DE2359402A1 - 7-AMINO-DELTA 3-CEPHEM-4-CARBONIC ACID ESTER AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
7-AMINO-DELTA 3-CEPHEM-4-CARBONIC ACID ESTER AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
; FARBWVJiKK HOECHST AÖ-vormals Meister.Lueiüo ■"& Brü-nirig :' . " .; FARBWVJiKK HOECHST AÖ-formerly Meister.Lueiüo ■ "& Brü-nirig: '.".
Aktenzeichen: ■' ■ ; / '_; /;: λ :- " : ^QE ί?3/Ρ 363■"., . ί File number: ■ ' ■; / '_; / ; : λ : - ": ^ QE ί? 3 / Ρ 363 ■".,. ί
Datum: 2υ. November. 1973 Dr, Ka/stlDate: 2υ. November. 1973 Dr, Ka / stl
7—Amino- ^j 3-cephem-^carbonsäureester und .Verfahren zu ihrer-7-Amino- ^ j 3-cephem- ^ carboxylic acid esters and .Process for their-
Gegenstand der vorliegenden ."-Erfindung", sind 7-ÄmiriO-^i 3-cephern--4-carbonsäureester und .ein"Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Ester haben den Vorteil, daß sie, im: Gegensatz su den freien Säuren, in orgain,sc;hen Lösungsmitteln: leicht löslich sind und somit als viertvolle Zvri. s cheiiprodukte für weit ere Reaktionen- in wasser freiem. Milieu Bedeutung: besitzen. ■■ Sie erlauberi-einerseits-'eine neue ■. ■■ .■ Acylieruiig1 mit feuchtigkeitsempfindlicheir Carbonsäuredsrivaten■= zu neuen 7"Acylaaidnoeepiiemo;ar-bonsäureester's. die ...bei. geeiEnete Wahl . der Esterkoiiiponente leicht in die 'T-Äcylairiinocephemsäurenj die als wertvolle AntibiotikaVBedeutung besitzen} gespalten werden können. Andererseits^ stellen einige "-"aeyllei'-te.-.f-AininO—^ 3- .ce ph em- ^-carbonsäureester wichtige Therapeutika da.r y die nach oraler Applikation und ■ Res or-p tion durch unspezi f i s ehe Es teras en - wieder "in . die freien Säuren gespalten werden können. ' . -; Vi ; The subject matter of the present "invention" is 7-amiO- ^ i 3-cephern-4-carboxylic acid esters and "a" process for their preparation. These esters have the advantage that, in contrast to the free acids, in organic, sc; hen solvents: are easily soluble and thus as fourth-full Zvri. cheii products for further reactions - in anhydrous. milieu Meaning : they have. ■■ They allow on the one hand - a new ■. ■■. ■ acylation 1 with moisture-sensitive carboxylic acid derivatives. the ... at. the right choice. the ester component can easily be split into the 'T-Äcylairiinocephemsäurenj which are valuable as antibiotic importance } . On the other hand ^ put some "-". Aeyllei'-th .- f-AininO- ^ 3- .ce ph em ^ -carboxylic acid esters important therapeutics da.r y after oral administration and ■ Res or-p tion by unspecific before fis It teras en - again "in. The free acids can be split. '. -; Vi ;
Es war daher wünschenswert, ein Vei'fahren zu besitzen, das die in organischen Löfiäungsmitteln gut löslichen Ester der 7-A:minö-\// 3- . cephem-k~carbonsäuren gut z-ugänglirCh macht.It was therefore desirable to have a Vei'fahren that the readily soluble in organic Löfiäungsmitteln ester of 7-A: Minoe - \ // 3. cephem- k ~ carboxylic acids make them easily accessible.
Es ist bekannt (b<il^ische Patentschriften 717- lAl und 7^9 712), daß durch Behandlung von .7-Acylamino-^ J-cephem-il-carbonsäureestern mit PhQsphorpentachxorid, einer Base;, einem Alkohol und ansclvlleßcmdoIt is known (b <il ^ ische patents 717- lAl and 7 ^ 9 712), that by treating .7-Acylamino- ^ J-cephem-il-carboxylic acid esters with phosphorpentachxoride, a base, an alcohol and anhydrous
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Hydrolyse-die entsprechenden Aminosäureester mit freier Aminogruppe erhalten werden können. Diese bekannte Umsetzung verläuft jedoch insbesondere hinsichtlich der Ausbeuten - nicht zufriedenstellend.Hydrolysis-the corresponding amino acid esters with free amino group can be obtained. However, this known implementation proceeds in particular in terms of yields - unsatisfactory.
In den genannten Patentschriften sind auch keine Beispiele von Ceph'emverbindungen beschrieben, deren CHp-Gruppe in 3-Stellung über Schwefel mit cyclischen Verbindungen verbunden ist.In the cited patents are also no examples of Ceph'em compounds described, the CHp group of which is linked to cyclic compounds in the 3-position via sulfur.
Wendet man nun die dort als optimal beschriebenen Verfahren auf solche Cephemverbindungen an, so erhält man die gewünschten Endprodukte nur in kaum noch nachweisbaren Mengen-If you now apply the procedures described there as being optimal If such cephem compounds are used, the desired end products are obtained only in hardly detectable quantities
überrraschenderweise wurde nun gefunden, daß Cephemverbindungen, der allgemeinen Formel II ein Mol PCI1-' komplexartig binden, so daß die Airddgruppe nicht angegriffen wird.Surprisingly, it has now been found that cephem compounds of the general formula II bind one mole of PCI 1 - 'in a complex manner, so that the Airdd group is not attacked.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7~Amino~^/ 3-cephem-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel IThe present invention relates to 7 ~ amino ~ ^ / 3-cephem dicarboxylic acid esters of the general formula I.
HLN ^HLN ^
N, J CH2-S-R1 (I)N, J CH 2 -SR 1 (I)
COOR
und Salze dieser Ester, in derCOOR
and salts of these esters in which
R. für einen gegebenenfalls substituierten fünf-- oder sechsgliedrigen Ring, der auch mit einem, ankondensierten Ringsystem verbunden sein kann undR. for an optionally substituted five- or six-membered Ring, which can also be connected to a fused ring system and
R2 für gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtos Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Aroylalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht.R 2 represents optionally substituted straight-chain or branched alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, aroylalkyl or a heterocyclic radical.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel Ϊ, indem man 7-Acylainido-^/j 3-cephem-ii-carbonsäureester der- allgemeinen Formel IIThe present invention is also a method for Preparation of the esters of the general formula Ϊ by adding 7-acylainido - ^ / j 3-cephem-ii-carboxylic acid ester of the general formula II
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CU >CU>
COOR2 COOR 2
in derin the
R_ für gegebenenfalls substituiertes AlkyI^ Aryl·, AralkylY Aryloxy ~; alkyl, Alkoxyalkyl oder einen heterocyclischen Rest steht undR_ for optionally substituted alkyl ^ aryl ·, aralkylY aryloxy ~ ; alkyl, alkoxyalkyl or a heterocyclic radical and
R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungeri besitzen,-in einem ■■ inerten Lösungsmittel mit einem Silylieramgsmittel in:Degonwart 'R 1 and R "have the meanings given above, in an inert solvent with a silylating agent in: Degonwart"
einer Base umsetzt und mit PCl1- in eine komplexartige Verbindung'a base and with PCl 1 - in a complex-like compound '
überführt," die durch die SiIylierung aktivierte /unidgruppe durch' . Zugabe eines Halogenierungsmittels in das Iminohalpgeniä überfuhrt y. dieses mit einem Ä?Lkohol zum Iminoätherhydrohalogenid umsetzt und dieses hydrolysiert. ·transferred, "the activated by the SiIylierung / unidgruppe by '. Addition of a halogenating agent to the iminohalpgeny converts y. this reacts with an alcohol to the imino ether hydrohalide and this hydrolyzes. ·
Da die Acy !spaltung von Estern ohne den erfind-ungs gemäß durchgeführten SiIyIierungsschritt nur unbefriedigende Ausbeuten brachte,.muß es als überraschend angesehen werden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Ausbeute wesentlich ansteigt. Es war nicht hu erwarten daß durch die erfindungsgemäße !SiIyIidrang' der Amidgruppe· deren Reaktionsfähigkeit so stark erhöht wird, daß die sich daran anschließenden Umsetzungen bei tiefen Temperatüren auf über 90 % gesteigert werden können. Es muß weiterhin als überrascherid angesehen werden, daß die Amidgruppe erfindungsgemäß - überhaupt silyliert werden konnte. .' . - . - ' ' ;. 'Since the acyl cleavage of esters without the SiIylation step carried out according to the invention brought only unsatisfactory yields, it must be regarded as surprising that the yield increases significantly in the process according to the invention. It was not expected that the inventive silicon rank of the amide group would increase its reactivity to such an extent that the subsequent reactions could be increased to over 90 % at low temperatures. It must also be regarded as surprising that the amide group according to the invention - could be silylated at all. . ' . -. - ' ';. '
In den als Ausgangsmaterialien eingesetzten'Verbindungen "kann R, stehen für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere einen solchen" mit 1 bis 8:, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vfobei' als Substitue'nten vorzugsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe in Betracht kommen.'Als gegebenenfalls substituierter Arylrest sei insbesondere Phenyl erwähnt, das beispielsweise durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, niedermolekulares AlkOxy,' vorzugsweise Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kannv Stellt R7 einen Aralkylrest dar, so seien insbesondere'der Benzylrest genannt, der- im Aroinat-en boispielsweise substituiert sein kann durch HalogenIn the "compounds" used as starting materials, R 1 can represent an optionally substituted alkyl radical, in particular one "having 1 to 8, preferably 1 to 5 carbon atoms, preferably an amino or carboxyl group as a substitute. 'as the optionally substituted aryl in particular phenyl may be mentioned, for example, by halogen, preferably chlorine or bromine, lower alkoxy,' may be substituted preferably methoxy or hydroxy v, R 7 represents an aralkyl group, it may be mentioned insbesondere'der benzyl DER in Aroinates can be substituted, for example, by halogen
BO 9 8-23/09 0,7 -.".BO 9 8-23 / 09 0.7 -. ".
vorzugsweise Chlor, niedrignolekularos Alkoxy oder Hydroxy und ir; Alky !teil beispielsweise durch niodrigriOlekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, die Arrdnogruppe, Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Azidgruppe, niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, niedrigmolekulares Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy. Hat R., die Bedeutung einer Aryloxyalky!gruppe, so kommen insbesondere in Betracht ein Phenyloxyalkyilrest, wobei der Alkylteil eine gegebenenfalls verzweigte niedrigmolekulare Alky!gruppe von vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen kann und die eventuell vorhandenen Verzweigungen i bis 2 Kohlenstoffatome besitzen pollen. Der aromatische Teil kann beispielsweise substituiert sein durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigrcolekulares Alkoxy oder Hydroxy. Als AlkoxyalkyIrest findet vorzugsweise ein niedrigmolekularer Hezt Verwendung. Wird eine Verbindung der Formel II mit einem heterocyclischen Rest R- eingesetzt, so kann dieser entweder direkt oder durch eine niedrigmoleku'lare Alkyl- oder Oxyalkyl--, vorzugsweise eine Methyl- oder Oxymethy!gruppe an die Carböny!gruppe gebunden sein. Es kommt also beispielsweise in Betracht eine Thienyloxymethyl-., Thienylmethyl-, Pyridy!methyl- oder Isoxazoly3~ Gruppe.preferably chlorine, low molecular weight alkoxy or hydroxy and ir; Alkyl part, for example, by non-triolecular alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, the arrdno group, halogen, preferably chlorine, an azide group, low molecular weight alkoxy, preferably methoxy, low molecular weight acyloxy, preferably acetoxy. If R., is an aryloxyalkyl group, a phenyloxyalkyl radical is particularly suitable, the alkyl moiety being an optionally branched, low molecular weight alkyl group of preferably 1 to 5 carbon atoms and the branches possibly present having 1 to 2 carbon atoms pollen. The aromatic part can be substituted, for example, by halogen, preferably chlorine, low molecular weight alkoxy or hydroxy. A low molecular weight Hezt is preferably used as the alkoxyalkyl radical. If a compound of the formula II with a heterocyclic radical R- is used, this can be bonded to the carbonyl group either directly or through a low-molecular-weight alkyl or oxyalkyl, preferably a methyl or oxymethyl group. For example, a thienyloxymethyl, thienylmethyl, pyridymethyl or isoxazoly3 group comes into consideration.
Hat Rp die Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, se kommt insbesondere Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, insbesondere Methyl und tert. Butyl. Als Su'ostituenten seien beispielsweise genannt Halogenatome, vorzugsweise Chlor und Jod. Entsprechende Substituenten wären z.B. das 2,2,2-Trichloräthyi oder das 2-Jodäthyl. Als Cyeloalkylreste kommen insbesondere solche mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie z.B. Cyclohexyl, insbesondere Isobornyl oder Adamantyl. Als Ary!rest sei insbesondere Phenyl, als Aralkylrest seien solche mit niedrigmolekularem Alkyl, wie insbesondere Benzyl oder Benzhydryl, die beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy, Halogen, vorzugsvfeise Chlor oder Brom oder Nitrogruppen substituiert sein können, erwähnt. Als Beispiele hierfür seien genannt p-Methoxybenzyl, ρ-Chlorbenzyl oder p-Nitrobenzyl. Als Aryloxyalky1- und Alkyloxyalky!-Gruppen kommen insbesondere solche mit niedrigmolekularen Alky !gruppen in Betracht, wie vorzugsweise Phenoxymethyl oder Methoxymethyl. Auch von den Acyloxyalky!gruppen sind diejenigen mitR p has the meaning of straight or branched alkyl, in particular alkyl se is from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms are suitable, in particular methyl and tert. Butyl. Halogen atoms, preferably chlorine and iodine, may be mentioned as examples. Corresponding substituents would be, for example, 2,2,2-trichlorethylene or 2-iodoethyl. Particularly suitable cyeloalkyl radicals are those with 5 to 10 carbon atoms, such as, for example, cyclohexyl, especially isobornyl or adamantyl. Phenyl may be mentioned as the aryl radical, and those with low molecular weight alkyl, such as in particular benzyl or benzhydryl, which may be substituted, for example, by low molecular weight alkoxy, halogen, preferably chlorine or bromine or nitro groups, may be mentioned as aralkyl radical. Examples include p-methoxybenzyl, ρ-chlorobenzyl and p-nitrobenzyl. Particularly suitable aryloxyalkyl and alkyloxyalkyl groups are those with low molecular weight alkyl groups, such as preferably phenoxymethyl or methoxymethyl. There are also those of the acyloxyalky! Groups with
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niedrigmolekularem Acyl und Alkyl von Interesse, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalyl.." Von den Aroylalkyl-· Gruppen mit niedrigmolekularem Alkyl seien beispielsweise genannt das Benzoy!methyl, als Beispiel für einen heterocyclischen Rest Thienyl.low molecular weight acyl and alkyl of interest such as Acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalyl .. "From the aroylalkyl- · Examples of groups with low molecular weight alkyl are benzoyl methyl, as an example of a heterocyclic radical Thienyl.
Bevorzugt sind solche Ester, die sich chemisch oder enzymatisch wieder in die freien Säuren spalten lassen. Diese Spaltung kann unter anderem reduktiv erfolgen, z.B. hydrogeno-lytisch wie beispielsweise beim p-Nitrobenzy!ester, mit ,Zink und Essigsäure, z.B." beim Trichloräthy!ester, sie.kann in saurem Medium erfolgen, wie z.B. beim tert. Butylester, dem p-Methoxybenzylester oder dem Benzhydrylester. Besonders bewährt haben sich die p-Methoxybenzy 1- und Benzhydrylester, die sich in organischen Lösungsmitteln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol in die entsprechenden Carbonsäuren überführen lassen.Those esters which can be chemically or enzymatically cleaved back into the free acids are preferred. This cleavage can, among other things, take place reductively, e.g. hydrogenolytically as for example with p-nitrobenzyl ester, with, zinc and Acetic acid, e.g. "in the case of trichloroethyester, it can be in an acidic medium take place, such as at tert. Butyl ester, the p-methoxybenzyl ester or the benzhydryl ester. The p-methoxybenzy 1 and benzhydryl esters, which are in organic solvents, have proven particularly useful with trifluoroacetic acid in the presence of anisole into the corresponding Let carboxylic acids transfer.
Beispiele für enzymatisch spaltbare Ester sind der Acetoxymethylester, der Pivaloyloxymethy!ester und der Phthalidester.Examples of enzymatically cleavable esters are the acetoxymethyl ester, the pivaloyloxymethyl ester and the phthalide ester.
R1 steht für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen, vorzugsweise fünfgliedrigen Ring, der Kohlenstoffatome und ein bis vier Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff als Ringatome besitztR 1 stands for an optionally substituted five- or six-membered, preferably five-membered ring which has carbon atoms and one to four heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, as ring atoms
Der Rest R. kann noch mit einem ankondemiiierten RinßB.snsteni, beispielsweise einem Pyridin- oder TriaxolrJng, vorzugsweise mit einsn Bensoli'-inß verbunden .sein, wobei jedoch der nicht liiit oinein Ringsystem kondensierte Rest R1 bevorzugt ist. Dan den "Rest TL bildend,? Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jc-nlooh nichu hydriert sein.The radical R. can also be connected to a fused-on ring system, for example a pyridine or triaxol ring, preferably with a benzene ring, although the radical R 1 which is not condensed into a ring system is preferred. Then, forming the "radical TL," the ring system can also be completely or partially, preferably jc-nlooh nichu, hydrogenated.
Für den Rest R1 seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriasolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, -Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl. Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl und Tetrahydropyrimidyl.For the radical R 1 , the following basic ring systems may be mentioned, for example: thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, oxatriasolyl, pyrididazinyl, -Thiazinyl, oxazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, oxydiazinyl, dithiazinyl, dioxazinyl, oxathiazinyl, tetrazinyl, thiatriazinyl. Oxatriazinyl, dithiadiazinyl, imidazolinyl and tetrahydropyrimidyl.
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Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystcxnsn kommen vorzugsweise in Betracht 5-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie s.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, Imidazolinyl vsw. Imidazolin~2-yl und 6-glie'drige Ringsysteme mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelatom wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl vzw. Pyrimid-2--yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl vzw. 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl, Thiadiazinyl, insbesondere 4H-1,354-Thiadiazin-2-yls Triazinyl, vzw. l>3,4~Triazin~2-yl und l,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl.Of the ring systems listed above by way of example, 5-membered ring systems with 1 to 2 nitrogen atoms and optionally one oxygen atom, such as oxazolyl, preferably oxazol-2-yl, oxadiazolyl, imidazolinyl, etc. are preferred. Imidazolin ~ 2-yl and 6-glie'drige ring systems with 1 to 3 nitrogen atoms and optionally a sulfur atom such as pyridyl, such as pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrimidyl vzw. Pyrimid-2-yl and pyrimid-4-yl, tetrahydropyrimidyl vzw. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl, thiadiazinyl, in particular 4H-1,3 5 4-thiadiazine-2-yl s triazinyl, vzw. l > 3,4 ~ triazin ~ 2-yl and 1,3,5-triazin-4-yl and pyridazinyl, especially pyridazin-3-yl.
Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3,^-Thiadiazol-S-yl und l,2,4-Thu.ridiazol-5~yl/ 5-gliedrige Ringsysteine mit 3 bis 4 Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 4H--1,2 , M-Triazol-jJ-yl und Tfctrazolyl, vorzugsweise lH-Tetrazol--'5-yl, sowie das 153J^-OXadiazol-5-y3.-System. 5-membered ring systems with one sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms, such as thiazolyl, in particular thiazol-2-yl, thiadiazolyl, in particular 1,3, ^ - thiadiazol-S-yl and 1,2,4-thu.ridiazole, are particularly preferred -5-yl / 5-membered ring systems with 3 to 4 nitrogen atoms, such as triazolyl, preferably 4H-1 , 2 , M-triazol-jJ-yl and tfctrazolyl, preferably 1H-tetrazol-'5-yl, as well as 153J ^ -OXadiazol-5-y3. System.
Der Rest R1 kann ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Präge kommen:The radical R 1 can be substituted one or more times, the following substituents, for example, being embossed:
Alky!gruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, ündecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.Alkyl groups with, for example, 1 to 15 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, η-butyl, t-butyl, n-hexyl, ündecyl and pentadecyl, preferably those with 1 to 4 carbon atoms, especially methyl.
Cycloalky!gruppen wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, vrie z.B. Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl wie z.B. Methoxy- oder A'thoxycarbonyl oder durch Halogen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen wie z.B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmokeulare Alkenylgruppen. vde z.B. Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkeny!mercaptogruppen, wie z.B.Cycloalkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl, low molecular weight alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, preferably Methyl substituted, e.g. by aryl, e.g. Phenyl or thienyl, through aryloxy, for example phenoxy, through low molecular weight alkoxy, such as methoxy and ethoxy low molecular weight alkoxycarbonyl such as methoxy- or ethoxycarbonyl or by halogen, low molecular weight alkoxy groups such as methoxy and ethoxy, low molecular weight alkenyl groups. vde e.g. Allyl, low molecular weight alkyl and alkenyl mercapto groups, e.g.
5 0 9 8 :? V 05 0 9 8:? V 0
Me thy !mercapto und Ally !.mercapto, nicklrigmolekulares Alkoxy carbony 'J, wie z.B. Me-thoxy carbonyl, niedrigmolekulares Alkoxy carbony lamino 4 v.'ic a,B. A" thoxy carbony !amino, niedrigmolekulares Carboxyalkylthiο, wie z.B. Carboxymethylthioj Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie. z.B. Methylamine, Dimethylamine, Sthylamino, Diäthy lamino j Oxi do, ,Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen Λ vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise niedrigmolekulares Alkoxypbenyl vjie Methoxy phenyl a Ätho.xyijhenyly Halogenphenyl, .wie z;B. Ch lor phenyl. Hydroxyphenyl, Aminopheny.l, Alleylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Aiky!phenyl j wie t-Butylpbenyl, ToIy1, Cetylphenyl, Nitrophenyl, Biphenylyloder Pyridyl, Methylpyridyl, Puryl. Naphthyl, Chinolyl, Iaocbinolyl, Thienyl, 2-Thiaaolyl, 2-Pyrrolyl, ij-Imidazolylj 5-Pyrazolyl und ii-Isoxazolyl.Me thy! Mercapto and Ally!. Mercapto, nickligmolecular alkoxy carbony 'J, such as methoxy carbonyl, low molecular weight alkoxy carbony lamino 4 v.'ic a, B. A "thoxy carbony! Amino, low molecular weight carboxyalkylthio, such as carboxymethylthioj amino, low molecular weight mono- and dialkylamino, such as methylamines, dimethylamines, sthylamino, diethy lamino j Oxi do,, hydroxy, nitro, cyano, halogen Λ preferably chlorine, mercapto, Carboxy, aryl radicals, such as phenyl, substituted phenyl, such as, for example, low molecular weight alkoxypbenyl vjie methoxy phenyl a etho.xyijhenyly halophenyl, such as, for example, chlorophenyl, hydroxyphenyl, aminophenyl, alleylphenyl, especially low molecular weight aiky! Phenyl j as t -Butylpbenyl, ToIy1, cetylphenyl, nitrophenyl, biphenylyl or pyridyl, methylpyridyl, puryl, naphthyl, quinolyl, laocbinolyl, thienyl, 2-thiaolyl, 2-pyrrolyl, ij-imidazolyl, 5-pyrazolyl and ii-isoxazolyl.
Als Reste R1 sind erfindungsgemäß die unsubstituierten bevorzugt, sowie die Reste R., die durch .geradkettiges oder _verzv?eigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen substituiert sein kann.j substituiert sind,The unsubstituted radicals R 1 are preferred according to the invention, as well as the radicals R., which are represented by straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, in particular low molecular weight alkyl, preferably methyl, and by aryl, in particular phenyl, optionally by low molecular weight alkoxy -, nitro groups or halogen may be substituted.j are substituted,
Als spezielle Beispiele für den Rest R^ seien im folgenden insbesondere genannt:As specific examples of the radical R ^ are in particular below called:
lH-l,2,3-Triazol-5-yl,
l,2,i}-Triazol-3-yls : ' 'lH-l, 2,3-triazol-5-yl,
l, 2, i} -triazol-3-yl s: ''
5-Methyl-l,2,iJ-tria55Ol-3-yl, · ■5-methyl-1,2, iJ-tria55Ol-3-yl, · ■
l-Phenyl-3-methyl-lH-l,2,4~triazol-5-yl,
^,5-D.imethyl-'IH-l,2,il-triazol-3-yl; . ■ ■l-phenyl-3-methyl-lH-l, 2,4 ~ triazol-5-yl,
^, 5-D.imethyl-'IH-1,2, il-triazol-3-yl ; . ■ ■
i»-Phenyl-MH-l,2yi»-triazol~3-yl,. . .i »-Phenyl-MH- 1,2 y i» -triazol ~ 3-yl ,. . .
5-äthy 1-1,2, *{~tria55Ol-3-y 1,
i»-Amino-4H-l,2,i<--triazol-3-ylJ
5-ithyl-4-andno--'4H-l,2,'t~triazol-3-yl,5-ethy 1-1,2, * {~ tria55Ol-3-y 1,
i »-amino-4H-1,2, i <- triazol-3-yl J
5-ithyl-4-andno- '4H-1,2,' t ~ triazol-3-yl,
5-Phenyl-ls2,A-triazol-3~yl}
5-(M~Methoxyphenyl)-l,2,i|-triasol-3-yl>5-phenyl-1 s 2, A-triazol-3 ~ yl }
5- (M ~ methoxyphenyl) -l, 2, i | -triasol-3-yl>
509823/09 07509823/09 07
5- (ij-Chlorpheny 1) -1,2 ,4-triazol~3-yI1 5-(il-Pyridyl)-l,2>4-tria/.ol-3-yl, 5-/i-(2-Methyl-pyridyl)7-l,2Ji)-triazol-3~yl, 5-Phenoxymethyl-l .,23'!-triaxol-3-yl3 5-Methoxymethyl-l ,2 34-triazol-3~yl.i 5-Äthoxymethyl-l,2,il-triazol-3~yl) 5-Äthoxycarbonylmethy 1-1,2, i}-triazol-3-yls 5- (2-Äthoxyäthyl )-l, 2, i|-triazol-3-y 1 j 5- (2-Aminoäthyl)-l ,2 ,Jl-tri asol-3-yl, l|-Methyl-5-phenyl-4H-l,2,i»-triazol~3-yl, i|-(il-Äthoxyphenyl)-5-(J!»-pyridyl)-ilH-l,2,'f-triazol-3-yl* ί|~ (ίι-Methoxyphenyl)--5" (Ί-pyridyI)-1Ul-I5 2 J}-tria.zol-3~yl5 l\~ (il-Äthoxypheny 1) -5- (3-pyridy 1) --1IH-1,2, 'i-tri azol~3-y 1, k~(H-'Athoxypheny 1)-5-pheny 1- 1^H-1,2,il-triaaol-3-y 1, lJ-(4-Äthoxyphenyl)-5-(1*-aminophenyl)-4H-l,2,4-triazol-3~yl, i|,5-Diphenyl-1»H-l,2,i|-triazol--3-yli 5- (ij-chloropheny 1) -1,2, 4-triazol ~ 3-yI 1 5- ( i l-pyridyl) -l, 2 > 4-tria / .ol-3-yl, 5- / i- (2-Methyl-pyridyl) 7-l, 2 J i) -triazol-3-yl, 5-phenoxymethyl-l., 2 3 '! -Triaxol-3-yl 3 5-methoxymethyl-l, 2 3 4- triazol-3-yl. i 5-ethoxymethyl-1,2, il- triazol-3-yl) 5-ethoxycarbonylmethy 1-1,2, i} -triazol-3-yl s 5- (2-ethoxyethyl) -l , 2, i | -triazol-3-y 1 j 5- (2-aminoethyl) -l, 2, Jl-tri asol-3-yl, l | -methyl-5-phenyl-4H-l, 2, i »-Triazol ~ 3-yl, i | - (il-ethoxyphenyl) -5- ( J! » -Pyridyl) -ilH-l, 2, 'f-triazol-3-yl * ί | ~ (ίι-methoxyphenyl) --5 "(Ί-pyridyI) - 1 Ul-I 5 2 J} -tria.zol-3 ~ yl 5 l \ ~ (il-ethoxypheny 1) -5- (3-pyridy 1) - 1 IH- 1,2, 'i-tri azol ~ 3-y 1, k ~ ( H- 'A thoxypheny 1) -5-pheny 1- 1 ^ H-1,2, il-triaaol-3-y 1, lJ- (4-Ethoxyphenyl) -5- ( 1 * -aminophenyl) -4H-1,2,4-triazol-3 ~ yl, i |, 5-diphenyl- 1 »Hl, 2, i | -triazole - 3- yl i
4-Ally l~5-phenyl-1^H-1,2,1l-triazol-3~yl4-Ally l ~ 5-phenyl- 1 ^ H-1,2, 1 l-triazol-3 ~ yl
i-Methyl-5-phenyi-l,25^-triazol-3~yl3 1-Phenyl-il-ally 1-5-(m-nitropheny I)-^IH-1,2, Ί-triazol-3-y 1, l-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-l,2s'l-triazol-3-yli lH-Tetrazol-5-yl,i-methyl-5-phenyl-l, 2 ^ 5 triazol-3 ~ yl 3 1-Phenyl-il-ally 1-5- (m-nitrophenyl I) - ^ IH-1,2, Ί-triazol-3 -y 1, l-phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-l, 2 s' l-triazol-3-yl i lH-tetrazol-5-yl,
l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Äthyl-lH-tetraz-ol-5-yl, l-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-i-Propyl-lH-tfttrazol-^-ylj l-n-Butyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Cyclopentyl-lH-tetrazol-S-yl, l-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl, l-p-Chlorphenyl-lK-tetrazol-S-yl, l-Cyolchexyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Allyl-lH-tetrazol-5-yl,l-methyl-lH-tetrazol-5-yl, l-ethyl-lH-tetraz-ol-5-yl, l-n-propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-i-propyl-lH-tfttrazol - ^ - ylj l-n-butyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Cyclopentyl-lH-tetrazol-S-yl, l-phenyl-lH-tetrazol-5-yl, l-p-chlorophenyl-lK-tetrazol-S-yl, l-Cyolchexyl-lH-tetrazol-5-yl, l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl, l-allyl-lH-tetrazol-5-yl,
l,2,3-Thiadii»:;ol-5-yl, 1,3,4 - Thi adi a ζ ο 1- 2 -y 1,1,2,3-Thiadii »:; ol-5-yl, 1,3,4 - Thi adi a ζ ο 1- 2 -y 1,
509823/0907509823/0907
23594Q223594Q2
l,2,5-Thiadiaaol-3-yl," 3-Methyl-l,2,ii-thiadiazol-5-yl, 3-Phenyl-l,2Ji|~thiadiazol-5~ylJ 2"Methyl-l,3,^-thiadiazol-5-yl, 2-Methylmercapfco-l,3,i'-fchiadiazol-5-yl, 2-fithyl-i>3,ll-thiad5.azol-5-yl, 2-n-Propyl-l>3,il-thiadiazol-5-yl5 2-i-Propyl-l,33^-thiadiazol--5-yl, 2-Phc-nyl-lJ3,1!"thiadiazol-5-yl,' 2-(]l-MDthoxyphGnyl)-lJ3i 1»-thiadiazol-5-yl9 1,2,5-Thiadiaaol-3-yl, "3-Methyl-1,2, ii-thiadiazol-5-yl, 3-Phenyl-1,2 J i | ~ thiadiazol-5 ~ yl J 2" Methyl- l, 3 ^ - thiadiazol-5-yl, 2-Methylmercapfco-l, 3, i '-fchiadiazol-5-yl, 2-fithyl-i> 3, l l-thiad5.azol-5-yl, 2- n-propyl-l> 3, i l-thiadiazol-5-yl 5 2-i-propyl-l, 3 3 ^ -thiadiazol - 5-yl, 2-Phc-nyl-l J 3, 1 "thiadiazol! -5-yl, '2- ( ] l-MDthoxyphGnyl) -l J 3 i 1 »-thiadiazol-5-yl 9
2- (3-Pyridyl)-l,3-,^-fchiadi"azQl-5-yl, 2-n-Butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yi_ 2-(2-Pyridyl)-l533 2i-thiadiazol-5-yl3 2-(4-Pyrddyl)--lJ3J''}-thiadiazol-5--ylJ 2-(l"Naphfchyl)--li33 il~thiadiazol-5-yl} 2-(2"Chiiioiyl)-l,33 1f-Thiadiazol-5-ylJ 2-(1-Isochinolyl)-1,3,Ί-thiadiazol~5~y1, 2-^thoxycarbonylmefchyl~l,3J |l-thiad.5.azol"5-ylj 2-Phenjrl-3-mefchyl-l,3,Jl-fchiadiazol-5-ylj 2~Äi:hoxycarbonylar[iino-'l-methyl-l,3,<l-t-hiadiaaöl-i5-:/l, 3-Methylr.T.ei-'capto-1,2, 'f-thiadiazol-'i-yl,2- (3-pyridyl) -1, 3 -, ^ - fchiadi "azQl-5-yl, 2-n-butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yi_ 2- (2-pyridyl) -1 5 3 3 2 i-thiadiazol-5-yl 3 2- (4-pyrddyl) - l J 3 J "} -thiadiazol-5-yl J 2- (l" naphthyl) - l i 3 3 i l ~ thiadiazol-5-yl} 2- (2 'Chiiioiyl) -l, 3 3 1 f-thiadiazol-5-yl J 2- (1-isoquinolyl) -1,3, Ί-thiadiazol ~ 5 ~ y1, 2- ^ thoxycarbonylmefchyl ~ 1,3 J | l-thiad.5.azol "5-ylj 2-Phenjrl-3-mefchyl-1,3, J l-fchiadiazol-5-ylj 2 ~ ai: hoxycarbonylar [iino-'l- methyl- 1,3, < lt-hiadiaaöl-i5 -: / 1,3-methylr. T .ei-'capto-1,2, 'f-thiadiazol-'i-yl,
1 /3 j 'l-OxaclIaKol-5-y 1, 1/3 j'l-OxaclIaKol-5-y 1 ,
2-Äthyl-l,3, n-o:radiazol-5-yI, 2-Phenyl-l,3,J'-oxadiazol-5-yl, 2-(*J-Nitrophenyl)-1,3 ,^-oxad 2-(2-Thienyl)~l,3,1*-oxadiaaol~5-yX,2-ethyl-l, 3, No: radiazol-5-yl, 2-phenyl-l, 3, J 'oxadiazol-5-yl, 2 - (* J-nitrophenyl) -1,3, ^ - 2 oxad - (2-thienyl) ~ l, 3, 1 * -oxadiaaol ~ 5-yX,
2- (Jl-ChlorphenyD-l ,3,4-oxadiazol-5-yl·»2- (Jl-chlorophenyD-1,3,4-oxadiazol-5-yl · »
5098237090?5098237090?
2-(2-Thiaaolyl)-l,3,*l-oxadiazoI-5-yl, 2- ^-FuryD-l^^-oxadiazol-g-yl, 2-(4-Pyridyl)-iJ3,|J-oxadiazol-5-yl, 2-(3-Nitropheny1) -1,3,4-oxadizaol-5-y1, 2-(2-Methoxyphenyl)-l,3,4-oxadiazol-5~y1, 2- (2-Toly 1)-1,3 , ^»-oxadiazol-5-y 1, 2-(3-ToIyI)-I,5,^-oxadiazol-S-yl, 2- (2-Hydroxy pheny 1) -1,3 , ii-oxadiazol-5~y 1, ?.- (Ί-Hydroxy pheny 1 )-l, 3 s ^-oxadiazol-5-y 1, 2-n-Butyl-l,3,il-oxadiazpl-5-yl, 2-n-Propyl-l J3ii)-oxadiazol-5-ylj 2~Benzyl-l,3,^-oxadiazol-5-yl, 2-(l-Naphthyl)-l,3,1»-oxadiazol-5-yl, 2-( 2-Pyrrolyl)-1,3 ,'l-oxadiazol-S-y 1, 2-(i»-Imidazolyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl> 2-(5~pyrazoiyl)-l}3,Jl-oxadiazol-5~yl, 2- ( 3,5-Dimethyl-JJ"isoxazoly 1) -1,3, ^-oxadi azol-5-y2- (2-Thiaaolyl) -l, 3, * l-oxadiazoI-5-yl, 2- ^ -FuryD-l ^^ - oxadiazol-g-yl, 2- (4-pyridyl) -i J 3, | J-oxadiazol-5-yl, 2- (3-nitropheny1) -1,3,4-oxadizaol-5-y1, 2- (2-methoxyphenyl) -l, 3,4-oxadiazol-5 ~ y1, 2- (2-Toly 1) -1,3, ^ »- oxadiazol-5-y 1, 2- (3-ToIyI) -I, 5, ^ - oxadiazol-S-yl, 2- (2-Hydroxy pheny 1) -1,3, i- i-oxadiazol-5 ~ y 1 ,? .- (Ί-Hydroxy pheny 1) -l, 3 s ^ -oxadiazol-5-y 1 , 2-n-butyl- 1,3, i l-oxadiazpl-5-yl, 2-n-propyl-l J 3i i ) -oxadiazol-5-ylj 2 ~ benzyl-1,3, ^ - oxadiazol-5-yl, 2- (l-naphthyl) -l , 3, 1 "-oxadiazol-5-yl, 2- (2-pyrrolyl) -1,3, 'l-oxadiazol-Sy 1, 2- (i" -imidazolyl) -1, 3,4-oxadiazol-5 -yl> 2- (5 ~ py raz oiyl) -l} 3, Jl-oxadiazol-5 ~ yl, 2- (3,5-dimethyl J J "1 isoxazoly) -1,3, ^ -oxadi azole 5-y
Thiazol-2-yl,
4-MethyL-fchiazol-2-yl5
i|-Phenyl-thiazol-2-yl,
'I-Pentyl-thiazol-2-yl,
ii-Hexyl- thiazol-2-yl,
Jl-Unde cy 1-1 hi az ol- ■ 2 -y 1,Thiazol-2-yl,
4-methyl-fchiazol-2-yl 5
i | -Phenyl-thiazol-2-yl,
'I-pentyl-thiazol-2-yl,
ii-hexyl-thiazol-2-yl,
Jl-Unde cy 1-1 hi az ol- ■ 2 -y 1,
i|-Tridecyl-thiazol-2-yl,
;!-Pentadecyl-thiazol-2-yl,
i^-p-t-Butylphenyl-thiazol-2-yl,
^t-p-Cety !phenyl- thiazol-2-yl, h~p~Phony!phenyl-thiazol-2-yl,
'I-Äthyl-thiazol-2-yl,
4,5-Dimethyl-thiazol-2~yl,
Benzthiazol-2-yl,i | -Tridecyl-thiazol-2-yl,
; ! -Pentadecyl-thiazol-2-yl, i ^ -pt-Butylphenyl-thiazol-2-yl, ^ tp-Cety! Phenyl-thiazol-2-yl, h ~ p ~ Phony! Phenyl-thiazol-2-yl, 'I-ethyl-thiazol-2-yl,
4,5-dimethyl-thiazol-2-yl, benzthiazol-2-yl,
4,5-Dimethyl-oxazol-2-y1,
1J-Phenyl-oxazol-2-yl,
Benzoxazol-2-y1,
Oxazolin-2-yl,4,5-dimethyl-oxazol-2-y1, 1 J-Phenyl-oxazol-2-yl,
Benzoxazol-2-y1,
Oxazolin-2-yl,
Imidazol-2-yl, Iniidazolin-2-ylj, Benzimidazolin-2-y1, l~Methyl-imidazolin~2~y1,Imidazol-2-yl, Iniidazolin-2-ylj, Benzimidazolin-2-y1, l ~ methyl-imidazolin ~ 2 ~ y1,
2-Furyl, 2-Thiophenyl, 2-Pyrrolyl, 2-Thiazolinyl3 3-isoxasolyl, 3-Pyrazolyl, Thiatriazol-5-ylj■ Purinylj2-furyl, 2-thiophenyl, 2-pyrrolyl, 2-thiazolinyl 3 3-isoxasolyl, 3-pyrazolyl, thiatriazol-5-YLJ ■ Purinylj
Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-i»-yl, 5~Nitr-o--pyrid-2-yl} l-Oxidopyrid~2--ylPyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-1-yl, 5-nitr-o-pyrid-2-yl } l-oxidopyrid-2-yl
Pyrimid-2-yljPyrimid-2-ylj
1 ,"Jj ,5 96-Tetrahydropyrimid-2-yl, iJ-Hydr-oxy-pyrimid-2~yl, i4-Hyd.roxy-6-~methyl-pyr3.m5vd-2-yl, 2-Hydroxy-pyriraid-iJ-yl, 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-methyl"pyrImid~2J-y,lJ 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-äthoxy-pyrdmid-iJ--ylJ ii-Phenyl-S-äthoxycarbonyl-ö-amino-pyrimid-ii-yl, 2~Hydroxy-5~cyano-6-inethyl-pyr'imid-il-yl,1, "Jj, 5 9 6-Tetrahydropyrimid-2-yl, iJ-Hydr-oxy-pyrimid-2-yl, i 4-Hydroxy-6- ~ methyl-pyr3.m5vd-2-yl, 2-Hydroxy -pyriraid-iJ-yl, 2-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl "pyrimide ~ 2 Jy, 1 J 2-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-ethoxy-pyrdmid-iJ-yl J ii-phenyl-S -ethoxycarbonyl-ö-amino-pyrimid-ii-yl, 2 ~ hydroxy-5 ~ cyano-6-ynethyl-pyr'imid- i l-yl,
2 ,G-Diniethyl-S-acetyl-pyrimid-iJ-yl 5 2-Undecyl"5-acetyl-6-methyl-pyrimid~i]-yl, 2,ö-Dimethyl-S-äthoxycarbonyl-pyrimid-^-ylj Triazolopyridylj Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-Methylmercapto~6-phenyl-l ^^S-t2, G-Diniethyl-S-acetyl-pyrimid-iJ-yl 5 2-Undecyl "5-acetyl-6-methyl-pyrimid- i ] -yl, 2, 6-Dimethyl-S-ethoxycarbonyl-pyrimid - ^ - ylj Triazolopyridylj pyridazinyl, pyrazinyl, 2-methylmercapto ~ 6-phenyl-l ^^ St
B09823/0907B09823 / 0907
"tt·"tt ·
5-Methy1-6-hydroxy-1,3,4-t riazin-2-y1,5-Methy1-6-hydroxy-1,3,4-triazin-2-y1,
5-Phenyl-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl,5-phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl,
5-Hydroxy-^H-l,3J i»-thiadiazin-2-yl.5-Hydroxy- ^ Hl, 3 J i "-thiadiazin-2-yl.
Die als Ausgangsmaterialien benutzten 7-Acylamino-^ 3-cephem-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel II lassen sich leicht aus den entsprechenden, literaturbekannten Säuren (US-Patente 3 516 997 und 3 530 123 und holländisches Patent 7 005 519) durch Veresterung darstellen.The 7-acylamino- ^ 3-cephem-dicarboxylic acids used as starting materials of the general formula II can easily be prepared from the corresponding acids known from the literature (US patents 3,516,997 and 3,530,123 and Dutch patent 7,005,519) by esterification represent.
Als Veresterungsmethoden seien z. B. genannt:As esterification methods are z. B. named:
a. Umsetzung der Carbonsäuren mit aliphatischen Diazoverbindungen, wie z.B. Diazomethan und Dipheny!diazomethan,a. Conversion of carboxylic acids with aliphatic diazo compounds, such as diazomethane and dipheny! diazomethane,
b. Umsetzung der Carbonsäuren mit Alkoholen R2~0H ^n Gegenwart von Kondensationsmitteln wie z.B. Dicyclohexy!carbodiimideb. Reacting the carboxylic acids with alcohols R 2 0H ~ ^ n presence of condensing agents such as Dicyclohexy! Carbodiimides
c. Aktivierung der Carbonsäuren durch Bildung von gemischten Anhydriden und anschließende Reaktion mit Alkoholen Rp-OH undc. Activation of the carboxylic acids by the formation of mixed ones Anhydrides and subsequent reaction with alcohols Rp-OH and
d. Umsetzung von Salzen der Carbonsäuren mit Alky!halogeniden, wie z.B. Methyljodid, Benzylbromids p-Methoxybenzylchlordd, Pivalinsäurechlormethylester, Essigsäurechlormethylester, J-Br-omphthalid und Chlormethylmethyläther.d. Implementation halides of salts of carboxylic acids having alky!, Such as methyl iodide, benzyl bromide s p-Methoxybenzylchlordd, pivalate, Essigsäurechlormethylester, J-Br omphthalid and chloromethyl methyl ether.
In den als Ausgangsprodukten benutzten 7-Acylamino-^? 3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel II müssen funktioneile Gruppen, die die nachfolgenden Reaktionsschritte stören könnten. $ in geeigneter Weise geschützt werden.In the 7-acylamino- ^? 3-cephem-4-carboxylic acid ester of the general formula II must have functional groups that could interfere with the subsequent reaction steps. $ be appropriately protected.
So empfiehlt es sich beispielsweise Hydroxy-, Amino und Carboxy gruppen nach allgemein bekannten Methoden zu blockieren.For example, hydroxyl, amino and carboxy groups are recommended to block using well-known methods.
Die Ester der allgemeinen Formel II werden erfindungsgemäß in einem inerten Lösungsmittel mit Silylierungsreagenzien in Gegenwart von Basen·umgesetzt.The esters of the general formula II are according to the invention in one inert solvents with silylating reagents in the presence of Bases implemented.
5 09823/09075 09823/0907
Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht halcgenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone und Ester.Halogenated solvents, for example, are suitable as inert solvents Hydrocarbons, ethers, ketones and esters.
Als Silylierungsrnittel seien vorzugsweise starke Silylierungsreagenzien genannt5 wie z.B. Trimethylchlorsilan., Dimethyldichlorsilan. Methyltrichlorsilan, Triäthylchlorsilan,Trimethylbromsilan, Phenyltrichlorsilan, Methoxytrichlorsilan, Ν,Ο-Bist-rimethylsilylaeetamid.und Trimethylsilyltrifluoracetamid. Vorzugsweise finden Verwendung das Trimethylchlorsilan und das Dimethyldichlorsilan.As Silylierungsrnittel are preferably strong silylating called 5 such as trimethylchlorosilane., Dimethyldichlorosilane. Methyltrichlorosilane, triethylchlorosilane, trimethylbromosilane, phenyltrichlorosilane, methoxytrichlorosilane, Ν, Ο-bist-rimethylsilylaeetamid. And trimethylsilyltrifluoroacetamide. Trimethylchlorosilane and dimethyldichlorosilane are preferably used.
Besonders hohe Ausbeuten erhält man, wenn man'mit'molaren Mengen insbesondere mit einem Überschuß wie beispielsweise der 1,5- bi*s 2~fachen Menge an Silylierungsmitteln arbeitet, Jedoch auch mit weniger als molaren Mengen kann eine Steigerung der Ausbeuten' erzielt werden.Particularly high yields are obtained if one'mit'molar amounts especially with an excess such as the 1.5 to * s 2 ~ times the amount of silylating agents works, but also with less than molar amounts, an increase in the yields can be achieved.
Als erfingunsgemäß verwendete Basen kommen vorzugsweise organische Basen in Betracht, insbesondere tertiäre Amine, die gleich oder unterschiedlich substituiert sein können, wie z.B. Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, N-Me thy !piperidin und Ä'thylmorpholin, aber auch aromatische Amine wie Pyridin und seine Substitutionsprodukte mit inerten Substituenfcen-, wie z.B. Picoline oder auch Chinolin und dessen inerte Substitutionsprodukte.. Erfindungsgemäß besonders geeignet ist das N,N-Dimethy!anilin.The bases used in accordance with the invention are preferably organic Bases into consideration, especially tertiary amines, which are the same or can be substituted differently, such as triethylamine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν, Ν-diethylaniline, N-methy! Piperidine and ethylmorpholine, but also aromatic amines such as pyridine and its substitution products with inert Substituenfcen-, such as picolines or also quinoline and its inert substitution products .. According to the invention, N, N-dimethyl aniline is particularly suitable.
Die Basen werden in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das Silylierungsmittelj eingesetzt. Durchgeführt wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100 C, vorzugsweise zwischen 10 und 60 C. Wird die Reaktion .in besonders bevorzugter Weise bei Raumtemperatur durchgeführt, so ist sie bereits nach kurzer Zeit beendet.The bases are used in at least an equimolar amount, based on the silylating agent. The reaction is carried out at Temperatures between about 0 and about 100 ° C., preferably between 10 and 60 ° C. If the reaction is particularly preferred at If carried out at room temperature, it will end after a short time.
Diese silylierten Produkte werden vorzugsweise im gleichen inerten Lösungsmittel mit einem Mol VCl1- versetzt j wodurch sich eine komplexartige Verbindung bildet. Aus spektroskopischen Daten und durch Modellreaktionen kann man nachweisen, daß die KomplexbildungThese silylated products are preferably mixed with one mole of VCl 1 in the same inert solvent, whereby a complex-like compound is formed. From spectroscopic data and model reactions it can be demonstrated that the complex formation
. 509823/0307. 509823/0307
an der heterocyclischen Gruppe in der 3-Stellung stattfindet. So kann man beispielsweise im NMR-Spektrum eine Verschiebung des Signals für das Proton im Thiadiazol von 538 Hz nach 565 Hz gegen TMS (gemessen in CDCl^) beobachten. Die Stabilität der Komplexe hängt vor allem von der Reaktionsternperatur ab. Bei tiefen Temperaturen (-3Ö bis -70 C) sind die Komplexe stabil, bei Raumtemperatur ist jedoch eine Zersetzung zu beobachten. Deshalb ist es von Vorteil, die entstandenen Komplexe nicht zu isolieren, sondern weiter umzusetzen, und zwar wird die durch die erfindungsgemäße Silylierung aktivierte Acylaminogruppe mit.Halogenierungsmitteln in Gegem^art von Basen zum Iminohalogenid bei tiefen Temperaturen zur Reaktion gebracht. Hierfür können Säurehalogenide Verwendung finden _, wie 2.B. Phosphoroxichlorid5 Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalkylchlorid. Insbesondere kommt erfindungsgemäß das Phosphorpentachlorid in Betracht.takes place on the heterocyclic group in the 3-position. For example, a shift in the signal for the proton in the thiadiazole from 538 Hz to 565 Hz against TMS (measured in CDCl ^) can be observed in the NMR spectrum. The stability of the complexes depends primarily on the Reaktionsternperatur. The complexes are stable at low temperatures (-3Ö to -70 C), but decomposition can be observed at room temperature. It is therefore advantageous not to isolate the complexes formed, but to react them further, namely the acylamino group activated by the silylation according to the invention is reacted with halogenating agents in opposition to bases to form the imino halide at low temperatures. Acid halides can be used for this, such as 2.B. Phosphorus oxychloride5 Phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, phosgene or oxyalkyl chloride. Phosphorus pentachloride is particularly suitable according to the invention.
Die Halogenierungsreaktion gelingt reit mindestens äquimolaren Mengen Halogenierungsmittel, bezogen auf die Cephemverbindung. Um besonders hohe Ausbeuten zu erhalten, empfiehlt es sich, einen Überschuß ivie beispielsweise die 1,5- bis 3-fache Menge zu· benutzen.The halogenation reaction succeeds in at least equimolar amounts Halogenating agent based on the cephem compound. In order to obtain particularly high yields, it is advisable to use an excess ivie for example, to use 1.5 to 3 times the amount.
Die überführung in die Iminohalogenidgruppe erfolgt ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Im Hinblick auf eine Vereinfachung der experimentellen Bedingungen empfiehlt es sich, die gleichen Lösungsmittel anzuwenden wie bei der Silylierungsreaktion und der Komplexbildung und das iminohalogenidbildende Mittel in Substanz oder in Lösung einzutragen.The conversion into the iminohalide group also takes place in an inert solvent. With a view to simplifying the experimental conditions, it is advisable to use the same solvents as in the silylation reaction and the complex formation and to enter the iminohalide-forming agent in substance or in solution.
Auch für diese Umsetzung ist dia Gegenwai't von Basen erforderlich. Als Basen kommen die bereits erwähnten organischen Basen, insbesondere tertiäre Amine in Betracht. Man wird auch hier zweckmäßigerweise die gleichen einsetzen, die bei der Silylierung verwendet wurden. Die Base kann in zwei Portionen, d.h. bei der Silylierung der Amidgruppe und der überführung in das Iminohalogenid zugesetzt werden. Zweckmäßiger ist es jedoch, schon bei der vorangehenden Silylierung die gesamte für beide Schritte erforderliche Basenmenge hinzuzufügen.For this implementation, too, the counterwai't of bases is required. Suitable bases are the organic bases already mentioned, in particular tertiary amines. One is also expedient here use the same ones that were used in the silylation. The base can be used in two portions, i.e. during the silylation added to the amide group and the conversion into the iminohalide will. However, it is more expedient to use the entire amount of base required for both steps during the preceding silylation to add.
982 3/08982 3/08
Die Iminohalogenidbildung läßt sich in einem weiten Temperaturbereich von -100 bis +1000C durchführen. Zur Erzielung hoher Ausbeuten empfiehlt es sich jedoch, im Bereich von 0 bis -80 C vorzugsweise zwischen -30 bis -50 C zu arbeiten,The Iminohalogenidbildung can be in a wide temperature range from -100 to +100 0 C perform. To achieve high yields, however, it is advisable to work in the range from 0 to -80 C, preferably between -30 to -50 C,
Die überführung des Iminohalogenide in einen Iminoäther erfolgt in an sich bekannter Weise-durch Zugabe von Alkoholen zu der Reaktionsini e chung. Dabei wird zweckmäßigerweise ein Überschuß von etwa 5 bis 1JO Mol Alkohol pro Mol Iminohalogenid verwendet. Als Alkohole kommen hier- insbesondere, die preis^ierten niederen aliphatischen Alkohole wie Methanol, Äthanol 3 Isopropanol oder n-Butanol in Betracht. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen muß mit möglichst wasserfreien Alkoholen und bei tiefen Temperaturen von etwa +30" bis -80°C, insbesondere bei etwa. -30 bis -500C gearbeitet werden. Die anschließende Hydrolyse der Iminoäther erfolgt in an sich bekannter Weise insbesondere so, daß man die tiefgekühlte Reaktxonsmischung in die 2- bis 3~fache Menge Wasser eingießt, einige Zeit rührt und dann den gebildeten Ester der allgemeinen Formel. I isoliert.The imino halide is converted into an imino ether in a manner known per se — by adding alcohols to the reaction mixture. It is expedient to use an excess of about 5 to 1 JO mole of alcohol per mole of imino halide. Suitable alcohols here- in particular, the award ^ ierten lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol 3 isopropanol or n-butanol into consideration. To avoid undesirable side reactions must with anhydrous alcohols as possible and at low temperatures of about +30 "to -80 ° C, in particular about. Be worked -30 to -50 0 C. The subsequent hydrolysis of the iminoether is carried out in a known manner, in particular so that the frozen reaction mixture is poured into 2 to 3 times the amount of water, stirred for some time and then the ester of general formula I formed is isolated.
Die Isolierung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen j indem man ihn beispielsweise in Form eines bei der Umsetzung entstandenen schwerlösliche^ Salzes, wie z.B. des Hydrpchlorids, abfiltriert oder indem man den Ester durch Zugabe von anorganischen Basen aus einem derartigen Salz in Freiheit setzt, wobei er mit der organischen Phase abgetrennt und direkt oder auch in Form von Salzen isoliert werden kann. Als Salze kommen hierfür beispielsweise die Sulfonate wie p-Töluolsulfonate oder ß-Naphthalinsulfonate 'oder Salze organischer Säuren, wie'z.B. Acetate in Betracht.Isolation can be done in different ways by j it is filtered off, for example, in the form of a sparingly soluble salt formed during the reaction, such as, for example, the hydrochloride by setting the ester free from such a salt by adding inorganic bases, whereby it is mixed with the organic Phase separated and can be isolated directly or in the form of salts. The sulfonates, for example, are used as salts for this purpose such as p-Töluenesulfonate or ß-Naphthalinsulfonate 'or salts of organic Acids such as Acetates into consideration.
Die Salze der 7-Amino-/j 3-cephem-*t--carbonsäureester der allgemeinen Formel I sind besonders zur Reinigung dsr erfindungsgemäßen PrOdukte, beispielsweise durch Umkristallisierens geeignet. Darüber hinaus stellen.sie eine stabilere Lagerungsform der erfindungsgemäs- sen Verbindungen dar. Es kommen beispielsweise in Betracht Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoff~ ^äure, Schwefelsäure und Phorphorsäure oder mit organischen Säuren, ν.-ίί-- z.B. mit Essigsäure und Ary!sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulf'onsäure, ß-Haphthalinsulfonsäux-e und Alley Isulfonsäure wie z.B. Methans ulfons äure.The salts of the 7-amino / j 3-cephem * t - carbonsäureester of the general formula I are particularly dsr for cleaning products of the invention, for example by recrystallization s suitable. In addition, a stable storage form stellen.sie the erfindungsgemäs- sen compounds. For example, it can be considered salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic ~ ^ äure, sulfuric acid and Phorphorsäure or with organic acids, for example ν.-ίί-- with acetic acid and arysulfonic acids, such as, for example, p-toluenesulfonic acid, β-haphthalenesulfonic acid, and alley isulfonic acid, such as, for example, methanesulfonic acid.
509B23/09.0.7._ ,„ ...509B23 / 09.0.7._, "...
Die Herstellung kann in üblicher V/eine erfolgen durch Zusammengehen von äquimolaren Mengen an Base und Säurekomponente in eine« geeigneten Lösungsmittel.The production can take place in the usual V / one by merging of equimolar amounts of base and acid component in a « suitable solvent.
Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen 7-Amino- 3-cephem-^-carbonsäureestern beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel IAccording to the invention, in addition to those described in the exemplary embodiments 7-Amino-3-cephem - ^ - carboxylic acid esters, for example also the compounds of general formula I compiled in the table below
H N i/Sv~"iHN i / S v ~ "i
J IK-J— CH0-S-R1 (I)J IK-J— CH 0 -SR 1 (I)
0 COOR2 0 COOR 2
erhalten werden:will be obtained:
R1 R2 R 1 R 2
ueA5'2 u e A 5'2
-CH0-O-CO-C(CH-.)-,-CH 0 -O-CO-C (CH -.) -,
N "Jf -CH2-O-CO-CH,N "Jf -CH 2 -O-CO-CH,
509823/0907509823/0907
R.R.
- Vh- - Vh-
-CH2-O-CO-CCCH-CH 2 -O-CO-CCCH
ΐ ίΐ ί
~Ng/' -CH2-O-CO-CH3 ~ Ng / ' -CH 2 -O-CO-CH 3
6 -CH- 6 -CH-
-CH.-CH.
-CK2-O-CO-CH3 -CK 2 -O-CO-CH 3
-CF/-CF /
■C6H5.■ C 6 H 5.
N,N,
-CH2-O-CH3 -CH 2 -O-CH 3
CH-CH-
SÖ3823:/0-357SÖ3823: / 0-357
N—aN / A
-U J-U J
CH.CH.
-CIU-O-CO-CH-CIU-O-CO-CH
"CH."CH.
CH2-O-CO-C(CH )CH 2 -O-CO-C (CH)
N π CrHN π C r H
-CH0-O-CO-C(CH7). . d 3-CH 0 -O-CO-C (CH 7 ). . d 3
3"T"n"C3H73 "T" n " C 3 H 7
N N 'N N '
Ii N ~\ ' Ii N ~ \ '
N ■ H -nn-A Vs-N ■ H -nn-A Vs-
-CHo-C0-<;-CH o -C0- <;
C6H5 C 6 H 5
N NN N
Jf ■ NJf ■ N
CH, -CH2-O-CO-C(CH )7 CH, -CH 2 -O-CO-C (CH ) 7
N NN N
Il NIl N
-CH2-O-CO-CH3 -CH 2 -O-CO-CH 3
R.R.
N NN N
1A 1 A
N NN N
CHCH
IlIl
1A -CH 1 A -CH
HOCH.HIGH.
N NN N
-CH2-O-CO-C(CH^)3 -CH 2 -O-CO-C (CH ^) 3
CH.,CH.,
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung· erläutern, ohne sie darauf einzuschränken.The following exemplary embodiments are intended to address the present Explain the invention without restricting it to them.
Die neuen Verbindungen wurden durch spektroskopisclie Daten und durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert.The new compounds were determined by spectroscopic data and characterized by thin layer chromatography.
Im Infrarotspektrum (liBr—Preßling·) zeigen sie die ß— Ivaeta.m—In the infrared spectrum (liBr pressed) they show the ß— Ivaeta.m—
— 1- 1
absorption bei 1700-1775 cm und die Esterabsorption beiabsorption at 1700-1775 cm and the ester absorption at
1710-172IO cm"1 .1710-17 2 IO cm " 1 .
Im NMR-Spektrum (60 MHk, CDC!«) erscheinen das Proton von C-7 bei e"- 4,7 und die NH0-Protoner, bei J = 1,8 ppm. Bei der Dümischiciitchromatographie wurde als Schicht Kiesel' gel (Merck) und als Fließrnlttel SssigsäureätJiylester verwendet. Die Entwicklung· der Platten erfolgte durch Einwirkung von Joddarapf. Die gereinigten Produkte ergaben korrekte Elenientaranalysen und gut interpretiorbare Massen» Spektren.In the NMR spectrum (60 MHk, CDC! «) The proton of C-7 appears at e" - 4.7 and the NH 0 proton at J = 1.8 ppm (Merck) and ethyl acetate used as a flowing liquid. The plates were developed by the action of iodine bowl. The purified products gave correct elemental analyzes and easily interpretable mass spectra.
Zu 1,86 g 3-(i >3,4--Thiadia3ol-2-yl)-tiiiomethy:L-7-(thieri-2-yl-acetamidb ) - ΑΛ" -cephent-'t-carbonsäure-benzhydrylester in 20 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 1,56 ml N,N~Dimethylanilin und 0,6i ml Triinethylclilörsilan und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren.To 1.86 g of 3- (i > 3,4-thiadia3ol-2-yl) -tiiiomethy: L-7- (thieri-2-yl-acetamidb) - ΑΛ "-cephent-'t-carboxylic acid benzhydryl ester in 20 ml of absolute methylene chloride are added to 1.56 ml of N, N-dimethylaniline and 0.6 ml of tri-methylene chloride and the mixture is stirred for one hour at room temperature.
Wach dem Abkühlen auf -70 fügt man zunächst 0,63 g Pkosphorpentachlorid hinzu und rührt 30 Minuten bei -50 . Nach .dieser Zeit hat sich die koraplexartige Verbindung gebildet. Kim kühlt man erneut auf -70 C und fügt weitere 0,68 g Phosphor« pentachlorid hinzu, rührt zwei Stunden bei -^O , kühlt wieder auf -70 C, fügt 20 ml Methanol hinzu und rührt wieder zwei Stunden bei -'-iO C. Danach wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt, mit Natriumbicarboiiat neutralisiert j die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und dieAfter cooling to -70, 0.63 g of phosphorus pentachloride is first added added and stirred for 30 minutes at -50. After this Time has formed the coraplex-like connection. Kim cool again to -70 C and add another 0.68 g of phosphorus « pentachloride added, stir for two hours at - ^ O, cool again to -70 C, add 20 ml of methanol and stir again two Hours at -'- OK C. Then the solution is in 100 ml of water poured, stirred for half an hour, with sodium bicarbonate neutralized j the organic phase separated off, the aqueous Phase still extracted twice with methylene chloride and the
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vereinigten organisclieji Phasoii über Natr:i.urasulfat ^eti-ocknet. Nacli dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingeengt und durch. Hinzxafügen von Petroläther 1,40 g (9-4 fa d. Th.)' 3~( 1 j 3,4-Thiadiazol-2~yl)-.thiomethyl-7~aniino-^3-~cephem-4~ carbonsäure-beiizhydrylester ciusgefällt. Zur Reinigung wird dieses Produkt i.n Methylenchlorid warm gelöst und eine Lösung von p-ToluolsuIfonsäurehydrat in Essigsäureäthylester hinzugefügt. Nach Zugabe von wenig Methanol und Diäthyläther kristallisieren 1 ,48 g- (74 # d. Th. )combined organisclieji Phasoii over sodium: i.urasulfat ^ eti-ocknet. After filtering, the solution is concentrated in vacuo and through. Adding petroleum ether 1.40 g (9-4 f a d. Th.) '3 ~ (1j 3,4-thiadiazol-2 ~ yl) -. Thiomethyl-7 ~ aniino- ^ 3- ~ cephem-4 ~ carboxylic acid byizhydryl ester precipitated. For purification, this product is dissolved in warm methylene chloride and a solution of p-toluene sulfonic acid hydrate in ethyl acetate is added. After adding a little methanol and diethyl ether, 1.48 g- (74 # d. Th.)
3™( 1 } 3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-a!jiino-Zj - -cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-p-toluolsulfonat, farblose Kristalle voiii Schmp. 151-152 C (unter Zersetzung) aus.3 ™ (1} 3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-7-a! Jiino-Zj - -cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester-p-toluenesulfonate, colorless crystals with a melting point of 151-152 ° C. (with decomposition).
Dieses p-Toluolsulfonat wird in wäßriger Natriutnbicarbonatlösimg suspendiert, mit Meth.yl.eiichlorid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Naich dem Abtrennen der Methylenchloridphase und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man wieder den 3-(i , 3 , 4-Th.iadiazol~2-.yl) -tbJLomethy 1-7-amino-^i ^- cep]iem»4-carbonsäui:e»bensliydrylestsr als schwach g-elbliche Kristalle vom Schmp. 1.86-187 C (uiitoi- Zersetzung). ' DCi Rf 0,59This p-toluenesulfonate is suspended in aqueous sodium bicarbonate solution, mixed with methyl chloride and stirred at room temperature. After separating off the methylene chloride phase and distilling off the solvent in vacuo, the 3- (i, 3, 4-th.iadiazol ~ 2-yl) -tbJLomethy 1-7-amino- ^ i ^ - cep] iem is obtained again -carbonsäui: e »bensliydrylestr as pale yellowish crystals of m.p. 1.86-187 C (uiitoi decomposition). 'DCi R f 0.59
IR-Spektrum; ß-Lactam bei 176O und Ester bei 1715 cmIR spectrum ; ß-lactam at 1770 and ester at 1715 cm
Analog dem Beispiel 1 erhält man aus 1,90 g 3-(5-Methyl-l,354~ thiadiazol-2~3'-l)-thioniethyl-7"( thien-2-yl-acetamido)-O cephem-4-cai>bonsäure«benzli3rdrylester 1,11 g (73 f° c^· Th.) 3_(5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2~yl)-thiomethyl»7-amino-A ^„ cepheni-^l-carbonsäure~benzhydrylester als schwach gelbliche Kristalle vom Schmp. 145-147 (unter Zersetzung). . DC; R_ 0,43Similarly to Example 1, from 1.90 g of 3- (5-methyl-l, 3 5 4 ~ thiadiazol-2 ~ 3-l) -thioniethyl-7 "(thien-2-yl-acetamido) -O cephem -4-cai> bonsäure "benzli3 r drylester 1.11 g (73 ° c f ^ · Th.) 3_ (5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2 ~ yl) thiomethyl" 7-amino-A ^ "Cepheni- ^ l-carboxylic acid benzhydryl esters as pale yellowish crystals of melting point 145-147 (with decomposition). TLC; R_ 0.43
IR-Spektrvim; ß-Lactam bei 1 j60 und Ester bei 1715 cm"" .IR Spectrum; ß-lactam at 1 j60 and ester at 1715 cm "".
509823/0907509823/0907
Hei spiel 3Hei sp iel 3
Setzt man in der in Beispiel 1 angegebenen Weise 1,93 S' 3-(5-Methyl-1 j 3,4»thiadiazol-2~yl) -thioiTiethyl-7-phenoxyacetaiüido- -Δ -cephera-^-carbonsäurebeuzhydrylester . ein, so erhält man 1,19 g (?8 $ d. Th.) 3-( 5-Meth.yl-i , 3 , 2< -thiadiazol~2-yl) thd.ometh.yl-7-amino- ^i -cepheni-4-carbonsaurebenzhydryleester vom Schmp. 144-146°C (unter Zers.).If 1.93 S '3- (5-methyl-1 j 3,4 »thiadiazol-2 ~ yl) -thioiTiethyl-7-phenoxyacetaiüido- -Δ-cephera - ^ - carboxylic acid beeuzhydryl ester is used in the manner indicated in Example 1. one gets 1.19 g (? 8 $ d. Th.) 3- (5-Meth.yl-i, 3, 2 <-thiadiazol ~ 2-yl) thd.ometh.yl-7-amino- ^ i-cepheni-4-carboxylic acid benzhydryl ester of m.p. 144-146 ° C (with decomposition).
Die in Beispiel 1 angerührte Reaktion wird mit 2,85 S Dibenzhydrylester der 3-(5-Methyl-1,3>^-thiadiazol-2-yl)-thiometky]-7(D-oc~phthaloylarnino-adipoylaraido )- Zj -cephem-'l —carbonsäure wiederholt. Es entstehen 1,1Og (?2 fj ö. Th.) 3-(S-Methyl-1,3» '^-thiadiazol-2-yl) -thioinetuyl-7-arriino- ^"'-cepliem-^- carbonsäure-benzhydrylester vom Schmp. ihh-lh^ C (unter Zers.)»The reaction stirred up in Example 1 is treated with 2.85 S dibenzhydryl ester of 3- (5-methyl-1,3> ^ - thiadiazol-2-yl) -thiometky] -7 (D-oc ~ phthaloylarnino-adipoylaraido) - Zj - cephem-'l -carboxylic acid repeated. 1.1Og (? 2 fj ö. Th.) 3- (S-methyl-1,3 »'^ -thiadiazol-2-yl) -thioinetuyl-7-arriino- ^"' - cepliem - ^ - carboxylic acid are formed -benzhydryl ester of m.p. ihh-lh ^ C (under decomp.) »
Setzt i«a-n 1,85 S 3-( 1 , 3 ,-;i-~Thiadiazol-2~yl).-thioniethyl-7-phenyl" acetami.do-Δ -cephern-^-carbonsäurebenzhydrylester in der it=i Beispiel 1 angegebenen ¥eise um, so erhält man 1,22 g (82 $· d. TIi.) 3~(1 , 3 j'1-Thiadiazol-2-yl)-tliiomethyl"7-aini"o-ii -cepheiii-4-carbonsäurebenzhydrylester ΛΌ'η Schmp. 185-186 C (unter Zers.).Places i «on 1.85 S 3- (1, 3, - ; i- ~ thiadiazol-2 ~ yl) .- thioniethyl-7-phenyl" acetami.do-Δ-cephern - ^ - carboxylic acid benzhydryl ester in which it = i Example 1 given in order to obtain 1.22 g (82 $ · d. TIi.) 3 ~ (1, 3 j ' 1 -thiadiazol-2-yl) -tliiomethyl "7-aini" o-ii - cepheiii-4-carboxylic acid benzhydryl ester ΛΌ'η m.p. 185-186 C (with decomposition).
Die in Beispiel 2 angegebene Realctionsfolge wird wiederholt mit dem Unterschied, daß an Stelle der verwendeten 0,6i nil Triniethylchlorsilan 0,62 g Diineth.yldich.lorsd.lan als Silylierungsmittel eingesetzt werden.The execution sequence given in example 2 is repeated with the difference that instead of the 0.6i nil Triniethylchlorosilane 0.62 g Diineth.yldich.lorsd.lan as a silylating agent can be used.
Man erhält aas 1,90 g 3-(5-Methyl-1,3,U-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl —7~( thien—2—y.l —acetamido ) - -^-J-" —cepheni—4 —carbonsäure" benzhydrylester 1,24g (81 % d. Th.) 3-(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl) -thiomethy 1~7-amino- Zi -cephem-'-l-carbonsäurebenzhydi^lester vom Schmp. 145-146 C (unter Zers.)..1.90 g of 3- (5-methyl-1,3, U-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-7 ~ (thien-2-yl -acetamido) - - ^ - J- "-cepheni- are obtained. 4 -carboxylic acid "benzhydryl ester 1.24g (81 % of theory ) 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl 1-7-amino-zi-cephem -'-l -carboxylic acid benzhydi ^ lester of m.p. 145-146 C (under decomposition) ..
509823/0907509823/0907
spiel 7game 7
Die im Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt
mit der Änderung, daß an Stelle der 1 ,56 ml Ν,Ν-Diraetliylanilin
1,63 in 1 Ν,ίί-Diätliylaiiiliii als Base zugesetzt werden.
Man erhält aus 1,86 g 3-( 1 , 3 , 4-Thiadiazol~2-yl) -thiornethyi-7-(
thien-2-yl-acetämido ) -Δ -ceph.em-^-carbonsäurebenzhydr^lester
1,18 g (79,5 $ d. Th.) 3-( 1 , 3, 4-Thiadia^.ol-2-y l) -thiomet]iyl-7-arnino-Ζλ
-cepliem-i|-ca-rbönsäurebenzliydr3rlester vorn
Sciirnp. 185~186°C (unter Zers.)·The reaction sequence given in Example 1 is repeated with the change that instead of the 1.56 ml Ν, Ν-diraetliylaniline 1.63 in 1 Ν, ίί-dietliylaiiiliii are added as a base.
1.86 g of 3- (1, 3, 4-thiadiazol ~ 2-yl) -thiornethyi-7- (thien-2-yl-acetaemido) -Δ-ceph.em - ^ - carboxylic acid benzhydr ^ lester 1 are obtained, 18 g (79.5 $ of theory) 3- (1, 3, 4-thiadia ^ .ol-2-yl) -thiomet] iyl-7-arnino-Ζλ-cepiem-i | -ca-rbönsäurebenzliydr3 r lester in front of Sciirnp. 185 ~ 186 ° C (with decomposition)
]jeispiel 8 ] j example 8
.Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,88 g 3~( 5-Metliyl-1 , 3»^-
t]iiadiazol~2-yl) -thioineth3''l-7-( thien-2-yl-acetamido) --^ ->
cepliera-ii-carbonsäure--3-pli'tiialidester 0,89 S (62 °fi d. Th,)
3-( 5-Methyi-1 , 3, 4-th.iadiazol-2~yl) -thioraetb.yl-7-amino-Z\ ^-
cepheni~4-ca.:rbonsäure-3-phthalidester als amorphen Feststoff,
der sich bei 175 zersetzt.Analogously to Example 1, 1.88 g of 3 ~ (5-methyl-1, 3 »^ - t] iiadiazol ~ 2-yl) -thioineth3''l-7- (thien-2-yl-acetamido) - - ^ ->
cepliera- i i-carboxylic acid - 3-pli'tiialidester 0.89 S (62 ° fi d. Th,)
3- (5-Methyi-1, 3, 4-th.iadiazol-2 ~ yl) -thioraetb.yl-7-amino-Z \ ^ - cepheni ~ 4-ca .: rboxylic acid 3-phthalide ester as an amorphous solid, which decomposes at 175.
DC: R_ 0,38DC: R_ 0.38
IR-Spektrum: ß-Lactam bei 1770 -and Ester bei 1750 cra~1 .IR spectrum: ß-lactam at 1770 and ester at 1750 cra ~ 1 .
Beispiel 9 ; ·..-.-Example 9; · ..-.-
Analog Beisi^iel 1 eirhält man aus 1,90 g 3-( ^1 -Methyl- thiazol-2~3rl) -thio«!ethyl~7-( thien-2-3r'l-acetamido) - Δ ~eephera-4-carbonsärire--benzhydr)4ester 1,0-·! g (68 ^C d. Th.) 3-( 4-Piethylthiazol-2-yl) -thiome.thyl-7~aniino- --J -cephein-4-carbonsäurebenzhydry1ester als amorphen Feststoff,, der sich bei 145°C zersetzt.Analog Beisi ^ iel 1 to eirhält from 1.90 g of 3- (1-methyl-thiazol-2 ^ 3 r ~ l) thio "~ ethyl 7- (thien-2-3 r 'l-acetamido) - Δ ~ eephera-4-carboxylic acid - benzhydr) 4ester 1,0- ·! g (68 ° C of theory) 3- (4-Piethylthiazol-2-yl) -thiome.thyl-7-aniino- - I-cephein-4-carboxylic acid benzhydryl ester as an amorphous solid, which settles at 145 ° C decomposed.
D_C: Rf 0,69D_C: R f 0.69
lit ~ S ρ eic ti-am; ß--Lactam bei 1775 und Ester bei 1715 cm" .lit ~ S ρ eic ti-am ; β - lactam at 1775 and ester at 1715 cm ".
509823/0907509823/0907
rrisniel 10rrisniel 10
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,80 g J~(h-2-yl) -thiomethyl-7-( thien-2-yl -ac et amido) --O -cephent-^- carbonsäure-3-phthalidester' 0,90 g· (63 ^ d. Th,) 3-(^»Methyl■ thiazol-2-yl) -thiomethyl-7~amino- /i -cGphem-^-carbonsäure~3" phthalidester als hellgelbes Pulver, das sich bei 165-170 C zersetzt.Analogously to Example 1, 1.80 g of J ~ (h- 2-yl) -thiomethyl-7- (thien-2-yl-ac et amido) --O -cephent - ^ - carboxylic acid 3-phthalide ester '0 are obtained , 90 g · (63 ^ d. Th,) 3 - (^ »methyl · thiazol-2-yl) -thiomethyl-7 ~ amino- / i-cGphem - ^ - carboxylic acid ~ 3" phthalide ester as a pale yellow powder, which is decomposed at 165-170 C.
DC: Rf 0,55TLC: R f 0.55
— 1- 1
XR~Spektirum: ß-Lactam bei 1775 imcl Ester bei 1 750 cmXR ~ Spektirum: ß-lactam at 1775 and ester at 1750 cm
Beigpiel 11 At game 11
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1 ,h'j g 3 — (5-?Ie thy1—1 ,3»^- th.iadiazol-2-yl) ~thioinethyl-7-( thien-2-yl~ac et amido) -^ -cephem-'t-carbonsäure-methylester 0., 90 g (83 c/° d. Th.) 3~(5·· JHethyl-T , 3 »'t-thiadiazol-2-yl) -thio!nethyl·■7-c^·π^illo-- i-i" -cepheir;-•i-carbonsäure-methylester als creinefarbenen Feststoff, der sich bei 1'(0 zersetzt.Analogously to Example 1, 1 , h'j g 3 - (5-? Ie thy1-1, 3 ^ - th.iadiazol-2-yl) ~ thioinethyl-7- (thien-2-yl ~ ac et amido ) - ^ - cephem-'t-carboxylic acid methyl ester 0., 90 g (83 c / ° d. Th.) 3 ~ (5 ·· JHethyl-T, 3 »'t-thiadiazol-2-yl) -thio ! nethyl · ■ 7-c ^ · π ^ illo-- ii "-cepheir; - • i-carboxylic acid methyl ester as a cream-colored solid which decomposes at 1 '(0.
DC: R_ 0,26
XR-Spektrum; ß-Lactani bei 177O tirid Ester bei 1715 cm"'.DC: R_ 0.26
XR spectrum; ß-Lactani at 1770 tirid ester at 1715 cm "'.
JB ei spiel 12 JB game 12
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,68 g; 3-( 5-Phe3iyl-1 , 3, -1I-oxadiazol-2-yl) -thiomethyl"7-( thien-2-yl-ace fcamido ) ~ -Zj-'-ceplieni-4-carbonsäure-methoxymethylester 1,01 g (78 4> d. Th.) 3-(5~ Phenyl-1 , 3»^-oxadiazol~2'~yl) - tlii ome thy 1 - 7 - amino - Z.lJ-cepiiem-4-carbonsäure-niethoxymethylester als amorphes Pulver, das sich beiAnalogously to Example 1, 1.68 g are obtained from; 3- (5-Phe3iyl-1, 3, - 1 I-oxadiazol-2-yl) -thiomethyl "7- (thien-2-yl-ace fcamido) ~ -Zj -'-ceplieni-4-carboxylic acid methoxymethyl ester 1 .01 g (78 4> of theory ) 3- (5 ~ phenyl-1,3 '^ - oxadiazol ~ 2' ~ yl) - tlii ome thy 1-7 - amino - Zl J -cepiiem-4-carboxylic acid -niethoxymethylester as an amorphous powder, which is in
DC: Rr 0,52DC: R r 0.52
190 C zersetzt.190 C decomposes.
IR-Spcktrum; ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1720 crn™1 IR spectrum; ß-lactam at 1770 and ester at 1720 crn ™ 1
$09823/0907$ 09823/0907
_ 25 -_ 25 -
Beispiel 1 3 Example 1 3
Analog- Beispiel 1 erhält man aus 1,4i g 3-(1,3>^-Thiadiazol-2-yl) ~thiomethyl-7-( th.ien-2-yl-acetaraido ) - ιΛ ~ceplaem-4-"carboiisäure-niethylestex' 0,91 g· (88 fo d. Th.) 3~( 1 , 3 . ^-Thiaclia.zol-2~yl) -fclaiomethyl-T- amino - Δ " -cephem-^-carbonsäure-niethyl· ester als zähes Öl.Analogously to Example 1 is obtained from 1.4i g of 3- (1,3> ^ - thiadiazol-2-yl) ~ thiomethyl-7- (th.ien-2-yl-acetaraido) - ιΛ ~ ceplaem-4- " carboiisäure-niethylestex '· 0.91 g (. 88 fo of theory). 3 ~ (1, 3 ^ -Thiaclia.zol-2 ~ yl.) -fclaiomethyl-T- amino - Δ "-cephem - ^ - carboxylic acid niethyl ester as a viscous oil.
DC: R- 0,34TLC: R- 0.34
IR-Sρoktrum: ß-Lactam bei 177*0 und Eiitex"· bei 1715 cm ' c IR octrum: ß-lactam at 177 * 0 and Eiitex "x at 1715 cm ' c
Beispiel 1 h Example 1 h
Analog- Beispiel 1 erhält man aus 1,50 g 3~(1.3,4«Thiadiazol-2-yl)-thiorriethyl-7-( tliien-2-3'-l-acetainido)-A^-ceplxem-^lcarbonääure-metho.tymetliylester 0,8;l- g (75 i° d. Th.) 3~(1S3>^~ Thiadiazol-2-yl) -thiometh3-l-7~ärnino- Δ -cephem-4-carbonsäure~methoxytnethylester als amorphen Feststoff".Analogously to Example 1 is obtained from 1.50 g of 3 ~ (1.3,4 «thiadiazol-2-yl) -thiorriethyl-7- (tliien-2-3'-l-acetainido) -A ^ -ceplxem- ^ lcarbonääure- metho.tymetliylester 0.8 ; 1- g (75 i ° of theory ) 3 ~ (1 S 3> ^ ~ Thiadiazol-2-yl) -thiometh3-1-7-amino-Δ-cephem-4-carboxylic acid methoxy methyl ester as an amorphous solid ".
B£: R 0,58B £: R 0.58
— XR-Spektrum: ß-Lactam bei 1770 und Ester bei 1720 cm- XR spectrum: ß-lactam at 1770 and ester at 1720 cm
Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,71 S 3-( 1 »3»4-Thiadiazo.l-2-yl) -thiomethyl~7-( thien-2-yl-acetamido) - Δ ■-cephem-ίί-carbonsäuire-pivaloyloxymethylester 0,93 8". (70 '0Jo d. Th.) 3~( 1 j 3 j ^-Thiad.iazol-2-yl) -thiomethyl-7-amirio- Δ ^-cephein-^- carbonsäure-pivaloyloxymethylester als amoarphen Feststoff.Analogously to Example 1, 1.71 S 3- (1 »3» 4-thiadiazo.l-2-yl) -thiomethyl-7- (thien-2-yl-acetamido) - Δ ■ -cephem-ίί-carboxylic acid is obtained -pivaloyloxymethylester 0.93 8 ". (70 ' 0 Jo d. Th.) 3 ~ (1 j 3 j ^ -Thiad.iazol-2-yl) -thiomethyl-7-amirio- Δ ^ -cephein - ^ - carboxylic acid -pivaloyloxymethyl ester as an amoarphic solid.
DC: Rf 0,50DC: R f 0.50
IR-Spektrum: ß-Lactam bei 1775 und. Ester bei 17^0 cm"IR spectrum: ß-lactam at 1775 and. Ester at 17 ^ 0 cm "
509823/0907509823/0907
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