DE2365322C3 - Subst.-methyl-phosphonic acid dimethyl ester and a process for their preparation - Google Patents
Subst.-methyl-phosphonic acid dimethyl ester and a process for their preparationInfo
- Publication number
- DE2365322C3 DE2365322C3 DE19732365322 DE2365322A DE2365322C3 DE 2365322 C3 DE2365322 C3 DE 2365322C3 DE 19732365322 DE19732365322 DE 19732365322 DE 2365322 A DE2365322 A DE 2365322A DE 2365322 C3 DE2365322 C3 DE 2365322C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- preparation
- methyl
- acid
- ester
- subst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 5
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010000210 Abortion Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WANLLPADDCXPGO-WMKJBNATSA-N (6R,9S,12S)-3-[(2S)-butan-2-yl]-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9-[6-(oxiran-2-yl)-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@@H]1C(=O)NC(C(N2CCCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCCC(=O)C2OC2)C(=O)N1)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 WANLLPADDCXPGO-WMKJBNATSA-N 0.000 description 1
- BUSOTUQRURCMCM-UHFFFAOYSA-N 3-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)CCOC1=CC=CC=C1 BUSOTUQRURCMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYVPFIBWVQZCE-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 YKYVPFIBWVQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical class [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N Methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GRQQBFNVYRFVNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C2OCOC2=C1 GRQQBFNVYRFVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011146 organic particle Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
Description
worin Ar cine Phenyl-. 3.4-Diinulht»x>phenyI-. .Vl · Mcthy'icndioxypficnyl-. 3.4,5 - Trimethoxyphenyl-, u- <»der //-Naphlhyl- oder monosubstiluierlc Phuiiylgruppc bcdculet, worin der Sub· stitucnl ein Ilalogcnutoin, eine Trilluormclhyl-. Phenyl-, niedere Alkyl- «der niedere Alkoxygruppe ι s bedeutet, und η und in jeweils ganze Zahlen von O bis 3, wobei die Summe von η und in die Zahl 3 nicht überschreitet, darstellen.wherein Ar cine phenyl-. 3.4-Diinulht »x> phenyI-. .Vl · Mcthy'icndioxypficnyl-. 3.4,5 - Trimethoxyphenyl, u- <»der // - Naphlhyl- or monosubstiluierlc Phuiiylgruppc bcdculet, in which the Substitucnl an Ilalogcnutoin, a Trilluormethyl-. Phenyl, lower alkyl «the lower alkoxy group ι s, and η and in each case in integers from 0 to 3, the sum of η and in not exceeding 3 represent.
2. Vccfahrcn zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß2. Vccfahrcn for the preparation of the compounds according to claim I. characterized in that
man Melhylphosphonsluire-dimelhylcsterder l-'ormel (CH1O)2P(O)CI I., mit n-Bulylliibium metuilicit und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem niederen Alkylester der allgemeinen Formelone Melhylphosphonsluire-dimelhylcsterder l-'ormel (CH 1 O) 2 P (O) CI I., with n-Bulylliibium metuilicit and the reaction product obtained with a lower alkyl ester of the general formula
O
ii
Ar [CH2),,, O (CH,),, CW1 C O RO
ii
Ar [CH 2 ) ,,, O (CH,) ,, CW 1 C OR
worin Ar. m und /1 die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.wherein Ar. m and / 1 have the meaning given in claim I and R is a lower alkyl group.
Gegenstand vorliegender Anmeldung sind subst,-Mcthyl-phosphonsäuredimcthylcster der allgemeinen FormelThe present application relates to subst, -Methyl-phosphonic acid dimethyl ester the general formula
O OCH,O OCH,
T/T /
Ar (CH2),, O-(CH2^CH,-C CH2 PAr (CH 2 ) ,, O- (CH 2 ^ CH, -C CH 2 P
(Vl)(Vl)
OCH,OCH,
worin Ar cine Phenyl-, 3,4-Dimcthoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4,5 - Trimclhoxyphcnyl-, \- oder /y-Naphthyl- oder inonosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, worin der SubstituerU ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet; und η und in jeweils ganze Zahlen von O bis 3, wobei die Summe von η und m die Zahl 3 nicht überschreitet, darstellen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Methylphosphonsäurcdimethylesterder Formel (CH3O)2P(O)CH3 mit n-Butyllilhium metalliert und das erhaltene Reaktions-wherein Ar cine phenyl, 3,4-Dimcthoxyphenyl-, 3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4,5 - Trimclhoxyphcnyl-, \ - / or y-naphthyl or inonosubstituierte phenyl group, wherein the SubstituerU a halogen atom, a trifluoromethyl -, phenyl, lower alkyl or lower alkoxy group; and η and in each case whole numbers from 0 to 3, the sum of η and m not exceeding the number 3, and a process for their preparation, which is characterized in that methylphosphonic acid dimethyl ester of the formula (CH 3 O) 2 P (O) CH 3 metalated with n-Butyllilhium and the resulting reaction
Reaktionsschema AReaction scheme A
Ar-(C-H2)m- 0-(CH2JnCH2COOCH,
(D Ar- (CH 2 ) m - 0- (CH 2 J n CH 2 COOCH,
(D
produkt mit einem niederen Alkylester der allgemeinen Formelproduct with a lower alkyl ester of the general formula
O
I!
Ar-(CH2)m-O-(CH,), CYl2 -C -O- RO
I!
Ar- (CH 2 ) m -O- (CH,), CYl 2 -C -O- R
worin Ar, m und /1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.wherein Ar, m and / 1 are as defined above and R is a lower alkyl group.
Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine, in die sie in der in obengenanntem Stammpatent (Patentanmeldung P 23 55 540.0) beschriebenen Weise übergeführt werden können. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bildet die erste Stufe der im nachfolgenden Schema A teilweise wiedergegebenen Synthese der Prostaglandine (Stufe I —»2). Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte können sodann mit dem bekannten Aldehyd H zu dem Enon 3 umgesetzt werden.The compounds are valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active ones Analogues of naturally occurring prostaglandins, in which they are incorporated in the parent patent mentioned above (patent application P 23 55 540.0) described way can be transferred. The preparation of the invention Compounds forms the first stage of those partially shown in Scheme A below Synthesis of prostaglandins (stage I - »2). The intermediates according to the invention can then reacted with the known aldehyde H to form the enone 3.
O OCH3 il T/O OCH 3 il T /
-» Ar—(CH2),,-0-(CH2J11CH2- C- CH2- P- "Ar- (CH 2 )" - 0- (CH 2 J 11 CH 2 - C - CH 2 - P
(2) OCH3 (2) OCH 3
O / < O>-C~O CHOO / <O> -C ~ O CHO
Il -c—oIl -c — o
rfrf
(CH2Jn-O-(CH2JnAr(CH 2 J n -O- (CH 2 J n Ar
(3)(3)
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbin- mäßen Zwischenproduktes für die Synthese vonThe starting materials for the production of the compound intermediate product for the synthesis of
düngen gemäß der Erfindung sind im Handel er- 65 16-Phenoxy-prostaglandincn, d. h. 2-Oxo-3-phenoxy-Fertilizers according to the invention are commercially available 65 16-phenoxy-prostaglandincn, i. H. 2-oxo-3-phenoxy-
ihältlich oder können nach bekannten Verfahren her- propylphosphonsäure-dimcthylester, kühlt man zu-i obtainable or can by known processes her- propylphosphonic acid dimethyl ester, one cools to-
dgestcllt werden. nächst eine Lösung von Mcthylphosphonsäure-di-be dgestcllt. next a solution of methylphosphonic acid di-
,Zur Herstellung beispielsweise des erfindungsge- mcthylcster in Tetrahydrofuran unter einer Stick-To produce, for example, the methyl ester of the invention in tetrahydrofuran under a nitrogen
stoffatrnosphiire auf -7KC und fügt sodann langsam tropfenweise n-ßutyllithium in lluxttn /u Nach Rühren wird iropfcnweise 2-Phcnoxycssigsüure-nK·· tbylcstcr zugegeben. Nach 3 bis 4 Stunden hai - 78 C wird das Reaktionsgemisch bis auf Umgcbungslemperaluren erwärmt, mit Essigsäure neutralisiert und im Rotationsverdampfer zu einem weißen OeI eingeengt. Das gelatinöse Material wird in Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden wieder gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.material phosphate to -7KC and then slowly adds drop by drop n-butyllithium in lluxttn / u Nach Stirring is carried out in pots of 2-phenoxyacetic acid-nK. tbylcstcr added. After 3 to 4 hours hai - 78 C the reaction mixture is warmed to ambient temperature and neutralized with acetic acid and concentrated in a rotary evaporator to a white oil. The gelatinous material is in water added, the aqueous phase is extracted with chloroform, and the combined organic Extracts are washed again, dried and concentrated to give the desired product will.
Zur Hersteilung von erfindungsgemäßen Zwischenprodukten für die Synthese von substituierten I6-Phen- is oxyprostaglandincn benötigt man substituierte Phenoxycssigsäurcn, die durch Kondensation des entsprechenden Phenols mit einer Halogcncssigsäurc oder einem Halogenessigsäureeslcr in Gegenwart einer Base hergestellt werden (vgl. Acta Chem.For the preparation of intermediate products according to the invention for the synthesis of substituted I6-phen- is oxyprostaglandincn one needs substituted phenoxyacetic acids, by condensation of the corresponding phenol with a halogenated acetic acid or a haloacetic acid in the presence of a base (cf. Acta Chem.
t Scandinavica, Bd. 5, S. 519 [1951], oder Agri. Foodt Scandinavica, Vol. 5, p. 519 [1951], or Agri. Food
& Chem.. Bd. 4, S. 49 (1956)]. So führt die Kondensation ψ von Brommethylacetat mil Sesmol in Gegenwart von Natriummethylat zum 3,4-Melhylendioxyphenoxy-essigsäure-methylester. In ähnlicher Weise kann man p-Chlorphenoxyessigsäure. 3,4,5-Trimcthoxy-& Chem. Vol. 4, p. 49 (1956)]. The condensation ψ of bromomethyl acetate with sesmol in the presence of sodium methylate leads to methyl 3,4-methylenedioxyphenoxyacetate. Similarly, p-chlorophenoxyacetic acid can be used. 3,4,5-trimethyl
phenoxyessigsäure und p-Ph '^!phenoxyessigsäure herstellen.Prepare phenoxyacetic acid and p-Ph '^! phenoxyacetic acid.
Diese Säuren können nach herkömmlichen Verj! fahren in die Ester und daraus nach dem erfindungs-These acids can after conventional Verj! drive into the ester and from it according to the invention
% gemäßen Verfahren in die Phosphonate überfuhrt werden, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwi- ϊ schenprodukte für die Synthese der unsubstiluierten j 16-Phenoxy-prostaglandine beschrieben wurde.A method according to% be converted into the phosphonates, as previously described rule products ϊ for the novel intermediate for the synthesis of unsubstiluierten j 16-phenoxy prostaglandins.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischen-To produce the intermediate according to the invention
produkte für die Synthese von 16-Phenylpropoxyprostaglandinen benötigt man die Phenylpropoxy- ! essigsäure. Diese wird nach dem im Bull. Soc. Chim.,products for the synthesis of 16-phenylpropoxyprostaglandins one needs the phenylpropoxy- ! acetic acid. This is after the in Bull. Soc. Chim.,
Bd. 51, S. 691 (IV32) beschriebenen Verfahren hergestellt, in den Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt, wie zuvor für die erfindungsgernäßen Zwischenprodukte für die Synthese der 16-Pheioxyproslaglandine beschrieben wurde.Vol. 51, p. 691 (IV32) described method prepared into the ester and therefrom according to the invention Process converted into the phosphonate, as before for the intermediate products according to the invention for the synthesis of the 16-pheioxyproslaglandins has been described.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Benzyloxyprostaglandinen benötigt man Benzyhilycolsäure, die nach dem in HeIv. Chim. Acta, Bd'. Ib, S. 1130 (1933) beschriebenen Verfahren hergestellt und nach Standardverfahren in den Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt wird.To prepare the intermediates according to the invention for the synthesis of 16-benzyloxyprostaglandins, benzyhilycolic acid is required, which according to the method described in HeIv. Chim. Acta, Vol. Ib, p. 1130 (1933) is prepared and converted by standard methods into the ester and therefrom by the method according to the invention into the phosphonate.
Falls die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Phenäthoxyprostagiandinen gewünscht werden, stellt man die Phenäthoxyessigsäure z.B. nach dem Verfahren von Roth st ein. Bull.If the intermediate products according to the invention are desired for the synthesis of 16-Phenäthoxyprostagiandinen one sets the phenethoxyacetic acid e.g. according to the method of Roth st. Bull.
Soc. Chim.. Bd. 51, S. 691 (1932) h«r und tibcrRihri diese in den Ester und daraus nach dem erfindungs· gemäßen Verfahren in das Phosphonat.Soc. Chim. Vol. 51, p. 691 (1932) h «r and tibcrRihri these into the ester and therefrom into the phosphonate by the process according to the invention.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 17-PnenoxyprostaglancJinen wird 3-Phenoxy propionsäure in den Ester und daiaus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonai überführt.For the preparation of the intermediates according to the invention for the synthesis of 17-pnenoxyprostaglancJinen 3-phenoxy propionic acid is converted into the ester and from there by the process according to the invention transferred to the Phosphonai.
Zur Herstellung der crfindungsgcmäßen Zwischenprodukte für die Synthese von IK-Phenoxy proslaglandincn wird 4-Phcnoxybui>ronitril mit einer IO%igen wäßrig-methanolischen Chlorwasscrstofflösung unter Rückfluß erwärmt, um diese Verbindung in die 4-Phenoxybuttersäurc überzuführen, die in den Ester und nach dem crfindungsgcmäßen Verfahren in das Phospr.inal überführt werden kann.For the production of the intermediate products of the invention for the synthesis of IK-phenoxy proslaglandincn becomes 4-Phcnoxybui> ronitril with an IO% aqueous-methanolic hydrogen chloride solution heated under reflux to convert this compound into the 4-phenoxybutyric acid, which is converted into the ester and, according to the method according to the invention, into the Phospr.inal can be transferred.
Zur Herstellung der erfmdungsgcmäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 19-Phenoxyproslaglandincn wird 5-Phcnoxyvaleriansäure benötigt, die nach dem in J. Arn. Chem. Soc, Bd, 50, S. 1967 (1928) beschriebenen Verfahren hergestellt und, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese der 16-Phenoxy-prostaglandinc beschrieben, in das Phosphonat überführt werden kann.For the production of the intermediate products according to the invention for the synthesis of 19-phenoxyproslaglandincn 5-Phcnoxyvaleric acid is required, which according to that in J. Arn. Chem. Soc, Vol, 50, p. 1967 (1928) Process prepared and, as before for the intermediates according to the invention for the Synthesis of 16-phenoxy-prostaglandinc described can be converted into the phosphonate.
Um zu zeigen, daß die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellten Prostaglandinderivaie überlegene Wirksamkeiten gegenüber bekannter Prostaglandinen aufweisen, wurden die folgenden Endprodukte I und II hinsichtlich der nachstehend aufgeführten Wirksamkeiten mit den beiden natürlich vorkommenden Prostaglandänen IiI und IV verglichen:In order to show that the prostaglandin drugs produced with the aid of the intermediates according to the invention exhibiting superior potencies over known prostaglandins were the following End products I and II with regard to the efficacies listed below with the two naturally occurring prostaglandan IiI and IV compared:
I: l6-Phcnoxy-f;-tetranor-PGE2-p-biphenylester.I: 16-Phcnoxy-f; -tetranor-PGE 2 -p-biphenyl ester.
II: l6-Phenoxy-(/;-tetranor-PGF2!I-p-biphenylester.II: 16-phenoxy - (/; - tetranor-PGF 2! I -p-biphenyl ester.
Ill: PGE2.Ill: PGE 2 .
IV. PGF2e.IV. PGF 2e .
Die folgenden Wirksamkeiten wurden bestimmt:The following efficacies were determined:
1. Relative Stärke der spasmogenen Wirkung am isolierten Meerschweinchen-Uterus (SW), wobei die Wirkung von PGE2 und PGF21 = 100 gesetzt wurde;1. Relative strength of the spasmogenic effect on the isolated guinea pig uterus (SW), the effect of PGE 2 and PGF 21 being set = 100;
2. Schwellenwert (in jxg/kg i. v.) der Wirkung auf den Blutdruck bei Hunden (BD);2. Threshold value (in jxg / kg i. V.) Of the effect on canine blood pressure (BD);
3. Relative Stärke der Einleitung der Diarrhöe bei Mäusen (D), wobei die Stärke von PGE2 = HK) gesetzt wurde;3. Relative strength of initiation of diarrhea in mice (D), the strength of PGE 2 being set = HK);
4. Antjulkus-Wirksamkeit in Ratten (U) p. o. bei4. Anti-ulcer activity in rats (U) p. o. at
weifacher Dosis in mg;double dose in mg;
5. Relative Stärke (Stärke χ Dauer) der Hemmung der Magensäuresekretion in Ratten (MS), wobei die Stärke von PGE2 = KX) gesetzt wurde;5. Relative strength (strength χ duration) of the inhibition of gastric acid secretion in rats (MS), the strength of PGE 2 = KX) being set;
6. Minimale wirksame Dosis der einen Abort herbeiführenden Wirksamkeit in Ratten (A) in mg/kg subcutan.6. Minimum effective dose of abortion efficacy in rats (A) in mg / kg subcutaneous.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:The results of the investigations are summarized in the following table:
senkend0.4
lowering
aktiv0.1
active
erhöhend1.0
increasing
senkend0.16
lowering
inaktiv0.5
inactive
erhöhend1.0
increasing
2323
Die IJnlersudiiingseigebnisse /eigen, daß die er· finduiigsgcmäßcn Phosphorsäureester /wischenpi"· (liiklc /in Herstellung von Prostagliindinderivaten sind, die stärker und selektiver wirken als die bekannten natürlich vorkommenden Prostaglandine. So ·■ weist /.U. der |f>-Pbenoxy-">-lctrai)or-P(H.2-p-biphenylesler (I) eine ähnliche spasmogcne Wirksamkeil in vitro am Meerschweinchen-Uterus, füllleitung der Diarrhöe bei Mäusen Ii. v.) und blutdrucksenkende Wirksamkeit bei Hunden (i. v.) sowie eine viel ge- «< ringere bronehodilalorisehe Wirksamkeit als POI-, fill) auf. ist aber lOOOOfach stärker wirksam als einen Abort einleitendes Mittel bei Rallen als POh3. Der K) Phcrioxy-iw-lclranor-POF^-p-bipheiivlcstei (II) weist entsprechend eine ähnliche spasmogcnc is Wirksamkeil in vitro am Meerschwcinehen-Ulerus end bluldruekcrhöhcnde Wirksamkeit bei Hunden (i. ν.) wie PCiI 2a (IV) auf. ist jedoch !OOOfach stärke· wirksam als einen Abort einleitendes Mittel bei ffRaUenalsPGF,,.The results of the study are based on the fact that the inventive phosphoric acid esters are partly used in the production of prostagliindin derivatives which have a stronger and more selective effect than the known naturally occurring prostaglandins - "> - lctrai) or-P (H. 2 -p-biphenylesler (I) a similar spasmogcne active wedge in vitro on guinea pig uterus, filling line of diarrhea in mice Ii. v.) and antihypertensive activity in dogs (iv) as well a much lower bronchodilatoric effectiveness than POI-, fill). but is 10000 times more effective than an abortion-inducing agent in Rallen than POh 3 . The K) Phcrioxy-iw-lclranor-POF ^ -p-bipheiivlcstei (II) accordingly shows a similar spasmogcnc is effective wedge in vitro on guinea pig uterus end blood pressure-increasing efficacy in dogs (i. Ν.) As PCiI 2a (IV). However, it is! OOOfold strength effective as an abortion-inducing agent in ffRaUenalsPGF ,,.
S" * Beispiel IS "* Example I
r' äDimcthyl^-oxo-S-phcnoxypropylphosphonal r ' äDimethyl ^ -oxo-S-phcnoxypropylphosphonal
:( Emc Lösung von 33,2 g (268 mMol) Dimethyl- ?.; mcfhyjphosphonal in 360 ml trockenem Tclrahydro-:( Emc solution of 33.2 g (268 mmol) dimethyl-?.; mcfhyjphosphonal in 360 ml of dry Tclrahydro-
ffuran*wurde unter einer Atmosphäre trockenen Stick- : fstoffs auf -78' C gekühlt, Die gerührte Phosphonal-322 ffuran * was made under an atmosphere of dry embroidery : fstoffs cooled to -78 ° C, the stirred Phosphonal-322
Ι()Μΐημ winde mil 118 ml einer 2 34iii< >Iaien ,Ι () Μΐημ winds with 118 ml of a 2 34iii < > Iaien,
von ii-Uiilvllilhium in Hexan tropfenweise wählend 18 Minuten mit einer soldier; Geschwindigkeit vei sel/l. daß die Reaklionsleniperalur niemals ulviof ii-Uiilvllilhium in hexane dropwise choosing 18 minutes with a soldier; Speed vei sel / l. that the reaction leniperalur never ulvi
65 C anstieg Nach weiterem 5iniiiiiligem Rühren bei 78 C wurden iinpfenwcise 22.2g (ΠΙ mMoli Metli>l-2-phenoxyacelat mi. einer Geschwindigkeit /ugegenen. daß die Reaklionsleinperalui weniger als65 C rose after further stirring for 5 minutes at 78 C, 22.2 g (ΠΙ mMoli Metli> l-2-phenoxyacelate mi. one speed / on the other hand. that the Reaklionsleinperalui less than
70 C betrug (20 Minuten). Nach 3.5 Stunden bei70 C (20 minutes). After 3.5 hours at
78 C ließ man das Rcaklionsgemisdi sich aul I !mgebungstemperalur erwärmen. Hs wurde mit 14 ml hssigsäure neutralisiert und /u einem weißen Gel rolationsverdampfl. Das gelatinöse Material wurde in 175 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde 3mal mil je IOD ml Chloroform extrahiert, die vereinten organischen hxlraklc wurden wieder gewaschen (50 cm1 H2O); über Magnesiumsulfat getrocknet, /u einem rohen Rückstand eingeengt (Was serstrahlpumpe) und destilliert: Siedepunkt 172 bis 175 C/0.5 mm. wobei 24,6 g Diinetbyl-2-oxn-3-phent)xypropylphosphonal erhalten wurden.The reaction mixture was allowed to warm to the ambient temperature at 78 C. Hs was neutralized with 14 ml of acetic acid and / u a white gel rolationsverdampfl. The gelatinous material was taken up in 175 ml of water, the aqueous phase was extracted 3 times with IOD ml of chloroform, the combined organic particles were washed again (50 cm 1 H 2 O); dried over magnesium sulfate, / concentrated to a crude residue (water pump) and distilled: boiling point 172 to 175 C / 0.5 mm. 24.6 g of Diinetbyl-2-oxn-3-phent) xypropylphosphonal were obtained.
Das NMR-Speklrum (CDCI1) zeigte ein bei 3.75 Λ (.1 --= I l,5cps.6HjzentricrlesDoublet RIr(CTI1O)-PO : ein Single; bei 4,7 Λ (2 H) für Q1H5O -CTiJ-CO: ein bei 3.24 Λ (J = 23 cps. 2H) zentriertes Doublet für -CO-CTj2-P sowie ein Multiple! bei 6,8 bis 7,5») (5H) für die aromatischen Protonen.The NMR spectrum (CDCI 1 ) showed a at 3.75 Λ (.1 - = I l, 5cps.6HjzentricrlesDoublet RIr (CTI 1 O) -PO: a single; at 4.7 Λ (2 H) for Q 1 H 5 O -CTiJ-CO: a doublet centered at 3.24 Λ (J = 23 cps. 2H) for -CO-CTj 2 -P and a multiple! At 6.8 to 7.5 ») (5H) for the aromatic protons .
Claims (1)
CHiWIIj (' CII2 Il
CHiWIIj ( 'CII 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30481372A | 1972-11-08 | 1972-11-08 | |
| US30481372 | 1972-11-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2365322A1 DE2365322A1 (en) | 1974-11-07 |
| DE2365322B2 DE2365322B2 (en) | 1977-02-24 |
| DE2365322C3 true DE2365322C3 (en) | 1977-10-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2310141A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1PHENYL-2-AMINOAETHANOL DERIVATIVES | |
| DE2914294C2 (en) | Process for the preparation of compounds with a phosphorus-carbon-nitrogen bond | |
| EP0068350B1 (en) | Process for preparing derivatives of vinyl phosphonic or vinyl pyrophosphonic acids | |
| DE2365322C3 (en) | Subst.-methyl-phosphonic acid dimethyl ester and a process for their preparation | |
| EP0694555A1 (en) | Process for the preparation of phosphonic acids esters | |
| DE2365927A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 2- (6'-CARBOMETHOXYHEXYL-2-CYCLOPENTEN-1-ON) | |
| DE2000030C3 (en) | 3-alkoxy- and 3-phenoxy-2- (diphenylhydroxy) methyl-propylamines and medicaments containing them | |
| DE1668369A1 (en) | Process for the preparation of 17alpha- (3'-hydroxypropyl) -4-androstene-3ss, 17ss-diol | |
| DE2328131C3 (en) | New process for the production of prostaglandin-F ↓ 2 ↓↓ α ↓ and its analogues | |
| DE3138063C2 (en) | ||
| DE2721265C2 (en) | Process for the preparation of di-n-propylacetonitrile | |
| DE921870C (en) | Process for the preparation of 0, 0-dimethyl-0-4-nitro-3-chlorophenyl thiophosphate | |
| DE2365322B2 (en) | SUBSTITUTE METHYL-PHOSPHONIC ACID DIMETHYLESTER AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE2552615C2 (en) | ||
| DE960813C (en) | Process for the production of unsaturated ª † and ª € lactones | |
| DE2630837C3 (en) | Process for the preparation of dihydro? -pyrons | |
| EP0067408A1 (en) | Process for the preparation of tetronic acid | |
| EP0034746B1 (en) | 5-sulfamoyl-orthanilic acids, processes for their preparation, therapeutic compositions containing them and the compounds for use in therapy | |
| DE3136987A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3-KETO-5-OXY-CYCLOPENTEN | |
| DE1025869B (en) | Process for the production of vitamin A acid or its esters | |
| AT282630B (en) | Process for the production of new cinnamic acid amides | |
| AT217994B (en) | Process for the preparation of new derivatives of polyhydroxy alcohols | |
| DE2543732A1 (en) | DERIVATIVES OF 3ALPHA,5ALPHA-CYCLO-6BETA-ALKOXY-25-HYDROXYCHOLESTEROL AND 3ALPHA,5ALPHA-CYCLO-6BETA-ALKOXYCHOLEST-22T-EN-24,25-OXIDE, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR HYDROXYLATED VITA MIN D LOW 2 AND D DEEP 3 | |
| DE1518020C (en) | 4 (4 chlorophenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleric acid, their lower alkyl esters and physiologically acceptable salts, processes for their manufacture and drugs containing these compounds | |
| DE3237620C2 (en) |