DE2409648A1 - TESTOSTERONE-3-OXIME DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS A CONTRACTUAL POST COITUM - Google Patents
TESTOSTERONE-3-OXIME DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS A CONTRACTUAL POST COITUMInfo
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" Testosteron-3-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Verhütungsmittel post coitum n "Testosterone-3-oxime derivatives, process for their preparation and their use as a contraceptive post coitum n
Priorität: 1. März 1973, V.St.A., Nr. 337 236Priority: March 1, 1973, V.St.A., No. 337 236
Die Erfindung betrifft Testosteron-3-oxim-Derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to testosterone-3-oxime derivatives in general formula
OCOR2 OCOR 2
'srR3'sr R 3
R4ONR 4 ON
HOKHOK
(D(D
(HI)- *(HI)- *
HONHON
(II)(II)
(IV)(IV)
409837/1062409837/1062
2 "1 2 "1
OR1 OR 1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COR2 darstellt, in der Rp einen niederen Alkyl- oder Trihalogenalkylrest oder einen Cycloalkylrest oder eine Phenyl- oder Adamantylgruppe bedeutet, R-z einen niederen Alkinyl- oder Alkadienylrest oder einen Cycloalkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkylcarbamoylrest oder einen Cycloalkylrest und Rpeinen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I R^ kein Wasserstoff atom darstellt, wenn R2 eine Methylgruppe bedeutet, und R. kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R1- ein Wasserstoffatomin which R 1 is a hydrogen atom or the group -COR 2 , in which Rp is a lower alkyl or trihaloalkyl radical or a cycloalkyl radical or a phenyl or adamantyl group, Rz is a lower alkynyl or alkadienyl radical or a cycloalkyl radical, R ^ is a hydrogen atom, is a lower alkyl or alkylcarbamoyl radical or a cycloalkyl radical and Rp is a lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, where in the compounds of the general formula IR ^ does not represent a hydrogen atom when R 2 denotes a methyl group, and R. does not represent a hydrogen atom when R 1 - a hydrogen atom
bedeutet.means.
Für den Rest R2 kommen als niedere Alkylreste unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Heptyl- und Octylgruppe. Als Cycloalkylreste kommen cycloaliphatische.Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Trihalogenalkylreste sind Verbindungen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Trichlormethyl-, Tribrommethyl- und Trichlorbutylgruppe. Als niedere Alkinylreste kommen Verbindungen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Äthinyl-, Propinyl- und Butinylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkadienylreste sind Verbindungen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Propadienyl- oder Butadienylgruppe. Als CycloalkylresteFor the radical R 2 , the lower alkyl radicals are unbranched or branched radicals with 1 to 8 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, heptyl and octyl groups. Possible cycloalkyl radicals are cycloaliphatic radicals having 3 to 6 carbon atoms, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups. Specific examples of lower trihaloalkyl radicals are compounds having 1 to 5 carbon atoms, such as the trichloromethyl, tribromomethyl and trichlorobutyl groups. The lower alkynyl radicals are compounds with 2 to 5 carbon atoms, such as the ethynyl, propynyl and butynyl groups. Specific examples of lower alkadienyl radicals are compounds having 3 to 5 carbon atoms, such as the propadienyl or butadienyl group. As cycloalkyl radicals
409837/106?409837/106?
R, und Rr- kommen die gleichen Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie sie vorstehend für R2 angegeben sind. Die niederen Alkylreste R^ enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome, die niederen Alkylcarbamoylreste enthalten ebenfalls 1 bis 5 Kohlenstoff atome in der Alkylgruppe. Spezielle Beispiele sind die Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl- und Butylcarbamoylgruppe.R, and Rr- are the same radicals with 3 to 6 carbon atoms as are given above for R 2 . The lower alkyl radicals R ^ contain 1 to 5 carbon atoms, the lower alkylcarbamoyl radicals also contain 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group. Specific examples are the methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl and butyl carbamoyl groups.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entwederThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formulas I to V, which is characterized is that you can either
(a) das entsprechende Testosteron-Derivat der allgemeinen Formel VII(a) the corresponding testosterone derivative of the general formula VII
OCOR2 OCOR 2
(VII)(VII)
in der R2 und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit dem entsprechenden Hydroxylamin-salz in Gegenwart einer Base umsetzt oderin which R 2 and R, which have the preceding meaning, are reacted with the corresponding hydroxylamine salt in the presence of a base or
(b) Äthisteron oder ein substituiertes Äthisteron mit dem entsprechenden Hydroxylamin-salz in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend die Hydroxylgruppe in der 17-Stellung mit der entsprechenden Carbonsäureverbindung verestert und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) hergestellte Verbindung durch Umkristallisation oder Chromatographie in ihre geometrischen Isomeren spaltet.(b) Aethisterone or a substituted aethisterone with the corresponding one Reacts hydroxylamine salt in the presence of a base and then the hydroxyl group in the 17-position esterified with the corresponding carboxylic acid compound and optionally the compound prepared according to (a) or (b) splits into their geometric isomers by recrystallization or chromatography.
409837/409837 /
Als Hydroxylamin-salz wird beispielsweise das Hydrochlorid verwendet. Beispiele für verwendbare Basen sind Pyridin, Natriumhydroxid und Natriumacetat. Die Veresterung wird vorzugsweise mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden der allgemeinen Formel RpCOCl bzw. (R2COO)2O in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol durchgeführt.The hydrochloride, for example, is used as the hydroxylamine salt. Examples of usable bases are pyridine, sodium hydroxide and sodium acetate. The esterification is preferably carried out with carboxylic acid chlorides or anhydrides of the general formula RpCOCl or (R 2 COO) 2 O in a solvent such as benzene or toluene.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Testosteronester der allgemeinen Formel VII werden durch Umsetzen des entsprechenden 17a R,-17ß-Hydroxy-3-ketosteroids^ mit dem Säurechlorid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel R2COCl bzw. (R2COO)2O auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt. In den Verbindungen der allgemeinen Formel VII hat R2 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung, wobei R^ keine Äthinylgruppe bedeutet, wenn R? eine Methylgruppe darstellt.The testosterone esters of the general formula VII used according to the method are obtained by reacting the corresponding 17a R, -17ß-hydroxy-3-ketosteroids ^ with the acid chloride or acid anhydride of the general formula R 2 COCl or (R 2 COO) 2 O in the manner described above manufactured. In the compounds of the general formula VII, R 2 and R ^ have the meaning given above, where R ^ does not mean an ethynyl group when R ? represents a methyl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis V zeigen bei oraler Verabfolgung eine empfängnisverhütende Wirkung post coitum. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V sind neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-, eine Äthinylgruppe und R1 und R^ Wasserstoff a tome bedeuten, oder solche Verbindungen, in denen R/ ein Wasserstoffatom und R^ eine Acetylgruppe darstellt. Die freien Oxime und die 0xim-1?ß-acetate sind bekannt, für keine dieser Verbindungen ist jedoch eine pharmakologische Aktivität angegeben. Das freie Oxim ist in HeIv. CMm. Acta, Bd. 21, (1938), S. 371 und das 0xim-17ß-acetat in der Canadischen Patentschrift 855 203 beschrieben. Für keine dieser bekannten Verbindungen ist jedoch eine empfängnisverhütende Wirkung bekannt.When administered orally, the compounds of the general formulas I to V show a contraceptive effect post coitum. All compounds of the general formulas I to V are new compounds, with the exception of those compounds of the general formula I in which R-, an ethynyl group and R 1 and R ^ are hydrogen atoms, or those compounds in which R / is a hydrogen atom and R ^ represents an acetyl group. The free oximes and the 0xim-1? Ss-acetate are known, but no pharmacological activity is given for any of these compounds. The free oxime is in HeIv. CMm. Acta, Vol. 21, (1938), p. 371 and the 0xim-17ß-acetate described in Canadian Patent 855,203. However, none of these known compounds is known to have a contraceptive effect.
409R37/106/409R37 / 106 /
Äthisteron, d.h. ITct-lthinyltestosteron, wird bekanntlich als orales Gestagen verwendet. Weder Äthisteron noch dessen Oxim zeigen jedoch bei oraler Verabfolgung eine empfängnisverhütende Wirkung, selbst wenn sie in Dosen bis zu etwa der 5-fachen Menge eingesetzt werden, in denen die neuen Oxime der Erfindung verwendet werden.Ethisterone, i.e. ITct-lthinyltestosterone, is known as oral progestin used. However, neither ethisterone nor its oxime show a contraceptive effect when administered orally Effect even when used in doses up to about 5 times the amount in which the novel oximes of the invention are used will.
Der wesentliche Nachteil der üblichen Methoden zur Empfängnisverhütung ist darin zu erblicken, daß sie vor dem Coitus angewendet werden müssen. Dies trifft «nicht nur für die oralen Ovulationshemmer und Intrauterinpessare zu, sondern auch für die mechanischen Verhütungsmittel (Condome) und die chemischen Verhütungsmittel, wie spermicider Schaum. Die bekannten Methoden zur Empfängnisverhütung sind entweder unpraktisch, wie im Falle von Diaphragmen und Intrauterinpessaren, oder sie sind potentiell gefährlich, wie im Falle einiger oraler Ovulationshemmer. Intrauterinpessare können beim Einführen eine Perforation des Uterus hervorrufen und sie können für die Frau nicht nur während des Einführens sondern auch während des Tragens schmerzhaft sein.The main disadvantage of the usual methods of contraception can be seen in the fact that they must be used before coitus. This applies «not only to the oral Ovulation inhibitors and intrauterine devices, but also for mechanical contraceptives (condoms) and chemical contraceptives, like spermicidal foam. The known methods of contraception are either impractical, as in the case diaphragms and intrauterine devices, or they are potentially dangerous, as in the case of some oral anti-ovulatory drugs. Intrauterine devices can perforate the uterus when they are inserted and they can not only affect the woman during the insertion be painful during insertion but also during carrying.
Die Erfindung vermeidet sämtliche vorgenannten Schwierigkeiten und stellt die sogenannte "Pille danach" zur Verfügung. . ·The invention avoids all of the aforementioned difficulties and provides the so-called "morning-after pill". . ·
Die Verbindungen der Erfindung wirken vermutlich dadurch empfängnisverhütend, daß sie die Implantation des Blastocysten verhindern. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 2,5 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht etwa 6 Tage nach dem Coitus eingenommen.The compounds of the invention are believed to be contraceptive by preventing the implantation of the blastocyst impede. In general, the compounds of the invention are used in a daily dose of from about 2.5 to about 10 mg / kg of body weight Taken about 6 days after coitus.
^409837/1082^ 409837/1082
Die Verbindungen der Erfindung existieren in zwei geometrischen isomeren Formen, die als syn- und anti-Oxime bezeichnet werden. Diese beiden Formen haben folgende allgemeine FormelThe compounds of the invention exist in two geometric isomeric forms referred to as syn- and anti-oximes. These two forms have the following general formula
OCOR2 OCOR 2
OHOH
syn antisyn anti
Rp und FU haben die vorstehend angegebene Bedeutung, Beide Isomere zeigen eine gewisse"Aktivität bei der Empfängnisverhütung, die anti-Isomeren sind jedoch stärker aktiv. Die Isomeren können beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder durch Chromatographie voneinander getrennt v/erden. Im allge meinen ist ein Reinheitsgrad von mehr als 90. Prozent schwierig zu erreichen, ohne das Trennungsverfahren zu wiederholen.'Rp and FU have the meaning given above, both isomers show some "contraceptive activity, but the anti-isomers are more active. The isomers can for example by recrystallization from a solvent or separated from one another by chromatography. In general, a degree of purity of more than 90 percent is difficult without repeating the separation process. '
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Herstellung von ^-Cvclopropvlcarboxyäthisteron^-oxim (a) Herstellung des 17a-Pregn-4-en-ZO-in^-on carbonsäureester Production of ^ -Cvclopropvlcarboxyäthisteron ^ -oxim (a) Production of the 17a-Pregn-4-en-ZO-in ^ -one carboxylic acid ester
Ein Gemisch aus 5,00 g (16 mMol) Äthisteron und 4,13 g (48 mMol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid wird 10 Tage in 500 ml wasserfreiem Benzol unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand werden 7,4 g eines gelben Öls erhalten, das an 350 g Kieselsäure chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit 5 Prozent BenzolA mixture of 5.00 g (16 mmol) of ethisterone and 4.13 g (48 mmol) Cyclopropylcarboxylic acid chloride is refluxed in 500 ml of anhydrous benzene for 10 days. Then the solvent distilled off under reduced pressure. 7.4 g of a yellow oil are obtained as residue, which on 350 g of silica is chromatographed. After eluting with 5 percent benzene
409837/106?409837/106?
enthaltendem Äthylacetat und Eindampfen des Eluats werden 3,05 g (50 % d. Th.) einer Kristallmasse erhalten. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die reine Verbindung bei 155 bis 155,5°Ccontaining ethyl acetate and evaporation of the eluate, 3.05 g (50 % of theory ) of a crystal mass are obtained. After recrystallization from cyclohexane, the pure compound melts at 155 to 155.5 ° C
(b) 17a-Pregn-4-en-20-in-5-on-17ß-ol-cvclopropylcarbonsäure- (b) 17a-Pregn-4-en-20-yn-5-one-17ß-ol-cvclopropylcarbonsäure-
ester-3-oximester-3-oxime
0,95 g (13,6 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,70 g (4,47InIiOl) 17a-Pregn-4-en-20-in-3-on-17ß-ol-cyclopropyl carbonsäureester v/erden in 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Lösung langsam in 600 ml Wasser eingerührt. Die erhaltene weiße Fällung wird abfiltriert, mit V.Tasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in möglichst wenig Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,64 g eines graustichig-weiß gefärbten Feststoffs. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser werden zwei Ausbeuten an Oxim erhalten. Die erste Ausbeute besteht aus 0,84 g (60 % anti-Form: 40 % syn-Form). Die zweite Ausbeute besteht aus 0,29 g (94 % anti-Form: 6 % syn-Form) (64 % d.Th.) Ein Analysenpräparat wird an Dünnschichtplatten aus Kieselsäure hergestellt und mit einer 15prozentigen Lösung von Benzol in Äthylacetat entwickelt.0.95 g (13.6 mmol) hydroxylamine hydrochloride and 1.70 g (4.47 InIOl) 17a-Pregn-4-en-20-yn-3-one-17β-ol-cyclopropyl carboxylic acid ester in 25 ml of anhydrous pyridine dissolved and heated on a steam bath for 90 minutes. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 15 to 18 hours. The solution is then slowly stirred into 600 ml of water. The white precipitate obtained is filtered off, with ater T V. washed and dried. The solid is dissolved in as little chloroform as possible and the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Yield 1.64 g of a gray-tinged white solid. After recrystallization from a mixture of methanol and water, two yields of oxime are obtained. The first crop consists of 0.84 g (60 % anti-form: 40 % syn-form). The second yield consists of 0.29 g (94 % anti-form: 6 % syn-form) (64 % of theory). An analytical preparation is produced on thin-layer silica plates and developed with a 15 percent solution of benzene in ethyl acetate.
Bei Verwendung von 5oc,17a-Pregn-20-in-17ß-ol-3-on anstelle von Ä'thisteron wird das 5a,17a-Pregn-20-in-17ß-ol-3-on-oxim vomWhen using 5oc, 17a-Pregn-20-in-17ß-ol-3-one instead of Ä'thisteron is the 5a, 17a-Pregn-20-in-17ß-ol-3-one oxime from
F. 243,5 bis 245,5°C erhalten.M.p. 243.5 to 245.5 ° C.
409837/106?409837/106?
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:Example 2
According to example 1, the following connections are made:
Produkt dung . Product manure .
17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-onhexanoat-oxim 17a-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-onehexanoate oxime
17a-Pregn-4-en-2O-in-17ß-ol-3-on-cyclopropylcarbonsäureester-oxim 17a-Pregn-4-en-2O-yn-17β-ol-3-one-cyclopropylcarboxylic acid ester oxime
17a-Pregn-4-en-2O-in-17ß-ol-3-on-cyclopentylcarbonsäureester-oxim 17a-Pregn-4-en-2O-yn-17β-ol-3-one-cyclopentylcarboxylic acid ester oxime
17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-adamantyl- 157 - 165 carbonsäureester-oxim17a-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one-adamantyl-157-165 carboxylic acid ester oxime
17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-benzoat- 134 - 136 oxim17a-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one-benzoate-134-136 oxime
17a-Pregn-4-en-2Ö~in-17ß-ol-3-on-cyclo- 186 - 189 hexylcarbonsäureester-oxim17a-Pregn-4-en-20 ~ in-17β-ol-3-one-cyclo-186-189 hexyl carboxylic acid ester oxime
. 17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-trichlor- 140 - 145. 17a-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one-trichloro-140-145
acetat-oximacetate oxime
17a-Propadienylandrost-4-en-17ß-ol-3-on- 110 - 113 oxira17α-Propadienylandrost-4-en-17β-ol-3-one-110-113 oxira
17a-Cyclopropylandrost-4-en-17ß-ol-3-on- 214,5- 216 oxim17a-Cyclopropylandrost-4-en-17β-ol-3-one-214.5-216 oxime
5cc,17a-Pregn-20-in-17ß-ol-3-on-oxim 243,5- 245,5 6-Methyl-17a-(1-propinyl)-androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-on-oxim 228 - 2295cc, 17a-Pregn-20-yn-17β-ol-3-one oxime 243.5-245.5 6-methyl-17a- (1-propynyl) -androsta-4,6-dien-17β-ol-3-one oxime 228-229
6a-21-Dimethyl-17a-pregn-4-en-20-in-17ß- 242 - 243,5 ol-3-on-oxim6a-21-dimethyl-17a-pregn-4-en-20-yn-17β-242-243.5 ol-3-one oxime
Beispiel 3 Trennung der syn- und anti-Isomeren Example 3 Separation of the syn and anti isomers
Die Trennung der syn- und anti-Isomeren des 17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-essigsäureester-oxims wird partiell durch Chromatographie an trockenem Kieselgel erreicht. Die vollständige Trennung wird durch Chromatographie der angereicherten Fraktionen an Kieselgelplatten durchgeführt.The separation of the syn and anti isomers of the 17a-Pregn-4-en-20-yn-17ß-ol-3-one-acetic acid ester oxime is partially achieved by chromatography on dry silica gel. The complete separation is carried out by chromatography of the enriched fractions on silica gel plates.
_l_l
409837/106?409837/106?
1,0 g eines Gemisches gleicher Teile von syn- und anti-17a~ Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3~on-acetat-oxim werden an einer mit Kieselgel (mit Indikator) gefüllten Kolonne einer Länge von 127 cm und einem Durchmesser von 2,54 cm mit einer 40 Prozent Cyclohexan enthaltenden Äthylacetatlösung entwickelt. Die Untersuchung mit UV-Licht zeigt eine breite, dunkle Bande, die in 2,5 cm Abschnitte zerschnitten wird. Jeder Abschnitt wird durch Dünnschichtchromatographie untersucht. Das Abschneiden der Stücke und die Untersuchung beginnt mit den stärker mobilen Abschnitten (anti): Abschnitte 1 bis 7 (alle Abschnitte enthalten anti-Form); die-Abschnitte 8 bis 18 (syn und anti); die Abschnitte 19 bis 25 (sie bestehen zur Hauptsache aus der syn-Form). Dieses Verfahren wird an einer weiteren Probe von 1,0 g des Gemisches der Isomeren wiederholt.1.0 g of a mixture of equal parts of syn- and anti-17a ~ Pregn-4-en-20-yn-17ß-ol-3-one acetate oxime are attached to one with Silica gel (with indicator) filled column with a length of 127 cm and a diameter of 2.54 cm with a 40 percent Ethyl acetate solution containing cyclohexane was developed. The investigation with UV light shows a broad, dark band which is cut into 2.5 cm sections. Each section is through Examined thin layer chromatography. The cutting of the pieces and the investigation begins with the more mobile ones Sections (anti): Sections 1 to 7 (all sections contain anti-shape); sections 8 to 18 (syn and anti); the Sections 19 to 25 (they mainly consist of the syn form). This procedure is repeated on another 1.0 g sample of the mixture of isomers.
Diejenigen Abschnitte, die allein das anti-Isomer enthalten, werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 300 mg anti-17a-Pregn-4-en-20-in-17ßol-3-on-acetat-oxim als weißes Pulver vom F. 178 bis 1800C. Auf Grund des Dünnschichtchromatogramms besteht die Verbindung zu 97,4 Prozent aus der anti-Form.Those sections which contain the anti isomer alone are combined, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. Yield 300 mg anti-17a-pregn-4-en-17ßol-3-one-acetate-oxime 20-in is as a white powder, melting at 178-180 0 C. Due to the thin layer chromatogram, the compound to be 97.4 percent from the anti form.
Die Abschnitte, die einen hohen Gehalt von syn-Isomer aufweisen (550 mg) werden vereinigt und an Kieselgelplatten einer Korngröße von 14 bis 1000 Mikron chromatographiert (40 mg/Platte) und mit 40prozentigem Äthylacetat-Cyclohexan entwickelt. Durch mechanische Abtrennung der Kieselgelschicht, die das syn-Isomer enthält, liefert nach der Extraktion mit 2 Prozent CH5-Methylen-_jThe sections which have a high content of syn isomer (550 mg) are combined and chromatographed on silica gel plates with a particle size of 14 to 1000 microns (40 mg / plate) and developed with 40 percent ethyl acetate-cyclohexane. By mechanical separation of the silica gel layer containing the syn isomer, after extraction with 2 percent CH 5 -Methylene-_j
409837/1062409837/1062
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chlorid und Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan 225 mg syn-17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-onacetat-oxim als weißes Pulver vom F. 205 Ms 2070C. Auf Grund des Dünnschichtchromatogramms besteht die Verbindung zu 93,4 Prozent aus der syn-Form.chloride and recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane 225 mg of syn-17a-Pregn-4-en-20-yn-17ß-ol-3-one acetate oxime as a white powder of F. 205 Ms 207 0 C. Due to the According to thin-layer chromatograms, 93.4 percent of the compound consists of the syn form.
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung des Gemisches aus syn- und anti-17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-oxim erhält man das syn-17a-Pregn~4-en-20-in-17ß-ol-3-onoxim vom F. 225 bis 2300C und die entsprechende anti-Verbindung vom F. 225 bis 2300C.In the manner described above, but using the mixture of syn- and anti-17a-pregn-4-ene-20-yn-17β-ol-3-one oxime, the syn-17a-pregn-4-ene is obtained -20-in-17.beta.-ol-3-one oxime, mp 225-230 0 C and the appropriate anti-compound, melting at 225-230 0 C.
Herstellung des 17a-Pre^n-4-en-10-in-17ß-ol~3-on-cyclopentvlcarbonsäureestersPreparation of the 17a-Pre ^ n-4-en-10-yn-17ß-ol ~ 3-one-cyclopentyl carboxylic acid ester
Eine Lösung von 0,73 g (6,4 mMol) Cyclopentylcarbonsäure und 5 ml (36 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 150 ml wasserfreiem Benzol wird 5 Minuten in einem 300 ml fassenden Rundkolben gerührt, der mit einem Rückflußkühler und Magnetrührer ausgerüstet ist. Anschließend werden 2 g (6,4 mMol) Äthisteron eingetragen, und die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 100 ml Anteilen lOprozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,2 g eines gelben Öls, das an I60 g Kieselsäure chromatographiert wird. Das Produkt wird mit 5 Prozent Äthylacetat-Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,82 g der Titelverbindung vom F. 197 bisA solution of 0.73 g (6.4 mmol) of cyclopentylcarboxylic acid and 5 ml (36 mmol) of trifluoroacetic anhydride in 150 ml of anhydrous benzene is stirred for 5 minutes in a 300 ml round bottom flask, which is equipped with a reflux condenser and magnetic stirrer. Then 2 g (6.4 mmol) of ethisterone are entered, and the solution is refluxed for 10 minutes. The reaction mixture is then left at room temperature for 18 hours stirred, then with 100 ml portions of 10 percent sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. 3.2 g of a yellow oil remain, which is 160 g Silica is chromatographed. The product is eluted with 5 percent ethyl acetate-benzene. The eluate is evaporated and the solid residue is recrystallized from aqueous methanol. Yield 0.82 g of the title compound with a melting point of 197 bis
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2000C.200 0 C.
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Benzoesäure, Cyclohexylcarbonsäure und Cyclopropylcarbonsäure, werden das 17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3--on-benzoat, der 17a~Pregn-4~en-20-in-17ß-ol-3-on-cyclohexylcarbonsäureester und der 17a-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-cyclopropylcarbonsäureester erhalten.In the manner described above, but using benzoic acid, cyclohexylcarboxylic acid and cyclopropylcarboxylic acid, the 17a-Pregn-4-en-20-yn-17ß-ol-3-one benzoate, the 17a ~ Pregn-4 ~ en-20-yn-17β-ol-3-one-cyclohexylcarboxylic acid ester and the 17a-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one-cyclopropylcarboxylic acid ester obtain.
Herstellung des 17cc-Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-0-niethvloxim In einem 100 ml fassenden Rundkolben werden 5 g Äthisteron, 1,51 g Methoxyamin-hydroChlorid und 50 ml Pyridin vorgelegt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, anschließend abgekühlt und hierauf in 600 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser· eingegossen. Nach einstündigem Rühren v/erden die farblosen Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol werden 3,0 g der Titelverbindung vom P. 215 bis 2170C erhalten. Durch nochmalige Umkristallisation aus Benzol wird ein analysenreines Präparat erhalten. · Preparation of 17cc-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-one-0-niethvloxim 5 g of ethisterone, 1.51 g of methoxyamine hydrochloride and 50 ml of pyridine are placed in a 100 ml round bottom flask. The mixture is heated on a steam bath for 2 hours, then cooled and then poured into 600 ml of a mixture of ice and water. After stirring for one hour, the colorless crystals are filtered off, washed thoroughly with water and dried. After recrystallization from benzene, 3.0 g of the title compound from P. 215 to 217 ° C. are obtained. Another recrystallization from benzene gives an analytically pure preparation. ·
Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Äthisteron-acetat und Cyclopentyloxyamin-hydroChlorid, wird das 17a~Pregn-4-en-20-in-17ß-ol-3-on-acetat-0-cyclopentyloxim vom F. 110 bis 112°C erhalten.In the manner described above, but using ethisterone acetate and cyclopentyloxyamine hydrochloride the 17a ~ Pregn-4-en-20-yn-17ß-ol-3-one-acetate-0-cyclopentyloxime obtained from 110 to 112 ° C.
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Beispiel 6Example 6
Herstellung des 17a-Pregn-4-en-2Q-in-17ß~ol--3-on-acetat-0·- (N-methvlcarbamovl)-oxims - · Preparation of the 17a-Pregn-4-en-2Q-yn-17ß ~ ol - 3-on-acetate-0 · - (N-methvlcarbamovl) -oxime - ·
Eine Lösung von 950 ing Äthisteron-acetat-oxim in 17 ml Aceton wird in einem 50 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, unter Stickstoff als Schutzgas mit einem Magnetrührer gerührt. Mittels einer Spritze werden unter Luftausschluß 0,20 ml Triäthylamin sowie 0,022 ml Methylisocyanat zugegeben. Sobald das Dünnschichtchromatogramm anzeigt, daß nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur keine Umsetzung erfolgt ist, wird das Reäktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt-, das aus .Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 760 mg Kristalle. Die Kristalle werden in reinem Aceton gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch eine kurze Kolonne filtriert, die mit Diatomeenerde gefüllt ist, und das Aceton wird im Stickstoffstrom abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung als kristallines Produkt vom F. 180 bis 183°CA solution of 950 mg of ethisterone acetate oxime in 17 ml of acetone is stirred with a magnetic stirrer under nitrogen as protective gas in a 50 ml round bottom flask equipped with a reflux condenser. Using a syringe, 0.20 ml of triethylamine and 0.022 ml of methyl isocyanate are added with the exclusion of air. As soon as the thin-layer chromatogram shows that no reaction has taken place after standing for one hour at room temperature, the reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. The mixture is then stirred for 15 to 18 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. A foamy product remains - which is recrystallized from diethyl ether. Yield 760 mg of crystals. The crystals are dissolved in pure acetone, treated with activated charcoal, filtered through a short column filled with diatomaceous earth, and the acetone is distilled off in a stream of nitrogen. The title compound remains as a crystalline product with a melting point of 180 to 183.degree
Die Empfängnisverhütende Wirkung einer Verbindung der Erfindung wird folgendermaßen bestimmt:The contraceptive effect of a compound of the invention is determined as follows:
Von geschlechtsreifen weiblichen Ratten wird täglich ein Vaginalabstrich entnommen. Unmittelbar vor der Brunft (Proestrus) werden die Tiere über Nacht mit männlichen, fruchtbaren Ratten in einen Käfig gegeben. Am nächsten Morgen werden die weiblichen Ratten auf die Anwesenheit von Spermatozoen in ihren Va^inalab-A vaginal swab is taken daily from sexually mature female rats taken. Immediately before the rut (Proestrus), the animals are overnight with male, fertile rats put in a cage. The next morning the female rats are checked for the presence of spermatozoa in their va ^ inalab-
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strichen untersucht. Der Tag, an dem Spermatozoen gefunden werden, stellt den ersten Tag der Schwangerschaft dar (Tag 1). Den Ratten wird die zu untersuchende Verbindung gelöst in Sesamöl mittels einer Magensonde am Tage 1 bis zum 6. Tag der Schwangerschaft verabfolgt. Am 14. Tag werden die Tiere getötet. Die Uteri werden auf Implantation und Resorptionsstellen untersucht. .Eine Kontrollgruppe wird in ähnlicher Weise behandelt, sie erhält jedoch nicht die zu untersuchende Verbindung. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle I zusammengefaßt:stroked examined. The day spermatozoa are found represents the first day of pregnancy (day 1). The In rats, the compound to be investigated is dissolved in sesame oil by means of a gastric tube on day 1 to day 6 of pregnancy administered. The animals are sacrificed on the 14th day. The uteri are examined for implantation and resorption sites. A control group is treated similarly, but does not receive the compound under study. the The results of these tests are summarized in Table I:
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der behandelten TiereAnimals per total
of the treated animals
Die Art der Wirkung der Verbindungen der Erfindung ist nicht bekannt. Möglicherweise stören die Verbindungen den Implantationsprozess durch Veränderung des Hormongleichgewichts zwischen Östrogenen und Progesteron. Die Wirkung dieser Verbindungen auf den Zygotentransport in der Ratte legt die Vermutung nahe, daß die Änderung des normalen Zygotentransports durch den Eileiter ebenfalls für ihre Wirkung verantwortlich sein kann.The nature of the action of the compounds of the invention is not known. The connections may interfere with the implantation process by changing the hormonal balance between Estrogens and progesterone. The effect of these compounds on zygote transport in the rat suggests that that the change in normal zygote transport through the fallopian tube may also be responsible for its effect.
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