DE2702509A1 - 17ALPHA-ESTERS OF GESTAGENS WITH ANTITUMOR EFFECTIVENESS, THEIR PRODUCTION AND AGENTS CONTAINING THESE ESTERS - Google Patents
17ALPHA-ESTERS OF GESTAGENS WITH ANTITUMOR EFFECTIVENESS, THEIR PRODUCTION AND AGENTS CONTAINING THESE ESTERSInfo
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Description
Aktlebolaget Leo, HeIsingborg, SchwedenAktlebolaget Leo, HeIsingborg, Sweden
170C-Ester von Gestagenen mit Antitumor-Wirksamkeit, deren Herstellung und diese Ester enthaltende Mittel170C esters of gestagens with anti-tumor activity, their preparation and compositions containing these esters
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17<X-Ester von Gestagenen, die eine Antitumor-Wirkung aufweisen, und Verfahren zur Herstellung derselben. Die Erfindung umfaßt außerdem pharmazeutische Mittel, welche die genannten Verbindungen enthalten, und mit ihnen durchgeführte Behandlungsmethoden.The present invention relates to novel 17 <X esters of Progestogens, which have an anti-tumor effect, and Method of making the same. The invention also includes pharmaceutical compositions comprising the aforesaid Contain compounds, and methods of treatment performed with them.
Es ist bekannt, daß Ester von bestimmten Steroiden mit Alkanoarbonsäuren, die eine Phenylgruppe enthalten, welche durch eine Bis-(2-chloräthyl)-aminogruppe substituiert ist, eine Antitumorwirkung auf tierisohe und raensohliche Lebewesen ausüben. Der saure Teil dieser bekannten Ester hat hauptsächlich aus 4-/fN,N-Bis-(2-ohloräthyl)-amino_7-phenylessigsäure und 4-^f"4-(N,N-Bis-(2-ohloräthyl)· amino)-phenyl_7-buttersäure bestanden.It is known that esters of certain steroids with alkanoarboxylic acids containing a phenyl group, which is substituted by a bis (2-chloroethyl) amino group, an antitumor effect on animal and racial Exercise living beings. The acidic part of these known esters consists mainly of 4- / fN, N-bis- (2-chloroethyl) -amino_7-phenylacetic acid and 4- ^ f "4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) · amino) -phenyl_7-butyric acid passed.
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Zu den Steroidtypen, die untersucht worden sind, gehören östrogene, Androgene, Corticoide und ein Sterin, Cholesterin. Die Hydroxygruppe oder -gruppen in diesen Steroiden, die verestert worden sind, standen in einer oder in beiden Stellungen 3- (östrogene), 3ß- (Androgene, Pregnenolon und Cholesterin), 17ß- (östrogene und Androgene) und 21- (Corticosteroide).The types of steroids that have been studied include estrogens, androgens, corticoids, and one sterol, cholesterol. The hydroxy group or groups in these steroids that have been esterified were in one or both of them Positions 3- (estrogen), 3ß- (androgens, pregnenolone and cholesterol), 17β- (estrogens and androgens) and 21- (corticosteroids).
Derartige Ester sind z.B. beschrieben in J. Med. Chem. 1I-(1968) II06, ebenda 12, (1969) 810, ebenda 1£ (1972) II58 und in der US-PS 3 732 260.Such esters are described, for example, in J. Med. Chem. 11 - (1968) II06, ibid. 12, (1969) 810, ibid. 1 £ (1972) II58 and in US Pat. No. 3,732,260.
Es sind keine Ester von Gestagenen bekannt, die in ihrem Säureteil eine alkylierende Gruppe, wie die Bis-(2-chloräthyl)-amlnogruppe, enthalten, obwohl zahlreiche Gestagene bekannt sind, die veresterbare Hydroxygruppen in verschiedenen Stellungen der Steroidmoleküle aufweisen, z.B. in der 3-, 11-, l6- und 17-Stellung, und noch weniger sind irgendwelche flestagenester bekannt, in denen die Veresterung in der Stellung erfolgt ist, die für die vorliegende Erfindung von besonderer Bedeutung ist, nämlich in der 170C-Stellung. There are no known esters of gestagens which have an alkylating group in their acid part, such as the bis (2-chloroethyl) amino group, Although numerous gestagens are known to contain the esterifiable hydroxy groups in various Have positions of the steroid molecules, e.g. in the 3, 11, 16 and 17 positions, and are even less any flestagenester are known in which the esterification has occurred in the position required for the present invention is of particular importance, namely in the 170C position.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Ester, die 17<* -Ester von Gestagenen darstellen, gegen Tumore von Tieren wirksam sind und daß sie zugleich eine sehr niedrige Toxizität aufweisen, was zu äusserst günstigen therapeutischen Indioes führt.It has now surprisingly been found that the the present invention underlying esters, which are 17 <* esters of gestagens, against tumors of Animals are effective and that they have a very low toxicity at the same time, resulting in extremely beneficial therapeutic Indioes leads.
Die erfindungsgemäßen Ester sind von Bedeutung in der Behandlung von Tumoren, z.B. solchen der Urogenitalorgane, wie der Ovarien, des Endometriums, der Prostata, der Harn-The esters according to the invention are of importance in the treatment of tumors, e.g. those of the urogenital organs, like the ovaries, the endometrium, the prostate, the urinary
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blase und der Nieren. Besonders nützlich sind die Verbindungen für die Behandlung von Tumoren, die in Organen angelegt sind, welche Auffänger für Gestagene darstellen, wie das Endometrlum und die Brustdrüsen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch von hohem Wert für die Behandlung von hämatologisehen Störungen.bladder and kidneys. The compounds are particularly useful for the treatment of tumors which are located in organs which are receptors for progestins, like the endometrium and mammary glands. The compounds of the invention are also of great value for the treatment of haematological disorders.
Die neuen erflndungsgemäSen YJOC -Ester der Gestagene entsprechen der weiter unten angegebenen allgemeinen FormelThe new YJOC esters of the gestagens according to the invention correspond to the general formula given below
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sioh als wirksam erwiesen in bezug auf die Inhibierung des Wachstums von Tumoren, wie des Ehrlioh Ascitestumors, des Harding-Passey-Melanoms, des Hepatoms AH 130, der Lymphozyten-Leukämie (L 1210) und des Walker-Caroinoms 256, und zwar mit Hilfe der Prozeduren, wie sie vom Cancer Chemotherapy National Service Center festgelegt worden sind (vgl. hierzu Cancer Chemotherapy Reports, Januar 1959 und Dezember 1962).The compounds of the invention have been found to be effective in inhibiting the growth of Tumors such as Ehrlioh ascites tumor, Harding-Passey melanoma, hepatoma AH 130, lymphocyte leukemia (L 1210) and the Walker-Caroinoms 256, with help the procedures as defined by the Cancer Chemotherapy National Service Center (see Cancer Chemotherapy Reports, January 1959 and December 1962).
Wie weiter gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auoh eine hohe Affinität zu spezifischen Gestagen-Bindern, d.h. Rezeptoren, im Zellzytoplasma.As has also been found, the compounds according to the invention also have a high affinity for specific substances Progestin binders, i.e. receptors, in the cell cytoplasm.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Erkrankungen angewendet werden, die auf die Behandlung mit Antitumormitteln und mit immunosuppressiven Mitteln ansprechen, und zwar entweder als solche allein oder kombiniert mit festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, und sie können in wechselnden Mengen in pharmazeutischen Anwendungeformen zur Verfügung gestellt werden, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pellets,'Pulvern, Salben, Suppositorien, wässrigenThe compounds according to the invention can be used in diseases which respond to treatment with anti-tumor agents and with immunosuppressive agents, either alone or combined with solid or liquid carriers or diluents, and they can be made available in varying amounts in pharmaceutical application forms, such as tablets, pills, Capsules, pellets, 'powders, ointments, suppositories, aqueous
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oder nicht-wässrigen Suspensionen und nicht-wässrigen Lösungen .or non-aqueous suspensions and non-aqueous solutions.
Demgemäß besteht ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung in dem Verfügbarmachen neuer Verbindungen, die der unten stehenden Formel I entsprechen und die vorerwähnte Wirksamkeit sowie zugleich vorzugsweise einenniedrigen Toxizitätsgrad aufweisen.Accordingly, it is an object of the present invention to provide new compounds which the Formula I below correspond and lower the aforementioned effectiveness and at the same time preferably one Show toxicity level.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht darin, neue Verbindungen, die der unten stehenden allgemeinen Formel XV entsprechen, und ebenso Verfahren zu deren Herstellung verfügbar zu machen. Diese neuen Verbindungen sind technisch brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der das Symbol m gleich 1 ist.Another object of the invention is to provide new compounds corresponding to the general formula XV below correspond, and also to make methods for their production available. These new connections are technical useful as intermediates for the preparation of the new compounds of general formula I in which the symbol m equals 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß neue Verbindungen, die der allgemeinen FormelThe present invention accordingly relates to new compounds corresponding to the general formula
St-R ISt-R I
entsprechen, in der R eine Gruppe der Formelcorrespond, in which R is a group of the formula
-O-(L-Y)m-C-(A)k-(X)n.-O- (LY) m -C- (A) k - (X) n .
bedeutet, in der R eine ß- oder /γ-halogensubstituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in der das Halogen aus Chlor oder Brom besteht; R für ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom steht; A eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die entweder gesättigt 1stdenotes in which R is a β- or γ- halogen-substituted alkyl group having 2 to 4 carbon atoms in which the halogen consists of chlorine or bromine; R represents a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl group, a low molecular weight alkoxy group or a halogen atom; A denotes a straight-chain hydrocarbon chain with a maximum of 4 carbon atoms which is either saturated
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oder eine Doppelbindung aufweist, wobei höchstens zwei Wasserstoffatome von A durch niedermolekulare Alkylgruppen substituiert sein können und höchstens eines der Wasserstoff atome, die an dem Kohlenstoff-Atom benachbart zu einer -CO-Gruppe sitzen, durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanolaminogruppe ersetzt sein kann; ferner B für eine geradkettige, gesättigte Kohlenwasserstoff kette mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht und höchstens 2 Wasserstoffatome von B durch eine niedermolekulare Alkylgruppe substituiert sein können; X und Y unabhängig voneinander -0-, -NH- ader -S-Reste bedeuten; k, m und η unabhängig voneinander die Zahl Null oder 1 darstellen mit der Maßgabe, daß η stets gleich Null ist, wenn k und m gleich Null sind; und schließlich St für den Rest eines Steroids steht, das ein Cyolopentanophenanthren-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skelett aufweist, das - einschließlich der Substituenten - maximal bis zu 40 Kohlenstoffatome enthält, wobei das genannte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skelett eines Steroidkerns entweder aus Pregnan- oder 19-Norpregnan-Kernen besteht, die null bis maximal 4 Doppelbindungen aufweisen, wobei der genannte Steroidrest an seiner 17-Stellung an R gebunden ist, wobei die genannte Stellung im Sinne der üblichen Steroidnomenklatur definiert ist.or has a double bond, with at most two hydrogen atoms from A through low molecular weight alkyl groups can be substituted and at most one of the hydrogen atoms that are adjacent to the carbon atom a -CO group can be replaced by an amino group or a low molecular weight alkanolamino group; furthermore, B stands for a straight-chain, saturated hydrocarbon chain with a maximum of 4 carbon atoms and at most 2 hydrogen atoms of B can be substituted by a low molecular weight alkyl group; X and Y independently of one another are -0-, -NH- and -S radicals; k, m and η independently represent the number zero or 1 represent with the proviso that η is always zero when k and m are zero; and finally St for that Remainder of a steroid that has a cyolopentanophenanthrene carbon-carbon skeleton has, which - including the substituents - a maximum of 40 carbon atoms contains, said carbon-carbon skeleton of a steroid nucleus from either pregnan or 19-norpregnan nuclei exists, which have zero to a maximum of 4 double bonds, said steroid residue at its 17-position is bound to R, said position being defined in terms of the usual steroid nomenclature.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antitumor-Verbindungen der Formel I technisch brauchbar sind und die selbst der allgemeinen FormelThe present invention also relates to new compounds which can be used as intermediates in the preparation of anti-tumor compounds of the formula I are technically useful and those themselves of the general formula
St-O-C-B-R10 XVSt-OCBR 10 XV
entsprechen, in der St und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest St in seiner 17-Stellung an diecorrespond, in which St and B have the meanings given above and the remainder St in its 17-position to the
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Gruppegroup
-O-ö-B-R10 -O-ö-BR 10
gebunden ist, wobei R eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine durch eine Carbonsäure oder eine Sulfonsäure mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine Amino- oder Acylaminogruppe mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen oder eine Azidogruppe bedeutet. Steht R für eine Aminogruppe, so gehören hierzu auch solche heterocyclischen Verbindungen, die durch eine Cyclisierungsreaktion der besagten Gruppe und der Ketogruppe in 20-Stellung des Steroidmoleküls gebildet werden.is bonded, where R is a hydroxy or mercapto group or a hydroxyl or esterified by a carboxylic acid or a sulfonic acid having a maximum of 15 carbon atoms Means mercapto group or an amino or acylamino group having at most 15 carbon atoms or an azido group. If R stands for an amino group, this also includes those heterocyclic compounds which have a cyclization reaction of said group and the keto group in the 20-position of the steroid molecule is formed will.
In dieser Erfindungsbeschreibung bedeutet der Ausdruck "niedermolekular", daß die hiermit bezeichnete Gruppe 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome aufweist. Daher gehören zu den niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen die Reste: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.In this description of the invention, the term "low molecular weight" means that the group hereby designated Has 1 to 4 carbon atoms inclusive. Therefore belong to the low molecular weight alkyl, alkoxy and alkanoyl groups the residues: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, Acetyl, propionyl, butyryl and isobutyryl.
Die Nomenklatur, von der in dieser Erfindungsbeschreibung Gebrauch gemacht wird, folgt den "I.U.P.A.C. 1957 Rules, for Nomenclature of Steroids". Wo auch immer in dieser Erfindungsbeschreibung die allgemeinen Formeln I und XV sowie die Symbole A, B, X, Y, R1, R2, R10, St, k, m und η benutzt werden, haben sie die oben angegebenen Bedeutungen.The nomenclature used in this description of the invention follows the "IUPAC 1957 Rules, for Nomenclature of Steroids". Wherever the general formulas I and XV and the symbols A, B, X, Y, R 1 , R 2 , R 10 , St, k, m and η are used in this description of the invention, they have the meanings given above.
Unter den Verbindungen, die von der oben genannten allgemeinen Formel I umfaßt werden, kommen diejenigen bevorzugt inAmong the compounds which are encompassed by the above general formula I, those are preferred
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Frage« bei denen das Halogenatom von R in ß-Stellung steht und die Alkylgruppe von R aus Äthyl, n-Propyl oder n-Butyl besteht.Question «in which the halogen atom of R is in the ß-position and the alkyl group of R selected from ethyl, n-propyl or n-butyl consists.
Verbindungen, in denen R für eine -CHg-CHg-Cl-Gruppe steht, sind besonders vorteilhaft.Compounds in which R stands for a -CHg-CHg-Cl- group, are particularly beneficial.
Die Gruppe -NR 2 steht vorzugsweise in m- oder p-Stellung, vor allem dann, wenn k und η gleich Null sind, und in ρε teilung dann, wenn wenigstens eines der Symbole k und η gleich 1 ist.The group -NR 2 is preferably in the m- or p-position, especially when k and η are equal to zero, and in ρε division when at least one of the symbols k and η is equal to 1.
ρ
Es ist vorteilhaft, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.ρ
It is advantageous if R stands for a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group.
Steht die -NR o-Gruppe in m-Stellung, dann ist es empfeh-If the -NR o -group is in the m-position, then it is recommended-
2
lenswert, wenn R in p-Stellung steht und von Wasserstoff verschieden ist, insbesondere dann, wenn k und η gleich
Null sind.2
It is advisable if R is in the p-position and is different from hydrogen, in particular if k and η are equal to zero.
Äußerst stark wirksame Verbindungen werden erhalten, wenn m gleich 1 ist, und die hierauf beruhenden Ausgestaltungen der Erfindung kommen bevorzugt in Präge.Extremely highly effective compounds are obtained when m is equal to 1, and the configurations based thereon of the invention preferably come into embossing.
Ist A durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekular-Alkanoylgruppe substituiert, dann 1st es vorteilhaft« wenn η gleich Null 1st und A aus einer gesättigten Kohlenwasserstoffkette, die 2 Kohlenstoffatome enthält, besteht. Is A through an amino group or a low molecular weight alkanoyl group substituted, then it is advantageous «if η is zero and A is from a saturated hydrocarbon chain, which contains 2 carbon atoms.
Es ist von Vorteil, wenn η gleich Null 1st.It is advantageous if η is zero.
Das Symbol X steht in dem Fall, in dem es vorhanden ist, vorzugsweise für -O- oder -NH-, und insbesondere für -O-dann, wenn k gleich 1 ist.The symbol X stands in the case in which it is present, preferably for -O- or -NH-, and in particular for -O- when k is equal to 1.
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Sind m und η gleich 1 und k gleich Null, dann werden Verbindungen mit äusserst wirksamen Metaboliten erhalten.If m and η are 1 and k are zero, then there will be connections obtained with extremely potent metabolites.
Nur in dem Fall, in dem eine hohe In vivo-Stabilität der Verbindungen gewünscht wird, ist es empfehlenswert, daß m gleich Null 1st, und solche Verbindungen weisen eine aussergewöhnlich niedrige Toxizität auf.Only in the event that the in vivo stability of the If connections are desired, it is recommended that m be zero, and such connections have a exceptionally low toxicity.
Es ist von Vorteil, wenn Y gleich -0- oder -NH- ist.It is advantageous if Y is -0- or -NH-.
Ist k gleich 1, dann ist es besonders empfehlenswert, wenn Y gleich -0- ist.If k is equal to 1, then it is particularly advisable if Y equals -0-.
Unter den Verbindungen, die von der obigen allgemeinen Formel XV umfaßt werden, kommen diejenigen bevorzugt als Zwischenprodukte in Frage, bei denen R eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Carbonsäure mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe oder eine Amino- oder Acidogruppe bedeutet.Among the compounds encompassed by the above general formula XV, those are preferred as intermediates in question, in which R is a hydroxyl group or a carboxylic acid with at most 10 carbon atoms denotes an esterified hydroxyl group or an amino or acid group.
Der Steroidrest St, wie er oben definiert ist, weist ein Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skelett auf, das vorzugsweise aus dem Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skelett des Pregn-4-ens, Pregna-4,6-diens oder 19-Norpregn-4-ens besteht.The steroid residue St, as defined above, has a carbon-carbon skeleton, which is preferably from the carbon-carbon skeleton of the Pregn-4-ene, Pregna-4,6-diens or 19-norpregn-4-ens.
Zu den bevorzugt in Frage kommenden Kernen des besagten Steroidrestes der eines der oben erwähnten Skelette aufweist, gehören 17o< -Pregn-4-en-3,20-dior>, 17<X -Pregna-4,6-dien-3,20-dion-und 17oC -(l9-Norpregn-4-en-3,20-dion)-Kerne, bei denen der Rest R an die besagte 17-Stellung gebunden ist.The preferred nuclei of the said steroid residue which has one of the above-mentioned skeletons include 17o < -Pregn-4-en-3,20-dior>, 17 <X -Pregna-4,6-diene-3,20 -dione and 17oC - (19-norpregn-4-en-3,20-dione) nuclei in which the radical R is bonded to said 17-position.
Vorzugsweise ist Jede weitere Substitution, die in den Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skeletten der genannten Steroid-Any further substitution that occurs in the carbon-carbon skeletons of the aforementioned steroid
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kerne vorhanden ist, im Höchstfall eine Tetrasubstitution, wobei diejenigen Stellungen im Steroid-Kohlenstoff-Kohlenstoff -Skelett, die substituiert sind, die 1-, 2-, 6-, 7-, 16- und 21-Stellungen sind, und wenigstens ein Substituent vorzugsweise aus einer Methyl-, Äthyl- oder Methylengruppe oder einem Fluor- oder Chloratom besteht. Es ist besonders empfehlenswert, daß die besagte Substitution höchstens eine Disubstitution ist und einen oder zwei Substituenten einschließt, die aus einer 6-Methyl-, 6-Chlor-, 6-Fluor-, 1,2-Methylen- oder 16-Methylengruppe bestehen.nuclei is present, at most a tetrasubstitution, with those positions in the steroid-carbon-carbon skeleton which are substituted, the 1-, 2-, 6-, 7-, 16- and 21-positions, and at least one substituent preferably consists of a methyl, ethyl or methylene group or a fluorine or chlorine atom. It is particularly recommended that said substitution be at most a disubstitution and include one or two substituents consisting of a 6-methyl, 6-chloro, 6-fluoro, 1,2-methylene or 16-methylene group.
Der Steroidrest (St) stammt vorzugsweise von folgenden Steroiden ab:The steroid residue (St) is preferably derived from the following steroids:
UCK -Hydroxypregn-4-en-3»20-dion (17<X -Hydroxyprogesteron), 17<X -Hydroxy-lOf-norpregn-Jl-en-;}*20-dion, 6 (X -Fluor-^ÖC-hydroxypregn^-en-}, 20-dion, 6 oi. -Chlor-lTOC-hydroxypregn-^en-}, 20-dion, 17oC -Hydroxy-6o< -methylpregn-^en-}, 20-dion (Medroxyprogesteron), UCK -hydroxypregn-4-en-3 »20-dione (17 <X -hydroxyprogesterone), 17 <X -hydroxy-lOf-norpregn-Jl-en -;} * 20-dione, 6 (X -fluor- ^ ÖC -hydroxypregn ^ -en-}, 20-dione, 6 oi. -Chlor-ITOC-hydroxypregn- ^ en-}, 20-dione, 17oC -hydroxy-6o <-methylpregn- ^ en-}, 20-dione (medroxyprogesterone ),
17OC-Hydroxy-6o< rl60<-dimethylpregn-4-en-3,20-dion, YJoC -Hydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion, 6-Fluor-17<X -hydroxypregna-4,6-dlen-3» 20-dion, 6-Chlor-17iX -hydroxypregna-4,6-dlen,5*20-dion (Chlormadinon), YJCi -Hydroxy-o-methylpregna^, 6-dien-j5> 20-dion (Megestrol), 6-Chlor-170<' -hydroxy-10^, 2 0(-me thylenpregna-4,6-dien-J, 20-dion (Cyproteron),17OC-Hydroxy-6o < r 160 <-dimethylpregn-4-en-3,20-dione, YJoC -Hydroxypregna -4,6-diene-3,20-dione, 6-fluoro-17 <X -hydroxypregna-4, 6-dlen-3 »20-dione, 6-chloro-17iX -hydroxypregna-4,6-dlen, 5 * 20-dione (chlormadinone), YJCi -hydroxy-o-methylpregna ^, 6-diene-j5> 20- dione (Megestrol), 6-chloro-170 <'-hydroxy-10 ^, 2 0 (-me thylenpregna-4,6-diene-J, 20-dione (cyproterone),
6-Chlor-17of -hydroxy-l6oC-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 6-Chlor-17(X -hydroxy-l6-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, IJ(X. -Hydroxy-6,l6o( -dimethylpregna-4,6-dien-5,20-dion, 6-Fluor-17oC-hydroxy-l6-methylen-9ß,lOOC-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6-chloro-17of -hydroxy-16oC-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione, 6-chloro-17 (X-hydroxy-16-methylenpregna-4,6-diene-3,20-dione, IJ (X. -Hydroxy-6,16o (-dimethylpregna-4,6-diene-5,20-dione, 6-fluoro-17oC-hydroxy-16-methylene-9β, 10OC-pregna-4,6-diene- 3,20-dione,
6-Fluor-17o<-hydroxy-1ß,2ß-methylen-9ß,10<X -pregna-4,6-dien-3» 20-dion.6-fluoro-17o <-hydroxy-1ß, 2ß-methylene-9ß, 10 <X -pregna-4,6-diene-3 » 20-dione.
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Unter den oben angeführten Steroiden kommen bevorzugt das 170^-Hydroxyprogesteron, Medroxyprogesteron, Chlormadinon, Cyproteron und Megestrol in Frage.Among the steroids listed above are preferred the 170 ^ -hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, chlormadinone, Cyproterone and megestrol in question.
Im folgenden werden Literaturhinweise in Form von hochgestellten, unterstrichenen Zahlen, z.B. in der Form "dieseIn the following, references are given in the form of superscript, underlined numbers, e.g. in the form "these
■ι Q■ ι Q
Methode — ist..." angeführt. Diese Zahlen beziehen sich auf Literaturquellen, die nach den Beispielen in Form einer Aufstellung zusammengestellt sind.Method - is ... ". These numbers refer to literature sources that follow the examples in the form of a List are compiled.
Was die Verfahrensweisen zur Herstellung anbelangt, so können die Verbindungen der Strukturformeln I und XV unter Anwendung konventioneller Arbeitsmethoden gewonnen werden.As far as the procedures for the preparation are concerned, the compounds of structural formulas I and XV can under Application of conventional working methods can be obtained.
Ein allgemeines Verfahren (die nachstehende Arbeitsmethode 1 ) zur Herstellung der Verbindungen, die der Formel I entsprechen, ist folgendes:A general procedure (Working Method 1 below) for making the compounds represented by Formula I. is the following:
Eine Verbindung der Formel I wird hergestellt durch Umsetzung eines 17-Hydroxysteroids der Strukturformel III oder eines reaktionsfähigen Derivates desselben mit einer Säure der Formel IV oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen (vgl. z.B. die Bezugsliteraturen 1 und 2 bezüglich der Veresterung von 17-Hydroxysteroiden).A compound of Formula I is prepared by reacting a 17-hydroxysteroid of Structural Formula III or of a reactive derivative thereof with an acid of the formula IV or a reactive derivative such (see e.g. references 1 and 2 on the esterification of 17-hydroxysteroids).
St - OH IIISt - OH III
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Von.den anderen Arbeitsmethoden zur Herstellung von Verbindungen, die der Formel I entsprechen, können die folgenden angeführt werden.Of the other working methods for making connections, corresponding to Formula I, the following can be given.
Durch Umsetzung eines 17-Hydroxyesters eines Steroids, wel cher der Strukturformel II entspricht, mit einer Säure der Formel V oder einem reaktionsfähigen Derivat derselbenBy reacting a 17-hydroxy ester of a steroid, wel cher of structural formula II, with an acid of formula V or a reactive derivative thereof
St-O-C-B-R5 IISt-OCBR 5 II
gewinnt man die Verbindung der Formel I, in der m gleich 1 ist. R^ bedeutet hierin eine Gruppe, die zusammen mit einer -COOH-Gruppe in einer Stufe oder in mehreren Stufen die Gruppe -Y-CO- zu bilden vermag*the compound of the formula I is obtained in which m is equal to 1 is. R ^ herein means a group which, together with a -COOH group is able to form the group -Y-CO- in one stage or in several stages *
Durch Umsetzung eines Halogenids der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII oder einem reaktionsfähigen Derivat derselbenBy reacting a halide of the formula VI with a compound of the formula VII or a reactive derivative the same
St-0-(CrB-Y)m-C-(A)k-Halogen VlSt-0- (C r BY) m -C- (A) k -halogen Vl
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VIIVII
erhält man eine Verbindung der Formel I, in der η gleich ist.a compound of the formula I is obtained in which η is the same is.
Das in dieser Erfindungsbeschreibung gebrauchte Wort "Halogen" bedeutet Chlor oder Brom.The word "halogen" used in this description of the invention means chlorine or bromine.
Arbeitsmethode Working method kk
Es wird ein 17-Hydroxysteroid, das der Strukturformel III entspricht und in dem ein Wasserstoffatom in 21-Stellung durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist, mit einem geeigneten Derivat der Säure IV umgesetzt, um einen 17»21-Orthoester zu bilden (bezüglich der Herstellung von Orthoestern wird auf die Bezugsliteratur 3 verwiesen).It becomes a 17-hydroxysteroid that has structural formula III corresponds and in which a hydrogen atom in the 21-position is replaced by a hydroxyl group, reacted with a suitable derivative of acid IV to form a 17 »21-orthoester (for the preparation of orthoesters, reference is made to reference literature 3).
Der 17,21-Orthoester wird dann nach an sich bekannten Arbeitsweisen in eine Verbindung der Formel I übergeführt (vgl. bezüglich der Umwandlung von 17,21-Orthoestern in 17-Monoestern die Bezugsliteratur 4).The 17.21 orthoester is then made according to procedures known per se converted into a compound of the formula I (see. Regarding the conversion of 17,21-orthoesters in 17 monoesters the reference literature 4).
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XV ist das folgende.A general method for preparing compounds of Formula XV is as follows.
Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder eines reaktionsfähigen Derivates derselben mit einer Säure XVI oder einem reaktionsfähigen Derivat derselbenBy reacting a compound of the formula III or a reactive derivative thereof with an acid XVI or a reactive derivative thereof
HOOC-B-R11 XVIHOOC-BR 11 XVI
gewinnt man eine Verbindung der Formel XV oder eine Verbin-to obtain a compound of the formula XV or a compound
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dung, die in einer Stufe oder in mehreren Stufen in die besagte Verbindung übergeführt werden kann.manure, which can be converted into said compound in one stage or in several stages.
R stellt die Gruppe R dar oder bedeutet einen Rest, wie ein Halogenatom, der in einer Stufe oder in mehreren Stufen in R umgewandelt werden kann.R represents the group R or represents a radical, such as a halogen atom, which occurs in one stage or in several stages can be converted to R.
Bei der Synthese von Verbindungen der Strukturformeln I und XV nach irgendeiner der oben angeführten Arbeitsmethoden muß jede Gruppe der jeweils betroffenen Ausgangsmaterialien mit der in Rede stehenden Verfahrensweise verträglich sein, oder sie muß - erforderlichenfalls - während einer Reaktionsstufe oder mehreren Stufen durch eine Schutzgruppe geschützt werden und dann in die gewünschte Gruppe umgewandelt werden ^*-. Zweckdienliche Beispiele von Gruppen, die geschützt werden können, sind die Carbonylgruppen in dem Steroid und eine Amlnogruppe von A.In the synthesis of compounds of structural formulas I and XV by any of the working methods listed above Each group of the starting materials concerned must be compatible with the procedure in question, or, if necessary, it must be protected by a protective group during one reaction stage or several stages and then converted to the desired group ^ * -. Useful examples of groups being protected are the carbonyl groups in the steroid and an amino group from A.
Beispiele von Schutzgruppen für Carbonylgruppen in den Steroiden stellen Ketale dar, z.B. 1,3-Dioxolane, Hemlthioketale, z.B. 1,3-Oxathiolan, und Dithioketale, z.B. 1,3-Dithiolan. 1,3-Dioxolanderivate können durch Behandeln der Carbonylverbindungen mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators —* hergestellt werden, und die Carbonylgruppen können durch Behandeln mit Säuren, wieExamples of protective groups for carbonyl groups in the steroids are ketals, e.g. 1,3-dioxolanes, hemioketals, e.g. 1,3-oxathiolane, and dithioketals, e.g. 1,3-dithiolane. 1,3-Dioxolane derivatives can be treated by treating the carbonyl compounds with ethylene glycol in the presence of an acidic catalyst - * are made, and the carbonyl groups can be treated with acids such as
20
Salzsäure in Aceton —,wieder regeneriert werden. 1,3-Oxathiolane
können durch eine säure-katalysierte Umsetzung zwi-20th
Hydrochloric acid in acetone - to be regenerated again. 1,3-Oxathiolanes can by an acid-catalyzed conversion between
2121
sehen 2-Mercaptoäthanol und Carbonylverbindungen — gebildet werden, und sie können durch Behandlung mit Säuren, wiesee 2-mercaptoethanol and carbonyl compounds - formed and they can be treated with acids such as
22
Salzsäure in Dioxan —,oder durch Einwirkung von Raney-22nd
Hydrochloric acid in dioxane -, or by the action of Raney
20
Nickel -^ in Ketone zurückverwandelt werden. 1,3-Dithiolane
können durch eine säure-katalysierte Umsetzung von Carbonyl-20th
Nickel - ^ can be converted back into ketones. 1,3-Dithiolanes can be produced by an acid-catalyzed conversion of carbonyl
21
verbindungen mit Äthandithiöl — hergestellt werden, und die21
compounds with Äthandithiöl - are made, and the
Carbonylfunktionen können später durch Einwirkung von Mercurisalzen -^ wieder regeneriert werden.Carbonyl can later by the action of mercuric - ^ be regenerated.
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Beispiele von Schutzgruppen für eine Aminogruppe von A sind substituierte oder nicht-substituierte Benzyloxycarbonyl- und Benzylgruppen. Solche N-Benzyloxycarbonylderivate können durch Umsetzung von Aminoverbindungen mit Benzylchlorformiat in Gegenwart eines alkalischen Kataly-Examples of protecting groups for an amino group of A are substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl and benzyl groups. Such N-benzyloxycarbonyl derivatives can by reacting amino compounds with benzyl chloroformate in the presence of an alkaline catalyst
24
sators hergestellt werden —, und die Aminogruppe kann später durch Behandeln mit sauren Reagentien, wie Chlorwasserstoff
—2, oder durch katalytische Hydrierung —
regeneriert werden. Mono-N-benzylderivate können durch
Behandeln der Amine mit Benzylchlorid in Gegenwart einer Base und anschließende partielle Hydrierung der gebildeten
Dibenzylverbindungen synthetisiert werden —*■; die
Entbenzyllerung kann durch katalytische Hydrierung bewerkstelligt werden.24
and the amino group can later be regenerated by treatment with acidic reagents such as hydrogen chloride —2, or by catalytic hydrogenation. Mono-N-benzyl derivatives can be synthesized by treating the amines with benzyl chloride in the presence of a base and subsequent partial hydrogenation of the dibenzyl compounds formed - * ■; the debenzylation can be accomplished by catalytic hydrogenation.
Selbstverständlich kann eine der oben in den Arbeitsmethoden 1 bis 4 beschriebenen Stufen oder es können mehrere dieser Stufen derart durchgeführt werden, daß eines oder beide Halogenatome von R durch Gruppen, wie Hydroxyl- oder Sulfon säureestergruppen derselben, ersetzt sein können, die dann später durch Halogen substituiert werden können und so die gewünschte Verbindung liefern.Of course, one of the steps described above in working methods 1 to 4 or several of these can be used Steps are carried out such that one or both halogen atoms of R by groups such as hydroxyl or sulfone acid ester groups of the same, can be replaced, which can then later be substituted by halogen and so the deliver the desired connection.
Die oben genannten Arbeitsmethoden 1 bis 5 können durch die folgenden Verfahrensweisen (fi bis e) erläutert werden:The above working methods 1 to 5 can be explained by the following procedures (fi to e):
(a) Ein Verfahren gemäß Arbeitsmethode 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Stufe oder in mehreren Stufen eine Verbindung III oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Säure IV oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen vorzugsweise in Gegenwart eines Anhydrids oder eines Katalysators umsetzt. (a) A process according to working method 1 is characterized in that a compound III or a reactive derivative thereof is reacted in one stage or in several stages with an acid IV or a reactive derivative of such, preferably in the presence of an anhydride or a catalyst.
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2702S092702S09
Als Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten der Säure IV sind dessen Anhydrid oder Acylhalogenid, z.B. Acylohlorid, anzuführen. Ein geeignetes Anhydrid ist Trifluoracetanhydrid, und geeignete Katalysatoren sind z.B. starke organische oder anorganische Säuren, wie Arylsulfonsäuren oder Überchlorsäure .Examples of reactive derivatives of acid IV are its anhydride or acyl halide, e.g. acylochloride, to cite. A suitable anhydride is trifluoroacetic anhydride and suitable catalysts are, for example, strong organic or inorganic acids such as aryl sulfonic acids or superchloric acid .
Die Säure IV, in der m gleich 1 ist, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure V (gleich Säure IV, in der m gleich Null ist), oder eines reaktionsfähigen DerivatesThe acid IV, in which m is equal to 1, can be prepared by reacting an acid V (equal to acid IV, in which m is zero), or a reactive derivative
4 derselben mit einer Verbindung VIII, in der R eine geeig-4 of the same with a compound VIII, in which R is a suitable
nete carboxyl-schützende Gruppe -^, z.B. eine Benzylgruppe, ist und spätere Entfernung der Schutzgruppe duroh eine geeignete Methode —2·, z.B. eine katalytische Hydrierung.nete carboxyl-protecting group - ^, e.g. a benzyl group, and subsequent removal of the protecting group by a suitable method -2, e.g., catalytic hydrogenation.
VIIIVIII
R^O-C-B-Y-C-(A)1-(X)R ^ OCBYC- (A) 1 - (X)
IV, m - 1IV, m - 1
Ist die Gruppe -Y-CO- eine -O-CO-Oruppe, dann kann die Gruppe B? ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder ein reaktionsfähiger Ester derselben sein. Ist R^ ein Halogenatom, dann liegt die Säure V zweokmäßigerwelse entweder in Form einesIf the group -Y-CO- is an -O-CO group, can group B? be a halogen atom, a hydroxyl group or a reactive ester thereof. If R ^ is a halogen atom, then the acid V is two-dimensionally either in the form of a
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Ionenpaares vor, z.B. durch Verwendung einer äquivalenten oder katalytischen Menge eines quaternären Ammonium-Kations als Gegenion ·*-, oder in Form eines Metallsalzes, z.B. einesIon pair before, for example by using an equivalent or catalytic amount of a quaternary ammonium cation as counterion · * -, or in the form of a metal salt, for example one
Q -3,Q -3,
Alkali- oder Silbersalzes —. Ist R-5 eine Hydroxylgruppe, so liegt die Säure V entweder als freie Säure oder in Form von deren Anhydrid oder Acylhalogenid, z.B. Acylchlorid, vor, und die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Anhydrids, wie Trifluoracetanhydrid, oder eines Katalysators, z.B. einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie einer Arylsulfonsäure oder Überchlorsäure, oder einer Base, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder Triäthylamin -^ durchgeführt. Ist Fr eine Hydroxylgruppe, die durch eine organische Säure, z.B. eine Sulfonsäure, wie 4-Toluolsulfonsäure, oder eine niedermolekulare Alkancarbonsäure, die gegebenenfalls durch Chlor- oder Fluoratome substituiert ist, wie Trifluoressigsäure, verestert ist, so liegt die Säure V zweckmäßigerweise entweder in Form eines Ionenpaares, beispielsweise mit einem quaternären Ammonium-Ion als Gegenion, vor, und die Umsetzung kann in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden, z.B. in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, oder einer Base, z.B. eines Aluminiumalkoholates, oder eines quaternären Ammoniumsalzes, wie eines Tetrabutylammoniumsalzes —.Alkali or silver salt -. If R- 5 is a hydroxyl group, the acid V is present either as a free acid or in the form of its anhydride or acyl halide, e.g. acyl chloride, and the reaction is preferably carried out in the presence of a carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, or an anhydride, such as trifluoroacetic anhydride, or a catalyst, for example a strong organic or inorganic acid such as an arylsulfonic acid or superchloric acid, or a base such as pyridine, N, N-dimethylaniline or triethylamine - ^ carried out. If Fr is a hydroxyl group which is esterified by an organic acid, for example a sulfonic acid, such as 4-toluenesulfonic acid, or a low molecular weight alkanecarboxylic acid, which is optionally substituted by chlorine or fluorine atoms, such as trifluoroacetic acid, the acid V is expediently either in the form an ion pair, for example with a quaternary ammonium ion as counterion, and the reaction can be carried out in the presence of a catalyst, for example in the presence of a strong acid such as sulfuric acid or 4-toluenesulfonic acid, or a base, for example an aluminum alcoholate, or a quaternary ammonium salt, such as a tetrabutylammonium salt -.
Ist die Gruppe -Y-CO- eine -NH-CO-Gruppe, dann kann die Gruppe R^ eine Aminogruppe sein. Die Säure V liegt zweckmäßig in Form ihres Anhydrides, eines gemischten Anhydrides, eines Esters mit niedermolekularen Alkanolen oder Alkenolen oder eines Acylhalogenids, z.B. Acylchlorids, vor. Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basischen Katalysators, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder Triäthylamin —, durchgeführt werden.If the group -Y-CO- is an -NH-CO group, then the group R ^ can be an amino group. The acid V is expedient in the form of their anhydride, a mixed anhydride, an ester with low molecular weight alkanols or Alkenols or an acyl halide, e.g. acyl chloride, before. The reaction can be carried out in the presence or absence of a basic catalyst such as pyridine, N, N-dimethylaniline or triethylamine - are carried out.
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Ist die Gruppe -Y-CO- eine -S-CO-Gruppe, so kann die Gruppe Fr eine Hydrogensulfidgruppe sein. Die Säure V liegt entweder in Form der freien Säure oder in Form ihres Anhydrids, eines gemischten Anhydrids oder Acylhalogenids, z.B. Acylchlorids, vor. Die Umsetzung kann entweder in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. einer starken Säure, wie 4-Toluolsulfonsäure, oder einer Base, wie Pyridin -i-s durchgeführt werden.If the group -Y-CO- is an -S-CO group, the group can Be for a hydrogen sulfide group. The acid V is either in the form of the free acid or in the form of its anhydride, a mixed anhydride or acyl halide, e.g., acyl chloride. Implementation can either be in the absence or in the presence of a catalyst, e.g. a strong acid such as 4-toluenesulphonic acid, or a base, like pyridine -i-s can be carried out.
(b) Ein Verfahren gemäß Arbeitsmethode 2 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Stufe oder in mehreren Stufen eine Verbindung II mit einer Säure V oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators umsetzt. (b) A process according to working method 2 is characterized in that a compound II is reacted in one stage or in several stages with an acid V or a reactive derivative thereof, preferably in the presence of a catalyst.
Die gleichen Arbeitsprinzipien, die bezüglich der Bildung der Gruppe -Y-CO- beim Verfahren (a) beschrieben wurden, gelten auch für die Kondensation der Gruppen Fr der Verbindung II mit der -COOH-Gruppe der Säure V zwecks Bildung der Gruppe -Y-CO- der Verbindung I.The same working principles described in relation to the formation of the -Y-CO- group in process (a), also apply to the condensation of the groups Fr of the compound II with the -COOH group of the acid V for the purpose of formation the group -Y-CO- of the compound I.
Eine Verbindung II, in der Fr ein Halogenatom ist, kann hergestellt werden durch Umsetzung eines 17OC-Hydroxysteroids der Strukturformel III mit einer Halogensäure IX oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben in Gegenwart eines Anhydrids, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder eines Katalysators, z.B. einer starken organischen oder anorganisehen Säure, wie einer Arylsulfonsäure oder Überchlorsäure —*—*A compound II in which Fr is a halogen atom can be prepared by reacting a 17OC-hydroxy steroid of structural formula III with a halogen acid IX or a reactive derivative thereof in the presence an anhydride such as trifluoroacetic anhydride, or one Catalyst, e.g. a strong organic or inorganic acid, such as an aryl sulfonic acid or superchloric acid - * - *
St - OH + HOOC-B-Halogen ^St - 0-C-B-HalogenSt - OH + HOOC-B-halogen ^ St - 0-C-B-halogen
III IX II, R5 = HalogenIII IX II, R 5 = halogen
Eine Verbindung II, in der Fr eine -OH-Gruppe ist, kannA compound II in which Fr is an -OH group can
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aus der entsprechenden Halogenverbindung (II, Fr = Halogen) nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden, wie es z.B. in der Bezugsliteratur 10 beschrieben ist, oder auf folgende Weise: Die obige Halogenverbindung wird mit einer geeigneten Säure, z.B. 4-Nitrobenoesäure, in Formfrom the corresponding halogen compound (II, Fr = halogen) be produced by working methods known per se, as described, for example, in reference literature 10, or in the following manner: The above halogen compound is formed with a suitable acid such as 4-nitrobenoic acid
ZQ V.....V« ^v.v^^.v- oder Metallsalzes — umgesetzt, um eine Verbindung X, die eine labile Ester-Bindung aufweist, zu bilden, die dann mit einer geeigneten Base, z.B. Kaliumtert.-butylat, hydrolysiert wird.ZQ V ..... V «^ v.v ^^. V - or metal salt - implemented to to form a compound X which has a labile ester bond, which is then treated with a suitable base, e.g. potassium tert-butoxide, is hydrolyzed.
St - O-C-B-Halogen + HOOC-R-3
II, R^ = HalogenSt - OCB-Halogen + HOOC-R- 3
II, R ^ = halogen
Base
* St - 0-C-B-OHbase
* St - 0-CB-OH
II, B? = OHII, B? = OH
Br bedeutet eine Gruppe, z.B. eine 4-Nitrophenylgruppe, welche die benachbarte Ester-Bindung labil macht. Br denotes a group, for example a 4-nitrophenyl group, which makes the adjacent ester bond labile.
Verbindung II, in der Yir eine -NHp-Gruppe ist, kann hergestellt werden durch Umwandlung der entsprechenden Halogenverbindung (II, Br = Halogen) in das entsprechende Azid (II, Br = N,) mit Hilfe einer geeigneten Methode, z.B. durch Umsetzung der Halogenverbindung mit Natriumazid — und anschließende Reduktion des Azids zum gewünschten Amin. Die Reduktion kann durch Umsetzung des Azids mit einer geeigneten dreiwertigen Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Trimethylphosphit, bewerkstelligt werden, um eine Verbindung XI zu gewinnen, die bei der Umsetzung mit Wasser eine Verbindung II liefert, in der R-^ = NHp ist.Compound II, in which Yir is an -NHp group, can be prepared by converting the corresponding halogen compound (II, Br = halogen) into the corresponding azide (II, Br = N,) using a suitable method, for example by reacting the Halogen compound with sodium azide - and subsequent reduction of the azide to the desired amine. The reduction can be accomplished by reacting the azide with a suitable trivalent phosphorus compound, such as triphenylphosphine or trimethylphosphite, in order to obtain a compound XI which on reaction with water yields a compound II in which R- ^ = NHp.
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N-N-
St-0-C-B-Halogen — II, R-^ = HalogenSt-0-C-B-halogen - II, R- ^ = halogen
-*► St-O-C-B-N- * ► St-O-C-B-N
St - 0-C-B-N=P(R0).St - 0-CBN = P (R 0 ).
XIXI
O -►St - O-C-B-NH,O -►St - O-C-B-NH,
II, R-5 = NHII, R- 5 = NH
R steht für eine Arylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe.R stands for an aryl group or a low molecular weight alkoxy group.
Eine Verbindung II, in der R^ eine -NHp-Gruppe darstellt, kann spontan eine Cyclisierung eingehen, und zwar auf dem Weg einer Umsetzung der Aminogruppe mit der Ketogruppe in 20-Stellung des Steroids, um so das cyclische Itnin XVIII zu ergeben, das isoliert werden kann. Die Bildung des Imins XVIII aus der Verbindung II, in der R-* eine -NHg-Gruppe darstellt, ist in Lösung reversibel, und in der nächsten Reaktionsstufe wird das Imin XVIII in die Verbindung II, in der R^ eine -NHp-Gruppe darstellt, übergeführt, wenn die letztgenannte Verbindung durch die Umsetzung mit der Säure V verbraucht ist.A compound II in which R ^ represents an -NHp group, can spontaneously enter into a cyclization, namely on the way of a reaction of the amino group with the keto group in the 20-position of the steroid, so that the cyclic itnin XVIII that can be isolated. The formation of the imine XVIII from the compound II, in the R- * an -NHg group represents is reversible in solution, and in the next reaction step the imine XVIII is converted into the compound II, in which R ^ represents an -NHp group, converted, when the last-mentioned compound is consumed by the reaction with the acid V.
0-C-B-NH,0-C-B-NH,
II, R5 = NHII, R 5 = NH
XVIIIXVIII
Eine Verbindung II, in der R-^ eine -SH-Gruppe ist, kannA compound II in which R- ^ is a -SH group can
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aus der entsprechenden Halogenverbindung (II, R = Halogen) nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung des oben genannten Halogenids mit Thioharnstoff zwecks Bildung einer Verbindung XII, die dann hydroly-from the corresponding halogen compound (II, R = halogen) be prepared according to methods known per se, e.g. by reacting the above-mentioned halide with thiourea for the purpose of forming a compound XII, which is then hydrolyzed
14
siert wird —.14th
is sated -.
S=C(NH2J2 S = C (NH 2 J 2
St - O-C-B-Halogen ► St - C-C-B-S-C-NH2-St - OCB-Halogen ► St - CCBSC-NH 2 -
II, R^ = Halogen XIIII, R ^ = halogen XII
-►St - 0-C-B-SH-►St - 0-C-B-SH
II, R5 = SHII, R 5 = SH
(c) Ein Verfahren gemäß Arbeitsmethode 3 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Stufe oder in mehreren Stufen ein Halogenid VI mit einer Verbindung VII oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators umsetzt. (c) A process according to working method 3 is characterized in that a halide VI is reacted with a compound VII or a reactive derivative thereof in one stage or in several stages in the presence or absence of a catalyst.
Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten von VII sind in dem Fall, in dem die Gruppe -X- aus -0- besteht, Ionenpaare, z.B. mit einem quaternären Ammonium-Kation als Gegenion —, und Metallsalze, z.B. ein Silber- oder Alkalisalz —K Als geeigneter Katalysator ist z.B. ein quaternäres Ammoniumsalz, wie ein Tetrabutylammoniumsalz, zu nennen. Examples of reactive derivatives of VII are, in the case where the group -X- consists of -0-, ion pairs, e.g. with a quaternary ammonium cation as counterion, and metal salts, e.g. a silver or alkali salt -K A suitable catalyst is, for example, a quaternary ammonium salt, such as a tetrabutylammonium salt.
Ein Halogenid VI, in dem m gleich Null ist, kann nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werde) z.B. durch Umsetzung einer Verbindung III oder eines reaktions-A halide VI in which m is equal to zero can be prepared by working methods known per se) e.g. by reacting a compound III or a reactive
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fähigen Derivates derselben mit einer Säure XIII odercapable derivative thereof with an acid XIII or
1 2 einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen —*—.1 2 a reactive derivative of such - * -.
St - OH + H00C-(A)k-Halogen ► St - 0-C-(A)k-HalogenSt - OH + H00C- (A) k -halogen ► St - 0-C- (A) k -halogen
III XIII VI, m = 0III XIII VI, m = 0
Ein Halogenid VI, in dem m und k gleich 1 sind, kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung II, die - wie oben unter (b_) angegeben - hergestellt worden ist, mit einer Säure XIII, in der k gleich 1 ist, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat derselben. Die gleichen Arbeitsprinzipien, die oben unter (a.) hinsichtlich der Bildung der Gruppe -Y-CO- beschrieben sind, gelten auch bezüglich der Bildung der Gruppe -Y-CO- des Halogenids VI.A halide VI in which m and k are equal to 1 can be prepared according to procedures known per se, e.g. by reacting a compound II, which - as indicated above under (b_) - has been prepared with an acid XIII, in which k is 1, or with a reactive derivative thereof. The same working principles as above under (a.) with regard to the formation of the -Y-CO- group also apply to the formation of the group -Y-CO- of the halide VI.
St - 0-C-B-R^ + HOOC-A-HaIogen ►St -0-C-B-Y-C-A-HaIogenSt - 0-C-B-R ^ + HOOC-A-HaIogen ►St -0-C-B-Y-C-A-HaIogen
II XIII, k = 1 VI, m - 1, k = 1II XIII, k = 1 VI, m - 1, k = 1
Durch Umsetzung einer Verbindung II, in der Br gleich -OH, -NH2 oder -SH ist und die - wie oben unter (bj beschrieben hergestellt worden ist, mit Phosgen oder dessen Brom-Analogon liefert ein Halogenid der Formel VI, in der m gleich 1 und k gleich Null ist und Y für eine -0-, -NH- oder -S-Gruppe steht.Reaction of a compound II in which Br is —OH, —NH 2 or —SH and which has been prepared as described above under (bj) with phosgene or its bromine analog yields a halide of the formula VI, in which m equals 1 and k equals zero and Y stands for a -0-, -NH- or -S- group.
jj O=C (Halogen)2 J? j?jj O = C (halogen) 2 J? j?
St - O-C-B-R"5 ► St - 0-C-B-Y-C-HalogenSt - OCBR " 5 ► St - 0-CBYC-Halogen
II, R5=OH, NH2 oder SH VI, m = 1, k = 0II, R 5 = OH, NH 2 or SH VI, m = 1, k = 0
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2?02b092? 02b09
(d) Ein Verfahren gemäß der Arbeltsmethode 4, bei der eine Verbindung m oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen eine 21-ständige Hydroxylgruppe aufweist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man diese 17(X >21-Dihydroxyverbindung mit einem solchen Derivat der Säure IV umsetzt, das ein 17*21-Orthoester gebildet wird —, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, durchgeführt wird. Dieser cyclische Orthoester wird dann hydrolysiert, z.B. durch Einwirkung einer Säure, wie Oxalsäure, um die entsprechende 17-Acyloxy-21-hydroxyverbindung zu ergeben, die dann durch reduktive Eliminierung der 21-Hydroxylgruppe beispielsweise über die entsprechen- (d) A process according to Arbeltsmethode 4, in which a compound m or a reactive derivative of such has a 21-position hydroxyl group, is characterized in that this 17 (X> 21-dihydroxy compound is reacted with such a derivative of acid IV , a 17 * 21-orthoester is formed - the reaction is preferably carried out in the presence of an acidic catalyst, such as sulfuric acid. This cyclic orthoester is then hydrolyzed, for example by the action of an acid, such as oxalic acid, to form the corresponding 17-acyloxy -21-hydroxy compound to give, which then by reductive elimination of the 21-hydroxyl group, for example via the corresponding-
den 21-Jod- und 21-p-Toluolsulfonat-Verbindungen — in eine Verbindung I übergeführt wird.the 21-iodine and 21-p-toluenesulfonate compounds - in one Compound I is transferred.
Die Säure IV kann, wie oben unter (ει) angegeben, hergestellt werden. Geeignete Derivate von IV sind z.B. derenThe acid IV can, as indicated above under (ει), prepared will. Suitable derivatives of IV are, for example, their
1 ft1 ft
Orthoester mit niedermolekularen Alkanolen —.Orthoesters with low molecular weight alkanols -.
(e) Ein Verfahren gemäß der Arbeitsmethode 5 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Stufe oder in mehreren Stufen eine Verbindung III oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Säure XVI oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und in den Fällen, in denen R von R verschieden ist, nachfolgend das gebildete Produkt in eine Verbindung XV überführt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Anhydrids oder eines Katalysators durchgeführt. (e) A process according to working method 5 is characterized in that a compound III or a reactive derivative thereof is reacted with an acid XVI or a reactive derivative thereof in one step or in several steps, and in the cases in which R of R is different, the product formed is subsequently converted into a compound XV. The reactions are preferably carried out in the presence of an anhydride or a catalyst.
Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten der Säure XVI sind deren Anhydrid und Acylhalogenid, z.B. das Acylchlorid. Ein geeignetes Anhydrid ist Trifluoressigsäureanhydrid,und geeignete Katalysatoren sind z.B. starke organische oder an-Examples of reactive derivatives of acid XVI are its anhydride and acyl halide, e.g., the acyl chloride. A suitable anhydride is trifluoroacetic anhydride, and suitable catalysts are e.g. strong organic or other
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organische Säuren, wie Arylsulfonsäuren oder Überchlorsäure .organic acids such as aryl sulfonic acids or superchloric acid .
Die Gruppe R der Säure XVI kann aus der Gruppe R oder einem Halogenatom bestehen. Steht R für ein Halogenatom, dann wird durch die Umsetzung einer Verbindung III mit einer Säure XVI oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben eine Verbindung XVII erzeugt, die anschließend in eine Verbindung XV übergeführt wird.The group R of the acid XVI can be selected from the group R or consist of a halogen atom. If R stands for a halogen atom, then the reaction of a compound III with an acid XVI or a reactive derivative thereof produces a compound XVII which is then converted into a compound XV is converted.
St-0-C-B-Halogen XVlISt-0-C-B-Halogen XVlI
Eine Verbindung XV, in der R10 eine -OH-, -SH-, -N3- oder NH2-Gruppe ist, kann aus der Verbindung XVII nach den Methoden gewonnen werden, die oben unter (b_) für die Herstellung der Verbindung II, in der Έ? für -OH, -SH, -N, bzw. -NHp steht, aus einer Verbindung II, in der R^ ein Halogenatom darstellt, angegeben sind.A compound XV in which R 10 is an —OH, —SH, —N 3 or NH 2 group can be obtained from the compound XVII by the methods described under (b_) above for the preparation of the compound II, in the Έ? for -OH, -SH, -N, or -NHp, from a compound II in which R ^ represents a halogen atom, are given.
Eine Verbindung XV, in der R10 eine -OH-Gruppe bedeutet, die durch eine Carbonsäure oder eine Sulfonsäure mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen verestert ist, kann aus einer Verbindung XV, in der R gleich -OH ist, oder aus einer Verbindung XVII durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben hergestellt werden. Zu den geeigneten Derivaten der Säure für die Umsetzung mit der Verbindung XV, in der R eine -OH-Gruppe darstellt, gehören deren Anhydrid und Acylhalogenid, z.B. das Acylchlorid, und die Umsetzung wird in Gegenwart eines Anhydrids, wie Trifluoracetanhydrid, oder eines Katalysators, z.B. einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie einer Arylsulfonsäure oder Überchlorsäure, oder einer Base, wie Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Triäthylamin, durchgeführt. Wird die Säure mit der Verbindung XVIIA compound XV in which R 10 denotes an -OH group which is esterified by a carboxylic acid or a sulfonic acid having at most 15 carbon atoms can be obtained from a compound XV in which R is -OH, or from a compound XVII by reaction with a suitable acid or a reactive derivative thereof. Suitable derivatives of the acid for the reaction with the compound XV, in which R represents an -OH group, include its anhydride and acyl halide, for example the acyl chloride, and the reaction is carried out in the presence of an anhydride such as trifluoroacetic anhydride, or a catalyst, For example, a strong organic or inorganic acid, such as an arylsulfonic acid or superchloric acid, or a base, such as pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline or triethylamine, carried out. If the acid with the compound XVII
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HOHO
umgesetzt, so liegt sie zweckmäßig entweder in Form eines Ionenpaares, z.B. mit einem quaternären Ammonium-Kation als Gegenion -S oder in Form eines Metallsalzes, z.B. einesimplemented, it is expediently either in the form of an ion pair, e.g. with a quaternary ammonium cation as Counterion -S or in the form of a metal salt, e.g.
Alkali- oder Silbersalzes —, vor.Alkali or silver salt -, before.
Die Herstellung einer Verbindung XV, in der R eine Acylaminogruppe mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen veresterte -SH-Gruppe ist, kann erfolgen durch Umsetzung einer geeigneten Säure oder eines reaktionsfähigen Derivates derselben mit einer Verbindung XV, in der R für eine -NH2- bzw. -SH-Gruppe steht. Zu den geeigneten Derivaten der Säure gehören deren Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder Acylhalogenid, z.B. Acylchlorid. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, z.B. einer starken Säure, wie 4-Toluolsulfonsäure, oder einer Base, wie Pyridin, erfolgen.A compound XV in which R is an acylamino group with at most 15 carbon atoms or an -SH group esterified by a carboxylic acid or sulfonic acid with at most 15 carbon atoms can be carried out by reacting a suitable acid or a reactive derivative thereof with a compound XV, in which R stands for an —NH 2 - or —SH group. Suitable derivatives of the acid include its anhydride, mixed anhydride or acyl halide, for example acyl chloride. The reaction can be carried out in the presence or absence of a catalyst, for example a strong acid such as 4-toluenesulfonic acid, or a base such as pyridine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allgemein durch die pharmakologische Wirksamkeit, die oben erwähnt ist, gekennzeichnet, und dies verleiht ihnen ihren Gebrauchswert in der Bekämpfung von bestimmten physiologischen Anomalitäten im lebenden Tierkörper. Es können wirksame Mengen der pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen dem lebenden Tier auf verschiedenartigen Wegen verabfolgt werden« z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und durch Implantation von Pellets. Zu den Wegen der parenteralen Verabfolgung gehören auch die intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intraartikuläre und intradermale Verabfolgung. Weitere Arten der Verabfolgung sind die vaginale, rektale oder äusserliche Verabfolgung, z.B. in Form von Salben, Suppositorien und Pulvern.The compounds of the invention are generally by the pharmacological effectiveness, which is mentioned above, characterized and this gives them their usefulness in combating certain physiological abnormalities in the living animal body. Effective amounts of the pharmacologically active compounds according to the invention can be added to the living Animal are administered in various ways " e.g. orally in the form of capsules or tablets, parenterally in the form of sterile solutions or suspensions and through Implantation of pellets. The routes of parenteral administration also include intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intra-articular and intradermal administration. Other types of administration are vaginal, rectal or external administration, e.g. in the form of ointments, suppositories and powders.
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Als Beispiele von lebenden Tieren, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und den Mitteln nach der Erfindung gemäß der erfindungsgemäßen Methode zwecks Linderung der Schmerzen derselben behandelt werden können und bzw. oder unter Bedingungen, die den oben beschriebenen ähnlich sind, können zusätzlich die folgenden angeführt werden: Haustiere, wie Hunde und Katzen, sowie landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.As examples of living animals with the compounds according to the invention and the agents according to the invention can be treated according to the method according to the invention for the purpose of relieving the pain of the same and / or under conditions similar to those described above, the following may additionally be cited: domestic animals, such as dogs and cats, as well as farm animals such as horses, cows, sheep and goats.
Pharmazeutische Formulierungen werden für gewöhnlich aus einer vorbestimmten Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen zubereitet. Solohe Formulierungen können in Form von Pulvern, Sirupen, Suppositorien, Salben, Lösungen, Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, öllösungen etc. mit oder ohne, vorzugsweise jedoch mit irgendeinem Vertreter aus der großen Gruppe der pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Trägerstoffe zubereitet werden. Liegt der Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Träger vor, so soll der Wirkstoff für gewöhnlich etwa 0,01 bis etwa 75 Gew.-%, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15 Gew.-% des Mittels ausmachen. In solchen Formulierungen können Träger, wie Stärke, Zucker, Talkum, gemeinhin verwendete synthetische und natürliche Gummen, Wasser u.dgl. verwendet werden. Zur Bildung von Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie Natriumstearat, mitverwendet werden. In die Tabletten können auch die Zerkleinerung fördernde Substanzen, wie Natriumbicarbonat, eingearbeitet werden.Pharmaceutical formulations are usually prepared from a predetermined amount of one or more compounds according to the invention. Solohe formulations can be in the form of powders, syrups, suppositories, ointments, solutions, pills, capsules, pellets or tablets, suspensions, emulsions, oil solutions etc. with or without, but preferably with any member from the large group of pharmaceutically acceptable vehicles or carriers be prepared. If the active ingredient in admixture with a pharmaceutically acceptable vehicle or carrier is present, should the active ingredient is usually about 0.01 to about 75 wt -.%, Normally about 0.05 to about 15 wt -.% Make up of the composition. In such formulations, carriers such as starch, sugar, talc, commonly used synthetic and natural gums, water and the like can be used. To form tablets, binders such as polyvinylpyrrolidone and lubricants such as sodium stearate can also be used. Substances that promote comminution, such as sodium bicarbonate, can also be incorporated into the tablets.
Wenn auch verhältnismäßig kleine Mengen der erfindungsgemäßen wirksamen Materialien, d.h. Mengen bis herunter zu 5,0 mg, im Falle der Verabfolgung an Lebewesen mit einem verhältnismäßig niedrigen Körpergewicht verabfolgt werdenAlbeit relatively small amounts of the active materials of the invention, i.e. amounts down to 5.0 mg, in the case of administration to living beings with a relatively low body weight
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HSHS
können, so betragen doch die Einheitsdosierungen vorzugsweise 5 mg oder mehr, gun besten 25, 50 oder 100 mg oder noch mehr, und zwar je nach der Art des behandelten Lebewesens und dem bestimmten Ergebnis, das man zu erzielen wünscht, wie es dem Fachmann an sich geläufig ist. Als breitere Mengenbereiche kommen offensichtlich auch solche zwischen 1 und 1000 mg pro Einheitsdosis in Betracht.but the unit doses are preferably 5 mg or more, preferably 25, 50 or 100 mg or more even more, depending on the nature of the living being treated and the particular result one is to achieve as it is known to the person skilled in the art. Obviously, there are also broader ranges of quantities between 1 and 1000 mg per unit dose are contemplated.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können für die Verabfolgung mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen kombiniert werden, z.B. mit Analgetica, Steroiden oder Hormonen oder dergleichen,oder mit Puffern, Antacida oder dergleichen, und die Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den Mitteln kann weit variiert werden. Es ist nur erforderlich, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorliegt, d.h. in einer solchen Menge, daß eine geeignete wirksame und an die benutzte Dosierungsform angepasste Dosierung erreicht wird. Es ist offensichtlich, daß etwa zur gleichen Zeit auch mehrere Einheitsdosierungs-Formen verabfolgt werden können. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosis werden in jedem bestimmten Fall natürlich von den wohlbegründeten Regeln der medizinischen und bzw. oder tiermedizinischen Praxis unter Aufsicht des behandelnden Arztes oder Veterinärs bestimmt. Als allgemeine Regel bei der therapeutischen Anwendung kann man davon ausgehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 1 bis 1000 mg verabfolgt werden, wobei der bevorzugte Bereich 1 bis 100 mg pro Tag und Lebewesen oder Patient beträgt, die über eine geeignete Zeit hinweg in 1 bis 4 oder mehr Dosen unterteilt je nach dem zu behandelnden Lebewesen und dem Lebewesen-Typ, verabfolgt werden können.The active ingredients according to the invention can be combined with other pharmacological active ingredients for administration e.g. with analgesics, steroids or hormones or the like, or with buffers, antacids or the like, and the amount of the active ingredient or ingredients in the compositions can be varied widely. It is only necessary that the active ingredient according to the invention is present in an effective amount, i.e. in an amount such that a suitable effective dosage adapted to the dosage form used is achieved. It is obvious that about Multiple unit dosage forms can also be administered at the same time. The exact individual doses and likewise the daily dose will, in any given case, be natural from the well-founded rules of medical science and / or veterinary practice under the supervision of the attending physician or veterinarian. As a general As a rule, in therapeutic use, it can be assumed that the compounds according to the invention in a Amount of 1 to 1000 mg can be administered, with the preferred range 1 to 100 mg per day and living being or patient which is divided into 1 to 4 or more doses over an appropriate time depending on the subject to be treated and the type of living being.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie jedoch in keiner Weise beschränken, wenngleich die tatsächlich genannten Verbindungen von besonderer Be-The following examples are intended to explain the invention in more detail, but not to limit it in any way, even if the compounds actually mentioned are of particular concern
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deutung für die beabsichtigten Verwendungezwecke sind. Diese Verbindungen sind mit unterstrichenen Nummern gekennzeichnet worden, die in den weiter unten angeführten biologischen Beispielen wieder verwendet werden. Die in den Beispielen angeführten Werte der kernmagnet!sehen Resonanzspektren (NMR-Werte) wurden aus Lösungen in deuteriertem Chloroform unter Verwendung eines 60 MHz-Geräts (Perkin-Elmer R 12) erhalten.meaning for the intended use. These connections have been marked with underlined numbers in the ones listed below biological examples can be reused. The values of the nuclear magnetic resonance spectra given in the examples (NMR data) were obtained from solutions in deuterated chloroform using a 60 MHz instrument (Perkin-Elmer R 12).
Ein Gemisch aus 17<X -Hydroxypregn-4-en-3,20-dion (20,0 g) und Chloressigsäureanhydrid (145 g) wird 22 Stunden auf 85° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Chloroform zugegeben (200 ml) und die Lösung mit H2O und wäßrigem NaHCO-, gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Ol zu ergeben, das mit Äther (50 ml) versetzt wird. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus konz. HpSOh (2 ml). Methanol (100 ml) und Toluol (100 ml) gelöst. Die Lösung wird, nachdem sie J Stunden auf 500C gehalten wurde, eingedampft und der Rückstand in Chloroform (200 ml) gelöst. Nach dem Waschen mit wäßrigem NaHCO-, und HpO, Trocknen und Eindampfen wird ein Ol erhalten, aus dem sich bei Behandlung mit Äther (25 ml) Kristalle des 170<-Chloraoetoxy-pregn-4-βη 3,20-dions (1.; 13*1 g) abscheiden. Der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisation aus Aceton/HpO bei 216 - 217°CA mixture of 17 <X -hydroxypregn-4-en-3,20-dione (20.0 g) and chloroacetic anhydride (145 g) is heated to 85 ° C. for 22 hours. After cooling, chloroform is added (200 ml) and the solution washed with H 2 O and aqueous NaHCO-, dried and evaporated to give an oil which is added with ether (50 ml). The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in a mixture of conc. HpSOh (2 ml). Methanol (100 ml) and toluene (100 ml) dissolved. After it has been kept at 50 ° C. for J hours, the solution is evaporated and the residue is dissolved in chloroform (200 ml). After washing with aqueous NaHCO- and HpO, drying and evaporation, an oil is obtained from which, on treatment with ether (25 ml), crystals of 170 <-chloroetoxy-pregn-4-βη 3,20-dione (1. ; 13 * 1 g) separate. After recrystallization from acetone / HpO, the melting point is 216-217 ° C
Die Struktur wird anhand der NMR- und IR-Spektren und der Cl-BeStimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums sind die folgenden: S (ppm) 0,70 (s, JH, H-18), 1,20 (s, 5H, H-19), 2,09 (s, JH, -COCH5), 4,12 (s, 2H, -CH2Cl), 5,80 (breites s, IH, H-4).The structure is confirmed by means of the NMR and IR spectra and the Cl determination. The significant signals of the NMR spectrum are the following: S (ppm) 0.70 (s, JH, H-18), 1.20 (s, 5H, H-19), 2.09 (s, JH, - COCH 5 ), 4.12 (s, 2H, -CH 2 Cl), 5.80 (broad s, IH, H-4).
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In Im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten. Die Bestätigung der Molekülstrukturen der Verbindungen erfolgte wie oben angegeben.In a substantially analogous manner, the following compounds obtained from the appropriate starting materials. Confirmation of the molecular structures of the compounds was carried out as indicated above.
2_. IJcK -Bromacetoxypregn^-en-^, 20-dion, 2· 17<X-Chloracetoxy-6<X-methylpregn-4-en-5,20-dion, ±. ö-Chlor-lToC-(2-chlorpropanoyloxy)-pregna-4,6-dien-2_. IJcK -Bromacetoxypregn ^ -en- ^, 20-dione, 2 x 17 <X-chloroacetoxy-6 <X-methylpregn-4-en-5,20-dione, ±. ö-chloro-lToC- (2-chloropropanoyloxy) -pregna-4,6-diene-
3,20-dion,
£. 17 (X-(2-Brompropanoyloxy)-6-methylpregna-4,6-dien-
^,20-dion,3,20-dione,
£. 17 (X- (2-bromopropanoyloxy) -6-methylpregna-4,6-diene- ^, 20-dione,
£. 17(X-BrOiHaC et oxy-6 o< -f luorpregn-4-en-3,20-dion, £. 6-Chlor-17<X-chloracetoxy-lo-methylenpregna^,6-dien-£. 17 (X-BrOiHaC et oxy-6 o < -f luorpregn-4-en-3,20-dione, £. 6-chloro-17 <X-chloracetoxy-lo-methylenpregna ^, 6-diene-
3,20-dion,
8_. 17<K-Bromacetoxy-6-chlor-l6<X-methyl pregna-4,6-dien-3,20-dione,
8th_. 17 <K-bromoacetoxy-6-chloro-l6 <X-methyl pregna-4,6-diene-
^,20-dion und
<£. 6-Chlor-l7<K-chloracetoxy-1 (X,2(X-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion.
^, 20-dione and
<£. 6-chloro-17 <K-chloroacetoxy-1 (X, 2 (X-methylenpregna-4,6-diene-3,20-dione.
Zu einem Gemisch aus 4-Brombuttersäure (8o,8 g) und Trifluoressigsäureanhydrid (68,0 ml) wird 17<X-Hydroxypregn-4-en-2,20-dion (8o,O g) zugesetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 48 Stunden auf 4°C gehalten hat, wird es in ein Eis/Dichlormethan-Gemisch gegossen. Die organische Phase wird mit H2O und wäßrigem NaHCO, gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Ol zu ergeben, das in einem Gemisch aus konz. H2SO^ (4 ml), Methanol (200 ml) und Toluol (200 ml) gelöst wird. Nachdem man die Lösung drei Stunden bei 50 C hat stehenlassen, wird sie, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf ge ar bei te ti und man erhält 17(X.-(4-Brombutanoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion (Ij 99,0 g) vom Schmelzpunkt 1J4 - 1J35°C (aus Aceton/HgO).17X-hydroxypregn-4-ene-2,20-dione (80.0 g) is added to a mixture of 4-bromobutyric acid (8o.8 g) and trifluoroacetic anhydride (68.0 ml). After the reaction mixture has been kept at 4 ° C. for 48 hours, it is poured into an ice / dichloromethane mixture. The organic phase is washed with H 2 O and aqueous NaHCO, dried and evaporated to give an oil which is dissolved in a mixture of conc. H 2 SO ^ (4 ml), methanol (200 ml) and toluene (200 ml) is dissolved. After the solution has been left to stand for three hours at 50.degree. C., it is, as described in Example 1, turned on at te ti and 17 (X .- (4-bromobutanoyloxy) -pregn-4-en-3.20 is obtained -dione (Ij 99.0 g) with a melting point of 1J4-1J35 ° C (from acetone / HgO).
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Die Struktur wird durch die NMR- und IR-Spektren sowie die
Br-Bestimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums
sind die folgenden: 8 (ppm) 0,70 (s, 3H, H-l8),
1,20 (s, 3H, H-19), 2,06 (s, 3H, -COCH^), 3,48 (t, 2H,
-CH2Br, J = 6 Hz), 5,78 (breites s, IH, H-4).The structure is confirmed by the NMR and IR spectra as well as the
Br determination confirmed. The significant signals of the NMR spectrum are the following: 8 (ppm) 0.70 (s, 3H, H-18),
1.20 (s, 3H, H-19), 2.06 (s, 3H, -COCH ^), 3.48 (t, 2H,
-CH 2 Br, J = 6 Hz), 5.78 (broad s, IH, H-4).
In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten. Die Bestätigung der Molekülstrukturen der Verbindungen erfolgte wie oben angegeben.In a substantially analogous manner, the following compounds obtained from the appropriate starting materials. Confirmation of the molecular structures of the compounds was carried out as indicated above.
2_. 17i>C-(4-Chlorbutanoyloxy)-19-norpregn-4-en-3,20-dion,
^. 17 cX -(5-Brompentanoyloxy)-6 (K -fluorpregn-4-en-3#20-dion,
4^. 170C- (4-Brombutanoyloxy) -oOC-methylpregn^-en-J, 20-dion,
^. 17<X - (4-Brombutanoyloxy) -e-chlorpregna-4,6-dien-3,20-2_. 17i> C- (4-chlorobutanoyloxy) -19-norpregn-4-en-3,20-dione,
^. 17 cX - (5-bromopentanoyloxy) -6 (K -fluorpregn-4-en-3 # 20-dione, 4 ^. 170C- (4-bromobutanoyloxy) -oOC-methylpregn ^ -en-J, 20-dione, ^ . 17 <X - (4-bromobutanoyloxy) -e-chlorpregna-4,6-diene-3,20-
dion,
6_. 170< - (4-Brombutanoyloxy) -e-methylpregna-4,6dien-5,20-dion,
6_. 170 <- (4-bromobutanoyloxy) -e-methylpregna-4,6diene-5.20-
dion und
J_. 170<-( 4-Brombutanoyloxy )-6-chlor-1o<,2c<-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion.
dion and
J_. 170 <- (4-bromobutanoyloxy) -6-chloro-1o <, 2c <-methylenpregna-4,6-diene-3,20-dione.
4-/~N,N-Bis-(2-chloräthyl)amino_7-phenylessigsäure (22,1 g)
wird zu einer Lösung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
(27,2 g) in 2 M NaOH (8o,O ml) gegeben. Das Gemisch wird
5 Minuten intensiv gerührt und danach mit Chloroform
(3 χ 150 ml) extrahiert. Zum getrockneten Extrakt wird
17(X-Chloracetoxypregn-4-en-3,20-dion (24,4 g), das gemäß
Beispiel 1 hergestellt ist, zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand,der nach dem Abdampfen
des Lösungsmitteln hinterbleibt, wird an einer Silikagel-Säule
unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (2:1) als Elulerungsmittel chromatographiert. Die Eluat-Praktion, die
einen Rf-Wert von 0,40 aufweist, ergibt das 170C-/"4-(N,N-Bis-4- / ~ N, N-bis (2-chloroethyl) amino_7-phenylacetic acid (22.1 g) becomes a solution of tetrabutylammonium hydrogen sulfate
(27.2 g) in 2 M NaOH (8o.0 ml). The mixture will
Stirred vigorously for 5 minutes and then with chloroform
(3 × 150 ml) extracted. The dried extract becomes
17 (X-chloroacetoxypregn-4-en-3,20-dione (24.4 g), according to
Example 1 is prepared, added and the mixture heated under reflux for 16 hours. The residue that remains after the solvent has evaporated off is chromatographed on a silica gel column using toluene / ethyl acetate (2: 1) as the eluent. The eluate preparation, which has an R f value of 0.40, gives the 170C - / "4- (N, N-Bis-
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(2-chloräthyl)-amino^phenylacetoxy-acetoxyj^-pregn-4-en-3,20-dion (Jj 33,4 g) vom Schmelzpunkt 72 - 73°C nach Umkristallisation aus Methanol.(2-chloroethyl) -amino ^ phenylacetoxy-acetoxy ^ -pregn-4-en-3,20-dione (Jj 33.4 g) of melting point 72-73 ° C after recrystallization from methanol.
Die Struktur wird durch die NMR- und IR-Spektren und die Cl- und N-Bestimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums sind die folgenden: 6 (ppm) 0,70 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -COCH3), 3,65 (s, 1OH,22-CH2CH2Cl und -OCOCH2^-), 4,63 (s, 2H, -OCOCH2OCO-), 5,75 (breites s, IH, H-4), 6,65 (d, 2H, aromatisches H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 2H, aromatisches H, J=8Hz).The structure is confirmed by the NMR and IR spectra and the Cl and N determinations. The significant signals of the NMR spectrum are the following: 6 (ppm) 0.70 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 2.05 (s, 3H, - COCH 3 ), 3.65 (s, 1OH, 22-CH 2 CH 2 Cl and -OCOCH 2 ^ -), 4.63 (s, 2H, -OCOCH 2 OCO-), 5.75 (broad s, IH , H-4), 6.65 (d, 2H, aromatic H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 2H, aromatic H, J = 8 Hz).
In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Halogenestern der 17ö< -Hydroxysteroide, die gemäß den Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 2 hergestellt wurden, und den entsprechenden Säuren erhalten. Die Strukturen der Verbindungen sind wie oben bestätigt worden.In an essentially analogous manner, the following compounds are prepared from the corresponding halogen esters of 17ö <-Hydroxysteroids, which according to the procedures of the examples 1 and 2, and the corresponding acids obtained. The structures of the connections are like confirmed above.
2. 17<X τ£Τ-( ^- (N, N-Bi s- (2-chloräthyl) -amino) -phenyl )-butanoyloxyacetoxy_7-pregn-4-en-3,20-dlon, 2. 17 <X τ £ Τ- (^ - (N, N-Bi s- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -butanoyloxyacetoxy_7-pregn-4-en-3,20-dlon,
2· 17o<-^~4-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-butanoyloxy)-butanoyloxy_J7-pregn-4-en-3,20-dion, 2 17o <- ^ ~ 4- (4- (N, N-bis (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -butanoyloxy) -butanoyloxy_J7-pregn-4-en-3,20-dione,
4_. 17ος -^/~4- (4-(N, N-Bis- (2-chloräthyl) -amino) -phenylacetoxy)-butanoyloxy_7-pregn-4-en-3,20-dion, 4_. 17ος - ^ / ~ 4- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenylacetoxy) -butanoyloxy_7-pregn-4-en-3,20-dione,
acetoxy-acetoxy_7~pregn-4-en-3,20-dion, 6_. 17(X -£~~5- (N, N-Bis- (2-chloräthyl) -amino) -benzoyloxyacetoxy_i7-pregn-4-en-3,20-dion, acetoxy-acetoxy_7 ~ pregn-4-en-3,20-dione, 6_. 17 (X - £ ~~ 5- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -benzoyloxyacetoxy_ i 7-pregn-4-en-3,20-dione,
oxyacetoxy_7'-pregn-4-en-3,20-dion,oxyacetoxy_7'-pregn-4-en-3,20-dione,
8. 6-Chlor-17<X-£~2-(5-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl) -pentanoyloxy) -propanoyloxy_7-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 8. 6-chloro-17 <X - £ ~ 2- (5- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -pentanoyloxy) -propanoyloxy_7-pregna-4,6- diene-3,20-dione,
709830/098 A709830/098 A
2- 17öC-Z~2-((2E)-3-(2-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-araino)-phenyl)-propenoyloxy)-propanoyloxy_7~6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 2- 17öC-Z ~ 2 - ((2E) -3- (2- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -araino) -phenyl) -propenoyloxy) -propanoyloxy_7 ~ 6-methylpregna-4,6- diene-3,20-dione,
10. 17 O(-^5-(2-Amino-3-( 4-(N, N-bis-( 2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-propanoyloxy) -pentanoyloxy^-öoc-f luorpregn-4-en-3,20-dion, 10. 17 O (- ^ 5- (2-Amino-3- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -propanoyloxy) -pentanoyloxy ^ -öoc-f luorpregn-4-en-3,20-dione,
11,. 6-Chlor-17iK-Z"4-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino>phenyl)-butanoyloxyacetoxy_7-1<X,2O<-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, 11 ,. 6-chloro-17iK-Z "4- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino> phenyl) -butanoyloxyacetoxy_7-1 <X, 2O <-methylenpregna-4,6-diene-3, 20-dione,
12. 17-Z~( 2S)-2-AmInO-?-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-propanoyloxyacetoxy_7-pregn-4-en-5#20-dion (hergestellt aus dem entsprechenden N-Benzylderivat),12. 17-Z ~ (2S) -2-AmInO -? - (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -propanoyloxyacetoxy_7-pregn-4-en-5 # 20- dion (made from the corresponding N-benzyl derivative),
12a und dessen Hydrochlorid (12a, hergestellt durch Behandeln des freien Amins mit HCl), 12a and its hydrochloride (12a, prepared by treating the free amine with HCl),
13.. 17-^"4-((2S)-2-Amino-3-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-atnino) -phenyl) -propanoyloxy)-butanoylOXy-^-pregn-4-en-3,20-dion (hergestellt aus dem entsprechenden N-Carbonyloxybenzylderivat)13 .. 17 - ^ "4 - ((2S) -2-Amino-3- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -atnino) -phenyl) -propanoyloxy) -butanoylOXy - ^ -pregn -4-en-3,20-dione (made from the corresponding N-carbonyloxybenzyl derivative)
13a und dessen Hydrochlorid (13a, hergestellt durch Behandeln des freien Amins mit HCl), 13a and its hydrochloride (13a, prepared by treating the free amine with HCl),
14. 17-/7(2S)-2-Acetamido-3-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino) -phenyl) -propanoyloxyacetoxy-ii7-pregn-4-en-3# 20-dion, 14. 17- / 7 (2S) -2-acetamido-3- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -propanoyloxyacetoxy -ii 7-pregn-4-en-3 # 20-dion,
1£. 17-/~4-((2S)-2-Acetamido-3-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-propanoyloxy)-butanoyloxy-7-pregn-4-en-3,20-dion, £ 1. 17- / ~ 4 - ((2S) -2-acetamido-3- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -propanoyloxy) -butanoyloxy - 7-pregn-4- en-3,20-dione,
16. 17** -£"*- (4-(N, N-Bis-(2-chloräthyl) -amino) -phenyl )-butanoyloxyacetoxy^Z-ö UC -methylpregn-4-en-3,20-dion,16. 17 ** - £ "* - (4- (N, N-bis (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -butanoyloxyacetoxy ^ Z- 6 UC -methylpregn-4-en-3,20-dione ,
ΐχ. 17<X-/"4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)phenylaoetoxyacetoxy_7-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion, ΐχ. 17 <X - / "4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) phenylaoetoxyacetoxy_7-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione,
18. 6-Chlor-170<-^"3-(N,N-bis-(2-ohloräthyl)-amino)-4-methylbenzoyloxyacetoxy->7-pregna-4,6-dien-3, 20-dion, 17-Z~( 23)-2-Amino-3-(3-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-18. 6-chloro-170 <- ^ "3- (N, N-bis (2-chloroethyl) amino) -4-methylbenzoyloxyacetoxy -> 7-pregna-4,6-diene-3, 20-dione, 17-Z ~ (23) -2-Amino-3- (3- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -
709830/0984709830/0984
phenyl) -propanoyloxyacetoxy_/r-pregn-4-en-5,20-dion (hergestellt aus dem entsprechenden N-Carbonyloxybenzylderivat) phenyl) -propanoyloxyacetoxy_ / r -pregn-4-en-5,20-dione (made from the corresponding N-carbonyloxybenzyl derivative)
19a und dessen Hydrochlorid (19a, hergestellt durch Behandeln des freien Amins mit HCl), 19a and its hydrochloride (19a, prepared by treating the free amine with HCl),
20. 17-£"( 2S) -2-AmInO-?- (2- (N, N-bi s- (2-chloräthyl) -amino ) phenyl)-propanoyloxyacetoxy_J7-pregn-4-en-3,20ydion (hergestellt aus dem entsprechenden N-Carbonyloxybenzylderivat) 20. 17- £ "(2S) -2-AmInO -? - (2- (N, N-bis s- (2-chloroethyl) -amino) phenyl) -propanoyloxyacetoxy_J7-pregn-4-en-3,20ydione (made from the corresponding N-carbonyloxybenzyl derivative)
20a und dessen Hydrochlorid (20a, hergestellt durch Behandeln des freien Amins mit HCl), 20a and its hydrochloride (20a, made by treating the free amine with HCl),
21. 17^-^4-(4-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-butanoyloxy)-butanoyloxy-/-60^-methylpregn-4-en-3,20-dion, 21. 17 ^ - ^ 4- (4- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -butanoyloxy) -butanoyloxy - / -60 ^ -methylpregn-4-en-3 , 20-dione,
22. 6-Chlor-17O<-/~4-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-22. 6-chloro-17O <- / ~ 4- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -
phenylacetoxy)-butanoyloxy_7-pregn-2,4-dlen-3,20-dlon, 2£. 1JO( -£~k- (5- (N, N-BIs- (2-chloräthyl) -amino) -4-methylbenzoyloxy)-butanoyloxy_J7-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion, phenylacetoxy) -butanoyloxy_7-pregn-2,4-dlen-3,20-dlon, £ 2. 1JO (- £ ~ k- (5- (N, N-BIs- (2-chloroethyl) -amino) -4-methylbenzoyloxy) -butanoyloxy_J7-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione,
24. 6-Chlor-170C-Z"4"(M *-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl) -butanoyloxy) -butanoyloxy^-1 (X , 20C -methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, 24. 6-Chloro-170C-Z " 4 " (M * - (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -butanoyloxy) -butanoyloxy ^ -1 (X, 20C -methylenepregna-4 , 6-diene-3,20-dione,
2^. 170<-/~4-Chlor-3-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-benzoyloxyacetoxy__^'-60(-fluorpregn-4-en-3,20-dion und2 ^. 170 <- / ~ 4-chloro-3- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -benzoyloxyacetoxy __ ^ '- 60 (-fluoropregn-4-ene-3,20-dione and
26, 17<X -Z~3-(^-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenoxy)-propionyloxyacetoxy-7-pregn-4-en-3,20-dion. 26, 17 <X ~ -Z 3 - (^ - (N, N-bis (2-chloroethyl) amino) phenoxy) -propionyloxyacetoxy - 7-pregn-4-ene-3,20-dione.
Ein Gemisch aus 17<X-Chloracetoxypregn-4-en-J, 20-dion (40,7 g)# hergestellt gemäß Beispiel 1, und NaN, (32,6 g) in 60 tigern Aceton (500 ml) wird 16 Stunden unter Rück-A mixture of 17 <X-chloroacetoxypregn-4-en-J, 20-dione (40.7 g) # prepared according to Example 1, and NaN, (32.6 g) in 60 mg acetone (500 ml) is 16 hours under back
709830/098A709830 / 098A
fluß erhitzt. Das Aceton wird durch Abdampfen entfernt und die wäßrige Lösung mit einem 1 : l-Äther/Äthylacetat-Gemisch (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit HgO gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben, aus dem sich bei Behandlung mit Äther Kristalle des 170C-Azidoacetoxypregn-4-en-3,20-dion (22,0 g) abscheiden.river heated. The acetone is removed by evaporation and the aqueous solution with a 1: 1 ether / ethyl acetate mixture (3 x 100 ml) extracted. The combined extracts are washed with HgO, dried and evaporated to give an oil, from which crystals of 170C-azidoacetoxypregn-4-ene-3,20-dione (22.0 g) separate out on treatment with ether.
Eine Lösung von Triphenylphosphin (25,2 g) in Benzol (100 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung des ob^h Azids (32,0 g) in Benzol (200 ml) gegeben. Nach 4 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung auf Raumtemperatur heruntergekühlt und HCl durch die Lösung geperlt, bis die Ausfällung einsetzt. Dann wird Äther zugesetzt, um die Ausfällung zu vervollständigen, und die gebildeten Kristalle werden gesammelt. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung ergibt nach dem Waschen mit wäßrigem NaHCO, und HpOi, Trocknen und Eindampfen das l-Oxa-4-azacyclohex-3-en-6-on £ (9,40 g), das durch eine spontane intramolekulare Kondensation des 17o< -Amlnoacetoxypregn-4-en-3*20-dions gebildet worden ist. Die Struktur der Verbindung /V wird durch sein NMR-Spektrum bestätigt: <5 (ppm) 0,97 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,27 (s, JH, CH3-C=N-), 4,14 und 4,48 (Dübletts, jedes 1H, AB-System mit J = 22 Hz, -N-CH2-CO-), 5,75 (breites s, IH, H-4).A solution of triphenylphosphine (25.2 g) in benzene (100 ml) is added dropwise to a solution of the ob ^ h azide (32.0 g) in benzene (200 ml). After refluxing for 4 hours, the solution is cooled to room temperature and HCl is bubbled through the solution until precipitation begins. Ether is then added to complete the precipitation and the crystals formed are collected. The product is dissolved in dichloromethane and, after washing with aqueous NaHCO 3 and HpOi, drying and evaporation, the l-oxa-4-azacyclohex-3-en-6-one £ (9.40 g) is obtained a spontaneous intramolecular condensation of the 17o <-Amlnoacetoxypregn-4-en-3 * 20-dione has been formed. The structure of the compound / V is confirmed by its NMR spectrum: <5 (ppm) 0.97 (s, 3H, H-18), 1.19 (s, 3H, H-19), 2.27 (s , JH, CH 3 -C = N-), 4.14 and 4.48 (doublets, each 1H, AB system with J = 22 Hz, -N-CH 2 -CO-), 5.75 (broad s , IH, H-4).
OCCH2NH2 OCCH 2 NH 2
709830/098;709830/098;
soso
Die Verbindung A_ (9,4O g) wird in einem Gemisch aus Aceton (240 ml) und 0,15 M wäßrigem KCl (120 ml) gelöst. Das pH wird durch ständige Zugabe von 5 M HCl konstant auf 4,2 gehalten. Wenn der Verbrauch an HCl aufgehört hat, wird eine Lösung von 4-^4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenylJ7-buttersäureanhydrid (22,0 g) in Aceton (200 ml) zugesetzt und das p„ durch ständige Zugabe von 5 M NaOH auf 4,2 gehalten. Wenn der Verbrauch an NaOH aufgehört hat, wird das Aceton durch Abdampfen entfernt, und die wäßrige Lot sung wird mit einem 1 : l-Äther/Äthylacetat-Gemisch (3 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 M wäßrigem NaCO-. und HgO gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in rückfließendem Isopropyläther zerrieben und danach aus einem Äthylacetat/Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, und man erhält so das 17CX -^~4-(4-(N, N-Bis- (2-chloräthyl) -amino) -phenyl) -butanoylaminoacetoxy_/-pregn-4-en-;5j20-dion (jj 8,85 g; zersetzt sich beim Erhitzen).Compound A_ (9.4O g) is dissolved in a mixture of acetone (240 ml) and 0.15 M aqueous KCl (120 ml). The p H is maintained constant by addition of 5 M HCl constant at 4.2. When the consumption of HCl has ceased, a solution of 4- ^ 4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenylJ7-butyric anhydride (22.0 g) in acetone (200 ml) is added and the p "was kept at 4.2 by the constant addition of 5 M NaOH. When the consumption of NaOH has ceased, the acetone is removed by evaporation, and the aqueous Lot solution is extracted with a 1: 1 ether / ethyl acetate mixture (3 × 100 ml). The extract is washed with 1 M aqueous NaCO-. and HgO washed, dried and evaporated. The residue is triturated in refluxing isopropyl ether and then recrystallized from an ethyl acetate / isopropyl ether mixture, and the 17CX - ^ ~ 4- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) is obtained. -butanoylaminoacetoxy _ / - pregn-4-en-; 5j20-dione (jj 8.85 g; decomposes on heating).
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Die Struktur wird durch das NMR- und IR-Spektrum sowie die Cl- und N-Bestimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums sind die folgenden:β(ppm) 0,68 (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -COCH5), 3,65 (s, 8h, 2 -CH2CH2Cl), 4,03 (d, 2H, -COCH3N< , J - 6 Hz), 5,74 (breites s, IH, H-4), 6,16 (t, IH, >NH, J - 6 Hz), 6,64 (d, 2H, aromatisches H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H, aromatisches H, J = 7 Hz).The structure is confirmed by the NMR and IR spectrum as well as the Cl and N determination. The significant signals of the NMR spectrum are the following: β (ppm) 0.68 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 2.05 (s, 3H, - COCH 5 ), 3.65 (s, 8h, 2 -CH 2 CH 2 Cl), 4.03 (d, 2H, -COCH 3 N <, J - 6 Hz), 5.74 (broad s, IH, H-4), 6.16 (t, IH,> NH, J - 6 Hz), 6.64 (d, 2H, aromatic H, J = 7 Hz), 7.05 (d, 2H, aromatic H, J = 7 Hz).
In im wesentlichen analoger Weise wird die nachstehende Verbindung aus dem entsprechenden Halogenester eines 17O<-Hydroxysteroids - nach Beispiel 1 hergestellt - und der entsprechenden Säure erhalten. Die Struktur der Verbindung wird, wie oben angegeben bestätigt.In an essentially analogous manner, the following compound is made from the corresponding halo ester 17O <-hydroxysteroids - prepared according to Example 1 - and obtained the corresponding acid. The structure of the connection is confirmed as stated above.
2. 170C -/3-(N'N-Bls-(2-cnlorPr°Py1)-amino)-4-methylbenzoylaminoacetoxy^-ö 0<-methylpregn-4-en-3,20-dion.2.170C - / 3- ( N ' N - Bls - ( 2 - cnlor P r ° Py 1 ) -amino) -4-methylbenzoylaminoacetoxy ^ -0 <-methylpregn-4-ene-3,20-dione.
Zu einer Lösung von Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (27,2 g) in 2 M NaOH (8o,O ml) wird 4-Nitrobenzoesäure (13«4 g) zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lebhaft gerührt und danach mit Chloroform extrahiert ( 3x 150 ml ). Zu dem getrockneten Extrakt wird 17<?<-Bromacetoxypregn-4-en-3,20-dion (27,2 g) - nach Beispiel 1 hergestellt - zugesetzt. Nach 24-stUndigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung mit H2O, 2,5 M H2SO4, H2O, wäßrigem NaHCO, und HgO gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Beim Zusatz eines 1 : 1-Gemisches aus Toluol und Äthylacetat (100 ml) zum Rückstand scheiden sich Kristalle des ITX -(4-Nitrobenzoyloxyacetoxy)-pregn-4-en-3*20-dlons (29,1 g) ab.4-Nitrobenzoic acid (13-4 g) is added to a solution of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (27.2 g) in 2 M NaOH (80.0 ml). The mixture is stirred vigorously for 15 minutes and then extracted with chloroform (3 × 150 ml). 17 <? <- bromoacetoxypregn-4-en-3,20-dione (27.2 g) - prepared according to Example 1 - is added to the dried extract. After refluxing for 24 hours, the solution is washed with H 2 O, 2.5 MH 2 SO 4 , H 2 O, aqueous NaHCO 3 and HgO, then dried and evaporated. When a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate (100 ml) is added to the residue, crystals of ITX - (4-nitrobenzoyloxyacetoxy) -pregn-4-en-3 * 20-dlon (29.1 g) separate out.
709830/0984709830/0984
-¥s-- ¥ s- 27026092702609
Der oben genannte 4-Nitrobenzoesäureester (29,1 g) wird in einem Gemisch aus tert.-Butanol (4300 ml) und H?O (700 ml)suspendiert, und es wird 1 M KOH (58 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach l6-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird HgO zugegeben und die Lösung mit Chloroform (5 x 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus Toluol und Äthylacetat (120 ml) versetzt. Nach l6-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Kristalle des 17EX -Hydroxyacetoxypregn-4-en-3,20-dions (11,0 g; Schmelzpunkt 220 bis 221°C) abfiltriert. Die Verbindung weist die folgenden signifikanten NMR-Signale auf: S (ppm) 0,70 (s, j5H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,06 (s, 3H, -COCH,), 4,22 (s, 2H, -0-COCH2-), 5,31 (s, IH, OH), 5,75 (breites s, IH, H-4).The above-mentioned 4-nitrobenzoic acid ester (29.1 g) is dissolved in a mixture of tert-butanol (4300 ml) and H ? O (700 ml) and 1 M KOH (58 ml) is added dropwise with stirring. After standing for 16 hours at room temperature, HgO is added and the solution is extracted with chloroform (5 × 1000 ml). The combined extracts are dried and evaporated, and a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate (120 ml) is added to the residue. After standing for 16 hours at room temperature, the crystals of 17EX -Hydroxyacetoxypregn-4-en-3,20-dione (11.0 g; melting point 220 to 221 ° C) are filtered off. The compound has the following significant NMR signals: S (ppm) 0.70 (s, j5H, H-18), 1.19 (s, 3H, H-19), 2.06 (s, 3H, - COCH,), 4.22 (s, 2H, -0-COCH 2 -), 5.31 (s, IH, OH), 5.75 (broad s, IH, H-4).
Weiteres 17o<-Hydroxyacetoxypregn-4-en-3*20-dion (2,6 g) wird aus dem Piltrat durch Chromatographie an einer Silika gelsäule unter Verwendung eines 1:2-Toluol/Äthylacetat-Gemisches als Eluierungsmittel (Rf = 0,25) erhalten.Another 17o <-Hydroxyacetoxypregn-4-en-3 * 20-dione (2.6 g) is isolated from the piltrate by chromatography on a silica gel column using a 1: 2 toluene / ethyl acetate mixture as the eluent (R f = 0 , 25) received.
Der oben genannte Alkohol wird mit Acetanhydrid in Pyridin aoetyliert, um das 17CX-Acetoxyacetoxypregn-4-en-3,20-dion zu gewinnen, das folgende signifikante NMR-Signale zeigt: £(ppm) 0,69 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,07 tind 2,17 (Singuletts, Jedes 3H, 2-COCH,), 4,65 (s, 2H, -0.00.CH2-), 5,76 (breites s, IH, H-4).The above alcohol is aoetylated with acetic anhydride in pyridine to obtain the 17CX-acetoxyacetoxypregn-4-ene-3,20-dione, which shows the following significant NMR signals: £ (ppm) 0.69 (s, 3H, H -18), 1.19 (s, 3H, H-19), 2.07 and 2.17 (singlets, each 3H, 2-COCH,), 4.65 (s, 2H, -0.00.CH 2 - ), 5.76 (broad s, IH, H-4).
Eine Lösung des obigen Alkohols (13,6 g) in absolutem Benzol (200 ml) wird mit Phosgen bei 50C behandelt. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die LösungA solution of the above alcohol (13.6 g) in absolute benzene (200 ml) is treated with phosgene at 5 ° C. After standing at room temperature for 16 hours, the solution becomes
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-■sr-- ■ sr-
eingedampft« um einen kristallinen Rückstand zu ergeben, aus dem bei der Behandlung mit Äther 17<X -Chlorcarbonyloxyaoetoxypregn-4-en-j5,20-dion (14,2 g) erhalten wird.evaporated "to give a crystalline residue, from the treatment with ether 17 <X -Chlorcarbonyloxyaoetoxypregn-4-en-j5,20-dione (14.2 g) is obtained.
Eine Lösung des obigen Chlorformiats (14,2 g) in trockenem Chloroform (100 ml) wird tropfenweise unter Rühren bei 00C zu einem Gemisch aus N,N-Bis-(2-chloräthyl)-4-phenylendiaminhydrochlorid (11,4 g) und Trläthylamin (7,95 g) in trockenem Chloroform (100 ml) zugegeben. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit H2O, 2 M HCl und H2O gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man ein öl, das an einer SiIikagelsäure unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (2:1) als Eluierdungsmittel chromatographiert wird. Die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,28 liefert das 17*-^"V (N, H-Bi s-(2-chloräthyl)-amino)-phenylcarbamoyloxyacetoxy^/-pregn-4-en-3,20-dion (I1; 7*35 g; Schmelzpunkt 104 - 105°C).A solution of the above chloroformate (14.2 g) in dry chloroform (100 ml) is added dropwise with stirring at 0 0 C to a mixture of N, N-bis (2-chloroethyl) -4-phenylenediamine hydrochloride (11.4 g ) and triethylamine (7.95 g) in dry chloroform (100 ml) were added. After standing at room temperature for 16 hours, the solution is washed with H 2 O, 2 M HCl and H 2 O. After drying and evaporation, an oil is obtained which is chromatographed on a silica gel acid using toluene / ethyl acetate (2: 1) as the eluent. The fraction with an R f value of 0.28 gives the 17 * - ^ "V (N, H-Bi s- (2-chloroethyl) -amino) -phenylcarbamoyloxyacetoxy ^ / - pregn-4-en-3.20 -dione (I 1 ; 7 * 35 g; melting point 104-105 ° C).
Die Struktur wird durch das NMR- und IR-Spektrum sowie die Cl- und N-BeStimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums sind die folgenden: S (ppm) 0,66 (s, JH, H-18), 1,13 (s, 3H, H-19), 2,08 (s, }H, -COCH3), 3,66 (s, 8h, 2 -CH2CH2Cl), 4,68 (s, 2H, -OCOCHgOCO-), 5,69 (breites s, IH, H-4), 6,64 (d, 2H, aromatisches H, J = 9 Hz), 7,27 (d, 2H, aromatisches H, J = 9 Hz)iThe structure is confirmed by the NMR and IR spectrum as well as the Cl and N determination. The significant signals of the NMR spectrum are the following: S (ppm) 0.66 (s, JH, H-18), 1.13 (s, 3H, H-19), 2.08 (s,} H, -COCH 3 ), 3.66 (s, 8h, 2 -CH 2 CH 2 Cl), 4.68 (s, 2H, -OCOCHgOCO-), 5.69 (broad s, IH, H-4), 6 , 64 (d, 2H, aromatic H, J = 9 Hz), 7.27 (d, 2H, aromatic H, J = 9 Hz) i
Xn im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Halogenestern der 17CX-Hydroxysteroide - gemäß Beispiel 1 hergestellt - und dem entsprechenden 4-Phenylendiamin bzw. 4-Aminophenol erhalten. Die Strukturen der Verbindungen sind wie oben angegeben bestätigt worden.In an essentially analogous manner, the following compounds are obtained from the corresponding halogen esters of the 17CX-hydroxysteroids - prepared according to Example 1 - and the corresponding 4-phenylenediamine or 4-aminophenol. The structures of the compounds have been confirmed as stated above.
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2. 6-Chlor-17« -^f4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-aralno)-2-me thoxy phenyl c ar bamoy 1 oxy ac e t oxy_J7-16 -me thy1enpregna- 2. 6-chloro-17 "- ^ f4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -aralno) -2-methoxy phenyl car bamoy 1 oxy ac et oxy_J7-16 -me thy1enpregna-
4,6-dien-3,20-dion,
^. o-Chlor-lTO^-C^-(N'N-bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenoxycarbonyloxyacetoxy^-loöC-methylpregna-^io-dien-
4,6-diene-3,20-dione,
^. o-chloro-ITO ^ -C ^ - ( N 'N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenoxycarbonyloxyacetoxy ^ -loöC-methylpregna- ^ io-diene-
^,20-dion und
4.. 17<*-/"4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenoxycarbonyloxyacetoxy__7-pregn-4-en-3,20-dion.
^, 20-dione and
4 .. 17 <* - / "4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenoxycarbonyloxyacetoxy__7-pregn-4-en-3,20-dione.
Zu einer Lösung von Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (17,0 g) in 5 M NaOH (10,0 ml) wird NaN, (3*25 g) zugegeben. Die Lösung wird mit Diohlormethan (100 ml) extrahiert, und zu dem getrockneten Extrakt wird Toluol (100 ml) zugesetzt. Das Dichlormethan wird durch Abdampfen entfernt und zu der Toluollösung wird 17*X -(4-Brombutanoyl oxy)-pregn-4-en-3,20-dion (17,2 g) - gemäß Beispiel 2 hergestellt - zugesetzt. Nach 20-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Behandlung mit Äther 170<-(4-Azidobutanoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion (14,2 g).NaN (3 × 25 g) is added to a solution of tetrabutylammonium hydrogen sulfate (17.0 g) in 5 M NaOH (10.0 ml). The solution is extracted with dichloromethane (100 ml) and toluene (100 ml) is added to the dried extract. The dichloromethane is removed by evaporation and 17 * X - (4-bromobutanoyl oxy) -pregn-4-ene-3,20-dione (17.2 g) - prepared according to Example 2 - is added to the toluene solution. After standing for 20 hours at room temperature, the solution is washed with H 2 O, dried and evaporated. On treatment with ether, the residue yields <- (4-azidobutanoyloxy) -pregn-4-en-3,20-dione (14.2 g).
Ein Gemisch aus Trimethylphosphit (5,8 g), dem obigen Azid (14,2 g) und Toluol (1^0 ml) wird J, Stunden auf 850C erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, und zum Rückstand werden Methanol (250 ml) und 1 M HCl (25O ml) zugesetzt. Naoh 3-stündiger Behandlung bei 45°C wird das Methanol abgedampft, die wäßrige Lösung mit Äthylacetat gewasohen und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extraktes erhält man YJOC -(4-Aminobutanoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion-hydrochlorid (29,1 g).A mixture of trimethyl phosphite (5.8 g), the above azide (14.2 g) and toluene (1 ^ 0 ml) is heated J, hours at 85 0 C. The solution is evaporated and methanol (250 ml) and 1 M HCl (250 ml) are added to the residue. After 3 hours of treatment at 45 ° C., the methanol is evaporated off, the aqueous solution is washed with ethyl acetate and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. After drying and evaporation of the extract, YJOC - (4-aminobutanoyloxy) -pregn-4-en-3,20-dione hydrochloride (29.1 g) is obtained.
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Das obige Aminhydrochlorid wird mit Acetylchlorid acetyliert, um das IJ(K -(4-Acetylaminobutanoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion zu ergeben, welches die folgenden signifikanten NMR-Signale zeigt: S (ppm) 0,65 (s. 3H, H-l8), 1,19 (s, 3H, H-I9), 2,00 und 2,10 (Singuletts, jedes 3H, 2-COCH,), 5,70 (breites s, IH, H-4), 7,42 (breites t, IH, NH).The above amine hydrochloride is acetylated with acetyl chloride to give the IJ (K - (4-acetylaminobutanoyloxy) -pregn-4-ene-3,20-dione, which shows the following significant NMR signals: S (ppm) 0.65 (s. 3H, H-18), 1.19 (s, 3H, H-19), 2.00 and 2.10 (singlets, each 3H, 2-COCH,), 5.70 (broad s, IH , H-4), 7.42 (broad t, IH, NH).
Ein Gemisch aus Aceton (1200 ml) und 0,15 M KCl (400 ml) wird mit 4-^f"N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-7-Pnenylessigsäureanhydrid (42,8 g) versetzt. Das ρ der Lösung wirdA mixture of acetone (1200 ml) and 0.15 M KCl (400 ml) is treated with 4- ^ f "N, N-bis (2-chloroethyl) -amino - 7-P n enylacetic anhydride (42.8 g) The ρ of the solution becomes
H auf 6,0 eingestellt, und es wird eine Lösung des obigen Aminhydrochlorids (29,1 g) in einem Gemisch aus Aceton (1200 ml) und 0,15 M KCl (400 ml) zugesetzt. Das p„ wird durch ständigen Zusatz von 5 M NaOH auf 6,0 bis 6,5 gehalten. Wenn der Verbrauch an NaOH aufgehört hat, wird das Aceton durch Abdampfen entfernt und die wäßrige Lösung mit Äthylacetat (2400 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 M Na2CO-, und H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefert das 17^-^*4-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenylacetylamino)-butanoyloxy_7-pregn-4-en-3,20-dion (I1; 41,0 g; zersetzt sich beim Erhitzen).H adjusted to 6.0 and a solution of the above amine hydrochloride (29.1 g) in a mixture of acetone (1200 ml) and 0.15 M KCl (400 ml) is added. The p "is kept at 6.0 to 6.5 by the constant addition of 5 M NaOH. When the consumption of NaOH has ceased, the acetone is removed by evaporation and the aqueous solution is extracted with ethyl acetate (2400 ml). The organic phase is washed with 1 M Na 2 CO- and H 2 O, dried and evaporated and yields the 17 ^ - ^ * 4- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) - phenylacetylamino) -butanoyloxy_7-pregn-4-en-3,20-dione (I 1 ; 41.0 g; decomposes on heating).
Die Struktur wird durch das NMR- und IR-Spektrum sowie die Cl- und N-BeStimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums sind die folgenden: S (ppm) 0,65 (s, JH, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 1,99 (s, 3H, -COCH5), 3,37 (s, 2H, -COCH2 <p-)t 3,69 (s, 8h, 2-CH2CH2Cl), 5,70 (breites s, IH, H-4), 6,68 (d, 2H, aromatisches H, J - 9 Hz), 7,17 (d, 2H, aromatisches H, J = 9 Hz).The structure is confirmed by the NMR and IR spectrum as well as the Cl and N determination. The significant signals of the NMR spectrum are the following: S (ppm) 0.65 (s, JH, H-18), 1.19 (s, 3H, H-19), 1.99 (s, 3H, - COCH 5 ), 3.37 (s, 2H, -COCH 2 <p-) t 3.69 (s, 8h, 2-CH 2 CH 2 Cl), 5.70 (broad s, IH, H-4) , 6.68 (d, 2H, aromatic H, J - 9 Hz), 7.17 (d, 2H, aromatic H, J = 9 Hz).
In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Halogenestern der 1JO( -Hydroxysteroide -gemäß Beispiel 2 hergestellt- und den In an essentially analogous manner, the following compounds are prepared from the corresponding halogen esters of the 1JO (- hydroxysteroids - according to Example 2 - and the
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entsprechenden Säuren erhalten. Die Strukturen der Verbindungen sind wie oben bestätigt worden.corresponding acids obtained. The structures of the compounds have been confirmed as above.
g. 17 (X -/~4-(2-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-2-methylpropanoylamino)-butanoyloxyeJ7-19-noi'pregn-4-en- G. 17 (X - / ~ 4- (2- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -2-methylpropanoylamino) -butanoyloxy e J7-19-noi'pregn-4- en-
3,20-dion,
2· 17<X -C^- (^" (N, N-Bi s- (2-bromäthyl) -amino) -4-methylbenzoylatnino)-pentanoyl
OXy-J^-O (\-fluorpregn-4-en-3* 20-3,20-dione,
2 · 17 <X -C ^ - (^ "(N, N-Bi s- (2-bromoethyl) -amino) -4-methylbenzoylatnino) -pentanoyl OXy - J ^ -O (\ -fluoropregn-4-en- 3 * 20-
dion und
h. YJOC-^h-(3-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-4-methylbenzoylamino)-butanoyloxy_7-pregn-4-en-5,20-dion.
dion and
H. YJOC- ^ h- (3- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino-4-methylbenzoylamino) -butanoyloxy_7-pregn-4-ene-5,20-dione.
Ein Gemisch aus 3-/~"N, N-Bis-(2-chloräthyl )-amino_J7-4-methylbenzoesäure (27,6 g) und Trifluoressigsäureanhydrid (21,0 g) wird 15 Minuten unter Rühren auf 6o°C erhitzt. Zum Gemisch wird 17<X -Hydroxypregn-4-en-^,20-dion (l6,5 g) zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren auf 8o°C erhitzt. Dann wird Toluol (150 ml) zugesetzt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Chloroform (200 ml) versetzt. Nach dem Waschen mit HoO und wäßrigem NaHCO-,, Trocknen und Eindampfen wird ein öl erhalten, zu dem ein Gemisch aus Methanol (300 ml) und konz. HCl (j5 ml) zugegeben wird. Nach ΐβ-stUndigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (2 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Eluatfraktion, die einen Rf-Wert von O,4o aufweist, liefert das 17<X-£"3-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-4-methylbenzoyloxy_7-pregn-4-en-3,20-dion (1; 6,8 g; Schmelzpunkt 170 - 171°C).A mixture of 3- / ~ "N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino_J7-4-methylbenzoic acid (27.6 g) and trifluoroacetic anhydride (21.0 g) is heated to 60 ° C. for 15 minutes while stirring. 17 X -Hydroxypregn-4-ene-^, 20-dione (16.5 g) is added to the mixture and the mixture is stirred and heated to 80 ° C. for 5 hours, then toluene (150 ml) is added The solution is filtered and the filtrate is treated with chloroform (200 ml). After washing with HoO and aqueous NaHCO- ,, drying and evaporation, an oil is obtained, to which a mixture of methanol (300 ml) and conc. HCl (j5 ml) is obtained. After standing at room temperature for ΐβ hours, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column using toluene / ethyl acetate (2: 1) as the eluent. The eluate fraction, which has an R f value of 0.4o, provides the 17 <X- £ "3- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -4-methylbenzoyloxy-7-pregn-4-en-3,20-dione (1; 6.8 g; melting point 170 - 171 ° C).
Die Struktur wird durch das NMR- und IR-Spektrum sowie die Cl- und N-Bestimmung bestätigt. Die signifikanten Signale des NMR-Spektrums sind die folgenden:S(ppm) 0,75 (s, ^H, H-l8), 1,23 (s, 3H, H-19), 2,00 (s, ^H, -COCH3), 2,40 (s,The structure is confirmed by the NMR and IR spectrum as well as the Cl and N determination. The significant signals of the NMR spectrum are as follows: S (ppm) 0.75 (s, ^ H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 2.00 (s, ^ H , -COCH 3 ), 2.40 (s,
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3H, aromatisches CH^), 3,45 (s, BH, 2-CH2CH2Cl), 5,76 (breites s, IH, H-4), γ,}4 (d, IH, aromatisches H, J = 8Hz), 7,71 (dd, IH, aromatisches H, J1 = 8 Hz und J2 = 2 Hz), 7,86 (d, IH, aromatisches H, J = 2 Hz).3H, aromatic CH ^), 3.45 (s, BH, 2-CH 2 CH 2 Cl), 5.76 (broad s, IH, H-4), γ,} 4 (d, IH, aromatic H, J = 8Hz), 7.71 (dd, IH, aromatic H, J 1 = 8 Hz and J 2 = 2 Hz), 7.86 (d, IH, aromatic H, J = 2 Hz).
In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden ausIn a substantially analogous manner, the following are made
VerbindungenAden entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten. Die Molekülstrukturen der Verbindungen sind wie oben bestätigt worden.Compounds A obtained from the appropriate starting materials. The molecular structures of the compounds have been confirmed as above.
2. 17cxT -/P*- (N, N-Bi s- (2-chloräthyl) -amino) -phenylacet-2.17cxT - / P * - (N, N-Bi s- (2-chloroethyl) -amino) -phenylacet-
oxy_7~pregn-4-en-3,20-dion,
3_. 17<X -/~4-(4-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-phenyl)-oxy_7 ~ pregn-4-en-3,20-dione,
3_. 17 <X - / ~ 4- (4- (N, N-bis (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -
butanoyloxy_7-pregn-4-en-2,20-dion, 4. 17 <X-^~4-(3-(N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino)-4-methyl-butanoyloxy_7-pregn-4-en-2,20-dione, 4. 17 <X- ^ ~ 4- (3- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -4-methyl-
benzoyloxy)-butanoyloxy_7'-pregn-4-en-3» 20-dion und 5_. 17-^~(2S)-2-Acetamido-3-(4-(N,N-bis-(2-chloräthyl)-amino) -phenyl) -propanoyloxy__7-pregn-4-en-3* 20-dion.benzoyloxy) -butanoyloxy_7'-pregn-4-en-3 »20-dione and 5_. 17- ^ ~ (2S) -2-acetamido-3- (4- (N, N-bis- (2-chloroethyl) -amino) -phenyl) -propanoyloxy__7-pregn-4-en-3 * 20-dione.
Zu einem Gemisch aus 1,2-Dirnethoxyäthan (125 ml) und 70 #iger HClO1^ (6,5 g) wird HgO (10,8 g) zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 25 Minuten auf 45 - 550C erhitzt und danach auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Dann werden 1'7OC- (4-Brombutanoyloxy) -pregn-4-en-3* 20-dion (24,0 g) - gemäß Beispiel 2 hergestellt - und H3O (10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Chloroform (100 ml) zugesetzt, das Gemisch filtriert und das Filtrat mit HpO, wäßrigem NaHCO-, und H3O gewaschen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen anfallende Rückstand wird an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (1:4) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wird das 17ö< (4-Hydroxybutanoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion (13*6 g;HgO (10.8 g) is added to a mixture of 1,2-dimethoxyethane (125 ml) and 70% HClO 1 ^ (6.5 g). The mixture is 25 minutes at 45 under stirring - heating 55 0 C and after that cooled down to room temperature. Then 1,7OC- (4-bromobutanoyloxy) -pregn-4-en-3 * 20-dione (24.0 g) - prepared according to Example 2 - and H 3 O (10 ml) are added, and the reaction mixture becomes 5 Stirred for hours at room temperature. Chloroform (100 ml) is then added, the mixture is filtered and the filtrate is washed with HpO, aqueous NaHCO-, and H 3 O. The residue obtained after drying and evaporation is chromatographed on a silica gel column using toluene / ethyl acetate (1: 4) as the eluent. The 17Ö <(4-hydroxybutanoyloxy) -pregn-4-ene-3,20-dione (13 * 6 g;
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Schmelzpunkt l6l - l62°C) aus einer Eluatfraktion, die einen R^-Wert von 0,20 aufweist, gewonnen. Die Struktur wird durch das NMR- und IR-Spektrum bestätigt. Die folgenden NMR-Signale sind signifikant: <5 (ppm) 0,68 (s, ^H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 1,99 (s, 3H, -COCH^), 4,19 (t, IH, OH, verschwindet beim Zusatz von HCOOH), 5,70 (breites s, IH, H-4).Melting point 16-162 ° C) from an eluate fraction that has an R ^ value of 0.20. The structure is confirmed by the NMR and IR spectrum. The following NMR signals are significant: <5 (ppm) 0.68 (s, ^ H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 1.99 (s, 3H, -COCH ^), 4.19 (t, IH, OH, disappears on addition of HCOOH), 5.70 (broad s, IH, H-4).
Der Alkohol wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert und ergibt das 17<X-(4-Acetoxybutanoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion, das die folgenden signifikanten NMR-Signale zeigt: ei (ppm) 0,69 (s, 3>H, H-l8), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,02 und 2,06 (Singuletts, jedes 3H, 2-COCH,), 4,1> (t, 2H, -CH2OCO-), 5,75 (breites s, IH, H-4).The alcohol is acetylated with acetic anhydride in pyridine and gives the 17 <X- (4-acetoxybutanoyloxy) -pregn-4-en-3,20-dione, which shows the following significant NMR signals: ei (ppm) 0.69 ( s, 3> H, H-l8), 1.19 (s, 3H, H-19), 2.02 and 2.06 (singlets, each 3H, 2-COCH,), 4.1> (t, 2H, -CH 2 OCO-), 5.75 (broad s, IH, H-4).
Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bezüglich der Inhibierung des Wachstums von Tumoren.This example illustrates the effect of the compounds of general formula I with respect to the inhibition of the Growth of tumors.
Die LD50 ist die Dosis, die eine 50 #ige Latalität der Tiere verursacht, und die ED50 ist die Dosis, die eine 50 $ige Reduktion der Tumorgröße bewirkt.The LD50 is the dose that has a 50 # latality of the Animals, and the ED50 is the dose that will cause a 50% reduction in tumor size.
Aus den unten angeführten Zahlenwerten ist offensichtlich, daß die Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität aufweisen und daß die therapeutischen Indices (T.I.), d.h. die Verhältnisse LD50 : ED50, sehr hoch sind.It is evident from the numerical values given below that the compounds have very low toxicity and that the therapeutic indices (T.I.), i.e. the ratios LD50: ED50, are very high.
Das experimentelle Vorgehen und die Interpretation der Ergebnisse erfolgt in Übereinstimmung mit den Standards, welche die CCNSC (Cancer Chemotherapy Reports, Januar 1959The experimental procedure and the interpretation of the results are carried out in accordance with the standards, which the CCNSC (Cancer Chemotherapy Reports, January 1959
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und Dezember I962) festgelegt hat.and December 1962).
Einige der erhaltenen Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengestellt. Die Verbindungen sind durch eine Code-Nummer a:b bezeichnet, wobei a das Beispiel angibt, in dem die Herstellung der in Rede stehenden Verbindung beschrieben ist, und b sich auf die Reihenfolge der Verbindungen, die gemäß diesem Beispiel hergestellt worden sind, bezieht. So bezeichnet die Code-Nr. 4:2 die zweite Verbindung, die nach Beispiel 4 hergestellt worden ist. Die systematischen Bezeichnungen der Verbindungen sind in den Beispielen angeführt.Some of the results obtained are summarized in the tables below. The connections are through a Code number a: denotes b, where a indicates the example in which the connection in question is established and b refers to the order of the compounds made according to this example are related. The code no. 4: 2 the second compound which was produced according to Example 4. The systematic names of the compounds are given in the examples.
Dieses Beispiel veranschaulicht, daß die neuen Verbindungen brauchbar sind, um das Wachstum der Tumoren zu stören und es zu unterdrücken, und daß sie in einigen Fällen sogar eine vollständige Remission der Tumoren bewirken und sie daher zur Behandlung von lebenden Tieren verwendet werden können, die an Erkrankungen leiden, die auf eine Behandlung mit Antikrebsmitteln und Immunosuppressiven Mitteln ansprechen.This example illustrates that the new compounds are useful in disrupting the growth of tumors and to suppress it, and that in some cases they even bring about a complete remission of the tumors and therefore they can be used to treat live animals suffering from diseases that are based on a Response to treatment with anticancer agents and immunosuppressive agents.
Tabelle I Walker Carcinosarkom 256Table I. Walker carcinosarcoma 256
Versuchstiere: Sprague-Dawley Ratten. Tumor-Implantat; Tumorstücke von 2-4 mm Durchmesser, Experimental animals: Sprague-Dawley rats. Tumor implant; Tumor pieces 2-4 mm in diameter,
subkutan.subcutaneous.
Therapie t 5 Tage lang tägliche per os-Verabfolgung, beginnend an dem auf die Implantation folgenden Tag. Versuchsende; Die Tiere wurden am 9· Tag getötet. Auswertung; Die Tumorgewichte der Versuchstiere werden mit jenen von Kontrolltieren verglichen. Therapy t administered by os daily for 5 days, starting on the day following the implantation. End of trial; The animals were sacrificed on day 9. Evaluation; The tumor weights of the test animals are compared with those of control animals.
7 0 9 8 3 0 / 0 9 8 A7 0 9 8 3 0/0 9 8 A
Auch die folgenden weiteren Verbindungen weisen eine Antitumor-Wirksamkeit bei dem vorangehend beschriebenen Test auf: 3:5, 3:6, 3:11, 3:12, 3:l4, j$:l6, 3:18, 3:21, 4:1, 5:1, 6:1 und 7:4.The following further compounds also have an antitumor activity in the test described above for: 3: 5, 3: 6, 3:11, 3:12, 3: l4, j $: l6, 3:18, 3:21, 4: 1, 5: 1, 6: 1 and 7: 4.
Tabelle II Hepatom AHTable II Hepatoma AH
Versuchstiere: Sprague-Dawley Ratten. Experimental animals: Sprague-Dawley rats.
Tumor-Implantat: 5 x 10 Tumorzellen i.p. Tumor implant: 5 x 10 tumor cells ip
Terapie: Eine i.p.-Injektion an dem auf die Implantation folgenden Tag. Therapy: One ip injection on the day following the implantation.
Versuchsende: Die Tiere wurden am 8. Tag getötet. Auswertung: Die Tumorgewichte der Versuchstiere werden mit jenen von Kontrolltieren verglichen. End of the experiment: The animals were sacrificed on the 8th day. Evaluation: The tumor weights of the test animals are compared with those of control animals.
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Auch die folgenden weiteren Verbindungen weisen eine Antitumor-Wirksamkeit bei dem vorangehend beschriebenen Test auf: 3:6, 3x8, 3x9, 3x10, 3x13, 3x15, 3x17, 3x19* 3x20, 3x22, 3x23, 3x24, 3x25, 3:26, 4:2, 5:2, 5x3, 5·χ4, 6*2, 6x3, 6:4 und 7:1.The following further compounds also have an antitumor activity in the test described above on: 3: 6, 3x8, 3x9, 3x10, 3x13, 3x15, 3x17, 3x19 * 3x20, 3x22, 3x23, 3x24, 3x25, 3:26, 4: 2, 5: 2, 5x3, 5 · χ4, 6 * 2, 6x3, 6: 4 and 7: 1.
Tabelle III Ehrlich Asoites-Tumor ELD hyperdiploid (46 Chronosomen) Table III Ehrlich Asoites tumor ELD hyperdiploid (46 chronosomes)
folgenden Tag.the following day.
Versuohsende: Die Tiere wurden am 8. Tag getötet. Auswertung: Die Tumorgewichte der Versuchstiere wurden mit jenen von Kontrolltieren vergliohen. Versuohsende: The animals were killed on the 8th day. Evaluation: The tumor weights of the test animals were compared with those of control animals.
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Verbindung Dosis Mortalität TumorgewichtCompound dose mortality tumor weight
/ /. % behandelt/Kontrolle/ /. % treated / control
Die nachstehenden weiteren Verbindungen zeigen gleichfalls eine Antitumor-Wirksamkelt bei den vorangehend beschriebenen Test: 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:8, 3:9, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4:1, 5:1, 5:4, 6:1, 6:4, 7:4 und 7:5-The other compounds below also show anti-tumor activity in those described above Test: 3: 3, 3: 4, 3: 5, 3: 6, 3: 8, 3: 9, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4: 1, 5: 1, 5: 4, 6: 1, 6: 4, 7: 4 and 7: 5-
Tabelle IV Lymphatische Leukämie L 1210Table IV Lymphatic leukemia L 1210
Versuchstiere: CDF1 (C3HxDBA/2)F,-Mause. Experimental animals: CDF 1 (C3HxDBA / 2) F, -Mouse.
Tumor-Implantat: 10·^ Tumorzellen i.p. Tumor implant: 10 ^ tumor cells ip
Therapie: Eint i.p.-Injektion an dem auf die Implantation folgenden Tag. Therapy: One ip injection on the day following the implantation.
Auswertung: (a) Die Überlebenszeit der Versuchstiere (t), Evaluation: (a) The survival time of the test animals (t),
ausgedrückt als Prozentwert derjenigen der Kontrolltiere (c).expressed as a percentage of those of the control animals (c).
Effekt (*) - Effect (*) -
(b) Gewichtsänderung bei den Versuchstieren (T) im Vergleich zu jener der Kontrolltiere (C) bis zum 5. Tag. Δν - T - C.(b) Change in weight in the test animals (T) compared to that of the control animals (C) up to the 5th day. Δ ν - T - C.
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(c) Die Mortalitätsrate muß bei den Versuchstieren am 5· Tag der Therapie 35 % nicht übersteigen.(c) The mortality rate in the test animals does not have to exceed 35% on the 5th day of therapy.
Ergebnisse He results
Verbindung Dosis Mortalität Gewichts- Effekt (mg/kg) ^d^rg W Compound Dose Mortality Weight Effect (mg / kg) ^ d ^ r g W
3:7 500 0/19 -5,2 172 250 0/20 -4,0 1303: 7 500 0/19 -5.2 172 250 0/20 -4.0 130
Dieses Beispiel veranschaulicht die relative Affinität der Verbindungen zum Kaninchenuterus-Cytosol-Progesteron-Rezeptor im Vergleich mit Progesteron. Die zu diesem Zweck angewendete Methode stellt eine Modifizierung der Methoden dar, die u.a. schon von K. Kontula und Mitarbeitern (Acta Endocrinol. j8 (1975) 574) und L. Terenius (Steroids 2£ (1974) 909) beschrieben worden sind.This example illustrates the relative affinity of the compounds for the rabbit uterine cytosolic progesterone receptor compared to progesterone. The method used for this purpose represents a modification of the methods which have already been described by K. Kontula and colleagues (Acta Endocrinol. J8 (1975) 574) and L. Terenius (Steroids 2 £ (1974) 909), among others.
Kaninchen-Weibchen (3-4 Pfund), Lieferant Knut Larsen, Uddevalla, Schweden, wurde i.m. 1 mg Eatradurin (PoIyöstradiol-phosphat; 1 mg/ml Kochsalzlösung, AB Leo, Sohweden) injiziert. Naoh einer Woche wurden die Tiere getutet, und die Uteri wurden sofort entfernt, tiefgekühlt und vom Bindegewebe frei präpariert. Alle folgenden Operationen wurden bei 0 - 4°C durchgeführt. Die Uteri wurden in kleine Stücke geschnitten und mehrere Male mit 3 Volumina eines Female rabbits (3-4 pounds), supplier Knut Larsen, Uddevalla, Sweden, were injected with 1 mg eatradurin (polyestradiol phosphate; 1 mg / ml saline, AB Leo, Sohwe den). After a week the animals were tutted and the uteri were immediately removed, frozen and dissected free of connective tissue. All of the following operations were performed at 0-4 ° C. The uteri were cut into small pieces and repeated several times with 3 volumes of one
709830/098*709830/098 *
Puffers bei pH 7,k gewaschen, der 50 mM TRIS-HCl, 1,5 mM EDTA, 3 mM NaN,, 2 mM Dithiothreitol und 25 % Glycerin (Vol.-#) enthielt. Das Gewebe wurde in dem gleichen Puffer (3 VoL) mit vier 15-s Stössen bei einer Rheostat-Einstellung 36-37 eines Ultra Turrax-0erätes (Janke und Kunkel KO, Staufen, BRD) homogenisiert. Das Homogenisat wurde in einer Sorvall GLC-2-Zentrifuge 15 Minuten lang bei 600 χ g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde erneut bei 105 000 χ g 60 Minuten lang in einer Beokman-Ultrazentrifuge, Modell LB-65-B mit Rotor SW 56 zentrifugiert.Buffer at p H 7, k washed containing 50 mM TRIS-HCl, 1.5 mM EDTA, 3 mM NaN ,, 2 mM dithiothreitol and 25% glycerol (vol .- #) contained. The tissue was homogenized in the same buffer (3 VolL) with four 15 s bursts with a rheostat setting 36-37 of an Ultra Turrax device (Janke and Kunkel KO, Staufen, Germany). The homogenate was centrifuged in a Sorvall GLC-2 centrifuge for 15 minutes at 600 χ g. The supernatant liquid was centrifuged again at 105,000 g for 60 minutes in a Beokman ultracentrifuge, model LB-65-B with SW 56 rotor.
1 ml-Portionen der überstehenden Flüssigkeit (Kaninchen-Uterus-Cytosol) wurden in kleine gläserne Zentrifugenröhrchen pipettiert und auf -700C bis zum Gebrauch aufbewahrt. Der Proteingehalt wurde nach der Methode von Lowry (J. Biol. Chem. 193 (1951) 265) bestimmt.1 ml portions of the supernatant liquid (rabbit uterine cytosol) were pipetted into small glass centrifuge tubes and stored at -70 0 C until use. The protein content was determined by the Lowry method (J. Biol. Chem. 193 (1951) 265).
Lösen der Solve the Verbindungenlinks
10,0 mg jeder Verbindung wurden in 10,0 ml 99*5 #igem Äthanol gelöst. 100 /Ul dieser Standardlösung wurden auf 5,0 ml Äthanol/Glycerin (Vol.-Verhältnis 1:1) verdünnt. Das Äthanol wurde durch Aufblasen von Luft auf die Lösung bei 40°C verdampft. Das Volumen wurde dann durch Zugabe des Puffers ohne Glycerin auf 5,0 ml eingestellt. 10.0 mg of each compound was dissolved in 10.0 ml of 99 * 5% ethanol. 100 μl of this standard solution were diluted to 5.0 ml of ethanol / glycerol (volume ratio 1: 1). The ethanol was evaporated by blowing air on the solution at 40 ° C. The volume was then adjusted to 5.0 ml by adding the buffer without glycerol.
Die Verbindungen wurden mit Olycerin/Puffer (1 t 1) auf The compounds were tested with Olycerin / buffer (1 t 1) to
-8 -*5 Endkonzentrationen zwischen 10 und 10 ' M in Insgesamt 300/Ul Inkubationsmedium verdünnt. 100/ul jeder Verbindung und leder Verdünnung wurden in kleinen Zentrifugenröhrohen -8 - * 5 final concentrations between 10 and 10 'M diluted in a total of 300 μl incubation medium. 100 / ul of each compound and the dilution were placed in small centrifuge tubes
2 ml) inkubiert, und zwar zusammen mit 100/Ul (10 pg) -Progesteron (1,2,6,7-3H-Progesteron; 47,8 Ci/mMol, 2 ml) incubated together with 100 / ul (10 pg) -progesterone (1,2,6,7-3H-progesterone; 47.8 Ci / mmol,
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«J«J
The Radioohemical Centre, Amersham, England) und lOOyul Cytosol« mit dem Puffer auf eine Endkonzentration von etwa 0,7 g/ml eingestellt. Die Inkubationen wurden 16 bis 18 Stunden bei 4°C durchgeführt.The Radioohemical Center, Amersham, England) and lOOyul Cytosol «with the buffer to a final concentration of set about 0.7 g / ml. The incubations were 16 to Carried out at 4 ° C for 18 hours.
Die Trennung der gebundenen von der freien Radioaktivität wurde bei O0C unter Anwendung der "dextran epated oharooal technique (DCC)" durchgeführt. Jedem Inkubatlonsröhrchen wurden 0,5 ml DCC-Suspension (0,05 % Dextran-70, Pharmaoia, Uppsala, Schweden, und 0,5 % Norit A, Sigma, Saint Louis, Missouri, U.S.A.) zugesetzt. Die Röhrchen wurden 2- bis 3-mal während 10 Minuten geschüttelt, wonach sie 5 Minuten bei 100 χ g zentrifugiert wurden. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden direkt in Solntillationsgefäfie (Polyäthen, Packard) dekantiert, die 10 ml InstaOel (Packard) enthielten. Die Badioaktivität wurde in einem Philip's Flüssigkeits-Scintillations-Spektrometer Modell PW 4510/00 mit externer Standard- und automatischer Lösoh-Korrektion gezählt.The separation of the bound from the free radioactivity was carried out at 0 ° C. using the "dextran epated oharooal technique (DCC)". 0.5 ml of DCC suspension (0.05 % Dextran-70, Pharmaoia, Uppsala, Sweden, and 0.5 % Norit A, Sigma, Saint Louis, Missouri, USA) was added to each incubation tube. The tubes were shaken 2-3 times for 10 minutes, after which they were centrifuged at 100 χ g for 5 minutes. The supernatant liquids were decanted directly into solntillation vessels (polyethylene, Packard) which contained 10 ml InstaOel (Packard). Badioactivity was counted in a Philip's liquid scintillation spectrometer model PW 4510/00 with external standard and automatic Lösoh correction.
In Inkubationsröhrchen wurden 100/ul Cytosol, 100 /ul ^H-Progesteron (10 pg) und 100/ul verschiedener Verdünnungen von nicht-radioaktivem Progesteron in Olycerin/Puffer (1:1), die von 0 bis 10 pg/100/Ul gefäohert waren, gegeben. Die Röhrohen wurden parallel mit den oben beschriebenen Verbindungen inkubiert. Die Radioaktivität wurde bereehnet durch Subtraktion der gezählten Radioaktivität in den Inkubationsröhrehen von der Radioaktivität, die in den Inkubationsröhrohen, in denen das Cytosol durch den Puffer ersetzt worden war (100/ul), gezählt wurde.In incubation tubes 100 / ul Cytosol, 100 / ul ^ H-progesterone (10 pg) and 100 / ul of various dilutions of non-radioactive progesterone in olcerin / buffer (1: 1), which were from 0 to 10 pg / 100 / ul, were given. The tubes were incubated in parallel with the compounds described above. The radioactivity was calculated by subtracting the radioactivity counted in the incubation tubes from the radioactivity in the incubation tubes in which the cytosol is transported through the Buffer had been replaced (100 / µl) was counted.
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Die Konzentration des nicht-radioaktiven Progesterons ^""P_71* dle 5° % des gebundenen radioaktiven Progesterons gleichkommt (competes for),wurde aus der nach der Gleichung The concentration of the non-radioactive progesterone ^ "" P_71 * dle equals 5 ° % of the bound radioactive progesterone (competes for) was calculated from the equation
= 0,5= 0.5
konstrutierten Standardkurve berechnet, wobei £~B_J^ die gebundene Radioaktivität bei verschiedenen Konzentrationen des nicht-radioaktiven Progesterons ist und £~Β_/Ο die gebundene Radioaktivität bei der Progesteron-Konzentration Null darstellt.calculated standard curve, where £ ~ B_J ^ is the bound radioactivity at different concentrations of the non-radioactive progesterone and £ ~ Β_ / Ο represents the bound radioactivity at the progesterone concentration zero.
In analoger Weise wurden Proben für jede Verbindung X konstrutiert, und es wurde die Konzentration für jede Verbindung, die 50 % gebundenem -^H-Progesteron (/~X_7 ) gleich-Samples for each compound X were constructed in an analogous manner, and the concentration for each compound containing 50 % bound - ^ H-progesterone (/ ~ X_7) was equal to-
50 kommt, berechnet.50 comes, calculated.
Es wurde die in Prozent ausgedrückte relative Bindungsaffinität (RBA) für Jede Substanz im Vergleich zu Progesteron berechnet, und die erhaltenen Werte sind in der unten stehenden Tabelle zusammengestellt.The relative binding affinity (RBA), expressed as a percentage, was calculated for each substance in comparison to progesterone, and the values obtained are summarized in the table below.
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Aus diesem Beispiel ist zu ersehen, daß die Verbindungen die Fähigkeit aufweisen, sich speziell in Tumorzellen zu konzentrieren, die reich an Progesteron-Rezeptoren sind, wie sie oft in Brusttumoren und Qebärmuttertumoren angetroffen werden.From this example it can be seen that the connections have the ability to specifically concentrate in tumor cells that are rich in progesterone receptors, as they are often found in breast tumors and uterine tumors.
Herstellungsmethode für Tabletten zu 10 mgManufacturing method for tablets of 10 mg Modellansatz für 1000 TablettenModel approach for 1000 tablets
Verbindung 3:7, Maschenwert 70*' Milchzucker, Ph. Nord. Maisstärke, Ph. Nord. Kollidon 25, BASF Aqua purificata nach Bedarf Talkum, Ph. Nord Magnesiumstearat, Ph. NordConnection 3: 7, mesh size 70 * ' Milk sugar, Ph. Nord. Corn starch, Ph. Nord. Kollidon 25, BASF Aqua purificata as required Talc, Ph. Nord Magnesium stearate, Ph. Nord
*' Der Masohenstandard entspricht dem internationalen Codesystem DIN 4189/1968.* 'The Masohen standard corresponds to the international one Code system DIN 4189/1968.
Die gesiebten Substanzen I werden gründlich durohgemiecht und danach mit II angefeuchtet, wonach das Oanze durch ein Sieb Nr. 10 (Maschenwert 25) aus rostfreiem Stahl granuliert wird. Das Granulat wird dann in einen Trockenschrank bei maximal 4o°C getrocknet und das Sieben durch das Sieb Nr. 10 wiederholt. «The sieved substances I are thoroughly smelted and then moistened with II, after which the Oanze through a No. 10 screen (25 mesh) made of stainless steel is granulated. The granules are then placed in a drying cabinet dried at a maximum of 40 ° C. and the sieving through sieve no. 10 repeated. «
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Es werden dann die unter III angeführten Substanzen zugegeben und gründlich eingemischt. Danach werden Tabletten mit einem Bruttogewicht von etwa 315 mg gepreßt.The substances listed under III are then added and mixed in thoroughly. Then tablets with a gross weight of about 315 mg are pressed.
Es wird wie in Beispiel 11 oben gearbeitet mit der Abänderung, daß die Verbindung 3 s 7 durch die Verbindung JtI ersetzt wird.The procedure is as in Example 11 above, with the modification that the compound 3 s 7 is replaced by the compound JtI .
Beispiel 12 In.jizierbare Lösung 10 mg/mlExample 12 Injectable solution 10 mg / ml
Verbindung 3t2, Maschenwert 70 10 mgCompound 3t2, 70 mesh 10 mg
Benzylalkohol 80 mgBenzyl alcohol 80 mg
Erdnußöl zur Auffüllung auf 1 mlPeanut oil to make up to 1 ml
Die Substanz wird im Benzylalkohol gelöst und das Erdnußöl zugesetzt.The substance is dissolved in the benzyl alcohol and the peanut oil is added.
Es wird wie in Beispiel 12 oben gearbeitet mit der Abänderung, daß die Verbindung 3 * 2 duroh die Verbindung 7 ι •rsetzt wird. It is worked up as in Example 12 with the modification that the compound is 3 * 2 duroh rsetzt compound 7 ι •.
Beispiel 13Example 13 Vaginalkugeln zu 25 mg25 mg vaginal balls
Kakaobutter nach Bedarf Cocoa butter as needed
Die Zusammensetzung ist die gleiche wie im obigen Bei spiel 13 mit der Abänderung, daß die Verbindung 4 χ 1 durch die Verbindung 7 * 3 ersetzt wird. The composition is the same as in the above example 13 with the modification that the compound 4 χ 1 is replaced by the compound 7 * 3.
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Beispiel 14 Salbe 2-<igExample 14 Ointment 2- <ig
Verbindung 5il 2 gCompound 5il 2 g
Triäthanolamin 1 gTriethanolamine 1 g
Glycerin 7 gGlycerin 7 g
Cetanol 2,5 gCetanol 2.5 g
Lanolin 2,5 gLanolin 2.5 g
Stearinsäure 20 gStearic acid 20 g
Sorbitan-monooleat 0,5 gSorbitan monooleate 0.5 g
Natriumhydroxyd 0,2 gSodium hydroxide 0.2 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,3 gmethyl p-hydroxybenzoate 0.3 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,1 gPropyl p-hydroxybenzoate 0.1 g
Äthanol 0,9 gEthanol 0.9 g
Wasser zur Auffüllung auf 100 gWater to make up to 100 g
Die Zusammensetzung ist die gleiohe wie im obigen Beispiel 14 mit der Abänderung, daß die Verbindung 5 * 1
durch die Verbindung 7 ι 4 ersetzt wird.The composition is the same as in Example 14 above, with the modification that the compound is 5 * 1
is replaced by the connection 7 ι 4.
Beispiel 15 Kapseln zu 10 mgExample 15 10 mg capsules
Verbindung 3«2 10Connection 3 «2 10
Magneslumstearat 2 ngMagnesium stearate 2 ng
Talkum 188 ngTalc 188 ng
Die Substanzen werden miteinander gemischt und in Kapseln gefüllt.The substances are mixed together and filled into capsules.
Die Zusammensetzung ist die gleiohe wie im Beispiel 15 oben mit der Abänderung, daß die Verbindung 3 ι 2 durch die Verbindung 7 ι 1 ersetzt wird.The composition is the same as in Example 15 above with the modification that the compound 3 ι 2 is replaced by the compound 7 ι 1.
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Beispiel l6Example l6 Injizierbar Lösung 15 mg/mlInjectable solution 15 mg / ml
Die Verbindung wird in dem Benzylbenzoat gelöst und das Ricinusöl zugesetzt.The compound is dissolved in the benzyl benzoate and the castor oil is added.
Die Zusammensetzung ist die gleiohe wie im obigen Beispiel 16 mit der Abänderung« daß die Verbindung 3 ' 3 durch die Verbindung 7 * 2 ersetzt wird.The composition is the gleiohe as "that compound 3 '3 is replaced with compound 7 * 2 in the above Example 16 with the modification.
In den vorstehenden Beispielen 11 bis l6a sind die in den Mitteln enthaltenen Verbindungen nach dem Zahlenoode bezeichnet worden, wie er in Beispiel 9 definiert ist. Natürlich dienen die Beispiele 11 bis l6a nur als Erläuterung bezüglich der beispielhaft angeführten Wirkstoffe. Es können selbstverständlich auch die anderen Verbindungen, die in den vorangehenden Beispielen j5 bis 7 offenbart sind, anstelle der Wirkstoffe, deren Verwendung in den obigen Beispielen veranschaulicht ist, eingesetzt werden.In the above Examples 11 to 16a, the compounds contained in the agents are according to the numerical code as defined in Example 9. Of course, Examples 11 to 16a only serve as an explanation with regard to the active ingredients cited by way of example. It goes without saying that the other compounds which are disclosed in the preceding examples j5 to 7, instead of the active ingredients whose use is illustrated in the above examples.
Es versteht sich gleichermaßen von selbst, daß auch zwei oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen in Kombination miteinander in den zur Erläuterung angeführten Mitteln verwendet werden können und daß diese Verbindungen gewünschtenfalls auoh in Kombination mit anderen pharmakologisehen Wirk stoffen verwendet werden können.It goes without saying that two or more compounds according to the invention can be used in combination with one another in the agents listed for illustration and that these compounds, if desired, also in combination with other pharmacologically active substances substances can be used.
Selbstverständlich sind dem auf diesem Gebiet Sachkundigen bezüglich der Verbindungen, der Mittel und der Methoden derIt goes without saying that those skilled in the art with regard to the connections, means and methods of
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vorliegenden Erfindung zahlreiche Modifikationen und Äquivalente geläufig, ohne daß hierdurch vom Prinzip der vorliegenden Erfindung abgewichen wird» und die Erfindung ist daher keineswegs auf die spezifischen Beispiele und die offenbarten Ausführungsformen beschränkt.present invention, numerous modifications and equivalents are known, without thereby affecting the principle the present invention is departed from, and the invention is therefore by no means limited to the specific examples and limit the disclosed embodiments.
1. A.J. Solo und J.O. Gaiter, J.Pharm.Soi. 6o (1971) IO89.1. A.J. Solo and J.O. Gaiter, J. Pharm. Soi. 6o (1971) IO89.
2. Huang-Minlon, E.Wilson, N.L.Wendler und M.Tishler, J.A.C.S. J4 (1952) 5394.2. Huang-Minlon, E. Wilson, N.L.Wendler and M.Tishler, J.A.C.S. J4 (1952) 5394.
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Claims (45)
in der A, B, X, Y, R , R , k, m und η die in Anspr.1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, vorzugsweise in Gegenwart eines Anhydrids, wie Trifluoracetanhydrid, oder eines Katalysators, z.B. einer starken Säure, wie einer Arylsulfonsäure oder Uberchlorsäure, umsetzt; oder man1 2
in which A, B, X, Y, R, R, k, m and η have the meanings given in Claim 1, or a reactive derivative thereof, preferably in the presence of an anhydride such as trifluoroacetic anhydride, or a catalyst, eg a strong one Acid, such as an arylsulfonic acid or superchloric acid, is reacted; or one
in der A, X, R , R , k und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, vorzugsweise in Gegenwart eines Anhydrids, wie Trifluoracetanhydrid, oder eines Katalysators, z.B. einer starken Säure, wie einer Arylsulfonsäure oder Uberchlorsäure, oder einer Base, wie Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanllin oder Triäthylamin, zwecks Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt; oder man1 2
in which A, X, R, R, k and η have the meanings given above, or a reactive derivative thereof, preferably in the presence of an anhydride such as trifluoroacetic anhydride, or a catalyst, for example a strong acid such as an arylsulfonic acid or superchloric acid, or a base such as pyridine, Ν, Ν-dimethylanllin or triethylamine, to form the desired compound; or one
R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet; die -NR p-Gruppe in m- oder p-Stellung steht, wenn k und η gleich Null sind, und in p-Stellung steht, wenn wenigstens eines der Sym-ρ
R represents a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group; the -NR p-group is in the m- or p-position when k and η are equal to zero, and is in the p-position when at least one of the symbols
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