DE4343034C1 - Use of pentoxifylline for the treatment of multiple sclerosis - Google Patents
Use of pentoxifylline for the treatment of multiple sclerosisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pentoxifyllin zur Behandlung der schubförmig verlaufenden oder chronisch progredienten Form von Multipler Sklerose.The invention relates to the use of pentoxifylline for the treatment of relapsing or chronically progressive form of multiples Sclerosis.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankun gen in unseren Breiten. Sie beginnt meist im frühen Erwachsenenalter und kann chronisch progredient oder schubhaft verlaufen. Ihr exakter Entste hungsmechanismus ist noch nicht bekannt. Es scheinen jedoch sowohl geneti sche Dispositionen als auch Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen.Multiple sclerosis (MS) is one of the most common neurological diseases in our latitudes. It usually begins in early adulthood and can be chronically progressive or relapsing. Your exact origin mechanism is not yet known. However, it seems both genetic dispositions as well as environmental factors play a role.
Zum bekannten Krankheitsbild der MS gehören die disseminierten Entmarkungs herde im Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten. Diese Demyelinisierung breitet sich schubweise unsystematisch im ZNS aus und führt zu den sogenann ten Schüben der nervösbedingten Ausfälle, die die Symptomatik der Krankheit kennzeichnen.Disseminated demarkers belong to the known clinical picture of MS foci in the patient's central nervous system (CNS). This demyelination spreads systematically in batches in the CNS and leads to the so-called ten flare-ups of nerve-related failures, which are the symptoms of the disease mark.
In vielen Fällen kommt es darüber hinaus zu einem abgrenzbaren, neuen Krank heitsstadium der stetigen Progression. Es wird vermutet, daß in diesem Spät stadium auch andere Pathomechanismen als die fortschreitende Demyelinisie rung eine Rolle spielen.In many cases there is also a definable, new patient stage of steady progression. It is believed that this late other pathomechanisms than progressive demyelinisia play a role.
Bisher kann die Erkrankung nur symptomisch bei Auftreten der Schübe mit neu en neurologischen Symptomen durch die Gabe von Cortikosteroiden (1g/Tag i.v. über 3 Tage) behandelt werden, was zu einer Verkürzung der Schubdauer führt. Aufgrund der bekannten, zahlreichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen der Cortikoide kann jedoch eine präventive kontinuierliche Therapie mit diesen nicht durchgeführt werden. Außerdem ist die Behandlung von Patienten, die zusätzlich an anderen, durch Cortikosteroide zu beeinflussenden Erkrankun gen, z. B. Diabetes mellitus Typ I, leiden, äußerst schwierig und riskant. So far, the disease can only be symptomatic when the relapses occur en neurological symptoms from the administration of corticosteroids (1 g / day i.v. over 3 days), which leads to a reduction in the duration of the relapse. Because of the known, numerous and serious side effects of However, corticosteroids can be a preventive continuous therapy with these not be carried out. It is also the treatment of patients who in addition to other diseases that can be influenced by corticosteroids gene, e.g. B. Type I diabetes mellitus, extremely difficult and risky.
Um diese Nachteile zu umgehen, wurden verschiedene Medikamentengruppen auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.To circumvent these disadvantages, different drug groups have been developed examined their effectiveness.
Studien zur Dauertherapie von MS mit Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A zeigten nachweislich keine Effekte auf den Verlauf der Krank heit. Dagegen konnte die subkutane Applikation von Interferon-beta erstmals eine deutliche Schubreduktion aufweisen. Diese Applikation von Interferon beta ist jedoch für den Patienten schwer zu handhaben, mit zahlreichen Ne benwirkungen verbunden und sehr kostenintensiv. Außerdem wirkt Interferon beta nur bei jenen Patienten, bei denen sich die MS-Symptome anfangs nur zö gernd einstellen.Continuous studies of MS with immunosuppressive drugs such as azathioprine or Cyclosporin A has been shown to have no effects on the course of the disease Ness. In contrast, the subcutaneous application of interferon-beta for the first time have a significant reduction in thrust. This application from interferon However, beta is difficult for the patient to handle, with numerous ne effects and very cost-intensive. Interferon also works beta only in those patients in whom the MS symptoms initially only resolved adjust gently.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung ein Präparat zur Therapie von MS zur Verfügung zu stellen, das die oben angeführten Nachteile überwindet.It is therefore the object of the invention a preparation for the therapy of MS To make available that overcomes the disadvantages mentioned above.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird in überraschender Weise durch die Verwendung von Pentoxifyllin bei der Therapie der schubweise ver laufenden oder der chronisch progredienten Form der MS gelöst.The object underlying the invention is surprisingly through the use of pentoxifylline in the therapy of batch ver current or the chronically progressive form of MS solved.
Von Pentoxiflyllin (PTX) ist bekannt, daß es erstens die Verformbarkeit von Erythrozyten und Leukozyten positiv beeinflußt. Es wird daher hauptsächlich zur Verbesserung der Mikrozirkulation bei Angiopathien (J. of Medicine, Bd. 10, Nr. 5, 1979) oder allgemein bei peripheren arteriellen Durchblutungs störungen und Immunstörungen eingesetzt. Zweitens ist bekannt, daß Pentoxi fyllin die Blutplättchenaggregation verringert, die Freisetzung von Prosta zyklin I fördert, und Mitoseraten von Lymphomen senkt. Es wird daher zur Prävention der Metastasenbildung und in der Lymphomtherapie eingesetzt (J. of Medicine, Bd. 15, Nr. 5 und 6, 1984). Eine weitere Indikation für diese Verwendung von Pentoxifyllin ist die experimentelle Peritonitis, wobei des sen Gabe zu deutlich geringerer Abszeßbildung und Fibrinablagerung führt (Arc. Sog. Bd. 120, S. 1141-1144, 1985).Pentoxiflyllin (PTX) is known to be, firstly, the deformability of Erythrocytes and leukocytes positively influenced. It is therefore mainly to improve the microcirculation in angiopathies (J. of Medicine, Vol. 10, No. 5, 1979) or in general for peripheral arterial blood flow disorders and immune disorders used. Second, it is known that Pentoxi fyllin reduces platelet aggregation, the release of prostate Zyklin I promotes, and mitotic rates of lymphomas decrease. It therefore becomes Prevention of metastasis and used in lymphoma therapy (J. of Medicine, Vol. 15, No. 5 and 6, 1984). Another indication for this Use of pentoxifylline is experimental peritonitis, whereby the administration leads to significantly less abscess formation and fibrin deposition (Arc. Sog. Vol. 120, pp. 1141-1144, 1985).
Es wurde nun gefunden, daß PTX neben den bisher bekannten Indikationen zur Behandlung von Multipler Sklerose geeignet ist, ohne daß sich die mit an deren Therapien verbundenen, häufig auftretenden Nebenwirkungen einstellen. It has now been found that PTX in addition to the previously known indications for Treatment of multiple sclerosis is suitable, without having to deal with discontinue their associated associated, common side effects.
Im Rahmen einer offenen Therapiestudie konnten erste Erfahrungen in der Schubbehandlung mit Pentoxifyllin gefunden werden. Hierbei fanden sich so wohl unter der intravenösen Behandlung (3×200 mg i.v./Tag über 5 Tage) als auch in der oralen Therapie (3 bis 4×400 mg/Tag) eine deutliche Verkürzung der Schubdauer sowie eine Verlängerung des schubfreien Intervalls.In an open therapy study, first experiences in the Relapsing treatment with pentoxifylline can be found. Here were found probably under the intravenous treatment (3 × 200 mg IV / day over 5 days) as A significant reduction in oral therapy (3 to 4 × 400 mg / day) the thrust duration and an extension of the thrust-free interval.
Die einzusetzende Dosis von Pentoxifyllin orientiert sich am Allgemeinzu stand und am Gewicht des Patienten. Sie beträgt im allgemeinen 0,01 bis 6 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 3 g/Tag und ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 2,4 g/Tag. Auf kg Körpergewicht bezogen betragen die verwendeten Konzentrationen 0,1 bis 120 mg/(Tag kg), vorzugsweise 10 bis 60 mg/(Tag kg) und ganz beson ders bevorzugt 12 bis 48 mg/(Tag kg).The dose of pentoxifylline to be used is based on the general stood and the weight of the patient. It is generally 0.01 to 6 g / day, preferably 1 to 3 g / day and very particularly preferably 1.2 to 2.4 g / day. The concentrations used are based on kg of body weight 0.1 to 120 mg / (day kg), preferably 10 to 60 mg / (day kg) and very particularly preferably 12 to 48 mg / (day kg).
Es wurde weiterhin gefunden, daß neben der alleinigen Applikation von Pen toxifyllin in völlig unerwarteter Weise eine Kombination mit Cortikosteroi den in der akuten Schubbehandlung aufgrund eines überraschenden synergisti schen Effekts beider Substanzen bei gemeinsamer Verabreichung indiziert ist.It was also found that in addition to the sole application of Pen toxifyllin in a totally unexpected way a combination with corticosteroi in acute relapse treatment due to a surprising synergisti effect of both substances is indicated when administered together.
Als Cortikosteroide kommen neben anderen therapeutisch eingesetzten vor al lem Prednison, Prednisolon, Prednisolon-21-acetat, Prednyliden und Metyhl prednison in Betracht. Vorzugsweise wird Methylprednisolon eingesetzt.As corticosteroids come alongside other therapeutically used al lem prednisone, prednisolone, prednisolone-21-acetate, prednylidene and Metyhl prednison into consideration. Methylprednisolone is preferably used.
Die Dosierung beträgt 0,01 bis 10³ mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 250 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 100 bis 200 mg/Tag. In Einzelheiten von mg pro Tag und kg Körpergewicht ausgedrückt beträgt sie 10-4 bis 20, vorzugsweise 0,1 bis 2,5 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 mg/(Tag kg).The dosage is 0.01 to 10³ mg / day, preferably 10 to 250 mg / day and very particularly preferably 100 to 200 mg / day. Expressed in terms of mg per day and kg of body weight, it is 10 -4 to 20, preferably 0.1 to 2.5 and very particularly preferably 1 to 2 mg / (day kg).
Bei der Kombination von PTX und Cortikosteroiden in der Therapie werden vor zugsweise Dosierungen hergerichtet, die den am meisten zu bevorzugenden Do sierungen entsprechen, z. B. 1,2 mg/Tag PTX (16 mg/kg Tag PTX) oral und 500 mg/Tag Methylprednisolon (7 mg/kg Tag, i.v.) über 3 Tage. Diese Menge liegt deutlich unter den bisher in der akuten Schubtherapie verabreichten Dosen (1 g/Tag i.v. über 3 Tage). The combination of PTX and corticosteroids in therapy are considered preferably prepared dosages which are the most preferred Do correspond to z. B. 1.2 mg / day PTX (16 mg / kg day PTX) orally and 500 mg / day methylprednisolone (7 mg / kg day, IV) over 3 days. That amount lies significantly below the doses previously administered in acute relapse therapy (1 g / day over 3 days).
Durch die geringeren Dosen wird bei identischem Therapieerfolg die Gefahr des Auftretens einer passageren diabetischen Stoffwechsellage, wie sie bei den bisher verwendeten Dosen oft beobachtet wird, erheblich verringert.The lower doses increase the risk with identical therapy success the appearance of a temporary diabetic metabolism, as in the doses used so far is often observed, significantly reduced.
Natürlich kann der Arzt im Rahmen seines Ermessens im Einzelfall von den hier angegebenen Dosierungen abweichen.Of course, the doctor can, within his discretion, in individual cases from the Dosages specified here differ.
Die Dosiseinheiten sowohl der reinen PTX-Präparate als auch der Kombina tionen mit Cortikosteroiden können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Retard-Formeln vorliegen, wobei bei der Verwendung von Kapseln das Kap selmaterial die Funktion des Trägers übernehmen und der Inhalt z. B. als Pulver, Gel, Emulsion, etc. vorliegen kann. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, orale, sublinguale und perorale Formulierungen mit dem Wirkstoff herzustellen, die die berechneten Mengen des Wirkstoffs zusammen mit dem gewünschten Träger enthalten. Ebenso ist die Herstellung von Präparaten zur transdermalen oder parenteralen (i.p., i.v., i.m., subkutan) Injektion von Lösungen oder Kristallsuspensionen als Depotpräparat möglich. Auch Präparate zur Inhalation (Sprühpräparate) oder als Suppositorien sind anwendbar.The dose units of both the pure PTX preparations and the Kombina cations with corticosteroids can be in the form of tablets, coated tablets, capsules or sustained-release formulas, the cap selmaterial take over the function of the carrier and the content z. B. as Powder, gel, emulsion, etc. can be present. It is particularly advantageous however, oral, sublingual and oral formulations with the active ingredient produce the calculated amounts of the active substance together with the desired carrier included. The preparation of preparations is also transdermal or parenteral (i.p., i.v., i.m., subcutaneous) injection of Solutions or crystal suspensions possible as a depot preparation. Also preparations for inhalation (spray preparations) or as suppositories can be used.
Alle genannten Präparate können nach den bekannten Verfahren hergestellt werden.All of the preparations mentioned can be produced by the known methods become.
Als Trägermaterialien, Hilfsmittel und Zusätze können alle pharmakologisch üblichen Materialien verwendet werden.Carrier materials, auxiliaries and additives can all be pharmacological usual materials are used.
Mögliche Dosierungen betragen 200, 400 bzw. 600 mg PTX/Tablette oder 100 bzw. 300 mg PTX/Ampulle; für die Cortikosteroide 0,5 bis 10 mg/Tablette oder 10 bis 1000 mg/Ampulle.Possible dosages are 200, 400 or 600 mg PTX / tablet or 100 or 300 mg PTX / ampoule; for the corticosteroids 0.5 to 10 mg / tablet or 10 to 1000 mg / ampoule.
In Kombinationspräparaten werden 200 bis 300 mg PTX und 0,5 bis 10 mg Corti koid/Tablette oder 100 bis 150 mg PTX und 10 bis 1000 mg Cortikoid/Ampulle eingesetzt.Combination products contain 200 to 300 mg PTX and 0.5 to 10 mg Corti koid / tablet or 100 to 150 mg PTX and 10 to 1000 mg corticoid / ampoule used.
Eine weibliche Patientin (42 Jahre, 64 kg Körpergewicht) ist seit acht Jah ren an schubförmiger MS erkrankt. Bei den bisherigen Schüben wurde sie mit Cortikosteroiden behandelt, was aber bereits mehrfach zu einer Psychose ge führt hat. Die Patientin wurde mit einer Hirnstammsymptomatik (Doppelbilder, Krippelparästhesien im Trigeminusbereich und grobschlägigem Nystagmus mit Schwindel und Übelkeit) aufgenommen. In der Kernspintomographie fand sich ein neuer Herd im Hirnstamm. Es wurde eine 5-tägige Infusionsbehandlung mit PTX (3×200 mg/Tag i.v.) durchgeführt. Bereits am zweiten Tag wurde von der Patientin eine deutliche Besserung der Schwindelsymptomatik und der Doppel bilder verspürt. Nach zwei Tagen waren Nystagmus und Fallneigung klinisch nicht mehr nachweisbar. Die Patientin wurde nach der Infusionstherapie auf eine orale Medikation von 3×400 mg/Tag umgestellt. Seither (6 Monate) sind keine weiteren Schübe mehr aufgetreten. Vor der Behandlung hatte die Patien tin regelmäßig drei bis vier Schübe pro Jahr.A female patient (42 years, 64 kg body weight) has been for eight years Ren suffer from relapsing MS. In the previous batches she was with Treated corticosteroids, which has led to psychosis several times has led. The patient was diagnosed with brainstem symptoms (double images, Tripple paresthesia in the trigeminal area and coarse-grained nystagmus with Dizziness and nausea). It was found in magnetic resonance imaging a new focus in the brainstem. There was a 5 day infusion treatment with PTX (3 × 200 mg / day i.v.) performed. Already on the second day the Patient a significant improvement in dizziness and double felt pictures. After two days, nystagmus and tendency to fall were clinical no longer detectable. The patient was put on after infusion therapy switched to oral medication of 3 × 400 mg / day. Since then (6 months) no more relapses occurred. Patients had before treatment tin three to four batches per year.
Eine weibliche Patientin (45 Jahre, 58 kg Körpergewicht) ist seit drei Jah ren an MS erkrankt. Bisher waren vorwiegend sensible Symptome aufgetreten, die sich insbesondere in unangenehmen Parästhesien der Extremitäten geäußert hatten. Während eines erneuten Schubes mit quälenden, brennenden Mißempfin dungen an beiden Beinen wurde die Patientin mit 3×400 mg PTX/Tag behan delt. Die sonst oft über Wochen anhaltenden Dysästhesien waren bereits nach drei Tagen so weit reduziert, daß die Patientin wieder schlafen und ihren täglichen Verrichtungen im Haushalt nachgehen konnte. Auch hier liegt mitt lerweile eine 5-monatige Nachbeobachtungszeit vor, in der es zu keinen wei teren Beschwerden gekommen ist. A female patient (45 years, 58 kg body weight) has been for three years ren contracted MS. So far, mainly sensitive symptoms have appeared, which is particularly expressed in unpleasant paraesthesia of the extremities had. During another thrust with excruciating, burning misgivings The patient was treated with 3 × 400 mg PTX / day on both legs delt. The dysesthesia, which often lasted for weeks, was already over three days so far reduced that the patient sleep again and hers could do daily household chores. Here too lies mitt meanwhile a 5-month follow-up period before, in which no one knows other complaints.
Bei einem männlichen Patienten (36 Jahre, 62 kg Körpergewicht) ist die MS seit zwei Jahren bekannt. Seither hatte er fünf Schübe, die nur leicht aus geprägt waren und nicht behandelt werden mußten. Da bei dem Patienten ein Diabetes mellitus Typ 1 vorliegt, ist eine Steroidtherapie äußerst risiko reich. Beim Auftreten einer plötzlichen Sehverschlechterung auf dem linken Auge wird eine Retrobulärneuritis diagnostiziert. Die Funduskopie ist unauf fällig. Es wird sofort eine i.v.-Infusionstherapie mit PTX (3×300 mg/Tag) begonnen. Bereits am nächsten Tag ist die Symptomatik rückläufig, der Pa tient kann wieder Zahlen erkennen und der Visus ist von 0,1 auf 0,65 gebes sert.In a male patient (36 years, 62 kg body weight) the MS known for two years. Since then, he has had five batches that are only slightly off were shaped and did not have to be treated. Because with the patient If you have type 1 diabetes, steroid therapy is extremely risky rich. If there is a sudden deterioration in vision on the left Eye is diagnosed with retrobular neuritis. The fundus copy is unresponsive due. IV infusion therapy with PTX (3 × 300 mg / day) is started immediately. began. The next day the symptoms decreased, the pa The patient can recognize numbers again and the visual acuity is reduced from 0.1 to 0.65 sert.
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