DE3706647A1

DE3706647A1 - 3-DESOXO-10SS-ALKYNYLSTEROIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM

Info

Publication number: DE3706647A1
Application number: DE19873706647
Authority: DE
Inventors: Franco Faustini; Vittoria Villa; Achille Panzeri; Enrico Di Salle
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1986-03-05
Filing date: 1987-03-02
Publication date: 1987-09-10
Also published as: JPS62212398A; IT8719370A0; IT1204911B; GB2187459A; GB8704842D0; GB8605405D0

Description

Die Erfindung betrifft 3-Desoxo-10β-alkynylsteroide, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.The invention relates to 3-deoxo-10β-alkynyl steroids Process for their preparation and pharmaceuticals which these contain.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)The compounds of the invention have the general Formula (I)

worin bedeuten:
R Wasserstoff, C_1-14-Alkyl oder Halogen;
n 1 oder 2;
das Symbol , dass eine der Bindungen (a) und (b) eine Doppelbindung und die jeweils andere Bindung eine Einfachbindung ist;
einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl oder Halogen oder, wenn (b) eine Einfachbindung und R₂ Wasserstoff bedeuten, kann R₁ auch zweiwertig sein und ein C_1-6-Alkyliden bedeuten.in which mean:
R is hydrogen, C _1-14 alkyl or halogen;
n 1 or 2;
the symbol that one of the bonds (a) and (b) is a double bond and the other bond is a single bond;
one of the radicals R ₁ and R _{2 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl or halogen or, if (b) is a single bond and R _{2 is} hydrogen, R _{1 can} also be divalent and represent a C _1-6 alkylidene.

In den in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Formeln zeigt eine unterbrochene Linie () an, dass ein Substituent in der alpha-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, vorliegt. Eine keilförmige Linie () zeigt an, dass ein Substituent in der β-Konfiguration vorliegt, also oberhalb der Ringebene, und eine Wellenlinie () zeigt an, dass der Substituent in der alpha-Konfiguration oder in der β-Konfiguration oder in beiden Konfigurationen vorliegen kann.In the used in the present description Formulas show a broken line () that a Substituent in the alpha configuration, i.e. H. below the ring plane. A wedge-shaped line () indicates a substituent in the β configuration is present, i.e. above the ring plane, and a wavy line () indicates that the substituent is in the alpha configuration or in the β configuration or in both configurations can be present.

Wenn infolgedessen bei einer Formel ein Substituent mit einer Wellenlänge gebunden ist, dann kann diese Formel eine Verbindung darstellen, in welcher der Substituent ausschliesslich in der alpha-Konfiguration oder ausschliesslich in der β-Konfiguration vorliegt oder die Formel stellt eine Mischung von beiden Verbindungen dar, wobei in einem Fall der Substituent in der alpha-Konfiguration und im anderen Fall der Substituent in der β-Konfiguration vorliegt.If consequently a substituent in a formula with a wavelength is bound, then this formula represent a compound in which the substituent exclusively in the alpha configuration or is only in the β configuration or the Formula represents a mixture of both compounds in one case the substituent in the alpha configuration and in the other case the substituent in the β configuration is present.

Weiterhin schliesst die vorliegende Erfindung alle möglichen Isomeren der Formel (I) ein und zwar einzeln und auch im Gemisch. Insbesondere schliesst die Erfindung sowohl die Verbindungen der Formel (I) ein, bei denen (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfachbindung ist, wie auch die Isomerenverbindungen der Formel (I), bei denen (a) eine Einfachbindung und (b) eine Doppelbindung ist, und zwar sowohl einzeln als auch in Mischung und insbesondere in einer 1 : 1-Mischung. Bei der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, bei welcher (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfachbindung ist, als ein 4-en-Isomer bezeichnet, während eine Verbindung, bei welcher (a) eine Einfachbindung und (b) eine Doppelbindung ist, als 5-en-Isomer bezeichnet wird.Furthermore, the present invention closes all possible isomers of formula (I) individually and also in a mixture. In particular, the Invention both the compounds of formula (I), where (a) a double bond and (b) one Single bond is like the isomer compounds of the formula (I) in which (a) a single bond and (b) is a double bond, both individually and in a mixture and in particular in a 1: 1 mixture. In the present invention, a connection at which (a) a double bond and (b) a single bond is referred to as a 4-ene isomer, while a Compound in which (a) a single bond and (b) is a double bond is referred to as the 5-ene isomer.

Bei der vorliegenden Beschreibung können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen verzweigte oder gerade Ketten sein.In the present description, the alkyl, Alkenyl and alkynyl groups are branched or straight chains be.

Eine C_1-4- oder C_1-6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl.A C _1-4 or C _1-6 alkyl group is preferably methyl, ethyl, n-propyl or tert-butyl.

Eine C_2-6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise ein C_2-4-Alkenyl, insbesondere beispielsweise
Vinyl (CH₂=CH-),
Allyl (CH₂=CH-CH₂-),
1-Propynyl (CH₃-CH=CH-),
1-Butenyl (CH₃-CH₂-CH=CH-),
2-Butenyl (CH₃-CH=CH-CH₂-) oder
3-Butenyl (CH=CH-CH₂-CH₂-).A C _2-6 alkenyl group is preferably a C _2-4 alkenyl, especially for example
Vinyl (CH ₂ = CH-),
Allyl (CH ₂ = CH-CH ₂ -),
1-propynyl (CH ₃ -CH = CH-),
1-butenyl (CH ₃ -CH ₂ -CH = CH-),
2-butenyl (CH ₃ -CH = CH-CH ₂ -) or
3-butenyl (CH = CH-CH ₂ -CH ₂ -).

Eine C_2-6-Alkynylgruppe ist vorzugsweise C_2-4-Alkynyl, insbesondere beispielsweise Ethynyl (CH≡C-) oder 2-Propynyl (CH≡C-CH₂-).A C _2-6 alkynyl group is preferably C _2-4 alkynyl, in particular, for example, ethynyl (CH≡C-) or 2-propynyl (CH≡C-CH ₂ -).

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor.A halogen atom is preferably chlorine, bromine or fluorine.

Ein C_1-6-Alkyliden ist vorzugsweise C_1-4-Alkyliden, insbesondere beispielsweise Methylen (=CH₂), Ethylen (=CH-CH₃) oder n-Propyliden (=CH-CH₂-CH₃).A C _1-6 alkylidene is preferably C _1-4 alkylidene, in particular, for example, methylene (= CH ₂ ), ethylene (= CH-CH ₃ ) or n-propylidene (= CH-CH ₂ -CH ₃ ).

Bedeutet R C_1-4-Alkyl, so werden Methyl und Ethyl bevorzugt und zwar ganz besonders Methyl. Bedeutet R Halogen, dann werden Brom oder Fluor bevorzugt. Wenn einer der Reste R₁ und R₂ C_1-6-Alkyl bedeutet, dann werden Methyl und Ethyl bedeutet und zwar ganz besonders Methyl.If RC _{1-4 is} alkyl, methyl and ethyl are preferred, and especially methyl. If R is halogen, then bromine or fluorine are preferred. If one of the radicals R ₁ and R _{2 is} C _1-6 alkyl, then methyl and ethyl are meant, especially methyl.

Wenn einer der Reste R₁ und R₂ C_2-6-Alkynyl bedeutet, dann wird Vinyl bzw. Ethynyl bevorzugt.If one of the radicals R ₁ and R _{2 is} C _2-6 alkynyl, then vinyl or ethynyl is preferred.

Wenn einer der Reste R₁ und R₂ Halogen bedeutet, dann ist dies vorzugsweise Fluor. Bedeutet R₁ C_1-6-Alkyliden, dann ist dies vorzugsweise Methylen.If one of the radicals R ₁ and R _{2 is} halogen, this is preferably fluorine. If R _{1 is} C _1-6 alkylidene, then this is preferably methylene.

Vorzugsweise ist in der obigen Formel (I) R Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor; vorzugsweise ist einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff und der andere ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Halogen, insbesondere Fluor. In formula (I) above, R is preferably hydrogen or halogen, in particular chlorine, bromine or fluorine; preferably one of the radicals R ₁ and R _{2 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-4 -alkyl, in particular methyl or halogen, in particular fluorine.

Eine bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungsklasse sind Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Halogen ist, n 1 bedeutet, das Symbol anzeigt, dass eine der Bindungen (a) und (b) eine Doppelbindung und die andere eine Einfachbindung ist und R₁ und R₂ beide Wasserstoff bedeuten oder einer davon Wasserstoff ist und der andere C_1-4-Alkyl oder Halogen ist.A preferred class of compounds according to the invention are compounds of the formula (I) in which R is hydrogen or halogen, n is 1, the symbol indicates that one of the bonds (a) and (b) is a double bond and the other is a single bond and R ₁ and R ₂ both represent hydrogen or one of them is hydrogen and the other is C _1-4 alkyl or halogen.

Wenn in der obigen bevorzugten Verbindungsklasse R ein Halogen bedeutet, dann werden Brom, Chlor und Fluor bevorzugt. Wenn einer der Reste R₁ und R₂ C_1-4-Alkyl bedeutet, dann wird Methyl bevorzugt; und wenn einer der Reste R₁ und R₂ Halogen bedeutet, dann wird Fluor bevorzugt.When R in the above preferred class of compounds is halogen, bromine, chlorine and fluorine are preferred. If one of the radicals R ₁ and R _{2 is} C _1-4 alkyl, then methyl is preferred; and when one of R ₁ and R _{2 is} halogen, fluorine is preferred.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind:
10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on,
10β-(2-Propynyl)östr-5-en-17-on,
10β-(2-Propynyl)östr-4,5-en-17-on (1 : 1-Gemisch),
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-5-en-17-on,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-5-en-17-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-5-en-17-on,
10β-(3-Butynyl)östr-4-en-17-on,
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-4-en-17-on, und
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-5-en-17-on. Examples of compounds according to the invention are:
10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
10β- (2-propynyl) estr-4,5-en-17-one (1: 1 mixture),
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) estr-5-en-17-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
10β- (3-butynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
10β- (3-chloro-2-propynyl) estr-4-en-17-one, and
10β- (3-chloro-2-propynyl) estr-5-en-17-one.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man nach einem Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass manThe compounds according to the invention can be obtained according to a Produce process characterized by that he

(A) a compound of the general formula (II) wherein R 1 , R 2 , n and the symbol have the meanings given in claim 1 and R 'is hydrogen or C 1-4 alkyl, oxidized to give the corresponding 4-ene compound or 5-ene compound or mixtures thereof of formula (I) wherein R is hydrogen or C 1-4 alkyl; or
(B) a compound of the general formula (III) wherein R ', n , R 1 and R 2 have the meanings given above and Z is a free or protected oxo group, dehydrated to give, if R 1 is not C 1-6 alkylidene, a mixture of a 4-ene compound and 5-en compound of the formula (I) in which R is hydrogen or C 1-4 -alkyl, or, if R 1 is C 1-6 -alkylidene, a 4-ene compound of the formula (I), in which R is hydrogen or C 1-4 alkyl; or
(C) selectively a compound of the general formula (IV) wherein R ', R 1 , R 2 and n have the meanings given above;
A is branched or straight chain C 2-6 alkenylene and
Y represents a protected oxo group,
reduced and the protecting group of Y removed to give a 4-ene compound of formula (I) in which R represents hydrogen or C 1-14 alkyl; or
(D) a compound of the general formula (V) wherein R 1 , R 2 , n and the symbol have the meanings given in claim 1, to the corresponding 4-ene compound or 5-ene compound or a mixture thereof of the formula (I) in which R is halogen, halogenated;
and if desired, separating any mixtures of isomers of formula (I) to give the individual isomers.

In Übereinstimmung mit den angegebenen Definitionen kann die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangsmaterial für die Oxidationsstufe (A) verwendet wird, entweder eine Verbindung der Formel (II) sein, in welcher (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfachbindung ist, d. h. eine 4-en-Verbindung oder eine Verbindung der Formel (II), in welcher (a) eine Einfachbindung und (b) eine Doppelbindung ist, d. h. eine 5-en-Verbindung, oder eine Mischung aus den genannten 4-en- und 5-en-Verbindungen.
In accordance with the definitions given, the compound of formula (II) used as the starting material for oxidation step (A) can be either a compound of formula (II) in which (a) a double bond and (b) a single bond is, ie a 4-ene compound or a compound of formula (II) in which (a) is a single bond and (b) is a double bond, ie a 5-ene compound, or a mixture of the 4-enes mentioned - and 5-en compounds.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel (II) kann unter Verwendung bekannter Oxidationsmittel durchgeführt werden, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid, Pyridin und Trifluoressigsäure (Moffatt′s Reagens) oder mit Jones′ oder Sarett′s Reagens.The oxidation of a compound of formula (II) can take place under Using known oxidizing agents, e.g. B. with dicyclohexylcarbodiimide, pyridine and Trifluoroacetic acid (Moffatt's reagent) or with Jones' or Sarett’s reagent.

Ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) eine 4-en-Verbindung, dann erhält man eine 4-en-Verbindung der Formel (I) und wenn das Ausgangsmaterial eine 5-en-Verbindung ist, dann erhält man eine 5-en-Verbindung der Formel (I) und schliesslich, wenn das Ausgangsmaterial eine Mischung aus einer 4-en- und 5-en-Verbindung der Formel (II) ist, dann erhält man eine entsprechende Mischung der 4-en- und 5-en-Verbindungen der Formel (I).The starting material of formula (II) is one 4-en connection, then you get a 4-en connection of Formula (I) and when the starting material is a 5-ene compound then a 5-ene compound of the formula (I) is obtained and finally, if the starting material is a mixture from a 4-ene and 5-ene compound of the formula (II), then you get a corresponding mixture of the 4-en- and 5-ene compounds of formula (I).

Wenn bei einer Verbindung der vorstehenden Formel (III) Z eine geschützte Oxogruppe ist, dann kann dies beispielsweise eine Oxogruppe sein, die als Acetal oder Thioacetal geschützt ist, z. B. Dimethoxyacetal, Diethoxyacetal, Dimethylthioacetal oder Diethylthioacetal, oder als Ketal oder Thioketal, z. B. Ethylendioxy-ketal oder Ethylendithio-ketal.If a compound of the above formula (III) Z is a protected oxo group, then this can be, for example, an oxo group, which is called acetal or Thioacetal is protected, e.g. B. dimethoxyacetal, Diethoxyacetal, dimethylthioacetal or diethylthioacetal, or as a ketal or thioketal, e.g. B. ethylenedioxy-ketal or ethylenedithio-ketal.

Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III) kann mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden, z. B. mit Thionylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder einer, vorzugsweise konzentrierten, Mineralsäure, beispielsweise mit Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einem Sulfonsäureharz. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen und vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, n-Hexan oder Cyclohexan, bei einer Temperatur, die bei ungefähr etwa 0 bis etsa 50°C liegt und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, in welcher Z eine geschützte Oxogruppe ist, dann verläuft die Entschützung gleichzeitig mit der Dehydratisierung. Erhält man eine Mischung aus den 4-en- und 5-en-Verbindungen der Formel (I), dann können die relativen Anteile der beiden Komponenten innerhalb breiter Bereiche variieren und zwar je nach dem Vorhandensein und der Art des R₁-Substituenten. In den meisten Fällen erhält man jedoch eine 1 : 1-Mischung.The dehydration of a compound of formula (III) can be carried out with a suitable dehydrating agent, e.g. B. with thionyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide or one, preferably concentrated, mineral acid, for example with hydrochloric acid or sulfuric acid, or with a sulfonic acid resin. The reaction can be carried out in an inert organic and preferably anhydrous solvent, such as, for example, methanol, ethanol, benzene, toluene, n-hexane or cyclohexane, at a temperature which is approximately from about 0 to about 50 ° C. and preferably at room temperature . If the reaction is carried out with a compound of the formula (III) in which Z is a protected oxo group, the deprotection takes place simultaneously with the dehydration. If a mixture of the 4-ene and 5-ene compounds of the formula (I) is obtained, the relative proportions of the two components can vary within a wide range, depending on the presence and the nature of the R ₁ substituent. In most cases, however, a 1: 1 mixture is obtained.

Die geschützte Oxogruppe Y in einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise eine Oxogruppe sein, die als Acetal, z. B. Dimethoxyacetal oder Diethoxyacetal, oder als Ketal, z. B. Ethylendioxyketal, geschützt ist. Vorzugsweise ist A in der Verbindung der Formel (IV) eine geradkettige C_2-4-Alkenylenkette und vorzugsweise Ethylen.The protected oxo group Y in a compound of the formula (IV) can be, for example, an oxo group which can be used as an acetal, e.g. B. dimethoxyacetal or diethoxyacetal, or as a ketal, e.g. B. ethylenedioxyketal is protected. A in the compound of formula (IV) is preferably a straight-chain C _2-4 alkenylene chain and preferably ethylene.

Die selektive Reduzierung einer Verbindung der Formel (IV) kann nach den Methoden durchgeführt werden, wie sie für die organische Chemie bei der Reduktion von Thioketalen beschrieben werden. Beispielsweise kann man ein Alkalimetall, z. B. Li, Na oder K, in flüssigem Ammoniak verwenden, wie dies beispielsweise in einem Verfahren beschrieben wird, das von R. E. Ireland et al in J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4604 beschrieben wird oder Raney-Nickel nach dem Verfahren gemäss L. F. Fieser in J. Am. Chem. Soc. 70, 1945, 1954.The selective reduction of a compound of formula (IV) can be done according to the methods as they for organic chemistry in the reduction of thioketals to be discribed. For example, an alkali metal, e.g. B. Li, Na or K, use in liquid ammonia, such as this is described in a method, for example, that of R.E. Ireland et al in J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4604 is described or Raney nickel after the Method according to L. F. Fieser in J. Am. Chem. Soc. 70, 1945, 1954.

Die Entfernung der Oxoschutzgruppe von Y bei der erhaltenen Verbindung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch eine saure Hydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Polycarboxylsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure oder Oxalsäure, oder mit einer Sulfonsäure, z. B. mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einem Sulfonsäureharz.The removal of the oxo protecting group from Y in the obtained Connection can be done in a conventional manner, e.g. B. by acid hydrolysis, for example with mono- or Polycarboxylic acids, such as acetic acid, Formic acid or oxalic acid, or with a sulfonic acid, e.g. B. with methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid or with a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid or sulfuric acid, or with a sulfonic acid resin.

Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (V) kann in bekannter Weise, wie sie in der organischen Chemie für diese Art der Umsetzung beschrieben wird, erfolgen. Um beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in welcher R Brom oder Jod ist, kann man die Halogenierung beispielsweise mit einer äquimolaren Mengen N-Bromo- oder N-Jodo-succinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Silbernitrats durchführen. Die Halogenierung wird im allgemeinen in Aceton durchgeführt aber auch andere Lösungsmittel können verwendet werden, z. B. Tetrahydrofuran, Ethanol oder 1-Methyl-2-pyrrolidon (R. Wiechert et al, Angew. Chem. Int., Ausgabe 23 (1984) 9, 727-728).Halogenation of a compound of formula (V) can in a known manner, as in organic chemistry is described for this type of implementation. To, for example, a compound of formula (I) can be obtained in which R is bromine or iodine, the Halogenation for example with an equimolar Amounts of N-bromo or N-iodo-succinimide in the presence of a Carry out a catalytic amount of a silver nitrate. The Halogenation is generally carried out in acetone but other solvents can also be used, e.g. B. tetrahydrofuran, ethanol or 1-methyl-2-pyrrolidone (R. Wiechert et al, Angew. Chem. Int., Edition 23 (1984) 9, 727-728).

Die gegebenenfalls gewünschte Trennung eines Isomerengemisches der Formel (I) in die Einzelisomeren kann in bekannter Weise erfolgen, z. .B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder chromatografisch, z. B. durch Säulen- oder Dünnschichtchromatografie oder HPLC.The desired separation of one Isomer mixture of formula (I) in the individual isomers can be done in a known manner, e.g. .B. by fractional Crystallization from a suitable solvent or chromatographic, e.g. B. by column or Thin layer chromatography or HPLC.

Insbesondere, wenn beispielsweise das gemäss einem der vorerwähnten Verfahren (A), (B) und (C) erhaltene Produkt eine Mischung von Verbindungen der Formel (I) ist, in welcher (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfachbindung ist, und der Isomerenverbindung der Formel (I), in welcher (a) eine Einfachbindung und (b) eine Doppelbindung ist, dann kann man gewünschtenfalls diese Mischung in die Einzelkomponenten aufspalten, indem man eines der vorerwähnten Verfahren anwendet.Especially if, for example, according to one of the Product (A), (B) and (C) obtained above is a mixture of compounds of formula (I), in which (a) a double bond and (b) a single bond and the isomer compound of the formula (I) in which (a) is a single bond and (b) is a double bond, then you can add this mixture into the Split individual components by using one of the applies the aforementioned method.

Die neuen Verbindungen der Formel (II) können durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (VI)The new compounds of formula (II) can by Dehydrating a compound of formula (VI)

erhalten werden, worin n, R′, R₁ und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben.are obtained in which n , R ', R ₁ and R _{2 have} the meanings given above.

Die Dehydratisierung kann in analoger Weise, wie sie für die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurde, erfolgen.The dehydration can be done in an analogous manner as for the dehydration of a compound of formula (III) has been described.

Das Reaktionsprodukt kann eine Mischung von Verbindungen der Formel (II) sein, in welcher (a) eine Doppelbindung und (b) eine Einfachbindung ist (d. h. Östr-4-en-derivate) und von Verbindungen der Formel (II), in welcher (a) eine Einfachbindung und (b) eine Doppelbindung ist (d. h. Östr-5-en-derivate).The reaction product can be a mixture of compounds of formula (II) in which (a) is a double bond and (b) is a single bond (i.e., estr-4-ene derivatives) and of compounds of formula (II) in which (a) a Is a single bond and (b) a double bond (i.e., oestr-5-ene derivatives).

In diesem Falle kann man gewünschtenfalls die Mischung auftrennen, z. B. durch Chromatografie oder fraktionierte Kristallisierung. Ein brauchbarer Weg zur Durchführung dieser Trennung und um reine Östr-4-en-derivate und reine Östr-5-en-derivate der Formel (II) zu erhalten, besteht beispielsweise darin, dass manIn this case you can mix if desired separate, e.g. B. by chromatography or fractional Crystallization. A useful way to do this this separation and pure oestr-4-ene derivatives and to obtain pure estr-5-ene derivatives of the formula (II), is, for example, that one

(a) the mixture of estr-4-enes and estr-5-enes of the formula (II), in which R ′ is hydrogen and which were probably obtained by dehydrating the compounds (VI), halogenates to give compounds of the formula (IIa) wherein n , R 1 , R 2 and the symbol have the meanings given above and R ″ is halogen, in the form of a mixture of the 4-ene derivatives and 5-ene derivatives,
(b) the mixture of the 4-ene and To separate 5-en halo compounds of the formula (IIa), and
(c) the separate 4-ene or Dehalogenate 5-ene halo derivatives of the formula (IIa).

Die Halogenierungsstufe (a) kann so durchgeführt werden, wie sie schon vorher für die Halogenierung einer Verbindung der Formel (V) beschrieben wurde. Die Trennstufe (b) kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Chromatografie oder fraktionierte Kristallisation.The halogenation step (a) can be carried out like they did before for the halogenation of a Compound of formula (V) has been described. The Separation stage (b) can be carried out in the usual way, e.g. B. by chromatography or fractional crystallization.

Die Enthalogenierungsstufe (c) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels Hydriden oder Mischhydriden, z. B. BH₃, NaBH₄, Diisobutylaluminiumhydrid oder Tri-n-butylzinnhydrid. Wenn in der Verbindung der Formel (VI) R₁ eine C_1-6- Alkylidengruppe ist, dann führt die Dehydratisierung ausschliesslich zu der entsprechenden 4-en-Verbindung der Formel (II). Die neuen Verbindungen der Formel (III) kann man erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)The dehalogenation stage (c) can be carried out in a known manner, for example by means of hydrides or mixed hydrides, e.g. B. BH ₃ , NaBH ₄ , diisobutyl aluminum hydride or tri-n-butyltin hydride. If in the compound of formula (VI) R _{1 is} a C _1-6 alkylidene group, then the dehydration leads exclusively to the corresponding 4-ene compound of formula (II). The new compounds of formula (III) can be obtained by reacting a compound of formula (VII)

in welcher R₁ und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Z′ eine geschützte Oxogruppe bedeutet, mit einer metallorganischen Verbindung, die einen R′-C≡C-(CH₂)_n-Rest trägt, in welcher R′ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und wobei man gewünschtenfalls irgendeine Oxoschutzgruppe, die möglicherweise noch vorhanden ist, entfernt.in which R ₁ and R _{2 have} the meanings given above and Z 'is a protected oxo group, with an organometallic compound which carries an R'-C≡C- (CH ₂ ) _n radical, in which R' and n the have previously indicated meanings and, if desired, any oxo protecting group which may still be present is removed.

Die metallorganische Verbindung mit einer R′-C≡C-(CH₂)_n-Gruppe kann beispielsweise R′-C≡C-(CH₂)_n-MgX sein, worin X ein Halogenatom ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, und die nach bekannter Weise hergestellt wurde (L. Brandsma und H. D. Verkruÿsse, Synth. Acetylenes, Allenes and Vumulenes, 1981, 16). Die Umsetzung kann beispielsweise in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, gamma-Dihydropyran, Diethylether und Furan, z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa -30°C und Raumtemperatur und vorzugsweise -5 bis +10°C, durchgeführt werden.The organometallic compound having an R′-C≡C- (CH ₂ ) _n group can be, for example, R′-C≡C- (CH ₂ ) _n -MgX, where X is a halogen atom, preferably chlorine, bromine or iodine, and which was produced in a known manner (L. Brandsma and HD Verkruÿsse, Synth. Acetylenes, Allenes and Vumulenes, 1981, 16). The reaction can be carried out, for example, in a solvent selected from tetrahydrofuran, tetrahydropyran, gamma-dihydropyran, diethyl ether and furan, e.g. B. at a temperature between about -30 ° C and room temperature and preferably -5 to + 10 ° C.

Die nachfolgende Entfernung einer möglicherweise noch vorhandenen Oxoschutzgruppe kann beispielsweise durch eine schwache Hydrolyse, z. B. eine schwache saure Hydrolyse, erfolgen, die beispielsweise mit einer verdünnten Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einem Sulfonharz in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, einem aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt wird.The subsequent removal of one may still be existing oxo protection group can, for example, by weak hydrolysis, e.g. B. weak acid hydrolysis, take place, for example, with a diluted Mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid or sulfuric acid, or with a sulfone resin in a solvent such as Acetone, an aliphatic alcohol such as methyl alcohol or ethyl alcohol, or an aromatic hydrocarbon, such as benzene or toluene.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können in bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. The compounds of formula (IV) are known or can prepared in a known manner from known compounds will.

Die Verbindungen der Formel (V) kann man beispielsweise nach den Verfahren gemäss (A), (B) und (C), wie sie vorher zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden, herstellen.The compounds of formula (V) can be used, for example according to the procedures according to (A), (B) and (C) as they previously for the preparation of the compounds of the formula (I) have been described.

Eine Verbindung der Formel (VI) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIII)A compound of formula (VI) can be prepared by using a compound of formula (VIII)

in welcher R₁ und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer metallorganischen Verbindung, die eine R′-C≡C-(CH₂)_n-Gruppe trägt, in welcher R′ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.in which R ₁ and R _{2 have} the meanings given above, with an organometallic compound which carries an R'-C≡C- (CH ₂ ) _n group, in which R 'and n have the meanings given above.

Die metallorganische Verbindung, die eine R′-C≡C-(CH₂)_n-Gruppe trägt, entspricht der vorher für eine Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VII) angegebenen und die Umsetzung mit der Verbindung der Formel (VIII) kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie sie vorher für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VII) beschrieben wurde.The organometallic compound which carries an R'-C≡C- (CH ₂ ) _n group corresponds to that previously indicated for a reaction with a compound of the formula (VII) and the reaction with the compound of the formula (VIII) can be carried out in be carried out in the same manner as that previously described for the reaction with a compound of formula (VII).

Eine Verbindung der Formel (VII) oder (VIII) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IX)A compound of formula (VII) or (VIII) can by preparing a compound of formula (IX)

in welcher R₁ und R₂ die vorher angegebenen Bedeutungen haben und entweder R₃ und R₄ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden (unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII)) oder einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere freies oder geschütztes Hydroxy bedeutet (unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VIII)) epoxidiert.in which R ₁ and R _{2 have} the meanings given above and either R ₃ and R ₄ together form a protected oxo group (to obtain a compound of the formula (VII)) or one of the radicals R ₃ and R _{4 is} hydrogen and the other is free or Protected hydroxy means (to obtain a compound of the formula (VIII)) epoxidized.

Wenn einer der Reste R₃ und R₄ eine geschützte Hydroxygruppe ist, dann ist es beispielsweise C_2-7-Acyloxy und insbesondere Acetoxy oder Benzoyloxy. Die Epoxidierungsreaktion kann in bekannter Weise erfolgen, z. B. so, wie sie von L. Nedelec in Bull. Soc. Chim. France 7, 2546, 1970, beschrieben wird.If one of the radicals R ₃ and R _{4 is} a protected hydroxyl group, it is, for example, C _2-7 acyloxy and in particular acetoxy or benzoyloxy. The epoxidation reaction can be carried out in a known manner, e.g. B. as described by L. Nedelec in Bull. Soc. Chim. France 7, 2546, 1970.

Als Hydroxyschutzgruppen, die möglicherweise in der erhaltenen Verbindung enthalten sind, können in üblicher Weise entfernt werden.As hydroxy protecting groups, which may be in the obtained compound can be contained in the usual Way to be removed.

Eine Verbindung der Formel (IX) kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. indem man von einer bekannten Verbindung der Formel (X)A compound of formula (IX) can be made according to known Methods are prepared, e.g. B. by one known compound of formula (X)

ausgeht, in welcher R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, wobei man beispielsweise ein Verfahren, das von M. S. W. Winter et al in Chem. Ind. 1959, 905, beschrieben wurde, anwendet.starts in which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R _{4 have} the meanings given above, for example using a method which has been described by MSW Winter et al in Chem. Ind. 1959, 905.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine sehr hohe Aromatase-Inhibierungsaktivität auf.The compounds according to the invention have a very high aromatase inhibitory activity.

Aromatase (Östrogensynthetase) ist das Enzym, das in der letzten Stufe der Biosynthese von Östrogenen verantwortlich ist. Bekanntlich wird die Umwandlung von Androgenen in Östrogene (beispielsweise von Androstendion und Testosteron in Östron und Östradiol) durch Aromatase, einem mikrosomalen P450-Enzym, das auf das androgene Substrat einwirkt, vermittelt.Aromatase (estrogen synthetase) is the enzyme found in the last stage of estrogen biosynthesis is. As is known, the conversion of androgens into Estrogens (e.g. from androstenedione and testosterone in estrone and estradiol) by aromatase, a microsomal P450 enzyme that targets the androgenic substrate acts, mediates.

Zahlreiche Steroidanaloge natürlicher Substrate sind schon als Aromataseinhibitoren bewertet worden. Insbesondere hat sich herausgestellt, dass 10β-Propynylsteroide Aromatase durch Inhibieren des Mechanismus inaktivieren (D. F. Covey et al, J. Biol. Chem. 256, 1076, 1981; B. W. Metcalf et al, J. Am. Chem. Soc., 103, 3221, 1981) und das gleiche ist auch bekannt für 4-Hydroxyandrostendion (D. F. Covey, W. F. Hood, Cancer Res. 42, 3327s, 1982).Numerous steroid analogs of natural substrates are available have already been rated as aromatase inhibitors. In particular has been found to be 10β-propynyl steroid aromatase by inactivating the mechanism (D.F. Covey et al, J. Biol. Chem. 256, 1076, 1981; B. W. Metcalf et al, J. Am. Chem. Soc., 103, 3221, 1981) and the same also known for 4-hydroxyandrostenedione (D.F. Covey, W.F. Hood, Cancer Res. 42, 3327s, 1982).

Ein auf dem Mechanismus basierender Enzyminhibitor ist eine verhältnismässig unreaktive Verbindung, die eine strukturelle Ähnlichkeit zu dem Substrat oder Produkt des Targetenzyms hat und die über ihren normalen Reaktionsmechanismus den Inhibitor in ein anderes Molekül umwandelt, welcher sich an das Targetenzym ohne vorherige Freigabe bindet und verhindert, dass eine Enzymkatalyse stattfindet.A mechanism based enzyme inhibitor is a relatively unreactive connection, the one structural similarity to the substrate or product of the target enzyme and that over their normal Reaction mechanism the inhibitor into another molecule converts which attaches to the target enzyme without prior Release binds and prevents enzyme catalysis takes place.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, Aromatase zu inhibieren, sind die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) geeignet für die Behandlung von verschiedenen Östrogen-abhängigen Erkrankungen, z. B. Brust-, Gebärmutter-, Eierstock- und Pancreaskrebs, Gynökomastie, gutartigen Brusterkrankungen, Endometriosis und polycystischen Eierstockerkrankungen. Eine weitere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von Prostatahyperplasie, einer Erkrankung des Östrogen-abhängigen Stromagewebes.Because of their ability to inhibit aromatase the compounds of formula (I) according to the invention are suitable for the treatment of various estrogen-dependent Diseases, e.g. B. breast, uterus, ovary and Pancreatic cancer, gynecomastia, benign breast disease, Endometriosis and polycystic ovarian disease. Another application of the compounds according to the invention is the therapeutic and / or prophylactic treatment of prostate hyperplasia, a disease of the Estrogen-dependent stromal tissue.

Die Aromataseinhibitoren der Formel (I) können auch bei der Behandlung der männlichen Unfruchtbarkeit, wie sie bei einer Oligospermie vorkommt, oder für eine Fruchtbarkeitskontrolle bei der Frau verwendet werden und zwar aufgrund ihrer Fähigkeit, die Ovulation und die Einidation zu inhibieren. The aromatase inhibitors of the formula (I) can also be used for treating male infertility like her occurs in an oligospermia, or for one Fertility control to be used in women and because of their ability to ovulate and Inhibit Einidation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.The compounds of the invention can in one A variety of dosage forms are administered, e.g. B. orally in the form of tablets, capsules, sugar or film coated tablets, liquid solutions or Suspensions, rectally in the form of suppositories, parenterally, e.g. B. intramuscularly or by intravenous Injection or infusion.

Die Dosis hängt vom Alter, Gewicht oder Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab; beispielsweise liegt die Dosis bei oraler Verabreichung an erwachsene Menschen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Dosis bei 1- bis 3-maliger Verabreichung.The dose depends on the age, weight or condition of the Patients and the route of administration; for example the dose is for oral administration to adults People range from about 10 to about 200 mg each Dose when administered 1 to 3 times.

Die Erfindung schliesst pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, ein.The invention includes pharmaceutical compositions which a connection according to the invention together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents included a.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch annehmbaren Form verabreicht.The pharmaceutical compositions which the Contain compounds according to the invention are in conventionally produced by known methods and are administered in a pharmaceutically acceptable form.

Feste orale Formen können beispielsweise zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; sprudelnde Mischungen; Farbstoffe; Süssungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht giftige und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.For example, solid oral forms can be used together with the active compound diluent, e.g. B. lactose, Dextrose, sucrose, cellulose, cornstarch or Potato starch; Lubricants, e.g. B. silicon dioxide, talc, Stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or Polyethylene glycols; Binders, e.g. B. starch, gum arabic, Gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or Polyvinyl pyrrolidone; Disintegrants, e.g. B. starch, Alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; bubbly mixtures; Dyes; Sweeteners; Wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates; and generally non-toxic and pharmacologically inactive substances as used in pharmaceutical formulations used.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Beschichten mit Filmen. Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.These pharmaceutical compositions can be found in are made in a known manner, e.g. B. by mixing, Granulating, tableting, coating with sugar or Coating with films. The liquid dispersions for oral administration can be, for example, syrups, Be emulsions or suspensions.

Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetiker verabreicht wird, nur solche Produkte enthalten, welche nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisieren, z. B. Sorbit.The syrups can be used as carriers, for example sucrose or sucrose with glycerin and / or mannitol and / or Contain sorbitol. In particular, a syrup that is on Diabetic is administered, only contain such products which do not metabolize to glucose or which only metabolize very small amounts to glucose, e.g. B. Sorbitol.

Suspensionen und Emulsionen können Träger, wie Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.Suspensions and emulsions can be carriers, such as natural resins, Agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, Contain carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol.

Die für intramuskuläre Injektionen bestimmten Suspensionen oder Lösungen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten und vorzugsweise liegen sie in Form einer sterilen wässrigen, isotonischen Kochsalzlösung vor.The suspensions intended for intramuscular injections or solutions can be combined with the active compound contain a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. B. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, such as Propylene glycol, and an appropriate amount if desired on lidocaine hydrochloride. The solutions for intravenous Injections or infusions can be used as carriers, for example contain and preferably lie sterile water in the form of a sterile aqueous, isotonic Saline solution.

Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol oder Polyoxyethylensorbit- Fettsäureester oder Lecithin.The suppositories can be combined with the active compound contain a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. B. Cocoa butter, polyethylene glycol or polyoxyethylene sorbitol Fatty acid esters or lecithin.

In der Beschreibung bedeuten die Abkürzungen THF bzw. DMF Tetrahydrofuran bzw. Dimethylformamid.In the description, the abbreviations mean THF and DMF Tetrahydrofuran or dimethylformamide.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung ohne sie zu begrenzen.The following examples describe the invention without limit them.

example 1

Zu einer Lösung aus 17β-Hydroxy-östr-5-(10)-en-3-on-17-acetat (10 g) in 200 ml Essigsäure wurden 5 ml Ethandithiol und 10 ml BF₃-Etherat gegeben und dabei wurde mit einem äusseren Wasserbad auf 25°C gekühlt.5 ml of ethanedithiol and 10 ml of BF ₃ etherate were added to a solution of 17β-hydroxyestr-5- (10) -en-3-one-17-acetate (10 g) in 200 ml of acetic acid external water bath cooled to 25 ° C.

Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wird die Aufschlämmung mit 200 ml Wasser verdünnt und filtriert. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then the slurry is diluted with 200 ml of water and filtered.

Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet, wobei man 11,96 g 17β-Hydroxy-östr-5(10)-en- 3-on-3,3-ethylendithioketal-17-acetat erhält.The solid is washed with water and at 50 ° C dried, 11.96 g of 17β-hydroxy-oestr-5 (10) -en- 3-one-3,3-ethylenedithioketal-17-acetate obtained.

Das so erhaltene Thioketal wird in 100 ml destilliertem THF gelöst und zu einer Aufschlämmung von Raney-Nickel (40 g) (hergestellt gemäss Org. Synth. 3, 181) getropft und die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.The thioketal thus obtained is distilled in 100 ml THF dissolved and into a slurry of Raney nickel (40 g) (prepared according to Org. Synth. 3, 181) and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.

Das Nickel wird abfiltriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol 7,5 g 17β-Hydroxy-östr-5(10)-en-17-acetat ergibt.The nickel is filtered off and washed with CH ₂ Cl ₂ and the filtrate is evaporated in vacuo to give a crude product which, after recrystallization from methanol once, 7.5 g of 17β-hydroxy-oestr-5 (10) -en-17- acetate results.

Der Verbindung wird in 175 ml 20%-igem wässrigen DMF gelöst und dazu werden auf einmal 2,48 g CaCO₃ gegeben. Zu der Aufschlämmung gibt man dann 8,83 g N-Bromosuccinimid und rührt dann die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird zu 1.000 ml Wasser gegossen und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man eine rohe Mischung aus Bromidrin und dessen Formiat erhält.The compound is dissolved in 175 ml of 20% aqueous DMF and 2.48 g of CaCO ₃ are added all at once. 8.83 g of N-bromosuccinimide are then added to the slurry and the mixture is then stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into 1,000 ml of water and the crystals obtained are filtered off. The crude product is dissolved in dichloromethane, washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is removed to give a crude mixture of bromidrin and its formate.

Der Rohstoff wird in 120 ml trockenem Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und dazu werden portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur 7,2 g Natriummethoxid gegeben. The raw material is submerged in 120 ml of dry methanol dissolved in a nitrogen atmosphere and become 7.2 g in portions with stirring at room temperature Given sodium methoxide.

Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt und dann mit 1.000 ml CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Ethylacetat (80 : 20) als Eluiermittel chromatografiert, wobei man 5,58 g reines 5,10-alpha-Epoxid-17β-hydroxy-östran als weise Kristalle, F: 128-130°C (nicht korrigiert) erhält.The reaction mixture is stirred for 3 hours and then diluted with 1,000 ml of CH ₂ Cl ₂ , washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is evaporated off in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel using n-hexane: ethyl acetate (80:20) as the eluent, 5.58 g of pure 5,10-alpha-epoxide-17β-hydroxy-estrane being used as white crystals, F: 128- 130 ° C (not corrected).

[alpha]_D = +82,3° (C = 1, CHCl₃).[alpha] _D = + 82.3 ° (C = 1, CHCl ₃ ).

Auf analoge Weise und unter Verwendung von entsprechenden Östr-5(10)-en-3-on-derivaten als Ausgangsmaterialien werden die nachfolgenden 5.10-Epoxide hergestellt:
5,10-alpha-Epoxid-6β-methyl-17β-hydroxy-östran,
5,10-alpha-Epoxid-6alpha-methyl-17β-hydroxy-östran,
5,10-alpha-epoxid-7β-methyl-17β-hydroxy-östran,
5,10-alpha-epoxid-7alpha-methyl-17β-hydroxy-östran,
5,10-alpha-Epoxid-6alpha-fluoro-17β-hydroxy-östran,
5,10-alpha-Epoxid-6alpha-chloro-17β-hydroxy-östran.The following 5.10-epoxides are prepared in an analogous manner and using appropriate estr-5 (10) -en-3-one derivatives as starting materials:
5,10-alpha-epoxy-6β-methyl-17β-hydroxy-estrane,
5,10-alpha-epoxy-6alpha-methyl-17β-hydroxy-estrane,
5,10-alpha-epoxide-7β-methyl-17β-hydroxy-estrane,
5,10-alpha-epoxide-7alpha-methyl-17β-hydroxy-estrane,
5,10-alpha-epoxy-6alpha-fluoro-17β-hydroxy-oestrane,
5,10-alpha-epoxy-6alpha-chloro-17β-hydroxy-estrane.

Example 2

Unter einer STickstoffatmosphäre werden 1,14 g 5,10-alpha-Epoxid-17β-hydroxy-östran in 20 ml trockenem Diethylether gelöst. Die Lösung wird auf 0°C durch ein äusseres Kühlbad gekühlt und dann werden zu der gerührten Lösung 35 ml einer 1,6 molaren Lösung aus Propargylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben (hergestellt nach der Methode, die in "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L- Brandsma und H. D. Verkruÿsse, Seite 16, Elsevier Scientific Publishing Company-Amsterdam-Oxford-New York 1981, beschrieben wurde). Man rührt weitere 4 Stunden und hält die Temperatur dabei auf 0°C. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 25 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, wobei man die Temperatur immer auf 0°C hält. Dann lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen, gibt 100 ml Wasser hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan:Ethylacetat (70 : 30) als Eluiermittel gereinigt wird und wobei man 1,250 g reines 5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(2-propynyl)-östran als weissen amorphen Feststoff erhält.Under a nitrogen atmosphere, 1.14 g 5,10-alpha-epoxy-17β-hydroxy-estrane in 20 ml of dry Dissolved diethyl ether. The solution is brought to 0 ° C by a cooled external cooling bath and then are added to the stirred Solution 35 ml of a 1.6 molar solution Propargylmagnesiumbromid given in diethyl ether (produced according to the method described in "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes ", L-Brandsma and H. D. Verkruÿsse, page 16, Elsevier Scientific Publishing Company-Amsterdam-Oxford-New York 1981). The mixture is stirred for a further 4 hours and the temperature is maintained at 0 ° C. After completion of the implementation you give Add 25 ml of a saturated ammonium chloride solution, whereby you always keep the temperature at 0 ° C. Then you leave the temperature rise to room temperature gives 100 ml Add water and separate the organic phase. The aqueous layer is extracted several times with ethyl acetate and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness in vacuo, giving a crude product receives that using silica gel chromatography purified from n-hexane: ethyl acetate (70:30) as eluent and where you get 1.250 g of pure 5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane as white receives amorphous solid.

[alpha]_D = +27,7° (C = 1, CHCl₃)
NMR (CDCl₃) delta:0,79 (3H, s, C₁₈),
2,50 (2H, m, C₁₉),
3,64 (1H, m, C₁₂), IR (Nujol) cm^-1:3400, 3300, 2120 Auf analoge Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)östran,
6β-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)östran,
7alpha-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)östran,
7β-Methyl-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)östran,
6alpha-Fluoro-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)östran,
6alpha-Chloro-5alpha,17β-dihydroxy-10β-(2-propynyl)östran,
5alpha,17β-Dihydroxy-10β-(3-butynyl)östran.[alpha] _D = + 27.7 ° (C = 1, CHCl ₃ )
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.79 (3H, s, C ₁₈ ),
2.50 (2H, m, C ₁₉ ),
3.64 (1H, m, C ₁₂ ), IR (Nujol) cm ^-1 : 3400, 3300, 2120 The following compounds were prepared in an analogous manner:
6alpha-methyl-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane,
6β-methyl-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane,
7alpha-methyl-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane,
7β-methyl-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane,
6alpha-fluoro-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane,
6alpha-chloro-5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (2-propynyl) estrane,
5alpha, 17β-dihydroxy-10β- (3-butynyl) estrane.

Example 3

Zu einer Lösung von 10β-(2-Propynyl)-5alpha,17β-dihydroxy- östran (1,50 g) in 30 ml Aceton, die mit einem äusseren Wasserbad auf -10°C gekühlt wurde, werden unter Rühren 3 ml eines 2,5 molaren Jones-Reagens zugetropft.To a solution of 10β- (2-propynyl) -5alpha, 17β-dihydroxy- Oestrane (1.50 g) in 30 ml acetone, with an outer Water bath was cooled to -10 ° C, with stirring 3 ml of a 2.5 molar Jones reagent was added dropwise.

Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und dann wird das überschüssige Reagens durch Zugabe von 0,5 ml Isopropylalkohol zerstört. Man lässt die Temperatur auf 10°C ansteigen und gibt 100 ml Benzol zu und wäscht die Lösung mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung und mit Wasser.The solution is stirred for 5 minutes and then that excess reagent by adding 0.5 ml Isopropyl alcohol destroyed. You leave the temperature on Rise 10 ° C and adds 100 ml of benzene and washes the Solution with a saturated ammonium sulfate solution and with Water.

Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand wird über Kieselgel durch Flash-Chromatografie unter Verwendung von n-Hexan:Ethylacetat (80 : 20) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 10β-(2-Propynyl)-5alpha- hydroxy-östran-17-on (1,270 g) als weisse Kristalle, F: 174-176°C (nicht korrigiert) erhält.
NMR (CDCl₃) delta:0,92 (3H, s, C₁₈),
2,50 (2H, m, C₁₉), IR (Nujol) cm^-1:3460, 3270, 1730.The organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is removed in vacuo and the crude residue is purified on silica gel by flash chromatography using n-hexane: ethyl acetate (80:20) as eluent, giving 10β- ( 2-Propynyl) -5alpha- hydroxy-oestran-17-one (1.270 g) as white crystals, F: 174-176 ° C (not corrected).
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.92 (3H, s, C ₁₈ ),
2.50 (2H, m, _C19 ), IR (Nujol) cm ^-1 : 3460, 3270, 1730.

Example 4

Eine Lösung aus 1,0 g 10β-(2-Propynyl)-5alpha-hydroxy- östran-17-on in 200 ml Methanol wird auf 0°C gekühlt und dazu werden 5 ml Pyridin und dann 1,4 ml Thionylchlorid langsam unter Rühren zugegeben.A solution of 1.0 g of 10β- (2-propynyl) -5alpha-hydroxy- Oestran-17-one in 200 ml of methanol is cooled to 0 ° C and 5 ml of pyridine and then 1.4 ml Thionyl chloride added slowly with stirring.

Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten gerührt und dann tropft man vorsichtig 20 ml Wasser zu der Lösung. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei man 0,85 g einer 1 : 1-Mischung von 10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on und 10β-(2-Propynyl)östr-5-en-17-on als weissen amorphen Feststoff erhält, der als 10β-(2-Propynyl)-östr-4,5-en-17-on bezeichnet wird.
[alpha]_D = +65,39° (C=1, CHCl₃); [alpha]₃₆₅= 463,2° (C=1, CHCl₃)
NMR (CDCl₃) delta:0,91-0,97 (3H, s, C₁₈),
5,50 (1H, n, C₄/C₆), NMR (C¹³) delta:31,8, 35,8, 52,5, 54,5 IR (Nujol) cm^-1:3250, 3040, 1730-1740, 2100, 1680. The reaction mixture is stirred for 30 minutes and then 20 ml of water are carefully added dropwise to the solution. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is evaporated in vacuo to give 0.85 g of a 1: 1 mixture of 10β- (2-propynyl) oestr-4-ene -17-one and 10β- (2-propynyl) estr-5-en-17-one as a white amorphous solid, which is called 10β- (2-propynyl) estr-4,5-en-17-one .
[alpha] _D = + 65.39 ° (C = 1, CHCl ₃ ); [alpha] ₃₆₅ = 463.2 ° (C = 1, CHCl ₃ )
NMR (CDCl ₃ ) delta: 0.91-0.97 (3H, s, C ₁₈ ),
5.50 (1H, n, C ₄ / C ₆ ), NMR (C ¹³ ) delta: 31.8, 35.8, 52.5, 54.5 IR (Nujol) cm ^-1 : 3250, 3040, 1730 -1740, 2100, 1680.

Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4,5-en-17-on,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4,5-en-17-on,
7alpha-10β-(2-propynyl)östr-4,5-en-17-on,
10β-(3-Butynyl)östr-4,5-en-17-on,
6-Methylen-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6-Methylen-10β-(3-butynyl)östr-4-en-17-on.The following compounds are obtained in an analogous manner:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) estr-4,5-en-17-one,
6β-methyl-10β- (2-propynyl) estr-4,5-en-17-one,
7alpha-10β- (2-propynyl) estr-4,5-en-17-one,
10β- (3-butynyl) oestr-4,5-en-17-one,
6-methylene-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6-methylene-10β- (3-butynyl) estr-4-en-17-one.

Example 5

Eine Lösung aus einer nicht-getrennten 1 : 1-Mischung von 10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on und 10β-(2-Propynyl)östr-5-en-17-on (1,2 g) in 30 ml Aceton wird bei 25°C mit 0,555 g N-Bromosuccinimid und 0,05 g Silbernitrat umgesetzt.A solution from a non-separated 1: 1 mixture of 10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one and 10β- (2-propynyl) estr-5-en-17-one (1.2 g) in 30 ml acetone is at 25 ° C with 0.555 g of N-bromosuccinimide and 0.05 g Silver nitrate implemented.

Nach 60 Minuten giesst man die Reaktionsmischung in Eiswasser und rührt während 30 Minuten. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wird chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Diethylether (80 : 20) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-5-en-17-on (0,506 g) als das weniger polare (schneller verlaufende) Isomer [alpha]_D = -20,87°, [alpha]₃₆₅ = +100,6° (C = 1, CHCl₃) und 10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-17-on (0,510 g) als das polare (weniger schnell verlaufende) Isomer [alpha]_D = +100,0°, [alpha]₃₆₅ = +539,1° (C = 1, CHCl₃) erhält.After 60 minutes, the reaction mixture is poured into ice water and stirred for 30 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent removed under reduced pressure. The crude mixture is purified chromatographically on silica gel using n-hexane: diethyl ether (80:20) as the eluent, giving 10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-5-en-17-one (0.506 g) than the less polar (faster-moving) isomer [alpha] _D = -20.87 °, [alpha] ₃₆₅ = + 100.6 ° (C = 1, CHCl ₃ ) and 10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one (0.510 g) as the polar (less rapid) isomer [alpha] _D = + 100.0 °, [alpha] ₃₆₅ = + 539.1 ° (C = 1, CHCl ₃ ) receives.

Auf analoge Weise und unter Verwendung von geeigneten HAlogenierungsmitteln werden die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen hergestellt:
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
10β-(3-Jodo-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
10β-(3-Chloro-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6alpha-10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
6alpha-10β-(3-Bromo-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6-alpha-Methyl-10β-(3-jodo-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
6alpha-10β-(3-Jodo-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6alpha-Methyl-10β-(3-chloro-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
6alpha-Methyl-10β-(3-chloro-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6β-Methyl-10β-(3-bromo-2-propynyl)östr-5-en-17-on,
6β-Methyl-10β-(3-bromo-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7alpha-Methyl-10β-(3-chloro-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7alpha-Methyl-10β-(3-bromo-2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7alpha-Methyl-10β-(3-jodo-2-propynyl)östr-4-en-17-on.The compounds listed below are produced in an analogous manner and using suitable HAlogenierungsmittel:
10β- (3-iodo-2-propynyl) estr-5-en-17-one,
10β- (3-iodo-2-propynyl) estr-4-en-17-one,
10β- (3-chloro-2-propynyl) estr-5-en-17-one,
10β- (3-chloro-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6alpha-10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
6alpha-10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6-alpha-methyl-10β- (3-iodo-2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
6alpha-10β- (3-iodo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6alpha-methyl-10β- (3-chloro-2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
6alpha-methyl-10β- (3-chloro-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6β-methyl-10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
6β-methyl-10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (3-chloro-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (3-iodo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one.

Example 6

Zu einer Aufschlämmung aus 0,200 g NaNH₂ in 40 ml trockenem NH₃, auf -40°C mit einem äusseren Kühlbad gekühlt, gibt man tropfenweise eine Lösung aus 17β-Hydroxy-10β- (2-propynyl)östr-4-en-3-on-3,3-ethylen-dithioketal (1,17 g) in 15 ml trockenem Diethylether. Die Mischung wird 40 Minuten bei -40°C gerührt und dann gibt man 0,300 g metallisches Na in kleinen Stücken zu und rührt die Lösung weitere 30 Minuten.A solution of 17β-hydroxy-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-3 is added dropwise to a slurry of 0.200 g NaNH ₂ in 40 ml dry NH ₃ , cooled to -40 ° C with an external cooling bath -on-3,3-ethylene-dithioketal (1.17 g) in 15 ml dry diethyl ether. The mixture is stirred for 40 minutes at -40 ° C. and then 0.300 g of metallic Na is added in small pieces and the solution is stirred for a further 30 minutes.

Zu der blau gefärbten Lösung gibt man 1,3 g NH₄Cl, wodurch die Mischung entfärbt wird. Ammoniak wird abgedampft und der rohe Rückstand wird in 100 ml einer 1 : 1-Mischung aus Diethylether und Wasser aufgenommen und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 1,2 g eines Rohproduktes erhält. Durch chromatografische Reinigung über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Diethylether (70 : 30) als Eluiermittel erhält man 0,785 g reines 17β-Hydroxy-10β-(2-propynyl)östr-4-en als farbloses Öl.
IR (Nujol) cm^-1:3310, 2110.1.3 g of NH ₄ Cl are added to the blue colored solution, whereby the mixture is decolorized. Ammonia is evaporated and the crude residue is taken up in 100 ml of a 1: 1 mixture of diethyl ether and water and the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried and the solvent is removed, giving 1.2 g of a crude product. Chromatographic purification on silica gel using n-hexane: diethyl ether (70:30) as eluent gives 0.785 g of pure 17β-hydroxy-10β- (2-propynyl) oestr-4-ene as a colorless oil.
IR (nujol) cm ^-1 : 3310, 2110.

Example 7

Eine 2,5 molare Lösung von Jones-Reagens (1,5 ml) wird zu einer gerührten Lösung, enthaltend 0,785 g 17β-Hydroxy-10β-(2-propynyl)östr-4-en in 40 ml Aceton, die auf -20°C gekühlt war, getropft. Die rötliche Lösung wird dabei grün und nach 5 Minuten ist die Umsetzung vollständig abgelaufen. A 2.5 molar solution of Jones' reagent (1.5 ml) is made to a stirred solution containing 0.785 g 17β-hydroxy-10β- (2-propynyl) estr-4-ene in 40 ml acetone, which was cooled to -20 ° C, dropped. The reddish solution turns green and after 5 minutes the implementation is complete completely expired.

3 ml Isopropanol werden zu der Lösung gegeben und dann verdünnt man mit 100 ml Benzol und 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel, wobei man 0,800 g eines Rohproduktes erhält, daß nach chromatografischer Reinigung über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Diethylether (85 : 15) als Eluiermittel 0,582 g reines 10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on, F: 105-107°C, ergibt.3 ml of isopropanol are added to the solution and then diluted with 100 ml of benzene and 10 ml of a saturated aqueous ammonium sulfate solution. You separate the organic Phase off, wash with water, dry and remove that Solvent, whereby 0.800 g of a crude product is obtained, that after chromatographic purification over silica gel using n-hexane: diethyl ether (85:15) as Eluent 0.582 g of pure 10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one, F: 105-107 ° C.

[alpha]_D = +168°C, [alpha]₃₆₅ = +841°C (C = 1, CHCl₃)
IR (Nujol) cm^-1:3260, 1730, 1660 Auf analoge Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
6alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7alpha-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6alpha-Chloro-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
6alpha-Fluoro-10β-(2-propynyl)östr-4-en-17-on,
10β-(3-butynyl)östr-4-en-17-on.[alpha] _D = + 168 ° C, [alpha] ₃₆₅ = + 841 ° C (C = 1, CHCl ₃ )
IR (Nujol) cm ^-1 : 3260, 1730, 1660 The following connections are made in an analogous manner:
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6alpha-chloro-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6alpha-fluoro-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (3-butynyl) oestr-4-en-17-one.

Example 8

Zu einer Lösung aus 2,6 g 10β-(2-Propynyl)östr-4-en-3,17- dion-3,3-ethylendithio-17,17-ethylendioxyketal in 20 ml trockenem Diethylether gibt man 60 ml flüssiges NH₃. Die Lösung wird durch ein äusseres Kühlbad auf -40°C gehalten und dann gibt man in kleinen Stücken 0,6 g Natriummetall zu. Die tiefblau gefärbte Lösung wird 20 Minuten bei -40°C gerührt und dann gibt man portionsweise 2,5 g NH₄Cl zu, wobei sich das Reaktionsgemisch entfärbt. Das Kühlbad wird entfernt und der Ammoniak abgedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, den man in 100 ml Diethylether und 50 ml Wasser aufnimmt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man 1,8 g eines rohen öligen Produktes erhält, das in 30 ml Methanol und 4 ml 5N HCl gelöst und dann bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt wird.60 ml of liquid NH ₃ are added to a solution of 2.6 g of 10β- (2-propynyl) estr-4-en-3,17-dione-3,3-ethylenedithio-17,17-ethylenedioxyketal in 20 ml of dry diethyl ether . The solution is kept at -40 ° C. by an external cooling bath and then 0.6 g of sodium metal is added in small pieces. The deep blue colored solution is stirred for 20 minutes at -40 ° C. and then 2.5 g of NH ₄ Cl are added in portions, the reaction mixture decolorizing. The cooling bath is removed and the ammonia is evaporated off, giving an oily residue which is taken up in 100 ml of diethyl ether and 50 ml of water. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is removed to give 1.8 g of a crude oily product, which is dissolved in 30 ml of methanol and 4 ml of 5N HCl and then stirred at room temperature for 5 hours.

Das Reaktionsgemisch wird zu 400 ml Eiswasser gegossen, mit 1N NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Flüssigchromatografie über Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan:Diethylether (80 : 20) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 1,2 g reines 10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on, F: 106-107°C, erhält.The reaction mixture is poured into 400 ml of ice water, neutralized with 1N NaOH and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is evaporated under reduced pressure and the crude product obtained is purified by liquid chromatography on silica gel using cyclohexane: diethyl ether (80:20) as eluent, 2 g of pure 10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one, m.p .: 106-107 ° C.

Example 9

Zu einer gerührten Lösung von 17β-Hydroxy-10β-(3-bromo- 2-propynyl)östr-4-en (0,190 g) in 3 ml Toluol gibt man tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre 0,3 ml Tri-n-butylzinnhydrid. Die Mischung wird erwärmt und bei 70°C 1 Stunde gerührt und dann mit 5 ml Toluol verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von Seignette-Salz gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei man 0,140 g eines Rohproduktes erhält.To a stirred solution of 17β-hydroxy-10β- (3-bromo 2-propynyl) estr-4-ene (0.190 g) in 3 ml of toluene are added 0.3 ml dropwise under a nitrogen atmosphere Tri-n-butyltin hydride. The mixture is heated and stirred at 70 ° C for 1 hour and then with 5 ml of toluene diluted with a saturated solution of Seignette salt washed and then dried. The solvent is in Evaporated under vacuum, giving 0.140 g of a crude product receives.

Die chromatografische Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan : Diethylether (70 : 30) als Eluiermittel ergibt 0,125 g reines 17β-Hydroxy-10β-(2-propynyl)östr-4-en als farbloses Öl.Chromatographic purification of the raw product via Silica gel using n-hexane: diethyl ether (70:30) as the eluent gives 0.125 g of pure 17β-Hydroxy-10β- (2-propynyl) estr-4-ene as a colorless oil.

IR (Nujol) cm^-1:3310, 2110 Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von dem 17β-Hydroxy-(3-bromo-2-propynyl)östr-5-en das 17β-Hydroxy-(2-propynyl)östr-5-en.IR (Nujol) cm ^-1 : 3310, 2110 In an analogous manner, starting from the 17β-hydroxy- (3-bromo-2-propynyl) oestr-5-ene, the 17β-hydroxy- (2-propynyl) oestra- 5-s.

Arbeitet man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, so werden die oben beschriebenen Verbindungen in das entsprechende 10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on oxidiert. F: 105-107°C.
[alpha]_D = +168° (C = 1, CHCl₃) und
10β-(2-Propynyl)östr-5-en-17-on,
[alpha]_D = -37°C (C = 1, CHCl₃).If the procedure described in Example 7 is followed, the compounds described above are oxidized into the corresponding 10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one. F: 105-107 ° C.
[alpha] _D = + 168 ° (C = 1, CHCl ₃ ) and
10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
[alpha] _D = -37 ° C (C = 1, CHCl ₃ ).

Auf analoge Weise erhält man die Verbindungen:
6-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-5-en-17-on,
7alpha-10β-(2-propynyl)östr-5-en-17-on, und
7β-Methyl-10β-(2-propynyl)östr-5-en-17-on.The connections are obtained in an analogous manner:
6-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
7alpha-10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one, and
7β-methyl-10β- (2-propynyl) estr-5-en-17-one.

Example 10

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g und enthaltend 25 mg der aktiven Substanz, werden wie folgt hergestellt:Tablets weighing 0.150 g each and containing 25 mg of the active substance are as follows produced:

Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten):
10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on250 g Lactose800 g Maisstärke415 g Talkumpulver 30 g Magnesiumstearat 5 gComposition (for 10,000 tablets):
10β- (2-propynyl) estr-4-en-17-on 250 g lactose 800 g corn starch 415 g talcum powder 30 g magnesium stearate 5 g

10β-(2-Propynyl)östr-4-en-17-on, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb mit einer Maschengrösse von 0,5 mm gesiebt. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert und die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet.10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one, lactose and half the cornstarch are mixed. The mixture will then sieved through a sieve with a mesh size of 0.5 mm. Corn starch (10 g) is suspended in warm water (90 ml) and the paste obtained is used to granulate the powder used.

Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb von 1,4 mm Maschengrösse zerkleinert und die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat wird zugegeben, wobei man sorgfältig mischt und das ganze dann zu Tabletten verarbeitet. The granules are dried on a sieve of 1.4 mm Mesh size crushed and the remaining amount Starch, talc and magnesium stearate are added, whereby you mix it carefully and then make it into tablets.

Example 11

Kapseln mit einem Inhalt von jeweils 0,200 g und enthaltend 40 mg der aktiven Substanz werden hergestellt.Capsules with a content of 0.200 g each and containing 40 mg of the active substance are produced.

Zusammensetzung für 10.000 Kapseln:
10β-(2-Propynyl)östr-4,5-en-17-on 400 g Lactose1.400 g Maisstärke 100 g Magnesiumstearat 100 gComposition for 10,000 capsules:
10β- (2-propynyl) oestr-4,5-en-17-one 400 g lactose 1,400 g corn starch 100 g magnesium stearate 100 g

Diese Formulierung wird in zweistückige Hartgelatinekapseln eingebracht, wobei in jeder Kapsel 0,200 g enthalten sind.This formulation comes in two-piece hard gelatin capsules introduced, each capsule containing 0.200 g.

Claims

1. Compounds of the general formula (I) in which mean:
R is hydrogen, C _1-4 alkyl or halogen;
n 1 or 2;
the symbol that one of the bonds (a) and (b) is a double bond and the other bond is a single bond;
one of the radicals R ₁ and R _{2 is} hydrogen and the other is hydrogen, C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl or halogen or, if (b) is a single bond and R _{2 is} hydrogen, R _{1 can} also be divalent and represent a C _1-6 alkylidene.

2. A compound of general formula (I) according to claim 1, wherein
R is hydrogen or halogen;
n is 1;
the symbol indicates that one of the bonds (a) and (b) is a double bond and the other is a single bond; and
R ₁ and R _{2 are} both hydrogen or one of them is hydrogen and the other is C _1-4 alkyl or halogen.

3. Connection selected from the group:
10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
10β- (2-propynyl) estr-4,5-en-17-one (1: 1 mixture),
6alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
6-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
7alpha-methyl-10β- (2-propynyl) estr-5-en-17-one,
7β-methyl-10β- (2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
10β- (3-butynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-4-en-17-one,
10β- (3-bromo-2-propynyl) oestr-5-en-17-one,
10β- (3-chloro-2-propynyl) estr-4-en-17-one, and
10β- (3-chloro-2-propynyl) estr-5-en-17-one.

4. A process for the preparation of a compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that

(A) a compound of the general formula (II) wherein R ₁ , R ₂ , n and the symbol have the meanings given in claim 1 and R 'is hydrogen or C _1-4 alkyl, oxidized to give the corresponding 4-ene compound or 5-ene compound or mixtures thereof of formula (I) wherein R is hydrogen or C _1-4 alkyl; or
(B) a compound of the general formula (III) wherein R ', n , R ₁ and R _{2 have} the meanings given above and Z is a free or protected oxo group, dehydrated to give, if R _{1 is} not C _1-6 alkylidene, a mixture of a 4-ene compound and 5-ene compound of formula (I), in which R is hydrogen or C _1-4 alkyl, or, if R _{1 is} C _1-6 alkylidene, a 4-ene compound of formula (I), in which R is hydrogen or C _1-4 alkyl; or
(C) selectively a compound of the general formula (IV) wherein R ', R ₁ , R ₂ and n have the meanings given above;
A is branched or straight chain C _2-6 alkenylene and
Y represents a protected oxo group,
reduced and the protecting group of Y removed to give a 4-ene compound of formula (I) in which R is hydrogen or C _1-4 alkyl; or
(D) a compound of the general formula (V) wherein R ₁ , R ₂ , n and the symbol have the meanings given in Claim 1, halogenated to the corresponding 4-ene compound or 5-ene compound or a mixture thereof of the formula (I) in which R is halogen ;
and if desired, separating any mixtures of isomers of formula (I) to give the individual isomers.

5. Medicament containing a pharmaceutical acceptable carrier and / or a diluent and as active substance a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 3.

6. Use of a compound of the general formula (I) according to one of claims 1 to 3, for the preparation a drug for treatment or for the diagnosis of the human or animal body.

7. Compound of the general formula (II) in which R ₁ , R ₂ , n , (a) and (b) have the meanings given in claim 1 and R 'has the meaning given in claim 4.

8. Compound of the general formula (III) wherein R ₁ , R ₂ and n have the meanings given in claim 1, Z is a free or protected oxo group and R 'has the meaning given in claim 4.