DE243069C

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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

- M 243069 KLASSE Mp. GRUPPE- M 243069 CLASS GROUP Mp.

CHEMISCHE WERKE vorm. Dr. HEINRICH BYK in CHARLOTTENBURG.CHEMICAL WORKS vorm. Dr. HEINRICH BYK in CHARLOTTENBURG.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 6. Januar 1910 ab.Patented in the German Empire on January 6, 1910.

Unter den modernen Fiebermitteln nimmt das Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon (Pyramidon) eine hervorragende Stellung ein; es übertrifft an Wirksamkeit seine Grundsubstanz, das Dimethylphenylpyrazolon, um das Mehrfache. Indessen haftet ihm auch ein Nachteil an, welcher darin besteht, daß es leicht Collaps auslöst. Man sah sich daher von klinischer Seite veranlaßt, zur AufhebungAmong the modern antipyretic drugs, the dimethylaminodimethylphenylpyrazolone takes (Pyramidon) a prominent position; it is more effective than its basic substance, the dimethylphenylpyrazolone, several times. Meanwhile, he is also liable Disadvantage, which is that it easily causes collapses. So one saw each other clinically induced to cancel

ίο dieser Collapszustände oder zur Verhütung derselben Tonica zu verabreichen, welche vor allem auf das Herz stärkend einwirken. Als ein solches Tonicum wurde das Coffein benutzt. Aus diesem Grunde erschien es von Interesse, Verbindungen von Dialkylaminodimethylphenylpyrazolon und Coffein herzustellen, welche als Antipyretica und Antineuralgica zu verwerten wären und welche von dem Nachteil der Collapsgefahr frei wären.ίο these states of collapse or to prevent them To administer tonics, which mainly have a strengthening effect on the heart. as one such tonic was caffeine. For this reason it appeared from Interest in making compounds of dialkylaminodimethylphenylpyrazolone and caffeine, which could be used as antipyretic and antineuralgic agents and which would be free from the disadvantage of the risk of collapse.

Es zeigte sich, daß Verbindungen von Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon und Coffein nicht zu erhalten sind, auch die Salze des Dimethylaminodimethylphenylpyrazolons mit anorganischen Säuren liefern keine lösliche Verbindung mit dem Coffein. Z. B. ist salzsaures , oder Jodwasserstoff saures Dimethylarninodimethylphenylpyrazolon nicht imstande, das Coffein in Lösung zu bringen. Ebenso wirkungslos waren die Salze des Dimethylaminodimethylphenylpyrazolons mit organischen Säuren der Fettreihe, z. B. mit Essigsäure oder Ameisensäure. Demgegenüber wurde überraschenderweise gefunden, daß die Säuren der aromatischen' Reihe unter den Säuren in dieser Hinsicht eine Sonderstellung einnehmen, indem sie mit Dialkylaminodimethylphenylpyrazolon und Coffein in Wasser sehr leicht lösliche Doppel verbindungen eingehen. Die Neigung zur Bildung dieser Verbindungen ist so groß, daß man die drei_; Komponenten in einer beliebigen Reihenfolge nur aufeinander einwirken zu lassen braucht, um sie zu erhalten. Es ist dabei nicht einmal nötig, die einzelnen Verbindungen in Lösung zu verwenden. Schüttelt man die drei Komponenten mit Wasser, so erfolgt bereits in der Kälte völlige Auflösung, und dies mit einer Menge Wasser, die für sich bei weitem nicht imstande wäre, sämtliche Komponenten einzeln zu lösen. Die auf diese Weise gewonnenen Lösungen bilden sich nur aus molekularen Verhältnissen der Komponenten, d. h. aus je einem Molekül.It was found that compounds of dimethylaminodimethylphenylpyrazolone and caffeine cannot be obtained, and the salts of dimethylaminodimethylphenylpyrazolone with inorganic acids also do not provide a soluble compound with the caffeine. For example, hydrochloric acid or acidic hydrogen iodide, dimethylaminodimethylphenylpyrazolone, is unable to dissolve the caffeine. The salts of Dimethylaminodimethylphenylpyrazolons with organic acids of the fatty series, z. B. with acetic acid or formic acid. In contrast, it was surprisingly found that the acids of the aromatic 'series occupy a special position among the acids in that they form double compounds which are very easily soluble in water with dialkylaminodimethylphenylpyrazolone and caffeine. The tendency towards the formation of these connections is so great that the three _; Components only need to act on one another in any order in order to obtain them. It is not even necessary to use the individual compounds in solution. If the three components are shaken with water, complete dissolution already takes place in the cold, and this with an amount of water that would by far not be able to dissolve all the components individually. The solutions obtained in this way are only formed from the molecular proportions of the components, ie from one molecule each.

Verwendet man von den schwer löslichen Komponenten die eine oder andere im Überschuß, so bleibt der Überschuß ungelöst,zurück, ι Molekül Dimethylaminodimethylphenyl-' pyrazolon und 1 Molekül Säure vermögen z. B. nur ^i Molekül Coffein aufzulösen bei Gegenwart von wenig Wasser. Gibt man weitere Mengen von Coffein hinzu, so bleiben sie ungelöst zurück. Ebenso kann nur die Säure, falls sie schwer löslicher Natur ist, in nicht größerer als molekularer Menge angewandtIf one uses one or the other of the poorly soluble components in excess, so the excess remains undissolved, behind, ι molecule of dimethylaminodimethylphenyl- ' Pyrazolon and 1 molecule of acid are capable of z. B. only dissolve ^ i molecule of caffeine at Presence of little water. If you add more caffeine, they stay back unsolved. Likewise, only the acid, if it is sparingly soluble in nature, cannot act greater than molecular amount applied

werden. Auch das Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon muß in einem mindestens molekularen Verhältnis vorhanden sein. Ein Unterschuß bewirkt, daß von Coffein und schwer löslichen Säuren ein Teil ungelöst verbleibt, indem von beiden nur so viel in Lösung ging, wie der molekularen Menge an Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon entsprach. will. Also the dimethylaminodimethylphenylpyrazolone must be present in at least a molecular ratio. A deficit causes caffeine and A part of poorly soluble acids remains undissolved by only so much of the two in solution went as the molecular amount of dimethylaminodimethylphenylpyrazolone corresponded.

ίο Bei der praktischen Gewinnung solcher konzentrierter Lösungen sind die molekularen Mengen nicht mit mathematischer Genauigkeit notwendig zu befolgen, weil für jede der Komponenten natürlich noch die eigene Wasserlöslichkeit in Betracht kommt. Ist diese Löslichkeit der betreffenden Komponenten gering, so ist auch diese Menge, die über die molekulare Menge hinaus in Lösung geht, ebenfalls gering. Schüttelt man z. B. 235 g Di-ίο In the practical acquisition of such concentrated Solutions are the molecular quantities not necessary to obey with mathematical precision because for each of the Components, of course, their own water solubility also comes into consideration. Is this solubility of the components in question is low, this amount is also greater than the molecular one Amount goes into solution, also small. If you shake z. B. 235 g di-

ao methylarninodimethylphenylpyrazolon, 212 g Coffein und 138 g Salicilsäure mit 1 1 Wasser, so lösen sich diese molekularen Mengen rasch auf. Bei diesen Mengenverhältnissen sindao methylarninodimethylphenylpyrazolone, 212 g caffeine and 138 g salicilic acid with 1 1 water, so these molecular quantities dissolve quickly. These proportions are

, mehr als Spuren von Coffein nicht weiter in Lösung zu bringen. Löst man einen Überschuß in der Wärme auf, so kristallisiert er nach dem Erkalten wieder aus. Verwendet man für die. genannten Mengenverhältnisse ι V₂ 1 Wasser, so gelingt es, nur ungefähr Y₂₀ Molekül Coffein mehr in Lösung zu bringen. Nur das Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon, welches in mindestens molekularer Menge vorhanden sein muß, kann auch im Überschuß benutzt werden, entsprechend seiner großen Eigenlöslichkeit.not to dissolve more than traces of caffeine. If you dissolve an excess in the warmth, it crystallizes out again after cooling. If you use for the. mentioned quantitative ratios ι V ₂ 1 water, it is possible _{to bring only about Y 20 more} molecules of caffeine into solution. Only the dimethylaminodimethylphenylpyrazolone, which must be present in at least a molecular amount, can also be used in excess, in accordance with its high intrinsic solubility.

Als Säuren kommen nicht nur die einfachen Säuren der aromatischen Reihe, wie Benzoesäure und deren Homologe, in Betracht, sondern auch die verschiedenartigst substituierten aromatischen Säuren, auch Sulfosäuren, da es lediglich darauf ankommt, daß eine an einem Benzolkern oder analogen Kern von der Doppelbindungsart des Benzols gebundene Säuregruppe vorhanden ist. Deshalb sind mehrbasische Säuren gleichfalls verwendbar.The acids are not only the simple acids of the aromatic series, such as benzoic acid and their homologues, but also the variously substituted aromatic acids, including sulphonic acids, since it only matters that one on one Benzene nucleus or analog nucleus of the double bond type of benzene bound acid group is available. Therefore, polybasic acids can also be used.

Da die Säuren der Fettreihe in dem vorliegenden Sinne nicht reagieren, so ist es wahrscheinlich, daß die Möglichkeit zur Eingehung solcher Paarungen von dem Vorhandensein eines Kohlenwasserstoffrestes mit Doppelbindungen abhängig ist.Since the acids of the fatty series do not react in the present sense, so it is probable that the possibility of entering into such pairings from the existence of a hydrocarbon radical with double bonds is dependent.

Die neuen Verbindungen sind nicht nur in Gegenwart von Wasser, sondern auch durch Zusammenschmelzen und in Gegenwart von anderen Lösungsmitteln, wie Alkohol u. dgl., zu gewinnen, ebenso entstehen sie auch durch doppelte Umsetzung aus den Salzen der Komponenten. The new compounds are not only in the presence of water, but also through Melting together and in the presence of other solvents such as alcohol and the like, They are also created by double conversion from the salts of the components.

Durch Abdunsten des Lösungsmittels, am besten im Vakuum bei niedriger Temperatur, erhält man die neuen Produkte in fester Form.By evaporation of the solvent, preferably in a vacuum at a low temperature, you get the new products in solid form.

Sie zeichnen sich durch eine hohe Wasserlöslichkeit aus, welche gestattet, die Produkte auch subcutan und rektal anzuwenden.They are characterized by a high solubility in water, which allows the products can also be used subcutaneously and rectally.

Außer in Wasser sind die Verbindungen auch in Alkohol und Aceton löslich.In addition to water, the compounds are also soluble in alcohol and acetone.

Versucht man die festen Produkte aus einem Lösungsmittel umzukristallisieren, so gelingt das nicht; die Produkte sind nämlich in weitgehendem Maße dissoziiert, und je nach der Natur des Lösungsmittels, welches man benutzt, kristallisieren die schwer löslichen Komponenten zunächst teilweise aus.If you try to recrystallize the solid products from a solvent, you succeed not that one; namely, the products are largely dissociated, and depending on the The nature of the solvent that is used, the poorly soluble components crystallize initially partially off.

Die festen Produkte zeigen keinen scharfen Schmelzpunkt. Beim Erhitzen färben sie sich rasch dunkel und dissoziieren stark in ihre Komponenten. Die Lösungen geben mit Eisenchlorid eine violette Färbung.The solid products do not show a sharp melting point. They change color when heated quickly darken and strongly dissociate into their components. The solutions give with ferric chloride a purple tint.

Da gefunden wurde, daß die ungelösten genannten Komponenten bereits beim Zutritt von kaltem Wasser sehr rasch unter Reaktion zusammen in Lösung gehen, so ist es für viele Zwecke nicht nötig, die Doppelverbindungen aus ihren Lösungen zu gewinnen, sondern es sind auch Gemische der festen Komponenten zu verwenden. Für die Darstellung solcher Gemische, welche Lösungen mit den beschriebenen Eigenschaften liefern sollen, gilt bezüglich der Äquivalentverhältnisse dasselbe, was für die Darstellung der Lösungen ausgeführt ist.Since it was found that the undissolved components mentioned already on entry of cold water go into solution very quickly with reaction, so it is for many Purposes not necessary to gain the double connections from their solutions, but it Mixtures of the solid components should also be used. For the representation of such Mixtures which are intended to provide solutions with the properties described apply with regard to of the equivalent ratios is the same as that which was carried out for the representation of the solutions is.

Examples;

1. 235 Teile Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon, 212 Teile Coffein und 138 Teile Salicylsäure werden mit iooo Teilen blutwarmem Wasser geschüttelt, bis Lösung eingetreten ist. Wenn die Komponenten in feinkristallinischem Zustande vorhanden sind, ist dies nach einigen Minuten guten Schütteins erfolgt. Die Lösung wird nötigenfalls filtriert. Diese Lösungen sind als solche zu verwenden.1. 235 parts of dimethylaminodimethylphenylpyrazolone, 212 parts of caffeine and 138 parts of salicylic acid are shaken with 1000 parts blood-warm water until solution has occurred. If the components are in a finely crystalline state, this is after a few minutes of good shaking. The solution is filtered if necessary. These solutions are to be used as such.

Will man ein festes Produkt gewinnen, so wird die Lösung im Vakuum zur Trockne bei möglichst niedriger Temperatur eingedampft.If a solid product is to be obtained, the solution becomes dry in a vacuum evaporated at the lowest possible temperature.

Man kommt auch mit weniger Wasser zum Ziele, z. B. mit 750 Teilen. In diesem Falle wird zur Erzielung der Lösung schwach erwärmt. You can reach your goal with less water, e.g. B. with 750 parts. In this case is gently warmed to achieve the solution.

Das feste Produkt löst sich auch in kaltem Wasser leicht auf. 1 Gewichtsteil löst sich bereits in 2 Teilen Wasser.The solid product dissolves easily even in cold water. 1 part by weight dissolves already in 2 parts of water.

2. 235 Teile Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon, 122 Teile Benzoesäure und 212 Teile Coffein werden mit 1500 Teilen Wasser in der Kälte geschüttelt. Nachdem Lösung erfolgt ist, wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockne gebracht. 2. 235 parts of dimethylaminodimethylphenylpyrazolone, 122 parts of benzoic acid and 212 parts Caffeine is shaken in the cold with 1500 parts of water. After solution is done is filtered and the filtrate is brought to dryness in vacuo at low temperature.

3. 235 Teile Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon, 212 Teile Coffein und 166 Gewichtsteile Phtalsäure werden mit iooo Teilen schwach 3. 235 parts of dimethylaminodimethylphenylpyrazolone, 212 parts of caffeine and 166 parts by weight of phthalic acid become weak with 100 parts

angewärmtem Wasser geschüttelt, bis Lösung erfolgt ist. Die Lösung wird im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockne gebracht.warmed water shaken until solution is achieved. The solution is in vacuum at brought to dryness at a low temperature.

Claims

Patent-to sayings:

i. Process for the preparation of double compounds which are easily soluble in water of dialkylaminodimethylphenylpyrazolone and caffeine, consisting in that one to at least molecular amounts of the former, equimolecular amounts of caffeine and aromatic acids in the presence or absence a diluent can act.

2. Process for the preparation of mixtures, which in the presence of water strong solutions of double compounds from caffeine and dialkylaminodimethylphenylpyrazolone deliver, consisting in that one caffeine and dialkylaminodimethylphenylpyrazolone with aromatic acids in those specified in claim 1 Circumstances mixes.