DE2402908C2 - 7- (3-Oxobutyl) -1,3-di- (n-butyl) -xanthine and process for its preparation - Google Patents
7- (3-Oxobutyl) -1,3-di- (n-butyl) -xanthine and process for its preparationInfo
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Description
C4HC 4 H
(Π)(Π)
I = CH-C-CH3 I = CH-C-CH 3
Il οIl ο
(ΠΙ)(ΠΙ)
umsetzt, oderimplements, or
b) ein Alkallmetallsalz des l,3-Dl-(n-butyl)-xanthins der Formel II mit einem Oxobutylhalogenld der allgemeinen Formel IVb) an alkali metal salt of 1,3-Dl- (n-butyl) -xanthine of the formula II with an oxobutyl halide of the general formula IV
CH3-C-CH2-CH2-HaICH 3 -C-CH 2 -CH 2 -HaI
Il αν)Il αν)
In der Hai ein Brom oder Chloratom bedeutet, umsetzt.In which shark means a bromine or chlorine atom, implements.
In der DE-AS 12 33 405 wird die Darstellung von 7-(Oxoalkyl)-l,3-dlmethylxanthlnen beschrieben. Diese Verbindungen werden als ausgeprägte gefäßerweiternde Substanzen mit geringer Toxlzltät beschrieben. Außerdem Ist aus der DE-AS 12 35 320 die Darstellung von l-(Oxoa|kyl)-3,7-<llmethylxanthlnen bekannt. Auch diese Verbindungen zeigen eine signifikante gefäßerweiternde Wirkung.In DE-AS 12 33 405 the representation of 7- (Oxoalkyl) -l, 3-dlmethylxanthlnen described. These Compounds are described as pronounced vasodilating substances with low toxicity. aside from that Is from DE-AS 12 35 320 the representation of l- (Oxoa | kyl) -3,7- <llmethylxanthlnen known. These too Compounds show a significant vasodilatory effect.
Es wurde nun gefunden, daß das bisher nicht bekannte 7-(3-Oxobutyl)-l,3-dl-n-butylxanthln eine ausgeprägte skeleümuskeldurchblutungsstelgernde Wirkung bei geringer Toxlzltät hat.It has now been found that the previously unknown 7- (3-oxobutyl) -l, 3-dl-n-butylxanthine has a pronounced effect skeletal muscle blood flow-regulating effect at low Has toxicity.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung Ist demgemäß 7-(3-Oxobutyl)-1.3-dl-n-butylxanthln der Formel 1The present invention accordingly relates to 7- (3-oxobutyl) -1.3-dl-n-butylxanthine of the formula 1
N-CH2-CH2-C-CH3 N-CH 2 -CH 2 -C-CH 3
2. Verfahren zur Darstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls In Anwesenheit eines Lösungsmilleis entweder2. A method for preparing the compound according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se at elevated temperatures and, if appropriate, in the presence of a mixture of solution either
a) 1,3-Di-(n-butyl)-xanthln der Formel IIa) 1,3-Di- (n-butyl) -xanthine of the formula II
Die beanspruchte Verbindung wird in an sich bekannter
Welse dadurch hergestellt, daß man bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls In Anwesenheit eines
Lösungsmittels entweder
a) l,3-Di-(n-butyI)-xanthln der Formel IIThe claimed compound is prepared in a known manner by either at elevated temperatures and, if appropriate, in the presence of a solvent
a) 1,3-di- (n-butyI) -xanthine of the formula II
C4HC 4 H
2525th
3030th
C4H9 C 4 H 9
im alkalischen Medium mit Methylvinylketon der Formel IIIin an alkaline medium with methyl vinyl ketone of the formula III
C4H9 C 4 H 9
Im alkalischen Medium mit Methylvinylketon der Formel IIIIn an alkaline medium with methyl vinyl ketone of the formula III
H2C = CH-C-CH3 H 2 C = CH-C-CH 3
umsetzt, oderimplements, or
b) ein Alkallmetallsatz des l,3-Dl-(n-butyl)-xanthins der Formel II mit einem Oxobutylhalogenid der allgemeinen Formel IVb) an alkali metal set of 1,3-Dl- (n-butyl) -xanthine of the formula II with an oxobutyl halide of the general formula IV
40 CH3-C-CH2-CH2-HaI 40 CH 3 -C CH 2 -CH 2 -HaI
Il οIl ο
In der Hai ein Brom oder Chloratom bedeutet, umsetzt.In which shark means a bromine or chlorine atom, implements.
Die beschriebenen Umsetzungen werden vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 80° C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können In stöchlometrlschen Mengen oder Im Überschuß angewendet werden. Die Alkallsalze Im Verfahren b) können entweder vorher oder In der Reaktion selbst dargestellt werden.The reactions described are preferably at temperatures of 40 to 80 ° C, optionally at elevated or reduced pressure, but usually at atmospheric pressure. The single ones Starting compounds can be used in stoichlometric amounts or in excess. the Alkaline salts in process b) can either be prepared beforehand or in the reaction itself.
\ls Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen In Frage, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und die verschledenen Butanole, ferner Aceton, Pyrldln, Trläthylamln, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, sowie Äthylenglykolmonomethyl/(äthyl)-äther. \ ls solvents come miscible with water Compounds in question, preferably lower alcohols such as methanol, propanol, isopropanol and the various Butanols, also acetone, Pyrldln, Trläthylamln, polyhydric alcohols such as ethylene glycol, and ethylene glycol monomethyl / (ethyl) ether.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zeichnet sich durch ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungsstelgernde Wirkung bei geringer Toxlzltät aus.The connection produced according to the invention is characterized is characterized by a pronounced skeletal muscle blood flow-regulating effect with low toxicity.
Die nachstehenden Versuche erläutern diese Wirkung. Sie wurden an männlichen und weiblichen Katzen (unter Urethan-Chloralose-Narkose) durchgeführt. Die Substanzen wurden In Methylcellulose-Suspension intraduodenal appllzlert. Blutdruck, Herzfrequenz und Durchblutung wurden In der üblichen Welse mit Statham-Transducer bzw. Wärmeleitsonden bestimmt. Die ermittelten Daten (vgl. Tabelle I) zeigen den starken skelettmuskeldurch-The experiments below explain this effect. They were tested on male and female cats (under Urethane-chloralose anesthesia). The substances were administered intraduodenally in methyl cellulose suspension appllzlert. Blood pressure, heart rate and blood flow were measured in the usual catfish with Statham transducers or heat conduction probes determined. The determined data (see Table I) show the strong skeletal muscle
blutungssteigernden Effekt, der insbesondere den von Vergleichssubstanzen, z. B. Pentoxyphyllin, klar übertrifft (vgl. Tabelle II). Das Verhältnis der Steigerung >r Durchblutung der Skelettmuskulatur und der Herzfrequenzsteigerung ist günstig. Die erhaltenen Resultate sind in den Fig. 1 und 2 graphisch wiedergegeben.bleeding-increasing effect, especially that of Comparative substances, e.g. B. pentoxyphylline, clearly exceeded (see. Table II). The ratio of the increase> r The blood flow to the skeletal muscles and the increase in heart rate are beneficial. The results obtained are shown graphically in Figs.
7-(3-Oxobutyl)-l,3-dl-n-butylxanthln i. d. Katze7- (3-oxobutyl) -l, 3-dl-n-butylxanthine i. d. cat
In Mlnu-In Mlnu-
muskelhaut wird der sclatlscbe Nciv eiwa 3 cm vom Knie entfernt durchgeschnitten. Dta Sehne de.·· W?denmuskel wl'd durchgeschnitten and mil ^inc.Ti Knrnetr'-v.hen Kraitüberträger (SWEMA; SG3) verbunden. Lm konstante Untc-sehiede und eine Ruhespannung von IOC ρ zu erhalten, wird die Hinterpfote mit einer Klammer am Tibia befestigt. Die direkte Stimulation der Muskeln besieht aus Rechteckwellenimpulsen von 3 msec Dauer, einer Frequenz von 2 Hz und einer Spannung von 50 V. Die Muskeln werden ständig mit einer 0,9%i|;en Natrtumehloridlüsung bei 38'C überspült, um sie: naß und bei normaler Temperatur zu halten. Der femorale Blutstrom wird durch Anlegen einer verstellbaren Okklusion an die Arterie vermindert, was zu einer Verminderung der Kontraktibllität von etwa 30% führt. Nach Erreichen einer konstanten Kontraktionskraft wird das Trägermittel (Natriumchlorid bzw. Methocel) injiziert, anschließend wird die Testverbindung intraduodenal verabreicht. The muscular skin is cut through the sclatlscbe about 3 cm from the knee. .? Dta de tendon ·· W denmuskel wl'd cut and mil ^ inc.Ti Knrnetr'-v.hen Kraitüberträger (Swema; SG3), respectively. The hind paw is attached to the tibia with a clamp in order to obtain constant differences and a resting tension of IOC ρ. The direct stimulation of the muscles consists of square wave pulses of 3 msec duration, a frequency of 2 Hz and a voltage of 50 V. The muscles are constantly flooded with a 0.9% sodium chloride solution at 38 ° C to keep them wet and keep at normal temperature. The femoral blood flow is decreased by applying an adjustable occlusion to the artery, resulting in a decrease in contractibility of about 30%. After a constant contraction force has been achieved, the carrier (sodium chloride or Methocel) is injected, and the test compound is then administered intraduodenally.
In der folgenden Tabelle bedeutet Verbindung A 1,3-Dimethyl-7-{3-oxobutyl)-xanthln, B ■ 3-Di-n-butyl-7-(3-oxobutyO-xanthln und C Penioxyphyiiin.In the following table, compound A means 1,3-dimethyl-7- {3-oxobutyl) -xanthine, B ■ 3-di-n-butyl-7- (3-oxobutyO-xanthine and C penioxyphyiiine.
Kontraktibllität des ischämischen Skelettmuskels der KatzeCat ischemic skeletal muscle contractibility
5 mg/kg5 mg / kg
12,5 mg/kg12.5 mg / kg
N = 6 bei allen DosierungenN = 6 at all dosages
Tabelle II (Vergleich)Table II (comparison)
Pentoxyphyllin [l-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin]Pentoxyphylline [1- (5-oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine]
I. d. KatzeI. d. cat
3030th
3535
(Vergleich)(Comparison)
(erfindungsgemäß)(according to the invention)
(Vergleich)(Comparison)
keine Wirkung
n = 3no effect
n = 3
16,4 ± 7,0
n = 716.4 ± 7.0
n = 7
9,1 ± 2,5
n = 49.1 ± 2.5
n = 4
r 2,5 ± 2,5
n = 3r 2.5 ± 2.5
n = 3
21,6 ± 7,4
n = 921.6 ± 7.4
n = 9
14,4 ± 0,9
n = 414.4 ± 0.9
n = 4
Dauer tenDuration
In Minu) Prozent des ursprünglichen WerlesIn minu) percent of the original value
Blutdruck (BP)Blood pressure (BP)
5 mg/kg ± 05 mg / kg ± 0
10 mg/kg + 310 mg / kg + 3
30 mg/kg + 330 mg / kg + 3
50 mg/kg - 350 mg / kg - 3rd
Herzfrequenz (HR)Heart rate (HR)
5 mg/kg + 95 mg / kg + 9
10 mg/kg + 1010 mg / kg + 10
30 mg/kg + 2030 mg / kg + 20
50 mg/kg + IC50 mg / kg + IC
Skelettmuskulatur
WärmetransportzahlSkeletal muscles
Heat transfer rate
5 mg/kg + 105 mg / kg + 10
10 mg/kg + 410 mg / kg + 4
30 mg/kg + 230 mg / kg + 2
50 mg/kg ± 050 mg / kg ± 0
10 19 > 2810 19> 28
> 27> 27
> 30> 30
> 21> 21
> 26> 26
20 12 1720 12 17
Wlrkung des erfindungsgemäßen l,3-Dl-n-butyl-7-(3-oxobutyD-xanthlns auf die Kontrak'.lbilltät des Ischämischen Skelettmuskels der Katze Im Vergleich zu der von 3,7-Dlmethyl-l-(5-oxohexyl)-xanthln (Pentoxyphyllin) und l,3-D!methy!-7-(3-oxobutyl)-xanthln 1,5 bis 3,1 kg schwere Katzen beiden Geschlechts werden mit Urethan/Chloralose (120/60 mg/kg I. p.) anästhesiert. Während der Versuche wird Pentobarbital Intravenös (V. anlebracchl ceph) über ein Kunststoffrohr Injiziert. Die intraduodenale Verabreichung der Verbindung erfolgt über einen Kunststoffkatheter, der in das Duodenum eingeführt wird. Na.h Durchtrennen der Wadcn-In der Tabelle bedeutet η die Zahl der Tiere je Gruppe. Die Ergebnisse für B und C sind signifikant mit ρ .. 0,05 bei einer Dosis von 5 und 12,5 mg/kg. Bei diesen Dosen ist die mittlere prozentuale Erhöhung nach Verabreichung von l,3-Dl-n-butyl-7-(3-oxobutyl)-xanthin größer als die Erhöhung nach Verabreichung von Pentoxyphyllin. Diese Ergebnisse beweisen, daß l,3-Di-nbutyI-7-<3-oxobutyD-xanthin ein wirkungsvolles Medikament Ist.Effect of the 1,3-Dl-n-butyl-7- (3-oxobutyD-xanthine) according to the invention on the contraction of the ischemic Skeletal muscle of the cat compared to that of 3,7-dimethyl-l- (5-oxohexyl) -xanthine (pentoxyphylline) and 1,3-D! methy! -7- (3-oxobutyl) -xanthine 1.5 to 3.1 kg Heavy cats of either sex are given urethane / chloralose (120/60 mg / kg I. p.) Anesthetized. Pentobarbital is administered intravenously during the experiments (V. anlebracchl ceph) Injected through a plastic tube. The intraduodenal administration of the compound is via a plastic catheter that is inserted into the duodenum is introduced. After cutting the calf-in In the table, η means the number of animals per group. The results for B and C are significant with ρ .. 0.05 at a dose of 5 and 12.5 mg / kg. At these doses is the mean percentage increase after administration of 1,3-Dl-n-butyl-7- (3-oxobutyl) -xanthine greater than the increase after administration of pentoxyphylline. These results prove that 1,3-di-n-butyl-7- <3-oxobutyD-xanthine Is a powerful drug.
An Bastardhunden (unter Urethan-Chloralose-Narkose) wurde der Einfluß auf den Partlaldruck des Sauerstoffs (pO2) im arteriellen und venösen Blut untersucht. Dazu wurde in Abständen von 5 min Blut aus der A.The influence on the partial pressure of oxygen (pO 2 ) in the arterial and venous blood was investigated in hybrid dogs (under urethane-chloralose anesthesia). For this purpose, blood from the A.
aorta und der V. femoralIs entnommen.aorta and the femoral vein.
Die Testsubstanzen, nämlich 7-(3-Oxobutyl)-l,3-dl-nbutylxanthin
und zum Vergleich Pentoxyphyllin, wurden intravenös gegeben.
Die Jnmallge Gabe von 30 mg 7-(3-Oxobutyl)-l,3-din-butylxanthln
pro kg I. v. zeigt, daß diese Substanz bis zu mindestens 70 min den pO2 sowohl Im arteriellen wie
auch im venösen Schenkel des Kreislaufes deutlich erhöht. Diese pOj-Steigerung Ist länger anhaltend als die
von Pentoxyphyllin.The test substances, namely 7- (3-oxobutyl) -1, 3-dl-n-butylxanthine and, for comparison, pentoxyphylline, were given intravenously.
The initial administration of 30 mg 7- (3-oxobutyl) -l, 3-din-butylxanthine per kg I.V. shows that this substance significantly increases the pO 2 in the arterial as well as in the venous limb of the circulation for up to at least 70 min. This pOj increase is longer lasting than that of pentoxyphylline.
Die LD 50 der Verbindung liegt bei der Maus be! über 1000 mg/kg per os und bei 134 mg/kg i, v,; sie Ist damit nicht toxischer als die Vergleichssubstanzen (vgl. die oben genannten DE-AS).The LD 50 of the connection is with the mouse be! above 1000 mg / kg orally and at 134 mg / kg i, v ,; she is with it not more toxic than the comparison substances (cf. above-mentioned DE-AS).
Bei Untersuchungen an Rattenhirn In vivo zeigte sichInvestigations on rat brain in vivo showed
M nach einmnlip.er Gabe vnn 100 mg/kg 7-(3-OxObUIy1V 1,3 dl-n-butylxanthln p. o. Im Vergleich zu einer Kontrolle mit Methylcellulose-Suspenslon ein erhöhter Sauerstoffverbrauch (vgl. Tabelle IV und F Ie. 3).M after a single administration of 100 mg / kg 7- (3-OxObUIy 1 V 1.3 dl-n-butylxanthine po In comparison to a control with methylcellulose suspension, an increased oxygen consumption (see Table IV and Fig. 3 ).
ul Oj-Verbrauch/g Irlschgewlcht Rattenhirn In vivo (In Methylcclliilnse-Siispenslnn) + 100 mg/kg 7-(3-Oxobutyl)-l.3-di-n-butylxanthln p. o. 2h vor Tütenul Oj consumption / g Irlschgewlcht rat brain in vivo (In Methylccillnse-Siispenslnn) + 100 mg / kg 7- (3-Oxobutyl) -l.3-di-n-butylxanthine po 2 h before bags
Tier Nr. Gewicht, H) MIn.Animal No. Weight, H) MIn.
2U Min. 2U min.
.Hl MIn..Hl MIn.
4Π Mm4Π mm
50 Mm.50 mm.
fiO Min.fiO min.
Tabelle IV (Fortsetzung)Table IV (continued)
Kontrolle (Methylcellulose-Suspension p. o.)Control (methyl cellulose suspension p. O.)
? Animal no.
?
gWeight,
G
179179
-212,2-212.2
-405,9-405.9
-591,8-591.8
- 754,0- 754.0
- 906.4- 906.4
- 1000,4- 1000.4
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.The following example illustrates the invention.
Beispiel
7-(3-Oxobutyl)-1.3-di-n-butylxanthlnexample
7- (3-oxobutyl) -1.3-di-n-butylxanthine
In einem 3 Liter Dreihalskolben werden 264,8 g (1 Mol) 1.3-Di-n-butylxanthin, 84 g (1.2 Mol) Methylvinylketon. 1060 ml Methanol und 39,7 ml Triäthylamin zusammengegeben und das Gemisch unter Rühren langsam auf 40 bis 450C erwärmt. Die Reaktionslösung wird solange bei dieser Temperatur gehalten, bis sich dünnschichtchromatographisch praktisch kein 1,3-Dl-n-butylxanthin mehr nachweisen läßt Reaktionsdauer ca. 2 bis 2.5 Stunden.264.8 g (1 mol) of 1,3-di-n-butylxanthine and 84 g (1.2 mol) of methyl vinyl ketone are placed in a 3 liter three-necked flask. 1060 ml of methanol and 39.7 ml of triethylamine are combined and the mixture is slowly warmed to 40 to 45 ° C. while stirring. The reaction solution is kept at this temperature until virtually no more 1,3-Dl-n-butylxanthine can be detected by thin-layer chromatography. Reaction time approx. 2 to 2.5 hours.
Nach beendeter Reaktion wird zu dieser Lösung soviel Wasser in kleinen Portionen zugegeben, daß eine ca. 75-After the reaction has ended, this solution becomes so much Water added in small portions so that an approx. 75-
bis 80prozentige wäßrige metlianolische Lösung entsteht; diese läßt man mehrere Stunden im Kühlschrank stehen und saugt die entstandenen Kristalle ab. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man 276 g £ 80% der Theorie 7-(3-Oxobutyl)-l.3-di-n-butylxanthin vom Schmelzpunkt 86 bis 87° C.up to 80 percent aqueous metallic solution is formed; this is left to stand in the refrigerator for several hours and the crystals formed are filtered off with suction. By repeating Recrystallization from methanol-water gives 276 g £ 80% of theory of 7- (3-oxobutyl) -1.3-di-n-butylxanthine from melting point 86 to 87 ° C.
Durch Einengen der methanolischen Mutterlaugen erhält man zusätzlich noch 24 g 7-(3-Oxobutyl)-l,„ di-nbutylxanthin. Gesamtausbeute: 300 g = 87% der Theorie.Concentration of the methanolic mother liquors gives an additional 24 g of 7- (3-oxobutyl) -1, “di-n-butylxanthine. Overall yield: 300 g = 87% of theory.
Analyse:Analysis:
berechnet:
gefunden:calculated:
found:
61,06
60,9261.06
60.92
7,84
7.817.84
7.81
16.75
16,9616.75
16.96
!4,35%
14.34%! 4.35%
14.34%
Hierzu 3 Blatt ZeichnungenFor this purpose 3 sheets of drawings
Claims (1)
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