DE2345377A1

DE2345377A1 - PHARMACEUTICAL PREPARATION I

Info

Publication number: DE2345377A1
Application number: DE19732345377
Authority: DE
Inventors: Turan M Dr Itil
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Herrmann Werner Martin Prof Dr 1000 Berlin D
Priority date: 1973-09-06
Filing date: 1973-09-06
Publication date: 1975-03-20
Also published as: US3895110A; GB1474749A

Description

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5^77 Palentabteilung5 ^ 77 Palent Department

Berlin, den 6. September 1973Berlin, September 6, 1973

Pharmaceutical preparation I.

Die Erfindung betrifft Arzneimittel auf der Basis von Cyproteron und dessen 17-Estern, die eine neuropsychotrope Wirkung von der Art der Minor-tranquilizer und insbesondere eine anxiolytische, antidepressive (thymoleptische) und beruhigende Wirkung haben.The invention relates to medicaments based on cyproterone and its 17-esters, which are neuropsychotropic Effect of the type of minor tranquilizer and in particular an anxiolytic, antidepressant (thymoleptic) and sedative Have an effect.

Cyproteron (6-Chlor-l,2<x-methylen-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion) und seine Ester sind beispielsweise aus DT PS 1 158 bekannt.Cyproterone (6-chloro-1,2 <x-methylene-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione) and its esters are, for example, from DT PS 1,158 known.

Es ist bekannt, daß einige Steroide dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und hypnotisch und anaesthetisch wirken.It is known that some steroids have a depressant effect on the central nervous system and are hypnotic and anesthetic works.

Diese Steroide haben jedoch wegen ihrer bekannten Nebenwirkungen für die erfindungsgemäße Anwendung keine Bedeutung, da sie z.B. zu einer unerwünschten Depression des Zentralnervensystems führen.However, because of their known side effects, these steroids are of no importance for the use according to the invention, since they e.g. lead to an undesirable depression of the central nervous system.

Als Arzneimittel mit anxiolytischer und beruhigender Wirkung haben sich die Minor-tranquilizer vom Strukturtyp der Benzodiazepine durchgesetzt. Diese Wirkstoffe haben jedoch den Nachteil,Minor tranquilizers of the benzodiazepine structure have proven themselves as drugs with anxiolytic and calming effects enforced. However, these active ingredients have the disadvantage

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daß durch ihre Anwendung eine psychische Abhängigkeit auftreten kann (VIHO Bull. 43 Suppl., 1970 49). Weiterhin können z.B. die muskelrelaxierenden Eigenschaften dieser Substanzen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen (AMA Drug Evaluations, American Medical Assoc. Chicago, 1st ed. 1971» P- N47 ff.). Auch haben die bekannten anxiolytischen (Minor-tranquilizer) und antidepressiven (thymoleptischen) Substanzen sedierende Eigenschaften, die gerade für den arbeitenden Menschen unerwünscht sind.that their use can lead to psychological dependence (VIHO Bull. 43 Suppl., 1970 49). Furthermore, for example, the muscle-relaxing properties of these substances can lead to undesirable side effects (AMA Drug Evaluations, American Medical Assoc. Chicago, 1st ed. 1971 »P-N47 ff.). The well-known anxiolytic (minor tranquilizer) and antidepressant (thymoleptic) substances also have sedating properties, which are undesirable for working people.

Es wurde nun gefunden, daß Cyproteron und seine Ester ein gegenüber den bekannten Minor-tranquilizern breiteres Wirkungsspektrum aufweisen mit dem zusätzlichen Vorteil, daß sie die aufgezeigten Nebenwirkungen nicht besitzen, hingegen zusätzlich antidepressiv wirken. Dieses Ergebnis ist somit zum ersten Mal bei einer Substanz mit Steroidstruktur erhalten worden.It has now been found that cyproterone and its esters are an opposite the known minor tranquilizers have a broader spectrum of activity with the additional advantage that they have the do not have the side effects shown, but have an additional antidepressant effect. This result is therefore the first time in a substance having a steroid structure.

Cyproteronacetat wurde im placebo-kontrollierten Doppelblindversuch durch quantitative Pharmaco-Elektroencephalographie (CEEG) und durch die Methode der evozierten Potentiale (T.M.Itil et. al., Nervenarzt 44 (1973) 65) am Menschen untersucht. DieCyproterone acetate was used in a placebo-controlled double-blind experiment by quantitative pharmaco-electroencephalography (CEEG) and by the evoked potentials method (T.M.Itil et. al., Nervenarzt 44 (1973) 65) examined on humans. the

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Wirkungen und Nebenwirkungen wurden darüberhinaus durch verschiedene Rating Scales, z.B. für neurologische und psychosomatische Symptomatik, durch Self-Rating Scales für Sedierung, Angst und Depression, sowie durch ärztliche Interviews erfaßt.Effects and side effects were also caused by various Rating scales, e.g. for neurological and psychosomatic symptoms, through self-rating scales for sedation, Anxiety and depression, as well as recorded through medical interviews.

Bei der praktischen Anwendung von Cyproteron und dessen Estern tritt die erfindungsgemäße Wirkung bereits innerhalb kurzer Zeit nach Applikation ein. Dies ist überraschend, da von endokrinwirksamen Steroiden allgemein bekannt ist, daß die Wirkung erst nach längerer Behandlungsdauer eintritt. Im Fall von Cyproteronacetat in seinen bisherigen Anwendungen ist bekannt, daß die Wirkung erst nach Wochen der Behandlung einsetzt.In the practical application of cyproterone and its esters, the effect according to the invention occurs within a short time Time after application. This is surprising since endocrine disrupting steroids are generally known to be effective only occurs after a long period of treatment. In the case of cyproterone acetate in its previous applications, it is known that the effect only sets in after weeks of treatment.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von Cyproteron und dessen Estern im vorliegenden Anwendungsgebiet liegt insbesondere darin, daß auch bei langandauernder Anwendung keine Abhangigkeitsbildung und Toleranzbildung entstehen, wie sie z.B. bei den Berizodiazepinen möglich sind. Hinzu kommt, daß auch bei hoher Dosierung nicht die Gefahr einer Beeinträchtigung des Leistungs- und Reaktionsvermögens, oder Änderungen einer Bewußtseinslage im Sinne einer Schläfrigkeit, z.B. im Straßenverkehr oder am Arbeitsplatz, besteht.The advantage of the medicaments according to the invention based on cyproterone and its esters in the present field of application lies in the fact that even with long-term use there is no dependency and tolerance formation, such as they are possible e.g. with the berizodiazepines. In addition, there is no risk of impairment even at high doses the ability to perform and react, or changes in a state of consciousness in the sense of drowsiness, e.g. in traffic or at work.

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Des weiteren ist es auch von Vorteil, daß Cyproteron und dessen Ester selbst bei oralen Einzeldosen in der Größenordnung von 2 g keine neurologischen, vegetativen oder sonstigen Nebenwirkungen, oder irgendeine Bewußtseinsstörung, hervorrufen. Auch Überdosierung führt nicht zu schweren Muskelrelaxationen und Bewußtseinsstörungen.Furthermore, it is also advantageous that cyproterone and its Ester even with oral single doses in the order of 2 g no neurological, vegetative or other side effects, or any disturbance of consciousness. Even overdosing does not lead to severe muscle relaxation and disorders of consciousness.

Bei der Weiterentwicklung der Psychopharmaka auf Basis der Benzodiazepine wurde nach einer Dissoziation zwischen den sedativen und anxiolytischen Eigenschaften gesucht.In the further development of psychotropic drugs based on benzodiazepines, after a dissociation between the sedative and anxiolytic properties sought.

Mit Cyproteron und dessen Estern wurde erstmalig eine Substanzklasse gefunden, die das typische Profil eines Anxiolytikums aufweist, jedoch keine signifikant sedierenden Eigenschaften hat.With cyproterone and its esters, a substance class was created for the first time found that has the typical profile of an anxiolytic, but has no significant sedative properties.

Es ist somit ein Vorteil des Cyproterons und dessen Estern, daß der Nachteil der mangelnden Dissoziation zwischen sedativen und anxiolytischen Eigenschaften bei den bekannten Psychopharmaka auf Basis von Benzodiazepinen überwunden wird.It is thus an advantage of cyproterone and its esters that the disadvantage of the lack of dissociation between sedative and anxiolytic properties in the known psychotropic drugs based on benzodiazepines is overcome.

Des weiteren betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung von psychischen Störungen im effektiven und Verhaltensbereich, insbesondere von Angst- und Spannungszuständen mit und ohneFurthermore, the invention relates to a method for the treatment of mental disorders in the effective and behavioral area, especially anxiety and tension with and without

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und
Depressionen, von Unruhe/"Von Störungen, die aus Streßsituationen oder Reizüberflutungen resultieren, sowie von pathologischer Aggressivität mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln.and
Depression, restlessness / "Disorders resulting from stressful situations or overstimulation, as well as pathological aggressiveness with the medicaments according to the invention.

In der medizinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von Cyproteron und" dessen Estern subcutan, intramuskulär oder per os appliziert werden, wobei die Wirkung sowohl bei Injektion als auch bei oraler Applikation gleichzusetzen ist. Die tägliche Dosis beträgt 0,05 - 2000 mg, vorzugsweise 0,1 mg - 100 mg, wobei es vorteilhaft ist, unterhalb des Schwellenwertes der endokrinen Wirksamkeit zu bleiben. Sie kann einmalig oder durch mehrmalige Gabe verabfolgt werden.The medicaments according to the invention can be used in medical practice based on cyproterone and its esters are administered subcutaneously, intramuscularly or per os, with the effect is to be equated with both injection and oral administration. The daily dose is 0.05-2000 mg, preferably 0.1 mg - 100 mg, whereby it is advantageous to stay below the threshold value for endocrine activity. she can be administered once or by multiple administration.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem Cyproteron und dessen Ester, insbesondere solche Ester mit 1-8 Kohlenstoffatomen, mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt werden, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw.The pharmaceuticals according to the invention are formulated in a manner known per se, in the cyproterone and its esters, in particular those esters with 1-8 carbon atoms, with the In galenic pharmacy common carrier substances, diluents, flavor corrections, etc. processed and converted into the desired application form, such as tablets, dragees, capsules, solutions, etc.

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Für Injektionen kommen insbesondere ölige Lösungen, wie z.B. Lösungen in Sesam-, Rizinus- und Baumwollsamenöl infrage. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit noch Verdünnungsmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Zur Erreichung einer protrahierten Wirkung können Cyproteron und dessen Ester auch in mikroverkapselter Form eingesetzt werden. Für die orale Applikation sind insbesondere Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Suspensionen und Lösungen geeignet. Die Wirkstoffmenge in den so formulierten Arzneimitteln beträgt 0,05 - 500 mg, vorzugsweise 0,1-50 mg.Oily solutions, such as solutions in sesame, castor and cottonseed oil, are particularly suitable for injections. If desired, to increase the solubility can still Diluents or solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol can be added. To achieve a protracted effect, cyproterone and its esters can also be used in microencapsulated form. For the oral Capsules, tablets, coated tablets, pills, suspensions and solutions are particularly suitable for application. The amount of active ingredient in the pharmaceuticals formulated in this way is 0.05-500 mg, preferably 0.1-50 mg.

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Nachfolgend wird die Formulierung einiger Arzneimittelspezialitäten anhand verschiedener Ausführungsbeispiele näher erläutert.The following is the formulation of some drug specialties explained in more detail using various exemplary embodiments.

example 1

50,0 mg ö-Chlor-^-acetoxy-loc^a-methylen-^ö-pregnadien-3,20-dion (Cyproteronacetat) werden mit 110,5 mg Milchzucker, 59»5 mg Maisstärke, 2,0 mg Aerosil, 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon und 0,5 mg Magnesiumstearat homogen gemischt und ohne vorherige Granulierung zu runden, biplanen Tabletten mit einer Bruchkerbe und einem Endgewicht von 225 mg gepreßt.50.0 mg ö-chloro - ^ - acetoxy-loc ^ a-methylen- ^ ö-pregnadiene-3,20-dione (Cyproterone acetate) are mixed with 110.5 mg lactose, 59 »5 mg corn starch, 2.0 mg Aerosil, 2.5 mg polyvinylpyrrolidone and 0.5 mg magnesium stearate mixed homogeneously and without prior Granulation into round, biplane tablets with a score line and a final weight of 225 mg.

Example 2

Zur Herstellung einer Injektionslösung werden 100,0 mg Cyproteronacetat in 618,6 mg Benzylbenzoat (USP. XYII) und 353,4- mg Rizinusöl (DAB. 7, USP XVII) gelöst, die Lösung steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 3 ml-Ampullen abgefüllt.To prepare an injection solution, 100.0 mg of cyproterone acetate are dissolved in 618.6 mg of benzyl benzoate (USP. XYII) and 353.4 mg of castor oil (DAB. 7, USP XVII), the solution is sterile filtered and poured into 3 ml of oil under aseptic conditions. Filled ampoules.

Example 3

Je 0,1 mg Cyproteronacetat (mikronisiert, Teilchengröße 2-8 /um) werden mit 150 mg Milchzucker (DAB. 7, USP. XVII) homogen gemischt und in Hartgelatine-Steckkapseln (5 x 15 mm) abgefüllt. 0.1 mg cyproterone acetate each (micronized, particle size 2-8 μm) are mixed homogeneously with 150 mg lactose (DAB. 7, USP. XVII) and filled into hard gelatine capsules (5 × 15 mm).

Beispiel 4Example 4

Analog Beispiel 1 werden 10 mg Cyproteron mit 110,5 mg Milchzucker, 59,5 mg Maisstärke, 2,0 mg Aerosil, 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon und 0,5 mg Magnesiumstearat zu Tabletten mit einem Endgewicht von 185 ¹¹¹B gepreßt. Analogously to Example 1, 10 mg of cyproterone with 110.5 mg of lactose, 59.5 mg of corn starch, 2.0 mg of Aerosil, 2.5 mg of polyvinylpyrrolidone and 0.5 mg of magnesium stearate are compressed into tablets with a final weight of 185 ¹¹¹ B.

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Claims

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Claims

!. Drugs with neuropsychotropic effects based on Cyproterone and its esters.

2. Process for the preparation of drugs with neuropsychotropic Effect, characterized in that cyproterone and its esters in a manner known per se with carrier substances, Processed diluents and / or flavor corrections and in the ultimately desired application form convicted.

3. The method according to claim 2, characterized in that cyproterone and its esters in an amount of 0.05 - 500 mg, preferably 0.1-50 mg incorporated per application unit will'.

o. and behavior area, preferably of states of fear and anxiety with and without depression, with anti-jets Basis of cyproterone and its esters.

5. Method according to Claim 1, characterized in that the daily dose applied is in the range of 0.05-2000 mg, preferably 1-100 mg _y .

subsequently changed

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Vorstand: Hans-JOrgen Hamann - Karl Otto Miltelslenscheid Telex: 181 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie BerlinBoard of Directors: Hans-JOrgen Hamann - Karl Otto Miltelslenscheid Telex: 181 777a schb d · Telegrams: Scheringchemie Berlin

Or. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst WitzelOr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel

Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Postecheck-Konto: Berlin-West 11 75Deputy: Dr. Christian Bruhn Dr. Heinz Hannse Postecheck account: Berlin-West 11 75

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzkoppenChairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen

Sitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenCompany headquarters: Berlin and Bergkamen

Handelsregister: AG Charlottenburg Θ3 HRB 283 u. AG Kamen 6 HRB 71Commercial register: AG Charlottenburg Θ3 HRB 283 and AG Kamen 6 HRB 71