C2sH22N3NaOi 1S Elemental analysis: for C2sH22N3NaOi 1S
Ber.: C 53,25%; H 3,67%; N 6,65% Calc .: C 53.25%; H 3.67%; N 6.65%
Gef.: C 48,73%; H 3,74%; N 5,53% Found: C 48.73%; H 3.74%; N 5.53%
IR-Spektrum (cm"1; Nujol): 1765,2740,1660,1630,1610 IR spectrum (cm "1; Nujol): 1765.2740.1660.1630.1610
NMR-Spektrum (Ô, DMSO-dö): 2,01 (3H, s), 3,20 (IH, d, J= 18 Hz), 3,42 (IH, d, J= 18 Hz), 4,80 (IH, d, J= 12 Hz), 4,94 (IH, d, J=5 Hz), 5,01 (IH, d, J= 12 Hz), 5,59 (IH, br.s), 5,90 (IH, d, J=8 Hz), 6,80 (IH, s), 7,20-7,60 (5H, m), 7,29 (IH, s), 8,76 (IH, s), 9,43 (IH, br.s), 10,64 (IH, d, J=8 Hz). NMR spectrum (Ô, DMSO-dö): 2.01 (3H, s), 3.20 (IH, d, J = 18 Hz), 3.42 (IH, d, J = 18 Hz), 4, 80 (IH, d, J = 12 Hz), 4.94 (IH, d, J = 5 Hz), 5.01 (IH, d, J = 12 Hz), 5.59 (IH, br.s) , 5.90 (IH, d, J = 8 Hz), 6.80 (IH, s), 7.20-7.60 (5H, m), 7.29 (IH, s), 8.76 ( IH, s), 9.43 (IH, br.s), 10.64 (IH, d, J = 8 Hz).
Beispiel 4 Example 4
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure sowie das Natriumsalz davon a) 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the sodium salt thereof a) 6,7- Dihydroxychromone-3-carbonyl chloride
Eine Mischung von 888 mg 6,7-Dihydroxychromon-3-car-boxylsäure (4 mmol) und 25 ml Thionylchlorid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde das überschüssige Thionylchlorid abgedampft. Nach Zugabe von Benzol wurde die Mischung wiederum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Erhalten wurden so 719 mg der Titelverbindung. A mixture of 888 mg of 6,7-dihydroxychromon-3-car-boxylic acid (4 mmol) and 25 ml of thionyl chloride were kept at reflux temperature for one hour. The excess thionyl chloride was then evaporated. After the addition of benzene, the mixture was again evaporated to dryness. The residue was taken up in dichloromethane. This gave 719 mg of the title compound.
IR-Spektrum (cm"1; Nujol): 1780,1765,1645,1625 IR spectrum (cm "1; Nujol): 1780.1765.1645.1625
b) 7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure b) 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
742 jil N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 238 mg 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure in 10 ml Äthylacetat bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde sie mit 120 mg des unter a) erhaltenen Säurechlorids versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde sie durch Zugabe von Äthylacetat verdünnt und anschliessend mit Wasser und gesättigter Salzlösung ausgewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. 742 ml of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide were added to a stirred suspension of 238 mg of 7β- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid placed in 10 ml of ethyl acetate at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes. Then 120 mg of the acid chloride obtained under a) were added. The solution was stirred at room temperature for 4 hours. Then it was diluted by adding ethyl acetate and then washed out with water and saturated saline. After drying with magnesium sulfate, the solvent was evaporated.
Der Rückstand wurde in Aceton gegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Acetons wurde der Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Erhalten wurden so 101 mg der Titel Verbindung. Schmelzintervall: ungefähr 250°C (Zersetzung) The residue was poured into acetone and the mixture was left to stand overnight. After the acetone had been evaporated off, the residue was taken up in ethyl ether. 101 mg of the title compound were thus obtained. Melting interval: about 250 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C32H23N3O12S Elemental analysis: for C32H23N3O12S
Ber.: C 57,06%; H 3,44%; N 6,24% Calc .: C 57.06%; H 3.44%; N 6.24%
Gef.: C 51,84%; H 3,96%; N 5,76% Found: C 51.84%; H 3.96%; N 5.76%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1785,1730,1715, 1660, 1630, 1610 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1785, 1730, 1715, 1660, 1630, 1610
NMR-Spektrum (5, DMSO-de): 2,04 (3H, s), 3,40 (IH, d, J= 18 Hz), 3,58 (IH, d, J= 18 Hz), 4,67 (IH, d, J=13 Hz), 4,99 (IH, d, J=13 Hz), 5,05 (IH, d, J=5 Hz), 5,64-5,88 (2H, m), 6,74(2H, d, J=5 Hz), 7,00 (IH, s), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (IH, s), 8,88 (IH, s), 9,36 (IH, d, J=8 Hz), 10,28 (IH, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (5, DMSO-de): 2.04 (3H, s), 3.40 (IH, d, J = 18 Hz), 3.58 (IH, d, J = 18 Hz), 4, 67 (IH, d, J = 13 Hz), 4.99 (IH, d, J = 13 Hz), 5.05 (IH, d, J = 5 Hz), 5.64-5.88 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 5 Hz), 7.00 (IH, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (IH, s) , 8.88 (IH, s), 9.36 (IH, d, J = 8 Hz), 10.28 (IH, d, J = 8 Hz).
c) Natriumsalz der Verbindung aus b) c) sodium salt of the compound from b)
0,24 ml einer 0,5 M Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat wurden zu einer Lösung von 80 mg der Verbindung aus b) in 3 ml der Mischung Aceton/N,N-Dimethyl-formamid im Verhältnis 2:1 gegeben. Anschliessend wurden 10 ml l:l-Gemisch Äthylacetat/Äthyläther gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat/Äthyläther im Verhältnis 1:1 gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 67 mg des gewünschten Natriumsalzes. 0.24 ml of a 0.5 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate was added to a solution of 80 mg of the compound from b) in 3 ml of the mixture acetone / N, N-dimethylformamide in a ratio of 2: 1 . 10 ml of a 1: 1 mixture of ethyl acetate / ethyl ether were then added. The solid which precipitated was filtered off, washed with ethyl acetate / ethyl ether in a ratio of 1: 1 and dried. 67 mg of the desired sodium salt were thus obtained.
Schmelzintervall: ungefähr 235°C (Zersetzung) Melting interval: about 235 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C32H22N3NaOi2S Elemental analysis: for C32H22N3NaOi2S
Ber.: C 55,25%; H 3,19%; N 6,04% Calc .: C 55.25%; H 3.19%; N 6.04%
Gef.: C 50,03%; H 4,06%; N 7,04% Found: C 50.03%; H 4.06%; N 7.04%
IR-Spektrum (cm"1; Nujol): 1730-1780,1660,1600-1630 IR spectrum (cm "1; Nujol): 1730-1780,1660,1600-1630
NMR-Spektrum (S, DMS0-d6-D20): 2,04 (3H, s), 3,16 (IH, d, J= 18 Hz), 3,48 (IH, d, J= 18 Hz), 4,74 (IH, d, J= 13 Hz), 4,90 (IH, d, J—13 Hz), 4,91 (IH, d, J=5 Hz), 5,60 (IH, d, J=5 Hz), 5,64 (IH, s), 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,03 (IH, s), 7,31 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,44(lH,s), 8,83 (IH, s). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (S, DMS0-d6-D20): 2.04 (3H, s), 3.16 (IH, d, J = 18 Hz), 3.48 (IH, d, J = 18 Hz), 4.74 (IH, d, J = 13 Hz), 4.90 (IH, d, J-13 Hz), 4.91 (IH, d, J = 5 Hz), 5.60 (IH, d, J = 5 Hz), 5.64 (IH, s), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (IH, s), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, s), 8.83 (IH, s).
Beispiel 5 Example 5
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phe-nylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phe-nylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
0,698 jj.1 einer 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser wurden zu einer Lösung von 200 mg der Verbindung des Beispiels 1, Schritt c) (0,279 mmol) in 160 ml Wasser gegeben. Die Reaktionslösung wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde sie auf pH 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat (4x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden sukzessive mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthyläther aufgenommen; man erhielt so 51 mg der gesuchten Säure, was einer Ausbeute von 30% entspricht. Die Verbindung war identisch mit derjenigen, die im Beispiel 3, Schritt b) erhalten worden war. Die Übereinstimmung 0.698 1 of a 1 M sodium hydrogen carbonate solution in water was added to a solution of 200 mg of the compound of Example 1, step c) (0.279 mmol) in 160 ml of water. The reaction solution was left to stand at room temperature for 7 days. Then it was acidified to pH 2.0 and extracted with ethyl acetate (4x 50 ml). The organic phases were washed successively with water and with saturated saline and then dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was taken up in ethyl ether; This gave 51 mg of the acid sought, which corresponds to a yield of 30%. The compound was identical to that obtained in Example 3, step b). Agreement
8 8th
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
betrifft alle Messresultate der NMR-Spektra, IR-Spektra und Dünnschichtchromatographie auf Silikagel, Merck 5715, und Eluierungsmittel Benzol/Dioxan/Essigsäure im Verhältnis 4:1:1. affects all measurement results of NMR spectra, IR spectra and thin layer chromatography on silica gel, Merck 5715, and eluent benzene / dioxane / acetic acid in a ratio of 4: 1: 1.
Beispiel 6 Example 6
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
546 ja.1 einer 1N Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser wurden zu 200 mg der Verbindung gegeben, die im Beispiel 2, Schritt b) erhalten worden war. Die Verbindung lag vor in 15,45 ml Wasser. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschliessend durch Zugabe von 1N Salzsäure auf einen pH von 2,0 gebracht. Dann wurde sie mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden sukzessive mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt und man erhielt 108 mg der gesuchten Säure. Das Produkt war identisch mit der Verbindung, die im Beispiel 4, Schritt b) erhalten worden war. Alle Messresultate von NMR, IR und Dünnschichtchromatographie auf Silikagel, Merck 5715 und Eluierungsmittel Benzol/Dioxan/Essigsäure im Verhältnis 4:1:1 waren identisch. 546 yes.1 of a 1N solution of sodium hydrogen carbonate in water was added to 200 mg of the compound obtained in Example 2, step b). The compound was in 15.45 ml of water. The mixture was left to stand at room temperature overnight, then brought to a pH of 2.0 by adding 1N hydrochloric acid. Then it was extracted with ethyl acetate. The organic phases were washed successively with water and saturated saline and dried over magnesium sulfate. After the solvent had been evaporated off, the residue was purified by thin layer chromatography and 108 mg of the acid sought were obtained. The product was identical to the compound obtained in Example 4, step b). All measurement results from NMR, IR and thin layer chromatography on silica gel, Merck 5715 and eluent benzene / dioxane / acetic acid in the ratio 4: 1: 1 were identical.
Beispiel 7 Example 7
7ß-[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phe-nylacetamido]-3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carboxylsäure a) 7,8-Diacetoxychromon-3-carbonylchlorid 7ß- [D-2- (7,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phe-nylacetamido] -3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carboxylic acid a) 7,8-diacetoxychromone-3-carbonyl chloride
Eine Mischung aus 9,5 g 7,8-Diacetoxy-3-carboxylsäure (31 mmol), 2,6 ml Thionylchlorid, 0,1 ml N,N-Dimethyl-formamid und 300 ml Benzol wurde 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Zugabe von weiteren 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid wurde die Mischung noch einmal eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in n-Hexan aufgenommen; erhalten wurden so 9,3 g der gesuchten Titelsubstanz. Dies entspricht einer Ausbeute von 92,6%. A mixture of 9.5 g of 7,8-diacetoxy-3-carboxylic acid (31 mmol), 2.6 ml of thionyl chloride, 0.1 ml of N, N-dimethylformamide and 300 ml of benzene was refluxed for 1.5 hours held. After the addition of a further 2.6 ml of thionyl chloride and 0.1 ml of N, N-dimethylformamide, the mixture was again held at the reflux temperature for one hour and then evaporated to dryness. The residue was taken up in n-hexane; 9.3 g of the title substance sought were thus obtained. This corresponds to a yield of 92.6%.
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1780,1770,1670,1620 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1780.1770.1670.1620
b) 7ß-[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-säure b) 7β- [D-2- (7,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
5,0 ml einer IM Lösung von N,0-Bis(trimethylsilyl)acet-amid in Dichlormethan wurden tropfenweise zur gerührten Suspension von 405 mg Cephaloglycin (10 mmol) in 10 ml Äthylacetat bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde anschliessend eine Stunde lang bei 0°C gerührt. Dann wurde sie mit 325 mg des Säurechlorids (1,0 mmol) aus a) versetzt. Die Reaktionslösung wurde nun weitere 4 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann mit 300 ml Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wurde nun mit 40 ml Wasser, 2x40 ml 0,5 N Salzsäure, 2x40 ml Wasser und 2x40 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magensiumsulfat getrocknet. 5.0 ml of an 1M solution of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide in dichloromethane was added dropwise to the stirred suspension of 405 mg of cephaloglycine (10 mmol) in 10 ml of ethyl acetate at 0 ° C. The mixture was then stirred at 0 ° C for one hour. Then 325 mg of the acid chloride (1.0 mmol) from a) were added. The reaction solution was then stirred for a further 4 hours at 0 ° C. and then diluted with 300 ml of ethyl acetate. The solution was then washed with 40 ml of water, 2 × 40 ml of 0.5N hydrochloric acid, 2 × 40 ml of water and 2 × 40 ml of saturated saline and then dried over magnesium sulfate.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels lag das Produkt in hellgelben Kristallen vor. Ausgewogen wurde es zu 402 mg. Ein Teil der Auswaage, d.h. 108 mg, wurden mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt. Chro-matographiert wurde auf Silikagel mit den Entwicklungslösungen Chloroform/Methanol/Ameisensäure im Verhältnis 90:10:4. Erhalten wurden so 24 mg des gesuchten Produktes, was einer Gesamtausbeute von 14,0% entspricht. Schmelzintervall: 150-160°C (Zersetzung) After removing the solvent, the product was in light yellow crystals. It was weighed to 402 mg. Part of the scale, i.e. 108 mg were purified by preparative thin layer chromatography. Chromatography was carried out on silica gel with the developing solutions chloroform / methanol / formic acid in a ratio of 90: 10: 4. This gave 24 mg of the product sought, which corresponds to an overall yield of 14.0%. Melting interval: 150-160 ° C (decomposition)
645 905 645 905
Elementaranalyse: für C32H27N3O13S Elemental analysis: for C32H27N3O13S
Ber.: C 55,40%; H 3,92%; N 6,06% Calc .: C 55.40%; H 3.92%; N 6.06%
Gef.: C 54,64%; H 4,10%; N 4,85% Found: C 54.64%; H 4.10%; N 4.85%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1780,1740,1720,1685,1670, IR spectrum (cm-1; Nujol): 1780.1740.1720.1685.1670,
1516 1516
NMR-Spektrum (S, DMSO-de): 2,03 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,44(3H, s), 3,42 (1 H, d, J= 18 Hz), 3,52 (IH, d, J= 18 Hz), 4,66 (1H, d, J= 14 Hz), 4,98 (1H, d, J= 14 Hz), 5,04 (IH, d, J=5 Hz), 5,76(IH, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 5,84(IH, d, J=8Hz), 7,38-7,50 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,00(IH, s), 9,52 (IH, d, J=8 Hz), 10,09 (IH, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (S, DMSO-de): 2.03 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.42 (1 H, d, J = 18 Hz), 3.52 (IH, d, J = 18 Hz), 4.66 (1H, d, J = 14 Hz), 4.98 (1H, d, J = 14 Hz), 5.04 (IH , d, J = 5 Hz), 5.76 (IH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5.84 (IH, d, J = 8Hz), 7.38-7.50 (5H, m ), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.00 (IH, s), 9.52 (IH, d , J = 8 Hz), 10.09 (IH, d, J = 8 Hz).
Beispiel 8 Example 8
7ß-[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure a) 7,8-Diacetoxychromon-3-carbonylchlorid 7ß- [D-2- (7,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid a) 7,8-diacetoxychromone-3- carbonyl chloride
Eine Mischung von 9,5 g 7,8-Diacetoxychromon-3-carbo-xylsäure (31 mmol), 2,6 ml Thionylchlorid, 0,1 ml N,N-Dimethylformamid und 300 ml Benzol wurden 1,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach der Zugabe von weiteren 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid wurde die Mischung wiederum eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in n-Hexan aufgenommen; erhalten wurden so 9,3 g des Titelproduktes. Die Ausbeute betrug demnach 92,6%. A mixture of 9.5 g of 7,8-diacetoxychromone-3-carboxylic acid (31 mmol), 2.6 ml of thionyl chloride, 0.1 ml of N, N-dimethylformamide and 300 ml of benzene were refluxed for 1.5 hours held. After the addition of a further 2.6 ml of thionyl chloride and 0.1 ml of N, N-dimethylformamide, the mixture was again kept at the reflux temperature for one hour and then evaporated to dryness. The residue was taken up in n-hexane; 9.3 g of the title product were thus obtained. The yield was therefore 92.6%.
IR-Spektrum (cm"1; Nujol): 1780,1770,1670, 1620 IR spectrum (cm "1; Nujol): 1780, 1770, 1670, 1620
b) 7ß-[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure b) 7ß- [D-2- (7,8-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
1,23 ml N,0-Bis(Trimethylsilyl)acetamid wurden tropfenweise zu einer Suspension von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-säure (211 mg) in 5 ml Äthylacetat bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Dann wurde sie mit 162 mg des oben unter a) erhaltenen Säurechlorids versetzt. Die Reaktionslösung wurde nun 4 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann durch Zugabe von 150 ml Äthylacetat verdünnt. Ausgewaschen wurde die Lösung schliesslich mit Wasser, 0,5 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzsäure; getrocknet wurde sie über Magensiumsulfat. Nun wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 10 ml Aceton aufgenommen. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein Volumen von ca. 5 ml aufkonzentriert. Nun wurde mit Dünnschichtchromatographie auf Silikagel getrennt; erhalten wurden schliesslich 24 mg des Titelproduktes. 1.23 ml of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide was added dropwise to a suspension of 7β- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carboxylic acid (211 mg) in 5 ml of ethyl acetate at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Then 162 mg of the acid chloride obtained under a) were added. The reaction solution was then stirred at 0 ° C. for 4 hours and then diluted by adding 150 ml of ethyl acetate. The solution was finally washed out with water, 0.5 N hydrochloric acid, water and saturated hydrochloric acid; it was dried over magnesium sulfate. The solvent was then evaporated off and the residue was taken up in 10 ml of acetone. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated to a volume of approximately 5 ml. The mixture was then separated on silica gel using thin layer chromatography; finally 24 mg of the title product were obtained.
Schmelzintervall: 200-210°C (Zersetzung) Melting interval: 200-210 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C32H27N3O14S Elemental analysis: for C32H27N3O14S
Ber.: C 54,16%; H 3,84%; N 5,92% Calc .: C 54.16%; H 3.84%; N 5.92%
Gef.: C 50,34%; H 3,75%; N 6,34% Found: C 50.34%; H 3.75%; N 6.34%
IR-Spektrum (cm"1; Nujol): 1785,1775,1770,1740,1710, 1675,1655,1630,1610,1600 IR spectrum (cm "1; Nujol): 1785, 1775, 1770, 1740, 1710, 1675, 1655, 1630, 1610, 1600
NMR-Spektrum (8, DMSO-de): 2,04 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,48 (2H, m), 4,68 (IH, d, J=13 Hz), 4,96 (IH, d, J=13 Hz), 5,04(IH, d, J=5 Hz), 5,72 (IH, d, J=8 Hz), 7,26 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (8, DMSO-de): 2.04 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.48 (2H, m), 4.68 (IH, d, J = 13 Hz), 4.96 (IH, d, J = 13 Hz), 5.04 (IH, d, J = 5 Hz), 5.72 (IH, d, J = 8 Hz), 7.26
9 9
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
645905 645905
10 10th
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=9 Hz), 8,14(1 H, d, duktin Salzform, was einer Totalausbeute von 85,8% ent- (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9 Hz), 8.14 (1 H, d, ductin salt form, which gives a total yield of 85.8%
J=9 Hz), 9,00 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8 Hz), 9,46 (1H, s), 9,97 spricht. J = 9 Hz), 9.00 (1H, s), 9.40 (1H, d, J = 8 Hz), 9.46 (1H, s), 9.97.
( 1 H, d, J=8 Hz). Schmelzinvertall: 230-240°C (Zersetzung) (1 H, d, J = 8 Hz). Melting invert: 230-240 ° C (decomposition)
Beispiel 9 Example 9
7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phe-nylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure sowie das Natriumsalz davon a) 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid 7ß- [D-2- (7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phe-nylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the sodium salt thereof a) 7,8-dihydroxychromone-3 -carbonyl chloride
Eine Mischung aus 6,6 g 7,8-Dihydroxychromon-3-4-car-boxylsäure (30 mmol) und 25 ml Thionylchlorid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde das überschüssige Thionylchlorid entfernt. Nach der Zugabe von Benzol zum Rückstand wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in n-Hexan aufgenommen. Erhalten wurden so 7,2 g des gesuchten Produktes. A mixture of 6.6 g of 7,8-dihydroxychromone-3-4-car-boxylic acid (30 mmol) and 25 ml of thionyl chloride was kept at reflux temperature for one hour. The excess thionyl chloride was then removed. After adding benzene to the residue, the mixture was evaporated to dryness and the residue was taken up in n-hexane. This gave 7.2 g of the product sought.
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1775,1660,1620 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1775, 1660, 1620
b) 7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-säure b) 7ß- [D-2- (7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
13,6 ml N,0-Bis(Trimethylsilyl)acetamid (55 mmol) wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,05 g Cephaloglycin (10 mmol) in 100 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann mit 2,3 g des oben unter a) erhaltenen Säurechlorids (9,5 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde nun wiederum 1,5 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wurde nun sukzessive mit gesättigter Salzlösung/1N Salzsäure (1:1,4 x 200 ml) und 6x200 ml gesättigter Salzlösung ausgewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. 13.6 ml of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide (55 mmol) was added dropwise to a stirred suspension of 4.05 g of cephaloglycine (10 mmol) in 100 ml of dichloromethane at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then 2.3 g of the acid chloride (9.5 mmol) obtained under a) were added. The reaction solution was then stirred again at 0 ° C. for 1.5 hours and then diluted with 500 ml of ethyl acetate. The solution was then washed successively with saturated saline / 1N hydrochloric acid (1: 1.4 x 200 ml) and 6x200 ml saturated saline and then dried over magnesium sulfate.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Feststoff mit 100 ml Aceton versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei 25°C gerührt und dann auf ein Volumen von 10 ml aufkonzentriert. Zur Lösung wurden Äthylacetat und n-Hexan gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriertund getrocknet. Erhalten wurden so 1,1 g der gesuchten Verbindung, was einer Totalausbeute von 18,8% entspricht. After removing the solvent, the solid was mixed with 100 ml of acetone. The solution was stirred at 25 ° C overnight and then concentrated to a volume of 10 ml. Ethyl acetate and n-hexane were added to the solution. The solid which precipitated out was filtered off and dried. In this way, 1.1 g of the compound sought were obtained, which corresponds to a total yield of 18.8%.
Schmelzintervall: 235-250°C (Zersetzung) Melting interval: 235-250 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C28H23N3O11S Elemental analysis: for C28H23N3O11S
Ber.: C 55,17%; Gef.: C 53,21%; Calc .: C 55.17%; Found: C 53.21%;
H 3,80%; H 3,47%; H 3.80%; H 3.47%;
N 6,89% N 5,45% N 6.89% N 5.45%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1780,1740,1720,1660,1615 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1780.1740.1720.1660.1615
NMR-Spektrum (5, DMSO-d«): 2,03 (3H, s), 3,44 (1H, d, J= 18 Hz), 3,48 (1H, d, J= 18 Hz), 4,68 (1H, d, J=13 Hz), 4,96 (1H, d, J=13 Hz), 5,04 (1H, d, J=5 Hz), 5,76 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,28-7,52 (5H, m), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 8,92 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8 Hz), 10,34 (1H, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (5, DMSO-d «): 2.03 (3H, s), 3.44 (1H, d, J = 18 Hz), 3.48 (1H, d, J = 18 Hz), 4 , 68 (1H, d, J = 13 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5 Hz), 5.76 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28-7.52 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 8.92 (1H, s), 9.59 (1H, d, J = 8 Hz), 10.34 (1H, d, J = 8 Hz).
c) Natriumsalz der Säure aus b) c) sodium salt of the acid from b)
Eine Suspension von 0,98 g der Verbindung aus b) (1,6 mmol) in 200 ml Aceton wurde abfiltriert und zum Filtrat wurden 3,04 ml einer 0,5 M Lösung an Natrium-2-äthylhexa-noat in Äthylacetat gegeben. Anschliessend wurde die Lösung noch mit 200 ml Äthylacetat/Äthyläther im Verhältnis 1:1 versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat/Äthyläther im Verhältnis 1:1 gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 0,871 g Titelpros Elementaranalyse: für C28H22N3NaO»S A suspension of 0.98 g of the compound from b) (1.6 mmol) in 200 ml of acetone was filtered off and 3.04 ml of a 0.5 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate were added to the filtrate. The solution was then mixed with 200 ml of ethyl acetate / ethyl ether in a ratio of 1: 1. The precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate / ethyl ether in a ratio of 1: 1 and dried. This gave 0.871 g of title pro's elementary analysis: for C28H22N3NaO »S
Ber.: C 53,25%; H 3,67%; N 6,65% Calc .: C 53.25%; H 3.67%; N 6.65%
Gef.: C 49,67%; H 3,29%; N 5,00% Found: C 49.67%; H 3.29%; N 5.00%
10 IR-Spektrum (cm-1, Nujol): 1760,1660,1610 10 IR spectrum (cm-1, nujol): 1760, 1660, 1610
NMR-Spektrum (5, DMSO-de): 2,00 (3H, s), 3,18 (IH, d, J=18 Hz), 3,40 (IH, d, J=18 Hz), 4,64 (IH, d, J= 12 Hz), 4,98 (2H, m), 5,60 (IH, m), 5,78 (IH, d, J=8 Hz), 7,04(IH, d, 15 J=8 Hz), 7,12-7,56 (6H, m), 8,90 (IH, s), 9,40 (IH, br.s.), 10,42 (IH, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (5, DMSO-de): 2.00 (3H, s), 3.18 (IH, d, J = 18 Hz), 3.40 (IH, d, J = 18 Hz), 4, 64 (IH, d, J = 12 Hz), 4.98 (2H, m), 5.60 (IH, m), 5.78 (IH, d, J = 8 Hz), 7.04 (IH, d, 15 J = 8 Hz), 7.12-7.56 (6H, m), 8.90 (IH, s), 9.40 (IH, br.s.), 10.42 (IH, d , J = 8 Hz).
Die Verbindungen, die in diesem Beispiel erhalten wurden, werden weiter unten für die antibakteriellen Aktivitäten in 20 vitro eingesetzt. The compounds obtained in this example are used below for the antibacterial activities in 20 vitro.
Beispiel 10 Example 10
7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-25 carboxylsäure und deren Natriumsalze a) 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid 7ß- [D-2- (7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-25 carboxylic acid and its sodium salts a) 7,8- Dihydroxychromone-3-carbonyl chloride
Eine Mischung von 6,6 g 7,8-Dihydroxychromon-3-carbo-xylsäure (30 mmol) und 25 ml Thionylchlorid wurden 1 30 Stunde lang riickflussiert, worauf das überschüssige Thionylchlorid entfernt wurde. Nach der Zugabe von Benzol zum Rückstand wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in n-Hexan aufgenommen. Erhalten wurden so 7,2 g der gesuchten Titelsubstanz. A mixture of 6.6 g of 7,8-dihydroxychromone-3-carboxylic acid (30 mmol) and 25 ml of thionyl chloride was refluxed for 30 hours, after which the excess thionyl chloride was removed. After adding benzene to the residue, the mixture was evaporated to dryness and the residue was taken up in n-hexane. This gave 7.2 g of the title substance sought.
35 35
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 1775,1660,1620 IR spectrum (cm-1; Nujol): 1775, 1660, 1620
b) 7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- b) 7β- [D-2- (7,8-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
40 carboxylsäure 40 carboxylic acid
17,3 ml N,0-Bis(Trimethylsilyl)acetamid wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4,8 g 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure in 200 ml Äthylacetat bei 2°C 45 gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2°C abgekühlt. Zur abgekühlten Lösung wurden nun 2,4 g des unter a) erhaltenen Säurechlorids zugegeben. Die Reaktionslösung wurde nun 4 Stunden lang bei 2°C gerührt und dann in 800 ml eisgekühlter 50 0,5 N Salzsäurelösung gegossen. Die verdünnte Lösung wurde nun in einem Eisbad 30 Minuten lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen konnten 6,5 g des rohen Produktes ausgewogen werden. Ein Teil der Auswaage, 55 nämlich 5,6 g, wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in 200 ml Methanol aufgerührt und dann wiederum abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 30 ml aufkonzentriert, und die dabei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Nach Waschen mit Methanol und Äthyläther wurden 60 1,2 g der gesuchten Säure ausgewogen. 17.3 ml of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide was added dropwise to a stirred suspension of 4.8 g of 7β- [D-2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem -4-carboxylic acid in 200 ml of ethyl acetate at 2 ° C 45. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then cooled to 2 ° C. 2.4 g of the acid chloride obtained under a) were then added to the cooled solution. The reaction solution was then stirred at 2 ° C. for 4 hours and then poured into 800 ml of ice-cooled 50 0.5 N hydrochloric acid solution. The diluted solution was then stirred in an ice bath for 30 minutes. The solid which precipitated out was filtered off and washed with water. After drying, 6.5 g of the crude product could be weighed out. A portion of the weight, 55 namely 5.6 g, was stirred in 200 ml of methanol at room temperature for 2 hours and then filtered off again. The filtrate was concentrated to a volume of 30 ml, and the crystals thereby precipitated were filtered off. After washing with methanol and ethyl ether, 60 1.2 g of the acid sought were weighed out.
Schmelzintervall: 220-250°C (Zersetzung) Melting interval: 220-250 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C28H23N3O12S Elemental analysis: for C28H23N3O12S
es Ber.: C 53,76%; Gef.: C 50,34%; es calc .: C 53.76%; Found: C 50.34%;
H 3,71%; H 3,78%; H 3.71%; H 3.78%;
N 6,72% N 6,34% N 6.72% N 6.34%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 3250,1770,1720,1665, 1615 IR spectrum (cm-1; Nujol): 3250.1770.1720.1665, 1615
11 11
645905 645905
NMR-Spektrum (S, DMSO-de): 2,04 (3H, s), 3,48 (2H, m), 4,68 (IH, d, J= 14 Hz), 5,00 (1H, d, J= 14 Hz), 5,04 (1H, d, J=5 Hz), 5,76 (2H, m), 6,75 (2H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,94 (1 H, s), 9,38 (1 H, d, J=8 Hz), 10,24 (1H, d, J=8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (S, DMSO-de): 2.04 (3H, s), 3.48 (2H, m), 4.68 (IH, d, J = 14 Hz), 5.00 (1H, d , J = 14 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5 Hz), 5.76 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.94 (1 H, s), 9.38 (1H, d, J = 8 Hz), 10.24 (1H, d, J = 8 Hz).
c) Natriumsalz der Verbindung aus b) c) sodium salt of the compound from b)
Gemäss der Methode, die im Beispiel 4, Schritt c), beschrieben ist, wurden 623 mg des gesuchten Salzes aus 626 mg der oben unter b) erhaltenen Säure ausgewogen. Schmelzintervall: 210-230°C (Zersetzung) According to the method described in Example 4, step c), 623 mg of the salt sought were weighed out of 626 mg of the acid obtained under b) above. Melting interval: 210-230 ° C (decomposition)
Elementaranalyse: für C2sH22N3NaOi2S Elemental analysis: for C2sH22N3NaOi2S
Ber.: C 51,93%; H 3,42%; N 6,49% Calc .: C 51.93%; H 3.42%; N 6.49%
Gef.: C 49,46%; H 3,88%; N 6,67% Found: C 49.46%; H 3.88%; N 6.67%
IR-Spektrum (cm-1; Nujol): 3250,1770,1670,1620 IR spectrum (cm-1; Nujol): 3250.1770.1670.1620
NMR-Spektrum (8, DMSO-de): 2,02 (3H, s), 3,24(IH, d, J= 18 Hz), 3,44(IH, d, J=18 Hz), 4,80 (IH, d, J= 12 Hz), 4,94 (IH, d, J=4,5 Hz), 5,04(IH, d, J= 12 Hz), 5,68 (2H, m), 6,76 (2H, d, J=8 Hz), 7,00 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,46 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,88 (IH, s), 9,02 (4H, bs), 10,36 (ÎH, d, J=8 Hz). NMR spectrum (8, DMSO-de): 2.02 (3H, s), 3.24 (IH, d, J = 18 Hz), 3.44 (IH, d, J = 18 Hz), 4, 80 (IH, d, J = 12 Hz), 4.94 (IH, d, J = 4.5 Hz), 5.04 (IH, d, J = 12 Hz), 5.68 (2H, m) , 6.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (IH , d, J = 8.5 Hz), 8.88 (IH, s), 9.02 (4H, bs), 10.36 (ÎH, d, J = 8 Hz).
Auch die Verbindungen dieses Beispiels wurden in weiteren Untersuchungen betreffend ihrer antibakteriellen Aktivitäten in vitro getestet. The compounds of this example were also tested in further studies regarding their antibacterial activities in vitro.
Die antibakterielle Wirkung wurde nach der folgenden Methode untersucht: The antibacterial effect was examined according to the following method:
Die minimale Inhibitionskonzentration (MIC) wurde gemäss der Standard Agar Verdünnungsmethode der Japan Society of Chemotherapy bestimmt. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined according to the standard agar dilution method of the Japan Society of Chemotherapy.
Die Verbindungen aus den Beispielen 1,2,3,4,9 und 10 wurden in sterilisiertem Wasser aufgelöst. Die Verbindungen s aus den Beispielen 7 und 8 wurden in einer Mischung aus Aceton-Wasser im Verhältnis 1:1 aufgelöst. Die Vergleichsverbindungen, d.h. Cephaloglycin und Cephalexinmonohy-drat, wurden in einer 3%igen Natriumhydrogencarbonatlö-sung aufgelöst. The compounds from Examples 1, 2, 3, 4, 9 and 10 were dissolved in sterilized water. The compounds s from Examples 7 and 8 were dissolved in a mixture of acetone-water in a ratio of 1: 1. The comparison compounds, i.e. Cephaloglycin and cephalexin monohydrate were dissolved in a 3% sodium hydrogen carbonate solution.
io Serielle, zweifache Verdünnungen wurden von den obigen Lösungen hergestellt. Serial, two-fold dilutions were made from the above solutions.
Je ein ml Aliquot von jeder Verdünnung wurden mit 9 ml Heart Influsion Agar oder Müller Hinton Agar in Petrischalen gegeben. Die Agar-Platten enthielten also die erfin-15 dungsgemässen Verbindungen in seriell verdünnten Konzentrationen. Nach dem Aushärten des Agars wurden die entsprechenden Platten in Inkubatoren bei 37°C gegeben. Darin wurden die Platten 1,5 bis 2 Stunden lang belassen, wobei eine Öffnung im Inkubator die vollständige Verdampfung 20 des Acetons aus den Agar-Platten erlaubte. One ml aliquot of each dilution was placed in Petri dishes with 9 ml Heart Influsion Agar or Müller Hinton Agar. The agar plates thus contained the compounds according to the invention in serially diluted concentrations. After the agar had hardened, the corresponding plates were placed in incubators at 37 ° C. The plates were left therein for 1.5 to 2 hours, an opening in the incubator allowing the acetone to be completely evaporated from the agar plates.
Testorganismen wurden 18 Stunden lang bei 37°C in Trip-ticase Soya Kultur gezüchtet. Dann wurde die Kultur durch Zugabe von Salzlösung zu einer Konzentration von ungefähr 106 Organismuseinheiten pro ml verdünnt. Jede Agar-Platte 25 wurde nun mit einer bestimmten Menge Zell-Suspension beschickt. Die Platten wurden dann 18 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Anschliessend wurde der MIC-Wert bestimmt. Test organisms were grown in trip-ticase soy culture at 37 ° C for 18 hours. Then the culture was diluted by adding saline to a concentration of approximately 106 organism units per ml. Each agar plate 25 was now loaded with a certain amount of cell suspension. The plates were then incubated at 37 ° C for 18 hours. The MIC value was then determined.
Die MIC-Werte der Verbindungen aus den Beispielen 1,2, 3,4,9 und 10 wurden in Form ihrer Natriumsalze und die 30 Verbindungen der Beispiele 7 und 8 in Form ihrer freien Carboxylsäure bestimmt. The MIC values of the compounds from Examples 1, 2, 3, 4, and 10 were determined in the form of their sodium salts and the 30 compounds of Examples 7 and 8 in the form of their free carboxylic acid.
Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengestellt. The results are summarized in Table 2.
MIC (ixg/ml) Tabelle 2 MIC (ixg / ml) Table 2
Testverbindungen Testbakterien Test compounds test bacteria
Staphylococcus Escherichia coli Klebsiella Proteus morganii Pseudomonas Serratia marcescens " Staphylococcus Escherichia coli Klebsiella Proteus morganii Pseudomonas Serratia marcescens "
aureus pneumoniae aeruginosa aureus pneumoniae aeruginosa
209 P NIHJ EK-6 EP-14 EP-172 ES-75 209 P NIHJ EK-6 EP-14 EP-172 ES-75
1* 1*
3,13 3.13
1,56 1.56
^0,1 ^ 0.1
50 50
0,8 0.8
0,4 0.4
2** 2 **
6,25 6.25
12,5 12.5
0,2 0.2
100 100
3,13 3.13
6,25 6.25
3* 3 *
1,56 1.56
0,8 0.8
^0,1 ^ 0.1
12,5 12.5
0,8 0.8
0,2 0.2
4** 4 **
3,13 3.13
3,13 3.13
0,2 0.2
50 50
3,13 3.13
3,13 3.13
7* 7 *
1,56 1.56
0,8 0.8
^0,1 ^ 0.1
3,13 3.13
1,56 1.56
0,8 0.8
8** 8th**
6,25 6.25
3,13 3.13
0,4 0.4
25 25th
3,13 3.13
25 25th
9* 9 *
1,56 1.56
3,13 3.13
0,2 0.2
12,5 12.5
1,56 1.56
1,56 1.56
10** 10 **
0,8 0.8
12,5 12.5
0,2 0.2
100 100
1,56 1.56
100 100
Cephaloglycin*,** Cephaloglycine *, **
0,8 0.8
3,13 3.13
1,56 1.56
25 25th
>100 > 100
>100 > 100
Cephalexinmonohydrat Cephalexin monohydrate
1,56 1.56
6,25 6.25
3,13 3.13
>100 > 100
>100 > 100
>100 > 100
* Heart-lnfusionsagar ** Müiler-Hinton-Agar * Heart infusion agar ** Muiler-Hinton agar
Anwendung 1 Application 1
Eine Viore, die 125 mg des Natriumsalzes der 7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure enthielt wurde aseptisch verschlossen. Durch Zugabe von 5 ml destilliertem Wasser zum obigen Salz wurde eine fertige Injektionslösung erhalten. A vial containing 125 mg of the sodium salt of 7β- [D-2- (6,7-diacetoxychromone-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was sealed aseptically. A finished solution for injection was obtained by adding 5 ml of distilled water to the above salt.
Anwendung 2 Application 2
Tablette tablet
Natriumsalz der 7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carbo-xamido)-2-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsäure 250 mg Sodium salt of 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 250 mg
Kristalline Cellulose Kalziumsalz der Carboxymethylcellulose Kalziumstearat fio Einheitstablette Crystalline cellulose calcium salt of carboxymethyl cellulose calcium stearate fio unit tablet
80 mg 80 mg
38 mg 2 mg 370 mg 38 mg 2 mg 370 mg
Die Tablette wurde aufgrund der obigen Formulierung mittels konventioneller Methoden hergestellt. The tablet was made by conventional methods based on the above formulation.
65 Anwendung 3 Tablette 65 Use 3 tablets
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- 7ß- [D-2- (6,7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-
645905 645905
carboxylsäure 250 mg carboxylic acid 250 mg
Kristalline Cellulose 80 mg Kalziumsalz der Crystalline cellulose 80 mg calcium salt of
Carboxymethylcellulose 38 mg Carboxymethyl cellulose 38 mg
Kalziumstearat 2 mg Calcium stearate 2 mg
Einheitstablette 370 mg Unit tablet 370 mg
Die Tablette wurde aufgrund der obigen Formulierung mittels konventioneller Methoden hergestellt. The tablet was made by conventional methods based on the above formulation.
B B
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