DE19846449A1 - Process for the preparation of orally active cephalosporin antibiotic cefixime - Google Patents

Process for the preparation of orally active cephalosporin antibiotic cefixime

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Anil Kumar Sharma
Arun Malhotra
Baldev Raj
Anuja Chauhan Sisodia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin-Antibiotikum Cefixim.The invention relates to a method for producing orally active cephalosporin antibiotic cefixime.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Das erste einer neuen Reihe von Cephalosporinen, die die mei­ sten der für eine Verbindung zur Verwendung in einer empiri­ schen Therapie erwünschten Eigenschaften aufweisen, war Cefotaxim, ein Methoxyimino-Cephalosporin mit einer 2-Imino­ thiazol-4-yl-Gruppe, dem bald eine Reihe von sehr ähnlichen Methoximen mit unterschiedlichen 3-Substituenten, wie Ceftizoxim, Cefmenoxim, Ceftriaxon und Ceftazidim, folgten. (Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 14.; Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 21; Clin Pharm. (1987), 6, 59.; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Special publication No. 52, The Royal Society of Chemistry, London, July 1984, S. 1). The first of a new series of cephalosporins that the mei most for a connection for use in an empiri therapy desired properties was Cefotaxim, a methoxyimino-cephalosporin with a 2-imino thiazol-4-yl group, to which soon a number of very similar Methoximes with different 3-substituents, such as Ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone and ceftazidime followed. (Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 14 .; Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 21; Clin Pharm. (1987), 6, 59 .; Recent advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Special publication No. 52, The Royal Society of Chemistry, London, July 1984, p. 1).  

Die meisten Aminothiazolyl-Cephalosporine werden nicht aus dem Verdauungstrakt (Gastrointestinaltrakt) absorbiert und sind nicht oral aktiv. Cefixim ist eine solche Ausnahme mit einer Carboxymethoxim-Gruppe mit kleinen lipophilen 3-Substituenten. Bei der Synthese von Cefixim wird die 3-Acetoxy-Gruppe von 7- ACA über ein 3-Phosphoniumsalz und nach der Wittig-Reaktion in ein Vinyl-Intermediat umgewandelt, das anschließend nach einem Standardverfahren, wie in J. Antibiotics (1985), 38, 1738, beschrieben, in Cefixim der Formel I umgewandelt wird. Dieses Standardverfahren weist die folgenden Schritte auf:
Most aminothiazolyl cephalosporins are not absorbed from the digestive tract (gastrointestinal tract) and are not orally active. Cefixime is one such exception with a carboxymethoxime group with small lipophilic 3 substituents. In the synthesis of cefixime, the 3-acetoxy group of 7-ACA is converted via a 3-phosphonium salt and after the Wittig reaction into a vinyl intermediate, which is then processed using a standard procedure as described in J. Antibiotics (1985), 38 , 1738, is converted to cefixime of formula I. This standard procedure has the following steps:

  • - Hydrolyse des Methylesters der Formel II mit einer an­ organischen Base in einer wäßrigen Lösung bei 40°C über 7 Stunden- Hydrolysis of the methyl ester of formula II with an organic base in an aqueous solution at 40 ° C above 7 Hours
  • - Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 6,0 mit 10% HCl und Durchführen einer Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 zur Reinigung;- Adjust the pH of the solution obtained to 6.0 with 10% HCl and perform column chromatography Diaion HP-20 for cleaning;
  • - Elution der Säule mit Wasser und Ansäuern der die gewün­ schte Verbindung (Cefixim) enthaltenden Fraktion mit 10% HCl auf pH 2,1;- Elution of the column with water and acidification of the desired Most compound (cefixime) containing fraction with 10% HCl to pH 2.1;
  • - Rühren der erhaltenen Lösung über 1 Stunde und Sammeln des Cefixim-Niederschlags durch Filtration.- Stir the solution obtained for 1 hour and collect of the cefixime precipitate by filtration.

Die Produktausbeute bei diesem Verfahren beträgt 41%. Dieses Verfahren weist die folgenden Nachteile auf:
The product yield in this process is 41%. This method has the following disadvantages:

  • - Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, d. h. bei 40°C, durchgeführt, und ist nach 7 Stunden abgeschlossen. Dies führt zur Bildung vieler unerwünschter Verunreinigungen, wodurch die Reinheit des Endprodukts in der Lösung herab­ gesetzt wird.- The reaction is carried out at elevated temperature, i.e. H. at 40 ° C, performed, and is completed after 7 hours. This leads to the formation of many undesirable impurities, which lowers the purity of the final product in the solution is set.
  • - Um die gewünschte Reinheit des Endprodukts zu erzielen, wird die Lösung einer Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 (Harz) unterworfen.- To achieve the desired purity of the end product,  is the solution of a column chromatography on diaion Subjected to HP-20 (resin).
  • - Das Reinigungsverfahren umfaßt die Verwendung von Säulen­ chromatographie mit Diaion HP-20, die teuer und in indu­ strieller Hinsicht unökonomisch ist.- The cleaning process involves the use of columns chromatography with Diaion HP-20, which is expensive and in indu is economically uneconomical.

Gemäß der US-Patentschrift 440,924 wird Cefixim erhalten, in­ dem ein tertiärer Butylester zusammen mit anderen geschützten Substituenten wie Benzhydral und Formamid mittels Trifluoressigsäure hydrolysiert wird. Das Verfahren umfaßt eine erhöhte Anzahl komplizierter Schritte.According to U.S. Patent 440,924, cefixime is obtained in which is a tertiary butyl ester protected together with others Substituents such as benzhydral and formamide Trifluoroacetic acid is hydrolyzed. The process includes an increased number of complicated steps.

Die erfindungsgemäßen Ziele sind:
The goals of the invention are:

  • - Die Reaktionszeit durch Erhöhen der Reaktionsgeschwindig­ keit zu verringern.- The reaction time by increasing the reaction speed decrease.
  • - Die Reaktionstemperatur herabzusetzen.- to lower the reaction temperature.
  • - Die Bildung unerwünschter Verunreinigungen auszuschalten und die Ausbeute zu erhöhen.- Eliminate the formation of unwanted contaminants and increase the yield.
  • - Die Verwendung kostspieliger, unökonomischer Reinigungs­ verfahren auszuschalten und dadurch die Produktionskosten zu senken.- The use of expensive, uneconomical cleaning switch off process and thereby the production costs to lower.
  • - Die Anzahl komplizierter Verfahrensschritte zu reduzie­ ren.- To reduce the number of complicated process steps ren.

Um die vorstehenden Ziele zu erreichen, stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin- Antibiotikum Cefixim der Formel I bereit, umfassend:
To achieve the above objectives, the invention provides a process for the preparation of orally active cephalosporin antibiotic cefixime of formula I, comprising:

  • - Umsetzung des Esters der Formel II in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung einer anorgan­ ischen Base in Anwesenheit eines Phasentransfer-Kataly­ sators (phase transfer catalyst) bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 30 bis 90 Minuten;- Implementation of the ester of formula II in an organic Solvent with an aqueous solution of an inorganic base in the presence of a phase transfer catalyst sators (phase transfer catalyst) at room temperature a period of 30 to 90 minutes;
  • - Absetzenlassen des erhaltenen Gemisches, bis sich die wäßrige und die organische Schicht getrennt haben;- Allow the mixture obtained to settle until the have separated aqueous and organic layers;
  • - Isolieren von Cefixim mit der gewünschten Reinheit aus der wäßrigen Schicht durch Ansäuern derselben.- Isolate cefixime with the desired purity the aqueous layer by acidifying the same.

Der Ester der Formel II ist vorzugsweise ein Methylester, und das organische Lösungsmittel ist ein halogenierter aliphati­ scher Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid. Die in dem Verfahren verwendete schwache anorganische Base ist ein Alkalicarbonat, vorzugsweise K2CO3. Die Raumtemperatur während der Reaktion liegt vorzugsweise zwischen 10 und 25°C, und die Ansäuerung der wäßrigen Schicht wird mit 10% HCl auf einen pH- Wert von 2,1 durchgeführt. Der Phasentransfer-Katalysator ver­ bessert die Reaktionsbedingungen sowie die Qualität des End­ produkts ohne den Einsatz von Reinigungsverfahren. Der in dem Verfahren verwendete Phasentransfer-Katalysator stellt ein oder mehrere quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen Formel R4N⁺X⁻ dar, worin
R = n-Butyl (CH3(CH2)3-),
= n-Pentyl (CH3(CH2)4-),
= n-Hexyl (CH3(CH2)5-),
und X = Cl⁻, Br⁻, I⁻ oder OH⁻. The ester of formula II is preferably a methyl ester and the organic solvent is a halogenated aliphatic hydrocarbon, preferably methylene chloride. The weak inorganic base used in the process is an alkali carbonate, preferably K 2 CO 3 . The room temperature during the reaction is preferably between 10 and 25 ° C, and the acidification of the aqueous layer is carried out with 10% HCl to a pH of 2.1. The phase transfer catalyst improves the reaction conditions and the quality of the end product without the use of cleaning processes. The phase transfer catalyst used in the process represents one or more quaternary ammonium salts of the general formula R 4 N⁺X⁻, wherein
R = n-butyl (CH 3 (CH 2 ) 3 -),
= n-pentyl (CH 3 (CH 2 ) 4 -),
= n-hexyl (CH 3 (CH 2 ) 5 -),
and X = Cl⁻, Br⁻, I⁻ or OH⁻.

Das quaternäre Ammoniumsalz ist ein Tetraalkylammoniumhaloge­ nid oder -hydroxid. Das Kation enthält lange Alkylgruppen, die eine Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln verleihen. Das Anion ist eine Halogenid- oder eine Hydroxidgruppe, die wasserlöslich ist. Ein solches Kation transportiert das Anion (Hydroxidion) als Gegenion aus der wäßrigen Phase in die organische Phase. Dies erleichtert die Reaktion, die andern­ falls nur an der Interphase auftreten würde, erheblich.The quaternary ammonium salt is a tetraalkylammonium halogen nid or hydroxide. The cation contains long alkyl groups that impart solubility in organic solvents. The Anion is a halide or a hydroxide group that is water soluble. Such a cation transports the anion (Hydroxide ion) as a counter ion from the aqueous phase into the organic phase. This eases the reaction, the others if it only occurred at the interphase, considerable.

Die Erfindung wird nun unter Bezug auf die nachfolgenden Bei­ spiele beschrieben:The invention will now be described with reference to the following games described:

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

In Wasser gelöstes K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus einem Ester der Formel II (500 mg, 1,07 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (3,2 mg, 0,01 mmol) in CH2Cl2 bei 20°C zugegeben. Die Reaktion war nach 40 Minuten beendet (HPLC-Überwachung). Der pH-Wert der wäßrigen Schicht nach der Trennung wurde mit 10% HCl auf 2,1 eingestellt, wo­ durch 286 mg Cefixim der Formel I erhalten wurden. Es wurden Versuche mit dieser Verbindung der Formel I nach Standard­ verfahren durchgeführt, wobei die nachstehenden Ergebnisse erhalten wurden:
Reinheit (HPLC) = 98,5%, [α] 25|D = -78,76°;
IR (Kbr): 1771, 1669 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,55-3,88 (2H, g, J = 17,66 Hz); 4,6 (2H, s); 5,21 (1H, d, J = 4,79 Hz); 5,32 (1H, d, J = 11,39 Hz); 5,6 (1H, d, J = 17,47 Hz); 5,81 (1H, dd, J = 4,78 Hz, 8,18 Hz); 6,81 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J = 11,27 Hz, 17,52 Hz); 7,29 (2H, bs, D2O austauschbar); 9,61 (1H, d, J = 8,2 Hz, D2O austauschbar).K 2 CO 3 (166 mg, 1.2 mmol) dissolved in water became a stirred solution of an ester of the formula II (500 mg, 1.07 mmol) and tetrabutylammonium bromide (3.2 mg, 0.01 mmol) in CH 2 Cl 2 added at 20 ° C. The reaction was complete after 40 minutes (HPLC monitoring). The pH of the aqueous layer after the separation was adjusted to 2.1 with 10% HCl, where 286 mg of cefixime of the formula I were obtained. Experiments were carried out on this compound of formula I according to the standard procedure, the following results being obtained:
Purity (HPLC) = 98.5%, [α] 25 | D = -78.76 °;
IR (Kbr): 1771, 1669 cm -1 ;
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.55-3.88 (2H, g, J = 17.66 Hz); 4.6 (2H, s); 5.21 (1H, d, J = 4.79 Hz); 5.32 (1H, d, J = 11.39 Hz); 5.6 (1H, d, J = 17.47 Hz); 5.81 (1H, dd, J = 4.78 Hz, 8.18 Hz); 6.81 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J = 11.27 Hz, 17.52 Hz); 7.29 (2H, bs, D 2 O interchangeable); 9.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, D 2 O interchangeable).

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

In Wasser gelöstes K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus einem Ester der Formel II (500 mg, 1,07 mmol) und Tetrahexylammoniumchlorid (3,9 mg, 0,01 mmol) in CH2Cl2 bei 20°C zugegeben. Die Reaktion war nach 75 Minuten beendet (HPLC-Überwachung). Der pH-Wert der wäßrigen Schicht nach der Trennung wurde mit 10% HCl auf 2,1 eingestellt, wo­ durch 297 mg Cefixim der Formel I erhalten wurden. Es wurden Versuche mit dieser Verbindung der Formel I nach Standard­ verfahren durchgeführt, wobei die nachstehenden Ergebnisse erhalten wurden:
Reinheit (HPLC) = 98,7%, [α] 25|D = -79,52°;
IR (Kbr): 1769, 1670 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,54-3,88 (2H, g, J = 17,5 Hz); 4,59 (2H, s); 5,21 (1H, d, J = 4,76 Hz); 5,32 (1H, d, J = 17,36 Hz); 5,6 (1H, d, J = 17,48 Hz); 7,30 (2H, bs, D2O austauschbar); 9,60 (1H, d, J = 8,15 Hz, D2O austauschbar).K 2 CO 3 (166 mg, 1.2 mmol) dissolved in water became a stirred solution of an ester of the formula II (500 mg, 1.07 mmol) and tetrahexylammonium chloride (3.9 mg, 0.01 mmol) in CH 2 Cl 2 added at 20 ° C. The reaction was complete after 75 minutes (HPLC monitoring). The pH of the aqueous layer after the separation was adjusted to 2.1 with 10% HCl, where 297 mg of cefixime of the formula I were obtained. Experiments were carried out on this compound of formula I according to the standard procedure, the following results being obtained:
Purity (HPLC) = 98.7%, [α] 25 | D = -79.52 °;
IR (Kbr): 1769, 1670 cm -1 ;
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.54-3.88 (2H, g, J = 17.5 Hz); 4.59 (2H, s); 5.21 (1H, d, J = 4.76 Hz); 5.32 (1H, d, J = 17.36 Hz); 5.6 (1H, d, J = 17.48 Hz); 7.30 (2H, bs, D 2 O interchangeable); 9.60 (1H, d, J = 8.15 Hz, D 2 O interchangeable).

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin- Antibiotikum Cefixim der Formel I, umfassend [die folgenden Schritte]:
  • - Umsetzung eines Esters der Formel II in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung einer anorgan­ ischen Base in Anwesenheit eines Phasentransfer-Kataly­ sators bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 30 bis 90 Minuten;
  • - Absetzenlassen des erhaltenen Gemisches, bis sich die wäßrige und die organische Schicht getrennt haben;
  • - Isolieren von Cefixim mit der erforderlichen Reinheit aus der wäßrigen Schicht durch Ansäuern derselben.
1. A process for the preparation of an orally active cephalosporin antibiotic cefixime of the formula I, comprising
  • - Reaction of an ester of formula II in an organic solvent with an aqueous solution of an inorganic base in the presence of a phase transfer catalyst at room temperature over a period of 30 to 90 minutes;
  • Allowing the resulting mixture to settle until the aqueous and organic layers have separated;
  • Isolate cefixime with the required purity from the aqueous layer by acidifying it.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Ester der Formel II einen Methylester darstellt.2. The method according to claim 1, wherein the ester of formula II represents a methyl ester. 3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die schwache anorganische Base ein Alkalicarbonat, vorzugsweise K2CO3, darstellt.3. The method of claim 1, wherein the weak inorganic base is an alkali carbonate, preferably K 2 CO 3 . 4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische Lösungsmit­ tel einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff dar­ stellt.4. The method of claim 1, wherein the organic solvent tel is a halogenated aliphatic hydrocarbon poses. 5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der halogenierte alipha­ tische Kohlenwasserstoff Methylenchlorid darstellt.5. The method of claim 4, wherein the halogenated alipha represents hydrocarbon methylene chloride. 6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Raumtemperatur während der Reaktion 10 bis 25°C beträgt.6. The method of claim 1, wherein the room temperature during the reaction is 10 to 25 ° C. 7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Ansäuern der wäßrigen Schicht mit 10% HCl auf einen pH-Wert von 2,1 durchgeführt wird.7. The method of claim 1, wherein acidifying the aqueous  Layer performed with 10% HCl to a pH of 2.1 becomes. 8. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Phasentransfer-Kataly­ sator quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen Formel R4N⁺X⁻, worin
R = n-Butyl (CH3(CH2)3-),
= n-Pentyl (CH3(CH2)4-),
= n-Hexyl (CH3(CH2)5-),
und X = Cl⁻, Br⁻, I⁻ oder OH⁻
darstellt.8. The method according to claim 1, wherein the phase transfer catalyst quaternary ammonium salts of the general formula R 4 N⁺X⁻, wherein
R = n-butyl (CH 3 (CH 2 ) 3 -),
= n-pentyl (CH 3 (CH 2 ) 4 -),
= n-hexyl (CH 3 (CH 2 ) 5 -),
and X = Cl⁻, Br⁻, I⁻ or OH⁻
represents. 9. Verfahren nach Anspruch 8, worin der Phasentransfer-Kataly­ sator Tetrabutylammoniumbromid oder Tetrahexylammoniumchlorid darstellt.9. The method of claim 8, wherein the phase transfer catalyst tetrabutylammonium bromide or tetrahexylammonium chloride represents.
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