DE2431357A1

DE2431357A1 - PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD FOR TREATMENT OF LIVER DISEASES

Info

Publication number: DE2431357A1
Application number: DE19742431357
Authority: DE
Inventors: Giorgio Ferrari
Original assignee: SIMES
Current assignee: SIMES
Priority date: 1973-07-05
Filing date: 1974-06-29
Publication date: 1975-01-30
Also published as: FR2235683A1; IT1050371B; GB1472086A; BE817252A; FR2235683B1

Description

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PatentanwältePatent attorneys

Dipl.-lng. P. WirrK .Dipl.-Ing. P. WirrK.

Dr. V. Schmied -KovrarzikDr. V. Schmied -Kovrarzik

Dip!, ing. G. DannenbargDip !, ing. G. Dannenbarg

Dr. P. Weinhold, Dr. D. GudelDr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel

'6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir. '6 Frankfurt / M., Gr. Eschenheimer sir.

Firma SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A. Mailand, ItalienSIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A. Milan, Italy

Pharmazeutisches Präparat - Pharmaceutical preparation -

Die Erfindung bezieht sich auf ein Präparat aus zwei verschiedenen Bestandteilen, das pharmazeutische Eigenschaften zur Behandlung von Leberkrankheiten aufweist»The invention relates to a preparation of two different Ingredients that have pharmaceutical properties for the treatment of liver diseases »

Die Erfindung betrifft Präparate, dieThe invention relates to preparations that

a) Silimarin (7~chromanol-3'-methyltaxifolin)a) Silimarin (7 ~ chromanol-3'-methyltaxifolin)

b) Cyriarin (1,5-Dikaffee-Ester der Chinasäure) enthalten·b) Cyriarin (1,5-dicaffee ester of quinic acid) contain·

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Die Verhältnisse zwischen den Anteilen der aktiven Bestandteile im erfindungsgemäßen Präparat sind auch in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Verabreichungsform verschieden, d.h. je nachdem es sich um Tabletten, Sirup oder Kapseln usw. handelt.The ratios between the proportions of the active ingredients in the preparation according to the invention are also dependent different from the pharmaceutical form of administration, i.e. depending on whether it is tablets, syrup or capsules, etc. acts.

Z.B. kann das Verhältnis a) : b) zwischen 1:1 und 1:2 liegen.For example, the ratio a): b) can be between 1: 1 and 1: 2.

Innerhalb dieser Verhältnisse kann die Konzentration des Bestandteiles a) zwischen einer unteren und einer oberen Grenze von 25 bzw. 250 Gewichtsteilen liegen, während diese Grenzen für den Bestandteil b) 50 bzw. 500 Gewichtsteile betragen. Das Gewicht der Bestandteile versteht sich in mg ausgedrückt und ist auf eine einzelne therapeutische Dosis, soweit esThe concentration of the constituent can be within these ratios a) lie between a lower and an upper limit of 25 and 250 parts by weight, respectively, while these limits for component b) 50 or 500 parts by weight. The weight of the ingredients is expressed in mg and is based on a single therapeutic dose, insofar as it is

handelt sich um Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Bonbons oder auf eine einzelne therapeutische Dosis bezogen, die einer Lösung oder Suspension entnommen v/erden kann, wenn es sich um Sirup, Körnchen, Suspension usw. handelt-.are administration forms such as tablets, capsules, candies or referred to a single therapeutic dose that can be taken from a solution or suspension, if any syrup, granules, suspensions, etc.

Mit anderen Worten, die genaue, die optimale therapeutische Wirkung liefernde Menge wird in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren bestimmt, wie die spezifisch angewandte pharmazeutische Verabreichungsform, die Aufmachung und gemäß den Zwekken und der Art der beabsichtigten therapeutischen Behandlung im Rahmen der weiter unten gemachten Ausführungen.In other words, the exact amount which will provide the optimal therapeutic effect will depend on various Factors such as the specific pharmaceutical dosage form used, the presentation and purposes and the type of intended therapeutic treatment in the context of the explanations given below.

Bei den angeführten Beispielen werden spezifische Belehrungen erteilt für die Anwendung der Verhältnisse zwischen den passenden Dosen der wirksamen Bestandteile.In the examples given, specific instructions are given for the application of the relationships between the appropriate ones Doses of the active ingredients.

Das erfindungsgemäße Präparat verdient ein besonderes therapeutisches Interesse, da es syner^etische Wirkungen zeigt.The preparation according to the invention deserves a special therapeutic one Interest as it shows synergistic effects.

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Das Silimarin entwickelt eine leberschützende Wirkung. Es wirkt auf die Membrane der Leberzelle und auf die innere Membrane der Kleinorgane des Cytoplasmas, indem es die bei Lebererkrankungen gestörten Fimktionsfähigkeiten wieder herstellt und ihre einzelnen Funktionen der Metabolie, Synthese und Entgiftung wieder auf den Normalzustand bringt·The Silimarin develops a liver-protecting effect. It acts on the membrane of the liver cell and on the inner membrane of the small organs of the cytoplasm by causing the Liver disease restores impaired functional abilities and brings its individual functions of metabolism, synthesis and detoxification back to normal

Diese auf Zellenniyeau durch das Silimarin ausgeübte Wirkung äußert sich mit einer pharmakologisch durch geeignete Versuche feststellbaren leberentgiftenden Tätigkeit. Aus diesen Versuchen geht hervor, daß das Silimarin vermag, die Sterblichkeit bei gewissen, versuchsweise mit Stoffen vergifteten Tieren herabzusetzen, die spezifisch für die Leberzellen lädierend wirken, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder aktive Giftstoffe des Knollenblätterpilzes.This effect exerted on Zellenniyeau by the Silimarin expresses itself pharmacologically by suitable experiments detectable liver detoxifying activity. These experiments show that the Silimarin is capable of reducing mortality in certain animals that have been poisoned with substances that are specifically harmful to the liver cells act, such as carbon tetrachloride or active toxins of the death cap mushroom.

Das Cynarin bewirkt eine Anregung der IPunktionsfähigkeit der Leberzellen, welche sich in einer Zunahme der Gallenabsonderung äußert. Auch diese Wirkung läßt sich durch passende, pharmakologische Tests nachweisen. Die Steigerung der Gallenabsonderung bringt eine stärkere Ausscheidung von Pigmenten und Gallensalzen sowie des Cholesterins mit sich.The cynarin stimulates the functionality of the liver cells, which results in an increase in the secretion of bile expresses. This effect can also be demonstrated by suitable pharmacological tests. The increase in Bile secretion leads to a greater excretion of pigments and bile salts as well as cholesterol.

Es hat sich erwiesen, daß die Kombination der beiden Wirkstoffe nach den Richtlinien der Erfindung eine intensivere, synergetische, durchgreifende pharmakologische Wirkung aufweist, Diese Wirkung besteht in einer früheren Wiederaufnehme der Leberfunktion, wie die Clearanceproben des Tetrabromsulfonphthaleins sowie die zu diesem Vorhaben in der Regel verwendeten Proben, v/ie etwa die mit den Kurzzeichen SGOT und SGPTIt has been shown that the combination of the two active ingredients according to the guidelines of the invention a more intensive, has a synergetic, radical pharmacological effect, this effect consists in an earlier resumption of the Liver function, such as the clearance samples of the tetrabromosulfonphthalein as well as the samples usually used for this project, v / ie for example those with the abbreviations SGOT and SGPT

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bezeichneten (Glutamin-Oxalessig-Transaminase, Glutamin-Pyruvin-rTransaminase) zeigen.designated (glutamine-oxaloacetic transaminase, glutamine-pyruvine-transaminase) demonstrate.

Pharmakologxsche Versuche sind mit Kombination von Silimarin und Cynarin in Form" von Tabletten durchgeführt worden, die folgende Zusammensetzung haben:Pharmacological experiments are with the combination of Silimarin and cynarin in the form of "tablets, which have the following composition:

Silimarin . 50 mgSilimarin. 50 mg

Cynarin . 50 mgCynarin. 50 mg

Stärke, Laktose und Magnesiumstearat q.s. bis 250 mg.Starch, lactose and magnesium stearate q.s. up to 250 mg.

Das Präparat wurde auf chronische Toxizität beim Hund während eines Jahres geprüft.The preparation was tested for chronic toxicity in dogs during checked one year.

Es wurden dabei zwei Dosen von 40 bzw. 200 mg/kg täglich per os an zwei Hundegruppen von je 3 Männchen und 3 Weibchen verabreicht. Die erzielten Ergebnisse haben bewiesen, daß die langanhaltende Verabreichung von Tabletten des erfindungsgemäßen Präparates in 10-bis 50mal höheren Dosen als für die Behandlung von Menschen angezeigt, von den Versuchstieren gut vertragen wurde.There were two doses of 40 and 200 mg / kg per day per day os administered to two groups of dogs of 3 males and 3 females each. The results obtained have proven that the long-term administration of tablets of the invention Preparation in doses 10 to 50 times higher than for that Treatment indicated by humans was well tolerated by the experimental animals.

Keines der Versuchstiere starb während der Behandlung, noch zeigte nennenswerte Störungen. Die Aufnahmen des Körpergewichtes und des Blutbildes brachten keine bedeutenden Veränderungen gegenüber den Kontrolltieren. Auch die morphologische und histologische Untersuchung der Hauptorgane hat keine der durchgeführten Behandlung zuzuschreibenden Veränderungen gezeigt.None of the test animals died during the treatment, nor showed any significant disturbances. The recordings of body weight and the blood count did not show any significant changes compared to the control animals. Also the morphological and histological examination of the main organs did not reveal any changes attributable to the treatment carried out shown.

Die klinischen Versuche haben gezeigt, daß gegenüber den einzeln verabreichten Wirkstoffon die Kombination derselben auch bei der menschlichen Pathologie stärker wirkt und daß sie eine·The clinical trials have shown that the combination of the same also applies to the individually administered active ingredients has a stronger effect on human pathology and that it has a

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synergetische Aktion ausübt. Das geht aus der geringeren, für die Behandlung erforderlichen Dosis und der Kürzung der Krankheitsdauer deutlich hervor. Darüberhinaus bestätigen auch die Tests über Ifunktionsfähigkeit der Leber die stärkere Wirkung der Wirkstoffkombination.exerts synergetic action. This is due to the lower dose required for the treatment and the reduction in the duration of the illness clearly. In addition, the tests on the functionality of the liver also confirm the stronger effect the combination of active ingredients.

Des weiteren stellte sich heraus, da^rß diese Kombination eine bessere Behandlung der Leberkrankheit ermöglicht, da neben dem eine antitoxische, leberschützende Wirkung ausübenden Silimarin gleichzeitig das Cynarin verabreicht wird, das die spezifische Tätigkeit der Leberzelle anregt.Furthermore, it was found as ^r ß this combination better treatment of liver disease possible because in addition to the anti-toxic, liver protective effect exerting Silimarin simultaneously cynarin is administered that stimulates the specific activity of the liver cell.

Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat für die Behandlung folgender Krankheitszustände besonders angezeigt ist: akute, infektiöse und toxische Leberentzündungen, Angiocholitis, Gallensteinbildungen, Leberzirrhose, Lebersteatose. It was found that the preparation according to the invention for the treatment of the following diseases is particularly indicated: acute, infectious and toxic liver inflammation, Angiocholitis, gallstone formation, liver cirrhosis, liver steatosis.

Eine mittlere Tagesdosis des Präparates enthält 150 bis 300 mg Silimarin und 150 bis 600 mg Cynarin und wird per os verabreicht. Die Behandlung beginnt mit einer dreimal im Tag einzunehmenden Dosis von 1 oder 2 Tabletten (Beispiel 1 oder 2). Nach 7 Tagen dieser Behandlung kann die Dosis gegebenenfalls auf nur 1 Tablette dreimal täglich herabgesetzt werden.An average daily dose of the preparation contains 150 to 300 mg of silimarin and 150 to 600 mg of cynarin and is administered orally. Treatment begins with a dose of 1 or 2 tablets three times a day (example 1 or 2). After 7 days of this treatment, the dose may be reduced if necessary be reduced to just 1 tablet three times a day.

Die Behandlung muß sich zumindest über 4· Wochen erstrecken, kann aber nötigenfalls für mehrere Monate fortgesetzt v/erden.The treatment must last at least 4 weeks, but can be continued for several months if necessary.

Die klinischen Tests haben gezeigt, daß das Präparat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vom Patienten ausgezeichnet toleriert wird und daß es keinerlei ungünstige Hebenauswirkungen verursacht.The clinical tests have shown that the preparation in the composition according to the invention is excellent for the patient tolerated and that there is no adverse lifting effect whatsoever caused.

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In der folgenden Tabelle sind die therapeutischen Ergebnisse der Behandlung mittels einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Präparates (Spalte A) eingetragen. Die Spalten B und G zeigen die erreichten Ergebnisse bei Anwendung handelsüblicher Präparate des Silimarins bzw. Cynarins.The following table shows the therapeutic results of the treatment by means of an embodiment of the invention Preparation (column A). Columns B and G show the results achieved using commercially available Preparations of Silimarin or Cynarin.

Die Tabelle belegt statistisch die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Präparates bei Anwendung bei den oben angeführten Krankheitsfällen' und vor allem die dabei erzielte synergetische Wirkung. Dazu muß noch die hohe Anzahl der damit behandelten Patienten sowie die Tatsache berücksichtigt werden, daß die Behandlung unter streng vergleichbaren Verhältnissen erfolgte·The table proves statistically the superiority of the invention Preparation when used in the above-mentioned cases of illness' and especially the synergetic one achieved thereby Effect. In addition, the high number of patients treated with it as well as the fact must be taken into account that the treatment was carried out under strictly comparable conditions

Es wurde außerdem überraschenderweise festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat durchaus befriedigende Ergebnisse bei Leberzirrhose zeitigt, welche Krankheit bekanntlich eine hohe Widerstandsfähigkeit gegen jede sonstige therapeutische Behandlung aufweist.It was also found, surprisingly, that the preparation according to the invention gave entirely satisfactory results in cirrhosis of the liver, which disease is known to have a high resistance to any other therapeutic one Having treatment.

Von insgesamt 20 an dieser hartnäckigen Krankheit Leidenden zeigten 10 nach der Behandlung gute (50$), 6 zufriedenstellende Ergebnisse (30$) und nur 4 blieben unbeeinflußt.Out of a total of 20 sufferers from this persistent disease, 10 showed good ($ 50) and 6 satisfactory after treatment Results ($ 30) and only 4 were unaffected.

Die Erfindung umfaßt auch die galenische Zusammensetzung des neuen für mündliche Verabreichung geeigneten Präparates, d.h. Tabletten, Bonbons, Kapseln, Sirupe.The invention also includes the galenic composition of the new preparation suitable for oral administration, i. Tablets, candies, capsules, syrups.

Um diese pharmazeutischen Präparate herzustellen, wird das Gemisch der Wirkstoffe mit denselben sich inert verhaltenden, physiologisch geeigneten, anorganischen und organischen Füllstoffen verarbeitet, die in der Regel zu solchen·Zwecken ver-In order to produce these pharmaceutical preparations, the mixture of active ingredients is mixed with the same inert, physiologically suitable, inorganic and organic fillers processed, which are usually used for such purposes

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wendet werden. Beispiele für solche Füllstoffe sind: Stärke, Laktose, MethylZellulose, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Glyzerin, Glykole, Alkohole, Polyglykole, Stearinsäure u.a.m.. Die Präparate können außerdem geeignete süßende und/oder aromatisierende und/oder färbende Zusatzstoffe enthalten.be turned. Examples of such fillers are: starch, Lactose, methyl cellulose, talc, polyvinylpyrrolidone, glycerine, Glycols, alcohols, polyglycols, stearic acid, etc. The preparations can also contain suitable sweetening and / or flavoring agents and / or contain coloring additives.

Nachfolgende Beispiele gelten für die Erfindung als ErklärungThe following examples serve as an explanation of the invention

nicht aber als Einschränkung.but not as a restriction.

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Beispiel 1example 1 50 mg50 mg Jede Tablette enthält:Each tablet contains: 50 mg50 mg SilimarinSilimarin • 80 mg• 80 mg CynarinCynarin 10 mg10 mg Stärkestrength *
55 mg *
55 mg Amia'el®Amia'el® 5 mg5 mg Laktoselactose MagnesiumstearatMagnesium stearate

Die für die Herstellung von 10.000 Tabletten des hier oben verzeichneten Präparates erforderlichen Anteile an Silimarin und Cynarin werden abgewogen und durch Mahlen in einer Kugelmühle auf gleichmäßige Körnung gebracht. Dies somit erhaltene Pulver wird mit Stärke und Laktose vermengt und das entstandene Gemisch in eine Pulvermischmaschine eingeführt, die solange gedreht wird, bis die Verteilung der Wirkstoffe in den Füllstoffen gleichmäßig ist. Separat wird mit Amijel und lauwarmem V/asser ein Gel vorbereitet und mit diesem Gel wird das aus der Mischmaschine entnommene Pulver zusammengeknetet und daraus ein Granulat hergestellt. Dies erzielt man mit einer Granuliermaschine, in die die Knetmasse eingeführt wird.The ones listed above for the production of 10,000 tablets The proportions of silimarin and cynarin required for the preparation are weighed out and milled in a ball mill brought to an even grain. The powder thus obtained is mixed with starch and lactose and the resulting mixture introduced into a powder mixing machine, which is rotated until the active ingredients are distributed in the fillers is even. Separately with Amijel and lukewarm Before a gel is prepared and with this gel the powder removed from the mixer is kneaded together and made from it a granulate produced. This is achieved with a granulating machine into which the kneading material is introduced.

Das Granulat läßt man im Heißluftschrank bis zu einer Restfeuchtigkeit von 39° austrocknen. Vom Granulat wird der Staub durch Schwingen entfernt. Dem Granulat wird dann Magnesiumstearat zugesetzt und dann wird es in einer Tablettiermaschine mit passendem Stempel zu Tabletten von 250 mg Gewicht geformt. In diesen Tabletten ist das gegenseitige Verhältnis der beiden Wirkstoffe 1:1.The granules are allowed to dry out in a hot air oven to a residual moisture level of 39 °. The dust is removed from the granulate by vibrating. Magnesium stearate is then added to the granulate and then it is shaped into tablets weighing 250 mg in a tabletting machine with a suitable punch. In these tablets, the mutual ratio of the two active ingredients is 1: 1.

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Beispiel 2Example 2 100100 mgmg Jede Tablette enthält:Each tablet contains: 200200 mgmg SilimarinSilimarin 120120 mgmg CynarinCynarin 2020th mgmg Stärkestrength ' 50'50 mgmg Amijel ^Amijel ^ 1010 mgmg Laktoselactose Magne siuinst earatMagne siuinst earat

Es wird wie bei Beispiel 1 verfahren.The procedure is as in example 1.

Das Granulat wird in einer Tablettiermaschine mit passendem Stempel zu Tabletten von 500 mg Gewicht geformt. In den so hergestellten Tabletten beträgt das gegenseitige Verhältnis der beiden Wirkstoffe 1 : 2.The granules are shaped into tablets weighing 500 mg in a tablet machine with a suitable punch. In the so manufactured tablets, the mutual ratio of the two active ingredients is 1: 2.

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Claims

PATENT CLAIMS

Pharmaceutical preparation for the treatment of liver diseases, characterized in that it is Silimarin and contains cynarin as active ingredients at the same time.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that these active ingredients are contained therein in a weight ratio of 1: 1 to 1: 2.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 2, characterized characterized in that the concentration of SiIimarins is 25 to 250 parts by weight and that the concentration des cynarin is 50 to 500 parts by weight for each therapeutic dose.

4-. Pharmaceutical preparation according to any one of the preceding claims in a form to be taken directly per os.

« Characterized in that a combination of Silimarin and Cynarin is administered to the patient, in which these active ingredients are contained in a ratio of 1: 1 to 1: 2, the concentration of the Silimarin 25-250 mg, that of the Cynarin 50-500 mg ^ o carries.

6. The method according to claim 5s el a ^^ iu rch marked net that the mean total dose of the above combination is 150 contains up to 300 mg oilimarinxtfnd 150 to 600 mg cynarin.

7. The method according to / Änspruch 6, thereby marked, üpß the administration of the combined P: eäparates from

and cynarin daily for at least 4 weeks

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