DE2354427A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7- (DALPHA-AMINOPHENYLACETAMIDO) -3-DESACETOXYCEPHALOSPORANIC ACID - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7- (DALPHA-AMINOPHENYLACETAMIDO) -3-DESACETOXYCEPHALOSPORANIC ACIDInfo
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- DE2354427A1 DE2354427A1 DE19732354427 DE2354427A DE2354427A1 DE 2354427 A1 DE2354427 A1 DE 2354427A1 DE 19732354427 DE19732354427 DE 19732354427 DE 2354427 A DE2354427 A DE 2354427A DE 2354427 A1 DE2354427 A1 DE 2354427A1
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description
I)IPL.-IXG. KLAUS RUPPRECIITI) IPL.-IXG. KLAUS RUPPRECIIT
ΡΛΙ 1·: Ν TAN Λ V"ΡΛΙ 1 ·: Ν TAN Λ V "
i)-o F .i αχ κ MjiiT --*-■ M·· den 30 . 10 . 1973i) -o F .i αχ κ MjiiT - * - ■ M ·· the 30th 10. 1973
Α..Γ ltCillänilOl·- SS IBLEFOX 70 OS 400Α..Γ ltCillänilOl · - SS IBLEFOX 70 OS 400
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ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO di Loredana Lorenzini S.a.s.ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO di Loredana Lorenzini S.a.s.
• Mailand, Italien• Milan, Italy
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 7-(D-K-AMINOPHENyLACETAMIDO) - 3-DESACETOXY-CEPHALOSPORÄNSÄURE METHOD FOR MANUFACTURING 7- (D-K-AMINOPHENyLACETAMIDO) - 3-DESACETOXY-CEPHALOSPORIC ACID
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur industriellen Herstellung von reiner 7-(D-df-Aminophenylacetamido)-3~ Desacetoxy-Cephalosporansäure der Formel I:The invention relates to a method for industrial Preparation of pure 7- (D-df-aminophenylacetamido) -3 ~ Desacetoxy-cephalosporanic acid of the formula I:
tCO&UtCO & U
4098 20/11514098 20/1151
-2--2-
-ζ--ζ-
wobei n 0, I1 2, 3 sein kann. ZJ044Z7where n can be 0, I 1 2, 3. ZJ044Z7
Die Verbindung I ist ein semisynthetisches Cephalosporin
rait einem breiten antibakteriellen Spektrum, es ist nach
oraler Verabreichung leicht absorbierbar und findet -wegen
dieser Eigenschaften in der Humantherapie breite Anwendung
(Sassiver M. L., Lewis Β.Λ., Advan. Appl. Microb. 13, l631
1970; Chauvette R.B., J.Org.Chem. 36, 1259, 1971» Ryan C.W.,
Simon R.L., Van Heyningen B.M., J.Med.Chem, 12, 310, I969 ;
Griffith R.S., Black K.R., Med, Clin. North America 5*t,
1229, 1970).Compound I is a semisynthetic cephalosporin
rait a broad antibacterial spectrum, it's after
Easily absorbed and found by oral administration
these properties are widely used in human therapy (Sassiver ML, Lewis Β.Λ., Advan. Appl. Microb. 13, 1631 1970; Chauvette RB, J.Org.Chem. 36, 1259, 1971 »Ryan CW, Simon RL, Van Heyningen BM, J. Med. Chem, 12, 310, 1969; Griffith RS, Black KR, Med, Clin. North America 5 * t,
1229, 1970).
In der Regel wird die Verbindung I mit einer der folgend on Methoden synthetisiert:As a rule, the compound I is synthesized using one of the following methods on:
a) Dex- Trichloräthylester Ha wird mit dem gemischten Anhydrid IHa kondensiert. Man erhält das Zwischenprodukt IVa, welches mit Zink- und Ameisensäure zur Verbindung I hydrolisiert wird (Chauvette R.B., J.Org. Chem. 36, 1259) I97I; deutsche Offenlegungsschrift 2 Ο36 919i deutsche Offenlegungsschrift 2 Ο36 907). Diese Verfahren erbringen (wegen der nicht übermäßigen Stabilität des Antibiotikums? im sauren Medium) unbefriedigende Ausbeute der Verbindung I; auch ist die Verbindung I mit Zinksalzen kontaminiert.a) Dex trichloroethyl ester Ha is mixed with the anhydride IHa condensed. The intermediate product IVa is obtained which, with zinc and formic acid, gives the compound I is hydrolyzed (Chauvette R.B., J.Org. Chem. 36, 1259) I97I; German Offenlegungsschrift 2 Ο36 919i German Offenlegungsschrift 2 36 907). Perform these procedures Unsatisfactory yield of compound I (because of the not excessive stability of the antibiotic in acidic medium); Compound I is also contaminated with zinc salts.
409820/1151409820/1151
b) Der p-Mtrobenzylester Hb wird mit dem gemischten Anhydrid IHb kondensiert, um das Zwischenprodukt IV b zu erhalten, welches seinerseits mit Zink- und Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung hydrolysiert wird. Im ersten Fall erhält man geringe Ausbeuten, im zweiten muss man mit einem wirtschaftlich unvorteilhaftem Verfahren arbeiten (deutsche Offenlegungsschrift 2 012 9555 britische Patentschrift 1 270 633).b) The p-Mtrobenzylester Hb is mixed with the anhydride IHb condenses to obtain intermediate IV b, which in turn is combined with zinc and acetic acid or is hydrolyzed by catalytic hydrogenation. In the first case, the yields are low, in the second, you have to one with an economically unfavorable process work (German Offenlegungsschrift 2 012 9555 British Patent 1,270,633).
c) Der Bromätliylester Hc wird mit dem Chlorid IHc kondensiert, so daß man das Zwischenprodukt TVc erhält,, das durch Reaktion mit Natriumjodid und dann mit Zink und Essigsäure in die Verbindung I übergeführt wird. Dieses Verfahren ergibt wiederum geringe Ausbeute (deutsche Offenlegungsschrift 2 033 787).c) The bromoethyl ester Hc is condensed with the chloride IHc, so that the intermediate product TVc is obtained, which is converted into the compound I by reaction with sodium iodide and then with zinc and acetic acid. This process again gives a low yield (German Offenlegungsschrift 2 033 787).
d) Die Säure Hd wird mit dem Anhydrid IHd kondensiert, so daß man das Zwischenprodukt IVd erhält, das mit Säuren, z.B. Trifluoressigsäure hydrolisiert wird (deutsche Offenlegungsschrift 1 917 423i Ryan C.W., J.Med. Chem., 12, 3IO, I969). Bei diesem Verfahren wird N-t-Butyloxycarbonyl-D-Phenylglycin verwendet, das im industriellen Maßstab nicht einfach und nicht wirtschaftlich herstellbar ist.d) The acid Hd is condensed with the anhydride IHd, see above that the intermediate product IVd is obtained, which is hydrolyzed with acids, e.g. trifluoroacetic acid (German Laid-Open Publication 1 917 423i Ryan C.W., J. Med. Chem., 12, 3IO, 1969). In this procedure, N-t-butyloxycarbonyl-D-phenylglycine used, which cannot be produced easily and economically on an industrial scale is.
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e) Die Säure lld wird rait dem gemischten Anhydrid 3HIb kondensiert; das Antibiotikum I kann jedoch nur mit geringen Ausbeuten isoliert werden (französische Patentschrift 1 524 225) oder es werden bei dieser Kondensation Reagenzien verwendet, die industriell und wirtschaftlich nicht erhältlich sind, wie z.B. das Iv, O-Bistrime thylsilylacetamid (britische Patentschrift 1 269 697).e) The acid lld is condensed with the mixed anhydride 3HIb; however, the antibiotic I can only be isolated with low yields (French patent specification 1 524 225) or reagents are used during this condensation used, which are not available industrially and economically, such as the Iv, O-Bistrime thylsilylacetamid (British Patent 1,269,697).
f) Die Ester Ha und He werden mit den Chloriden IHc in
Gegenwart von einigen Oxiranen kondensiert, wie z.B.
Äthylenoxid (deutsche Off enle gungss ehr if t 2 O63 2,68).
Diese Oxirane sind jedoch sehr toxisch und explosiv, so daß sie bei einem industriellen Herstellungsverfahren nicht
einfach verwendet werden können.f) The esters Ha and He are condensed with the chlorides IHc in the presence of some oxiranes, such as
Ethylene oxide (German disclosure law 2 O63 2.68). However, these oxiranes are very toxic and explosive so that they cannot be easily used in an industrial manufacturing process.
g) Durch enzymatische Kondensation zwischen den Säuren Hd und dem Methylester von D-Phenylglycin (Takahashi T., J.Am.Chem.Soc. 94, 4035, 1972).g) By enzymatic condensation between the acids Hd and the methyl ester of D-phenylglycine (Takahashi T., J.Am.Chem.Soc. 94, 4035, 1972).
h) Durch katalytische Hydrierung des Cephaloglycin Vh) By catalytic hydrogenation of cephaloglycine V
(französische Patentschrift 1 524 225). Dieses Verfahren
ist jedoch nicht wirtschaftlich durchführbar, da
Cephaloglycin V über zahlreiche chemische Verfahrensschritte erhalten wird, wobei man von Cephalosporinen
(French patent specification 1 524 225). However, this process is not economically feasible because
Cephaloglycine V is obtained via numerous chemical process steps, one being from cephalosporins
(weiter S. 5)(continue on p. 5)
409820/1151 .409820/1151.
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ausgeht, die mikrobiologisch hergestellt werden.that are produced microbiologically.
i) Durch Isomerierung der Verbindung VI (Ochiai M., Tetrahedron lett. 1972, 2341). Dieses Verfahren ist ebenfalll; wirtschaftlich nicht vorteilhaft.i) By isomerizing the compound VI (Ochiai M., Tetrahedron lett. 1972, 2341). This procedure is also; economically not advantageous.
.COOl·!.Cool·!
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Es wurde nunmehr- ein Verfahren zur industriellen Herstellung von reitiera Cephalexin (l) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,It has now become a process for industrial manufacture found by reitiera cephalexin (l) that is characterized is,
daß man 7 ADCA (lld) mit Trinjethylchlorsilan oder Dirnethyldichlorsilan oder Chlormethylpivalat in Methylenchlorid oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin und Dimethylanilin (oder Diäthylanilin oder Chinolin oder Isochinolin oder Pyridin) bei Temperaturen oberhalb +20 C und unterhalb +60 C'reagiert,that 7 ADCA (lld) with trinethylchlorosilane or dirnethyldichlorosilane or chloromethyl pivalate in methylene chloride or chloroform in the presence of triethylamine and dimethylaniline (or diethylaniline or quinoline or isoquinoline or pyridine) at temperatures above +20 C and below +60 C 'reacts,
daß man das Silylderivat oder den Pivaloyloxymethylester von 7ADCA (erhalten, wie oben angegeben) mit D-Phenylglycinchloridhydrochlorid in Gegenwart von Dimethylanilin (oder Diäthylanilin oder Chinolin oder Isochinolin oder Pyridin) reagiert,that the silyl derivative or the pivaloyloxymethyl ester of 7ADCA (obtained as indicated above) with D-phenylglycine chloride hydrochloride in the presence of dimethylaniline (or diethylaniline or quinoline or isoquinoline or pyridine) reacted,
daß man das Silylderivat oder den Pivaloyloxymethylester von Cephalexin (erhalten, wie oben angegeben) durch Zufügen von Wasser bei pH 1.0 bis pH I.5 hydrolisiert,that the silyl derivative or the pivaloyloxymethyl ester of cephalexin (obtained as indicated above) by adding Water hydrolyzed at pH 1.0 to pH 1.5,
daß man das Roh-Cephalexin durch Zufügen von Ammoniak oder Triäthylamin bis zum pH-Wert 3-5 - ^-5 direkt zurückgewinnt undthat the crude cephalexin by adding ammonia or Triethylamine directly recovered to pH 3-5 - ^ -5 and
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UO9820/1151 UO 9820/1151
daß man das Roh-Cephalexin durch Suspension in Wasser bei Temperaturen zwischen +50 C und + 70 C reinigt.that the crude cephalexin by suspension in water Cleans at temperatures between +50 C and + 70 C.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren erhält man Cephalexin (I) mit hohem Reinheitsgrad und guter Ausbeute. Das Verfahren ist in industriellem Maßstab vergleichsweise einfach durchzuführen.The process according to the invention gives cephalexin (I) with a high degree of purity and good yield. The process is comparatively easy to carry out on an industrial scale.
Um diese gute Ausbeute von reinem Cephalexin (i) zu erhalten ist es notwendig,To get this good yield of pure cephalexin (i) it's necessary,
a) daß man eine vollständige Veresterimg des 7ADCA mit Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan oder Chlormethylpivalat durchführt; erfahr.ungsgemäß muss diese Kondensation in Gegenwart von Triäthylamin und Dimethylanilin (oder Diäthylaiiilin, oder Chinolin oder Isochinolin oder Pyridin) bei Temperaturen oberhalb +20 C und unterhalb +6θ C1 vorzugsweise bei + *t0 C, durchgeführt werden;a) that a complete esterification of the 7ADCA is carried out with trimethylchlorosilane or dimethyldichlorosilane or chloromethyl pivalate; experience has shown that this condensation must be carried out in the presence of triethylamine and dimethylaniline (or diethylamine, or quinoline or isoquinoline or pyridine) at temperatures above +20 C and below + 6θ C 1, preferably at + * t0 C;
b) daß man eine vollständige Acylierung des Silylderivats oder Pivaloyloxymethylesters von 7ADCA mit D-Phenylglycinchloridhydrochlorid durchführt; erfahrungsgemäß muss diese Kondensation in Gegenwart von gewissen aromatischen oder heterozyklischen Basen durchgeführt- werden, wie Dimethylanilin (oder Diäthylanilin oder Chinolin oder Isochinolin oder Pyridin);b) that a complete acylation of the silyl derivative or pivaloyloxymethyl ester of 7ADCA with D-phenylglycine chloride hydrochloride carries out; experience has shown that this must Condensation can be carried out in the presence of certain aromatic or heterocyclic bases, such as dimethylaniline (or diethylaniline or quinoline or isoquinoline or pyridine);
0/1151 ~8~0/1151 ~ 8 ~
-ft- ■-ft- ■
c) daß man eine vollständige Hydrolyse des Silylderivats oder Pivaloyloxymethylesters von Cephalexin (i) durchführt; erfahrungsgemäß muss Wasser zugefügt und die Hydrolyse beic) that a complete hydrolysis of the silyl derivative or pivaloyloxymethyl ester of cephalexin (i) is carried out; experience has shown that water must be added and hydrolysis occurs
ο ο pH 1.0 - pH I.5 und bei Temperaturen zwischen 0 C und +20 C, vorzugsweise bei 0 C, durchgeführt werden undο ο pH 1.0 - pH I.5 and at temperatures between 0 C and +20 C, preferably at 0 C, are carried out and
d) daß man das reine Cephalexin durch ZuiTiigen voü Ammoniakd) that the pure cephalexin can be obtained by adding ammonia
zu
oder Triethylamin bis/pH 3.5 - pH 4.5, durch Filtration des
Rohproduktes und durch dessen anschließende Suspension in Wasser bei Temperaturen zwischen +50 C und +70 C, vorzugswr'se
bei +60 C, gewinnt.to
or triethylamine up to / pH 3.5 - pH 4.5, by filtering the crude product and then suspending it in water at temperatures between +50 C and +70 C, preferably at +60 C.
Es wurde in der Tat gefunden, daß - während die Kondensation zwischen 6-Aminopenicillansäure (VII) und dem gemischten Anhydrid HIb oder D-Phcnylglycinchloridhydrochlorid HIc sehr große Ausbeute und reines Ampicillin VIII ergibt -It has in fact been found that - during the condensation between 6-aminopenicillanic acid (VII) and the mixed Anhydride HIb or D-phenylglycine chloride hydrochloride HIc very high yield and pure ampicillin VIII gives -
Ν—{.ο ;,—V—ρ $Jg/ Ν— {.ο;, - V — ρ $ Jg /
im Gegensatz dazu die Kondensation zwischen 7ADCA lld und dem gemischten Anhydrid IHb oder Chlorid IIIc zu geringen Ausbeuten von unreinem Cephalexin I führt, da wahrscheinlichin contrast, the condensation between 7ADCA lld and the mixed anhydride IHb or chloride IIIc is too low Yields of impure cephalexin I will probably lead to that
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U 235A427 U 235A427
in der Verbindung lld die (A,/p -ungesättigte Carboxyl—Gruppe, die sehr reaktiv ist, mit der Carboxyl—Gruppe von IHb oder IHe zusammenwirkt, um ein neues gemischtes Anhydrid zwischen 7ADCA und D-Phenylglycin zu ergeben. Deshalb wird zuletzt ein Polymer des 7ADCA und des D-PHenylglycin erhalten.in compound III the (A, / p -unsaturated carboxyl group, which is very reactive, interacts with the carboxyl group of IHb or IHe to give a new mixed anhydride between 7ADCA and D-phenylglycine Polymer of 7ADCA and D-PHenylglycine obtained.
Es wurde nunmehr gefunden, daß dieses Zusammenwirken durch eine vollständige Veresterung der Carboxyl-Gruppe in Hd mit einer Schutzgruppe vermieden werden kann. Diese Schutzgruppe muss leicht und wirtschaftlich eingeführt werden und zuletzt leicht und vollständig entfernt Airerden.It has now been found that this interaction by a complete esterification of the carboxyl group in Hd with a protecting group can be avoided. This protecting group must be easily and economically introduced and last easily and completely removes air-earth.
Weiterhin wurde gefunden, daß die Kondensation zwischen diesen Estern von 7ADCA (lld) und D-Phenylglycinchloridhydrochlorid dann mit ausgezeichneten Ausbeuten auftritt, wenn man in Gegenwart von gewissen aromatischen oder heterozyklischen Basen arbeitet, wie z.B. Dirnethylanilin, Diäthylanilin, Chiiiolin, Isochinolin oder Pyridin.It has also been found that the condensation between these esters of 7ADCA (III) and D-phenylglycine chloride hydrochloride occurs with excellent yields when working in the presence of certain aromatic or heterocyclic bases, such as dimethylaniline, diethylaniline, chiolin, isoquinoline or pyridine.
Beim Arbeiten entsprechend den angegebenen Bedingungen ist es möglich, Cephalexin (i) in ausgezeichneten Ausbeuten in industriellem Maßstab und mit hohem Reinheitsgrad zu erhalten (Cephalexin I enthält weniger als 1% D-Phenylglycin undBy working according to the specified conditions, it is possible to obtain cephalexin (i) in excellent yields on an industrial scale and with a high degree of purity (cephalexin I contains less than 1% D-phenylglycine and
09 820/1151 ' -10-09 820/1151 '-10-
235U27235U27
weniger als 1?ό 7ADCA lld).less than 1? ό 7ADCA lld).
Zur Erläuterung der Erfindung werden im folgenden einige Beispiele angegeben, die jedoch nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend angesehen werden können.To illustrate the invention, some examples are given below, which, however, are not considered to be the invention in may be viewed as limiting in any way.
300 g 7ADCA (lld) in 6 1 Methylenchlorid wurden bei 20°C mit 400 ml Triäthylamin und 200 ml Diäthylanilin behandelt.300 g of 7ADCA (lld) in 6 l of methylene chloride were at 20 ° C with Treated 400 ml of triethylamine and 200 ml of diethylaniline.
370 ml Dimethyldichlorsilan wurden in Stickstoffatmosphäre bei 20°C zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Rühren k5 Minuten lang refluxiert. 370 ml of dimethyldichlorosilane were added at 20 ° C. in a nitrogen atmosphere. The mixture was then refluxed with stirring for k5 minutes.
Die Suspension wurde dann auf -15 C gekühlt; während 20 Minuten bei -15°C wurden 289 S D-Phenylglycinchloridhydrochlorid zugegeben. The suspension was then cooled to -15 ° C; 289 S D-phenylglycine chloride hydrochloride were added over 20 minutes at -15 ° C.
Die Suspension wurde bei -10 C 30 Minuten lang gehalten und dann drei Stunden lang bei 20°C; nach Filtration wurde 1 1 Wasser bei 0°C zugefügt.The suspension was held at -10 ° C for 30 minutes and then at 20 ° C for three hours; after filtration was 1 1 Added water at 0 ° C.
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409820/1151409820/1151
Nach Rühren bei O C 10 Minuten lang \rarde Triäthylamin bei 0 C bis zu pH "4.0"zugefügt. Die Suspension wurde mit 5 1 Aceton verdünnt, das Roh-Cephalexin wurde gefiltert und mit 2,5 1 CH Cl -H O-Aceton 4:1:4 (Volumina) bei 0°C gewaschen. Das Produkt wurde bei +40 C getrocknet. Das so erhaltene Roh-Cephalexin wurde in 2 1 destilliertem Wasser unter Rühren (10 Minuten bei +6o C) suspendiert. Nach Abkühlen aufAfter stirring at 0 C for 10 minutes, triethylamine added at 0 C up to pH "4.0". The suspension was with Diluted 5 1 acetone, the crude cephalexin was filtered and washed with 2.5 1 CH Cl -HO-acetone 4: 1: 4 (volumes) at 0 ° C. The product was dried at +40 C. The crude Cephalexin obtained in this way was taken in 2 l of distilled water Stirring (10 minutes at + 6o C) suspended. After cooling down
ο abο off
0 C wurde das Produkt/gefiltert, mit destilliertem Wasser .0 C the product / was filtered with distilled water.
bei 0 C gewaschen und bei +40 C getrocknet.washed at 0 C and dried at +40 C.
Es wurden 450 g Cephalexinmonphydrat (I) erhalten:450 g of cephalexin monophydrate (I) were obtained:
- Feuchtigkeit (K. Fischer)- moisture (K. Fischer)
C 0.1 in WasserC 0.1 in water
= 4.5% = 4.5%
1* 210 lern1 * 210 learn
= + l40°= + 140 °
- Säuretitration (mit Natrium-- Acid titration (with sodium
methylat) . = 99% des PDA Standards alsmethylate). = 99% of the PDA standard as
wässerfreies Cephalexin'bezogen auf wasserfreies Produktanhydrous cephalexin based on anhydrous product
- Amintitration (mit Perchlor- = $8% des FDA Standards als säure) > wasserfreies Cephalexin be zogen auf wasserfreies Produkt - Amine titration (with perchlor- = $ 8% of the FDA standard as acid)> anhydrous cephalexin based on anhydrous product
409820/1 151409820/1 151
Iodometrische Bestimmung (entsprechend FDA, CFR l48 W Iodometric determination (according to FDA, CFR l48 W
Biologische Bestimmung (Sarcina lutea entsprechend FDA, CFR 148 W 6) = 101% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt Biological determination (Sarcina lutea according to FDA, CFR 148 W 6) = 101% of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
= 98?ί des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 98? Ί of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
= wie FDA Standard= like FDA standard
= nur ein Flecken bei Rf 0.8 wie der Standard, 7AOCA und D-Phenylglycin weniger als 1% = only one spot at Rf 0.8 like the standard, 7AOCA and D-phenyl glycine less than 1%
- - IR-SpektrumIR spectrum
- Dünnschicht Chromatographie (Silica gel)
(Eluierungsmittel:i-Propanol-Wasser-HCOOH
8o:2O:k (Volumina) );- thin layer chromatography (silica gel)
(Eluent: i-propanol-water-HCOOH 8o: 2O: k (volumes));
(Spray; Ninhydrin 1% in Äthanol und dann 10 Minuten 110 C)(Spray; ninhydrin 1% in ethanol and then 110 C for 10 minutes)
Die Reaktion nach Beispiel 1 wurde unter den gleichen Bedingungen mit 300 g 7ADCA (lld) wiederholt, wobei jedoch 376 ml Trimethylchlorsilan (anstelle von 370 mlDimethyldichlorsilan).verwendet wurden.The reaction of Example 1 was carried out under the same conditions repeated with 300 g of 7ADCA (lld), but using 376 ml of trimethylchlorosilane (instead of 370 ml of dimethyldichlorosilane) became.
409820/1151 -13- 409820/1151 -13-
-Mt--Mt-
Es wurden 400 g Cephalexinmonohydrat (I) mit den selben cbemisch-physikalisch-biologischen Eigenschaften wie das Produkt, das gemäß Beispiel 1 gewonnen wurde, erhalten.There were 400 g of cephalexin monohydrate (I) with the same cbemisch-physico-biological properties as the Product obtained according to Example 1 was obtained.
Die Reaktion nach Beispiel 1 würde unter den selben Bedingungen mit 300 g 7ADCA (lld) wiederholt, wobei jedoch 200 ml Chinolin (anstelle von 200 ml Diäthylanilin) verwendet wurden.The reaction according to Example 1 was repeated under the same conditions with 300 g of 7ADCA (III), but with 200 ml of quinoline (instead of 200 ml of diethylaniline) were used.
Es wurden 270 g Cephalexinmonohydrat (i) mit den selben chemisch-physikalisch-biologischen Eigenschaften wie bei dem Produkt, das gemäß Beispiel 1 gewonnen wurde, erhalten.There were 270 g of cephalexin monohydrate (i) with the same chemical-physical-biological Properties as in the case of the product obtained according to Example 1 were obtained.
30 g 7ADCA (lld) wurden in 6O5 ml CH Cl verrührt und bei + 15°C - +20°C mit 39,3 ml Triäthylamin und 19,4 ml Dimethyl anilin behandelt.30 g of 7ADCA (lld) were stirred in 6O5 ml of CH Cl and added to + 15 ° C - + 20 ° C with 39.3 ml triethylamine and 19.4 ml dimethyl aniline treated.
Bei +12 C — +15 C wurden in Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten 37 j 6 ml Trimethylchlorsilan zugegeben.At +12 C - +15 C were in a nitrogen atmosphere during 10 minutes 37 μl of 6 ml trimethylchlorosilane were added.
Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei 40°C in einer Stickstof f atmosphäre refluxiert.The mixture was stirred for 45 minutes at 40 ° C in a nitrogen f atmosphere refluxed.
409820/1151409820/1151
-Ut--Ut-
Die Suspension wurde auf -15 C abekühlt, und 28,9 S D-Phenylglycinchloridhydrochlorid und anschließend 60 ml CH Cl wurdenThe suspension was cooled to -15 C and 28.9 S D-phenylglycine chloride hydrochloride and then 60 ml CH Cl
Ct CtCt Ct
zugefügt.added.
Die Suspension wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei -10 C gerührt, dann 30 Minuten lang bei +10C und drei Stunden bei +20°C.The suspension was in a nitrogen atmosphere for 30 minutes stirred for a long time at -10 C, then for 30 minutes at + 10C and three hours at + 20 ° C.
Die Suspension wurde auf 3 S Celite gefiltert, anschließendes Waschen 3 χ 100 ml CH Cl .The suspension was then filtered through 3 S Celite Wash 3 χ 100 ml CH Cl.
Das durchsichtige Filtrat wurde bei 0 C mit 125 ml WasserThe transparent filtrate was at 0 C with 125 ml of water
bei 0 C behandelt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang beitreated at 0 C. The mixture was at for 10 minutes
0 C gerührt; Triäthylamin wurde bei +10°C bis zu pH 3.5 zugegeben. 0 C stirred; Triethylamine was added at + 10 ° C up to pH 3.5.
560 ml Aceton wurden zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang.bei 0 C gerührt. Das Produkt wurde gefiltert. Dreimaliges560 ml of acetone was added and the mixture was left for 1 hour long.stirred at 0 C. The product was filtered. Three times
in
Waschen/80 ml CH Cl -H O-Aceton k'.l'.k (Volumina) bei OC undin
Wash / 80 ml CH Cl -HO -acetone k'.l'.k (volumes) at OC and
Ct Ct CtCt Ct Ct
anschließendes Trocknen bei 4θ C.subsequent drying at 4θ C.
Das Produkt (75 g) wurde in 200 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 20 C gerührt.The product (75 g) was suspended in 200 ml of distilled water. The suspension was stirred at 20 ° C. for 30 minutes.
409820/1151 -15-409820/1151 -15-
2354A272354A27
Der pH-Wert .wurde mit NH,OH auf 3.5 korrigiert. Dann wurde auf 60 C 10 Minuten lang erhitzt.The pH was corrected to 3.5 with NH, OH. Then became heated to 60 C for 10 minutes.
Nach Abkühlen auf +5 C 30 Minuten lang wurde Cephalexinmonohydrat (i) gefiltert. Sechsmaliges Waschen 10 ml destilliertes Wasser bei +5 C.After cooling to +5 C for 30 minutes it became cephalexin monohydrate (i) filtered. Six times washing 10 ml of distilled Water at +5 C.
Das Produkt wurde unter Vakuum bei ho C getrocknet: 30 g reines Cephalexinmonohydrat (I) wurden erhalten;The product was dried under vacuum at ho C: 30 g of pure cephalexin monohydrate (I) were obtained;
- Feuchtigkeit (K. Fischer) Wasser- Moisture (K. Fischer) water
264-266 ntti264-266 ntti
'.20'.20
C 0.1 in WasserC 0.1 in water
- IR-Spektrum - IR spectrum
- Säuretitration (mit Natrium-Methyl at)- Acid titration (with sodium methylate)
Amintitration (mit HClO,) Amine titration (with HClO,)
= k.8% = k.8%
1% '1% '
= E1 212 wie vorliegend = E 1 212 as in the present case
= + 142 C wie vorliegend= + 142 C as in the present case
= wie FDA Standard= like FDA standard
= 101% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 101% of the FDA standard as anhydrous cephalexin on anhydrous product
= 97% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 97% of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
40*9820/140 * 9820/1
Iodometrische DeStimmung (entsprechend FDA, CFR 148 W 6) Iodometric de-tuning (according to FDA, CFR 148 W 6)
- Biologisehe Bestimmung (Sarcina lutea entsprechend FDA, CRF 148 W 6)- Biological determination (Sarcina lutea according to FDA, CRF 148 W 6)
- Dünnschicht Chromatographie- thin layer chromatography
99% dos FDA Standards als wasserfrfiies Cephalexin bo· zogen auf vrass erfrei es Produkt 99% of the FDA standards as anhydrous Cephalexin bo
s 97% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkts 97% of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
= wie Standard= like standard
7ADCA und D-Phenylglycin weniger als 1%. 7ADCA and D-phenylglycine less than 1%.
Die Reaktion gemäß Beispiel 4 wurde-unter gleichen'Bedingungen wiederholt, wobei 6O5 ml CHCl _ (anstelle von 6O5 ml CH Cl )The reaction according to Example 4 was carried out under the same conditions repeated, whereby 6O5 ml CHCl _ (instead of 6O5 ml CH Cl)
JJ Λ tiΛ ti
verwendet wurden. Es wurden 25 g Cophalexinmonohydrat (I) mit den gleichen cheraisch-physikalisch-biologisehen Eigenschaften wie das Produkt, das gemäß Beispiel 4 gewonnen %irurde, erhalten.were used. There were 25 g of cophalexin monohydrate (I) with the same thermal-physical-biological properties such as the product obtained according to Example 4% obtained.
15O g 7ADCA (lld) wurden in 3 1 CH Cl suspendiert und bei + 12°C unter Rühren mit I97 ml Träthylamin und 97 ml Dimethylanilin behandelt.150 g of 7ADCA (lld) were suspended in 3 l CH Cl and with + 12 ° C with stirring with 197 ml of triethylamine and 97 ml of dimethylaniline treated.
409820/1151409820/1151
-17--17-
Bei +12°C- +150C wurden während 10 Minuten I88 ml Trimethylchlorsilan zugegeben.At + 12 ° C + 15 0 C for 10 minutes, I88 ml of trimethylchlorosilane were added.
Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre ( + (ti C) 45 Minuten lang refluxiert und dann auf -I5 C abgekühlt.The mixture was in a nitrogen atmosphere (+ (ti C) Refluxed for 45 minutes and then cooled to -15C.
Während 20 Minuten wurden bei T-I5 C 166,5 g D-Phenylglycinchloridhydrochlorid zugegeben.166.5 g of D-phenylglycine chloride hydrochloride were obtained at T-15 C over the course of 20 minutes admitted.
Nach Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei -10 C1 dann 30 Minuten bei +10 C und drei Stunden bei + 20 C wurde die Suspension auf I50 g Celite gefiltert und dann dreimal in 530 ml CH2Cl gewaschen.After stirring in a nitrogen atmosphere for 30 minutes at -10 C 1 then 30 minutes at +10 C and three hours at + 20 C, the suspension was filtered onto 150 g of Celite and then washed three times in 530 ml of CH 2 Cl.
Das durchsichtige FiItrat wurde auf 0 C gekühlt und bei 0 C mit 625 ml destilliertem Wasser behandelt. Nach Rühren 10 Minuten lang bei 0 C wurde die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und mit 330 ml destilliertem Wasser gewaschen.The transparent filtrate was cooled to 0.degree. C. and at 0.degree treated with 625 ml of distilled water. After stirring for 10 minutes at 0 ° C., the methylene chloride phase was separated off and washed with 330 ml of distilled water.
Die kombinierten Wasserphasen (l640 ml) wurden mit Triethylamin auf pH 3·8 eingestellt (I66 ml Triäthylamin) und bei ■ 20 C während einer Stunde von Lösungsmittelspuren evaporiert,The combined water phases (1640 ml) were washed with triethylamine adjusted to pH 3 · 8 (166 ml triethylamine) and evaporated traces of solvent at ■ 20 ° C. for one hour,
409820/1151 "l8~409820/1151 " 18 ~
Die Suspension wurde auf +6o C erhitzt U3id 10 Minuten lang bei +6o°C gerührt.The suspension was heated to + 6o C for 10 minutes stirred at + 60 ° C.
Nach einer Kacht bei O C wurde das feste Produkt abgefiltert, mit destilliertem Wasser (450 ml) gewaschen und bei 45 C unter Vakuum getro ckiie t.After a night at O C, the solid product was filtered off, Washed with distilled water (450 ml) and at 45 C under Vacuum dry.
Es wurden 233 g einer neuen Form von Cephalexin erhalten; höchstwahrscheinlich handelt es sich hierbei um das bisher nicht beschriebene Cephalexindihydrat:233 g of a new form of cephalexin were obtained; most likely this is the previously unrecognized cephalexin dihydrate:
Wasser 249-254 nrn = E1/0 222Water 2 4 5 4 9 -2 nrn = E 1/0 222
Max Γ lcra Max Γ lcra
- Feuchtigkeit (K. Fischer) = 10.3%- Moisture (K. Fischer) = 10.3%
- pH 5% in Wasser = 5.2- pH 5% in water = 5.2
Π20 οΠ 20 ο
-[pij D C 0.1 in Wasser = II8 - [pij D C 0.1 in water = II8
Säuretitration (mit Natrium-= 90% des FDA Standards als methylat) wasserfreies Cephalexin bezogen Acid titration (with sodium = 90% of the FDA standard as methylate) based on anhydrous cephalexin
auf wasserfreies Produkton anhydrous product
Amintitration (mit = 105% des FDA Standards als , Perchlorsäure) wasserfreies Cephalexin bezogen Amine titration (with = 105% of the FDA standard as, perchloric acid) based on anhydrous cephalexin
auf wasserfreies Produkton anhydrous product
Iodometrische Bestimmung = 93 j 2% des FDA Standards als (entsprechend FDA, CFR wasserfreies Cephalexin bezogen 148 W 6) auf wasserfreies Produkt Iodometric determination = 93 ± 2% of the FDA standard as (according to FDA, CFR anhydrous cephalexin based on 148 W 6) on anhydrous product
409820/1151409820/1151
-19--19-
ι/ι /
- IR- Sp elctr um - IR Sp elctr to
- Dünnschj clit Chromatographie vgl. Fig. 1, nicht identisch dem FDA Standard (vgl. Fig. 2)- Thin film chromatography see Fig. 1, not identical to the FDA standard (see Fig. 2)
nur ein Flecken mit dem gleichen Rf wie FDA Cephalexinmonohydrat Standardjust a patch with the same Rf as FDA cephalexin monohydrate standard
Eine Probe wurde zwei Tage lang bei 50 C bis zum konstanten Gewicht getrocknet:A sample was kept at 50 C for two days until constant Weight dried:
- Feuchtigkeit (K. Fischer) = 10.36%- humidity (K. Fischer) = 10.36%
Wasserwater
2it9-254 mn lern2it9-254 mn learn
221221
-Ml0 -Ml 0
C 0.1 in Wasser = II7C 0.1 in water = II7
- Säuretitration (mit Natriummethylat)- acid titration (with sodium methylate)
- Amintitration (mit- Amine titration (with
Perchlorsäure)Perchloric acid)
91% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt91% of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
103% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin.bezogen auf wasserfreies Produkt 103% of the FDA standard as anhydrous cephalexin. based on anhydrous product
-20--20-
409820/115409820/115
-Αβ--Αβ-
- Iodometrische Bestimmung = 92% des FDA Standards al;· (entsprechend FDA, CFR lA8 ¥ 6) wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt- Iodometric determination = 92% of the FDA standard al; · (according to FDA, CFR lA8 ¥ 6) anhydrous cephalexin based on anhydrous product
a) 100 g dieses Cephalexindihydrates wurden in 400 ml destillierten Wassers suspendiert, die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 20 C und einem pH-Wert von 3·9 gerührt, dann auf 6o°c erhitzt und 10 Minuten lang bei 6θ C gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde das Produkt gefiltert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet.a) 100 g of this cephalexin dihydrate were suspended in 400 ml of distilled water, the suspension was stirred for 30 minutes at 20 ° C. and a pH of 3 × 9, then heated to 60 ° C. and stirred at 60 ° C. for 10 minutes. After cooling to 0 ° C, the product was filtered, washed with distilled water and dried at 50 ° C.
Es wurden 66.6 g Cephal exinmoiiohydr at (I) erhalten:66.6 g of Cephal exinmoiiohydr at (I) were obtained:
- Feuchtigkeit (K. Fischer)- moisture (K. Fischer)
~\ ~ \ Wasser n/n Water n / n
- A - A 262 mu262 mu
hax / hax /
-büoffice
2020th
- IR-Spektrum - IR spectrum
C 0.1 WasserC 0.1 water
1% E ' 227 beim wasserfreien 1% E '227 in the anhydrous
1 ClH1 ClH
Produktproduct
+157 C beim wasserfreien+157 C for anhydrous
Produktproduct
wie FDA Cephalexinmonohydrat Standard-FDA like FDA cephalexin monohydrate standard FDA
- Säuretitration- acid titration
(mit Natriummethylat)(with sodium methylate)
des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produktof the FDA standard as anhydrous Cephalexin based on anhydrous product
409820/1151409820/1151
-21--21-
-9A- ■-9A- ■
W 235A427W 235A427
- Amintitration = 10^% des FDA Standards als (mit Perchi.-rsäure) wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt- Amine titration = 10 ^% of the FDA standard as (with perchic acid) anhydrous cephalexin based on anhydrous product
- Iodometrische Bestimmung = 100.6% des FDA Standards als (entsprechend FDA, CFR 148 W 6) wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt- Iodometric determination = 100.6% of the FDA standard as (according to FDA, CFR 148 W 6) anhydrous cephalexin based on anhydrous product
- Biologische Bestimmung = 91·^5% des FDA Standards als (Sarcina lutea entsprechend wasserfreies Cephalexin be-- Biological determination = 91 ^ 5% of the FDA standard as (Sarcina lutea corresponding to anhydrous cephalexin
FDA, CFR 1Λ8 W 6) zogen auf wasserfreies ProduktFDA, CFR 1Λ8 W 6) moved to anhydrous product
- Dünnschicht Chromatographie = wie Standard- Thin-layer chromatography = like standard
b) 100 g dieses Ceplialexindihvdrats wurden in 700 ml destilliertem Wasser und l400 ml Acetonnitril bei +10 C suspendiert und dann mit Triäthylamin ( pH 9) gelöst. Die Lösung wurde auf Celite gefiltert und mit 85 ml einer 2:1 Acetonitril-b) 100 g of this Ceplialexindihvdrats were distilled in 700 ml Suspended water and 1400 ml of acetonitrile at +10 C and then dissolved with triethylamine (pH 9). The solution was filtered on Celite and mixed with 85 ml of a 2: 1 acetonitrile
ise ο Wasser-Mischung gewaschen; sodann wurde i$% HCl bei 10 C bis zu einem pH-Wert von 6.5 zugefügt. Das feste Produkt wurde abgefiltert, getrocknet und in ikO ml destilliertem Wasser bei +65 C 20 Minuten suspendiert. ise ο washed water mixture; then 1% HCl was added at 10 C up to a pH of 6.5. The solid product was filtered off, dried and suspended in 10 ml of distilled water at +65 ° C. for 20 minutes.
Das feste Produkt wurde abgefiltert, mit Wasser gewas,chen und unter Vakuum bei 50 C getrocknet. Es wurden 60 g Cephalexinmonohydrat (i) erhalten:The solid product was filtered off, washed with water and dried under vacuum at 50 ° C. It was 60 g Cephalexin monohydrate (i) received:
409 8 20/1151 -22-409 8 20/1151 -22-
- Feuchtigkeit ( K. Fischer)- moisture (K. Fischer)
262 mu262 mu
Via s serVia s ser
KaxKax
■CO■ CO
2020th
C O.1 WasserC O.1 water
- IR-Spektrum - IR spectrum
- Säuretitration (rait Natriummethylat)- Acid titration (using sodium methylate)
- Amintitration (mit Perchlorsäure)- amine titration (with perchloric acid)
Iodometrisehe Bestimmung (entsprechend FDA, CRR Iodometric determination (according to FDA, CRR
ϊ 6)ϊ 6)
- Biologische Bestimmung (Sarcina lutea, entsprechend FDA, CFR 148 ¥ 6)- Biological determination (Sarcina lutea, according to FDA, CFR 148 ¥ 6)
- Dünnschicht Chromatographie - thin layer chromatography
= E„/0 235 beim wasserfreien lern= E „ / 0 235 for anhydrous learning
Produkt
= +167 beim wasserfreienproduct
= +167 for anhydrous
Produktproduct
= wie FDA Cephalexiiimonohydrat Standard= like FDA cephalex monohydrate default
= 102.5% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 102.5% of the FDA standard as anhydrous cephalexin on anhydrous product
= 92.5% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 92.5% of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
= 95.3% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 95.3% of the FDA standard as anhydrous cephalexin on anhydrous product
= 99.2% des FDA Standards als wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt= 99.2% of the FDA standard as anhydrous cephalexin based on anhydrous product
= wie Standard= like standard
-23--23-
409820/1Ί51409820 / 1Ί51
235.442?235,442?
108 g 7ADCA ( lld) in 2000 ml CH Cl wurden mit 98 ml Triäthylamin und 70 ml Dimethylanilin behandelt und bei +20 C mit 148 ml Chlormethylpivalat. Die Mischung wurde refluxiert bis das 7ADCA (lld) vollständig verestert war (wie oben angegeben mit Dünnschicht-Chroinatographie bestimmt: Silicagel: i-Propanol-Wasser-HCOOH 80:20:4o (Volumina) ).108 g of 7ADCA (III) in 2000 ml of CH Cl were mixed with 98 ml of triethylamine and 70 ml of dimethylaniline and treated at +20 C with 148 ml of chloromethyl pivalate. The mixture was refluxed until the 7ADCA (III) was completely esterified (as indicated above determined by thin-layer chromatography: silica gel: i-propanol-water-HCOOH 80:20: 4o (volumes)).
Die Suspension wurde auf -15 C abgekühlt und während 20 Minuten wurden bei -I5 C 96 g D-Pheriylglycinchloridhydrochlorid zugegeben. The suspension was cooled to -15 ° C. and for 20 minutes 96 g of D-pheriylglycine chloride hydrochloride were added at -15 C.
Die Suspension wurde bei - 10 C dreißig Minuten lang gerührt, dann bei +10 C dreißig Minuten und bei +20 C drei Stunden.The suspension was stirred at -10 C for thirty minutes, then at +10 C for thirty minutes and at +20 C for three hours.
Nach Abkühlen- auf 0 C wurden 330 ml destilliertes Wasser zügegeben. After cooling to 0 ° C., 330 ml of distilled water were added.
Die Mischung wurde bei 0 C und einem pH-Wert von 1.0 — 1.5 gerührt bis zur vollständigen Hydrolyse der Pivaloyloxymethyl Gruppe (unter Verwendung der Dünnschicht-Chromatographie, wie oben angegeben). Dann wurde Triethylamin bis zu pH 3·5 beiThe mixture was at 0 C and a pH of 1.0-1.5 stirred until complete hydrolysis of the pivaloyloxymethyl group (using thin layer chromatography, such as mentioned above). Then triethylamine was added up to pH 3 x 5 at
ο
0 C zugegeben. Die Suspension wurde mit I.7 1 Aceton verdünnt. Das Roh-Cephalexin wurde gefiltert und mit 0.8 1 einer CH Cl H
O-Acetonmischung 4:1:4 (Volumina) bei 0 C gewaschen.ο
0 C added. The suspension was diluted with 1.7 l of acetone. The crude cephalexin was filtered and washed with 0.8 l of a CH Cl H O acetone mixture 4: 1: 4 (volumes) at 0 C.
409820/1151409820/1151
-24--24-
te 235U27te 235U27
Das Produkt wurde bei 4o C getrocknet und das so gewonnene Roh-Cephalexin in 700 ml destilliertem Wasser 10 Minuten lang bei +60 C suspendiert. Nach Kühlung auf 0 C wurde das Produkt abgefiltert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei +kO C getrocknet.The product was dried at 40.degree. C. and the crude cephalexin obtained in this way was suspended in 700 ml of distilled water at +60.degree. C. for 10 minutes. After cooling to 0 C, the product was filtered off, washed with distilled water and dried at + KO C.
Es wurden 50 g Cephalexxiimonohydrat (I) erhalten:50 g of cephalexxi monohydrate (I) were obtained:
- Feuchtigkeit (K. Fischer) = 6.2%- Moisture (K. Fischer) = 6.2%
- λ ,. 262 ntu = E . ° 220 beim wasserfreien «* Max / ^ lern- λ,. 262 ntu = E. 220 for anhydrous "* Max / ^ learning
Produktproduct
-[jdCJt) C 0.1 in Wasser = +142 beim wasserfreien - [jdCJt) C 0.1 in water = +142 in the anhydrous
Produktproduct
- Säuretitration =91% des FDA Standards als (mit Natriummethylat) wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt- Acid titration = 91% of the FDA standard as (with sodium methylate) anhydrous cephalexin based on anhydrous product
- Amintitration = 107% des FDA Standards als (mit Perchlorsäure) wasserfreies Cephalexin bezogen auf wasserfreies Produkt- Amine titration = 107% of the FDA standard as (with perchloric acid) anhydrous cephalexin based on anhydrous product
- Iodometrische Bestimmung =91% des FDA Standards als (entsprechend FDA, CFR 148 W 6) wasserfreies Cephalexin"be-- Iodometric determination = 91% of the FDA standard as (according to FDA, CFR 148 W 6) anhydrous cephalexin "
• zogen auf wasserfreies Produkt• moved to anhydrous product
409820/1151409820/1151
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