DE2363534A1

DE2363534A1 - Eulsionen

Info

Publication number: DE2363534A1
Application number: DE2363534A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr Klaeui; Gabril Pogracz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-01-05
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1974-07-11
Also published as: HU167294B; FR2213023B3; AU6253473A; ZA738657B; IL43629A0; BE809387A; FR2213023A1; JPS49101272A; NL7316276A

Description

RAN 4602/11

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Emulsionen

Die vorliegende Erfindung betrifft Emulsionen von Oelen oder Fetten - bestehend aus G-lyceriden von Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen - oder einer Vitamin E-aktiven Substanz und gegebenenfalls wasser*- und/oder fettlöslichen Zusatz- und/oder Wirkstoffen in wässrigen Zucker- oder Zuekeralkohollösungen, wobei die Zucker oder Zuckeralkohole 5 oder Kohlenstoffatome pro Monosaccharid enthalten, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie etwa 0,5 bis 10 Gew.$ eines physiologisch unbedenklichen Emulgators enthalten, die emulgierten Teilchen eine mittlere Grosse von weniger als 100 πιμ haben, das Verhältnis der wässrigen Phase zur OeI- · phase etwa 50-90 zu etwa 10-50 Gew.# beträgt und die Zuckeroder Zuckeralkoholkonzentration in der wässrigen Phase wenigstens 50 Gew.?& ausmacht. -

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur 409828/1006

Herstellung derartiger Emulsionen.

Es ist oft nötig oder erwünscht, Vitamine und auch pharmakologische Wirkstoffe in Form von wässrigen Lösungen, bzw. in Form von Sirupen zu verabreichen. Hierbei stellt sich jedoch jeweils - sofern es sich um fettlösliche Vitamine, bzw. Wirkstoffe handelt - das Problem der zur Herstellung derartiger Präparate benötigten Emulgatoren, wobei die nichtionogenen Emulgatoren, wie etwa die unter der Marken— bezeichnung Tween 80, Cremophor EL und dergleichen die am weitest verbreitete Verwendung finden. Ein Vorteil dieser nicht-ionogen Emulgatoren liegt insbesondere in ihrer Kompatibilität mit zahlreichen Wirk- und Hilfssubstanzen, welche gewöhnlich auf dem Lebensmittel- oder Futtermittelsektor und insbesondere in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Es besteht jedoch die Tendenz, die Verwendung von nicht-ionogenen Emulgatoren in Nahrungsmitteln zu meiden. Ein grosser Nachteil liegt auch darin, dass beispielsweise die, mittels nicht-ionogener Emulgatoren hergestellten Lösungen nur kurzzeitig oder überhaupt nicht verwendbar sind, da sie nicht über die notwendige physikalische Stabilität verfügen, wenn sie Polyole, wie Zuckersirup, Invertzuckersirup, Sorbitsirup und dgl. in relativ hoher Konzentration enthalten, insbesondere Polyolkonzentrationen von über etwa

Ein weiterer, besonders bedeutender Nachteil der nicht-ionogenen Emulgatoren liegt auch noch darin, dass diese Substanzen einen, manchmal ziemlich ausgeprägten, unangenehmen Geschmack und/oder Geruch aufweisen, welcher dann auch den damit hergestellten Präparaten anhaften .

Es wurden auch schon Emulsionen mit Hilfe von Hydrokolloiden, wie Traganth, Gummi arabicum, Alginate, Cellulosederivate und dgl. hergestellt. Die Stabilität der-

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artiger Emulsionen beruht hier auf der Viskositätserhöhenden Wirkung des HydrokoUoids. Die Kompatibilität mit Zusatzoder Wirkstoffen kann jedoch gering sein und die physikalische Stabilität beschränkt, da es sich hierbei um gewöhnliche Emulsionen handelt. Die Teilchengrösse der dispersen Phase liegt im u-Bereieh, d.h. die Hauptmenge der dispersen Phase liegt in Teilchen vor, mit einem Durehmesser von über 1μ.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen Emulsionen keinen der vorhergehend erwähnten Machteile aufweisen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Emulsionen ist dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 0,5-10 Gew.$ eines physiologisch harmlosen Emulgators, etwa 10—40 Gew.?S eines Oeles oder Fettes — bestehend aus Glyceriden von Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen - oder etwa 5-20 Gew.# einer Vitamin Ε-aktiven Substanz und etwa 60-90 Gew.?£ einer wenigstens 50 Gew.^igen wässrigen Zucker- oder Zuckeralkohollösung - wobei die Zucker oder Zuckeralkohole 5 oder 6 Kohlenstoff atome pro Monosaccharid enthalten,- sowie, gewünschtenfalls, bis zu 5 Gew.5^ wasser— und/oder bis zu Gew.56 fettlösliehe Zusatz- und/oder Wirkstoffe vermischt und die erhaltene Emulsion homogenisiert.

Die erfindungsgemäss zur Verwendung gelangenden Emulgatoren sind ausschliesslich lebensmittelrechtlich zugelassene, physiologisch unbedenkliche Emulgatoren mit einem HLB-Wert von wenigstens 8. Als Beispiele hierfür können unter anderem genannt werden, Lecithin, insbesondere die alkohollösliche Fraktion hiervon, Ascorbylpalmitat, Emulsifier TS der Firma Cadbury Ltd. und dgl. Die Konzentration der Emulgatoren, kann im Bereich von etwa 0,5 bis 10 Gew.fS liegen, vorzugsweise jedoch im Bereich von etwa 5-5 bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion.

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Das Homogenisieren erfolgt zweckmässig unter Druck, mittels Fitraschall oder auch mittels schneilaufender Turbinenmischer.

Wird das Homogenisieren unter Druck durchgeführt, so erfolgt dies zweckmässig bei einem Druck von etwa 150 - 450 atü,· vorzugsweise von etwa 200 - 300 atü und insbesondere bei einem Druck von etwa 250 - 280 atü.

Die Homogenisierung erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 90⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40 - 80⁰C, insbesondere bei etwa 60⁰C.

Die erfindungsgemässen Emulsionen sind klare oder in dünner Schicht durchscheinende bis völlig undurchsichtige Oel-in-¥asser-Emulsionen₉ deren innere Phase einen überraschend hohen Dispersitätsgrad aufweist. Es wurde gefunden, dass die innere Phase kolloidale Dimensionen besitzt ₉ mit Teilchengrössen von weniger als 100 ηιμ.

Die erfindungsgemässen Emulsionen weisen auch eine ausserordentlich grosse physikalische Stabilität auf (es erfolgt z.B. keine Trennung in einer klaren Emulsion nach 4-stündigem Zentrifugieren in einer Labor-Zentrifuge, bei 6000 Umdrehungen/Minute und einem Durchmesser von 18 cm).

Das vorhergehend erwähnte Aussehen, d.h.* die Durchsichtigkeit der erfindungsgemässen Emulsionen ist in der Hauptsache von den Brechungsindices der beiden Phasen, d.h. der Wasser- und der Oelphase abhängig.

Zur Herstellung von transparenten Emulsionen z.B. mittels Sirupus simplex, muss die Oelphase einen Brechungsindex von etwa 1^44 - 1,46 haben. OeIe mit einem

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derartigen Brechungsindex sind z.B. Glyceride von Fettsäuren mit etwa 8-12 Kohlenstoffatomen wie etwa Cocosfett, Neobee M-5, Miglyol 812, Drew oil 1223 usw. Bei Verwendung anderer OeIe, d.h. Glyceride längerkettiger Fettsäuren, wie etwa Arachisöl, Sonnenblumenöl usw. oder bei Verwendung einer Vitamin Ε-aktiven Verbindung als Oelphase, werden die erhaltenen Emulsionen von opalescent durchsichtig bis völlig undurchsichtig, bei unveränderter Teilchengrösse der inneren Phase und physikalischer Stabilität. Diese Emulsionen können jedoch, unter Verwendung von wässrigen Zuckeroder Zuckeralkohollösungen, die einen höheren Brechungsindex als Sirupus simplex (1,45) haben, z.B. 70-80$iger Fruktosesirup, 50-80^iger Maltitolsirup und dgl., auch transparent hergestellt werden.

Die wässrige Phase besteht aus wenigstens 50 Gew.^igen Zucker- oder Zuckeralkohollösungen, wobei die Zucker oder Zuckeralkohole 5 oder 6 Kohlenstoffatome pro Monosaccharid enthalten. Es können somit wässrige lös'ungen von beispielsweise Saccharose, Fruktose, Sorbit, Glucose und dgl. verwendet werden, wobei Saccharose bevorzugt ist. Eine besonders bevorzugte wässrige Lösung ist Sirupus simplex - bestehend aus 64% Saccharose und 36$ Wasser - welcher ausserdem noch eine amikrobielle Wirkung hat.

Die wässrige Phase wird zweckmässig in einer Menge von etwa 50-90 Gew.^, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion, vorzugsweise in einer Menge von etwa 70-80 Gew.$ verwendet.

Die Oelphase besteht, wie vorhergehend bereits erwähnt, aus Glyceriden von Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder aus einer Vitamin Ε-aktiven Substanz. Die Menge der Oelphase, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion, beträgt zweckmässig von etwa 10-50 Gew.5$, vorzugs-

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weise von etwa 10-30 Gew.^ und insbesondere von etwa 10-20 Gew.$, bei Verwendung von Glyceriden von Fettsäuren. Bei Verwendung einer Vitamin Ε-aktiven Substanz als Oelphase beträgt die Menge, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion _f zweckmässig von etwa 5-20 Gew.$, vorzugsweise von etwa 8-15 Gew.# und insbesondere etwa 10 Gew.%.

Als Vitamin Ε-aktive Substanz können, im Rahmen der vorliegenden Erfindung, sowohl das d und das d,l -a-ToGO'pherol selbst als auch alle Analogen hiervon,wie das β-, γ-, i-Tocopherol usw. und deren Ester, z.B. Tocopherol-acetat und dgl. verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Emulsionen besitzen vorzügliche organoleptische Eigenschaften und können ohne weiteres mit sowohl wasser- als auch fettlöslichen Zusatz- und/oder Wirkstoffen versetzt werden. Sie unterscheiden sich von den bisher verwendeten Produkten insbesondere dadurch, dass sie frei sind von den üblichen nicht-ionogenen Emulgatoren (Tween 80, Cremophor'EL und dgl.) und, dass sie somit auch für Lebensmittel und Futtermittel und nicht nur als pharmazeutische Produkte eingesetzt werden können. Von den mittels Hydrokolloiden hergestellten Emulsionen unterscheiden sich die erfindungsgemässen Emulsionen insbesondere durch ihre wesentlich verbesserte physikalische Stabilität.

Als Zusatz und/oder Wirkstoffen, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, können beispielsweise genannt werden: Aromastoffe, Farbstoffe, wasser- und/oder fettlösliche Vitamine wie etwa Vitamin 0, Vitamine des B-Komplexes, Vitamin A, Vitamin E sowie allfällige Derivate hiervon und dgl., Carotinoide, sowie pharmazeutische Wirkstoffe usw., sowie auch Konservierungsmittel wie z.B. Benzoesäure und dergleichen.

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Die Menge von Zusatz- oder Wirkstoffen richtet sich nach Bedarf und nach Löslichkeit in einer der· beiden Phasen. So können beispielsweise wasserlösliche Zusatz- bzw. Wirkstoffe gegebenenfalls in einer Menge bis zu 5 Gew.$ und fettlösliche Zusatz-T3ZW. Wirkstoffe in einer Menge bis zu 15 Gew.fo verwendet werden.

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Beispiel 1

30 Gewichtsteile Lecithin werden in 200 Gewichtsteilen Cocosfett aufgelöst und mit 770 Gewichtstellen Sirupus simplex zusammengemischt. Die Emulsion wird dann bei 60⁰C im Druckhomogenisator mit 280 atü homogenisiert, wobei man eine durchsichtige Emulsion erhält.

Diese ergibt mit Wasser eine milchartige Flüssigkeit und kann z.B. mit Aromastoffen als Fruchtsirup dienen.

Beispiel 2

30 Gewichtsteile Lecithin, 5 Gewichtsteile 7~Chlor-l,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl~2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) und 2 Gewichtsteile Zitronenöl werden in 200 Gewichtsteilen Neobee M-5 aufgelöst und mit Sirupus simplex auf 1 Liter aufgefüllt. Die Emulsion wird dann bei 60⁰C im Druckhomogenisator mit 280 atü homogenisiert, wobei man eine stabile, gut schmeckende, durchsichtige Emulsion mit 5 mg Diazepam/ml erhält.

Beispiel 3

18 Gewichtsteile Vitamin A-Palmitat, 182 Gewichtsteile Arachisöl und 30 Gewichtsteile Lecithin werden mit 770 Gewichtsteilen Sirupus simplex vermischt und wie in Beispiel 1 homogenisiert. Man erhält eine opalescent-durchsichtige Emulsion mit 30 000 IEA/ml.

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Beispiel 4

100 Gewichtsteile Tocopherol-acetat, 200 Gewichts-^v teile Drew oil 1223 und 30 Gewichtsteile Emulsifier YN (Cadbury Ltd.) werden mit 670 Gewichtsteilen Sirupus simplex zusammengemischt und wie in Beispiel 1 homogenisiert. Man erhält eine, in dünner Schicht durchscheinende, gutschmeckende und stabile Emulsion.

Beispiel 5

200 Gewichtsteile Paraffine) 1, 2 Gewichtsteile Orangenöl und 30 Gewichtsteile Lecithin werden mit 768 Gewichtsteilen Sirupus simplex zusammengemischt und wie in Beispiel 1 homogenisiert. Man erhält eine durchscheinende, gutschraeckende Emulsion , welche als Laxans verwendbar ist.

In analoger Weise kann, bei Verwendung von 50 Gewichtsteilen Lecithin auch Ricinusöl statt Paraffinöl verwendet werden.

Beispiel 6

600 Gewichtsteile der gemäss Beispiel 1 hergestellten Emulsion, werden mit 400 Gewichtsteilen 50#igem Aethanol vermischt. Man erhält ein gutschmeckendes, wenig viskoses, alkoholisches Getränk welches als Likörgrundlage verwendet werden kann. Das Produkt zeichnet sich durch hohen Kaloriengehalt aus.

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Beispiel 7

200 Gewichtsteile Miglyol-812, 30 Gewichtsteile ν Lecithin und 30 Gewichtsteile Panthenol werden mit 740 Gewichtsteilen Sirupus simplex zusammengemischt und wie in Beispiel 1 homogenisiert. Man erhält eine durchsichtige Emulsion.

Beispiel 8

30 g lecithin (alkohollösliche Fraktion) werden in 200 g Neobee M-5 aufgelöst und mit 770 g eines 60#igen Maltitolsirups vermischt. Die Emulsion wird mit der Turbine "ULTRA-TURRAX Uo TN 45" bei maximaler Drehzahl (Stufe 8) homogenisiert. Hierbei steigt die Temperatur an; wenn die Temperatur 80⁰C erreicht hat wird bei laufenden* Turbine abgekühlt und man erhält eine klare Emulsion, welche z.B. als Grundlage für Diabetikersirupe dienen kann.

Beispiel 9

100 g dfl-Tocopherol-acetat, 50 g Lecithin (alkohollösliche Fraktion) und 850 g eines 80$igen Fruktosesirups werden vermischt. Die Mischung wird wie in Beispiel 8 homogenisiert und man erhält eine durchsichtige Emulsion welche, nach Aromatisierung mit 50 mg Orangenöl und· 30 mg Pfefferminzöl, als hochdosierter Vitamin Ε-Sirup verwendbar ist.

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Beispiel 10

100 g djl-ot-Tocopherol-acetat, 50 g Lecithin (alkohollösliche Fraktion), 840,5 g Sirupus simplex, 2 g Bananenaroma und 2,5 g Benzoesäure werden vermischt. Die Mischung wird wie in Beispiel 8 homogenisiert und man erhält eine Emulsion, welche als hochdosierter Vitamin E-Sirup verwendbar ist.

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Claims

Patentansprüche

1... Verfahren zur Herstellung voll Emulsionen von Oelen oder Fetten —.bestehend aus Glyceriden von Fettsäuren mit 8 bis: 22 Kohlenstoffatomen. - oder einer Vitamin , · E-aktiveh "Substanz und gegebenenfalls wasser- ;und/oder fett- . löslichen. Zusat Zt. .und/oder Wirkstoff fen in. wässrigen Zucker- . oder Zuckeralkohollösungen,, wobei die Zucker oder Zuckeralkohole 5. oder 6 Kohlenstoff atome pro Monosaccharid .ent- · halten, dadurch, gekennzeichnet, dass man etwa 0,5 - 10 Gew.^ ■, eines physiologisch harmlosen Emulgators, etwa. 10 - 40 Gew.% des Oeles oder Fettes bzw* etwa 5-20 Gew.$ einer Vitamin Ε-aktiven Substanz und etwa 50-90 Gew.$ einer wenigstens 50 Gew.$igen.wässrigen Zucker- oder Zuckeralkohollösung sowie, gewUnschtenfalls, bis. zu 5 Gew.^ wasser- und/oder bis zu 15 Gevr.fo fettlösliche Zusatz- und/oder Wirkstoffe vermischt und die erhaltene Emulsion homogenisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Vitamin Ε-aktive Substanz in einer Menge von etwa 8-15 Gew.% und insbesondere in einer Menge von etwa

10 Gew.% verwendet. -

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Vitamin Ε-aktive Substanz d,l-a-Tocopherol-acetat verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zuckerlösung Sirupus Simplex verwendet.

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5. Emulsion von Oelen oder Fetten -.bestehend aus GIyceriden von Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen - oder einer Vitamin Ε-aktiven Substanz und gegebenenfalls wasser- und/oder fettlöslichen Zusatz- und/oder Wirkstoffen in wässrigen Zucker- oder Zuckeralkohollösungen, wobei die Zucker oder Zuckeralkohole 5 oder 6 Kohlenstoffatome pro Monosaccharid enthalten, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie etwa 0,5 bis 10~Gew.$ eines physiologisch unbedenklichen Emulgators enthalten, die emulgierten Teilchen eine mittlere Grosse von weniger als 100 ΐημ haben, das Verhältnis der wässrigen Phase zur Oelphase etwa 50-90 zu etwa 10-50 Gew.% beträgt und die Zucker- oder Zuckeralkoholkonzenträtion in der wässrigen Phase wenigstens 50 Gew«?£ ausmacht.

6. Emulsion gemäss Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vitamin Ε-aktive Substanz in einer-Menge von etwa 8-15 Gew.# und insbesondere in einer Menge von etwa 10 Gew.# enthält.

7« Emulsion nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Vitamin Ε-aktive Substanz d,l-a-Tocopherol-aeetat enthält.

8. Emulsion nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Zuckerlösung Sirupus simplex enthält.

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