DD297557A5

DD297557A5 - USE OF DOPAMINE AUTOREZONE AGONISTS IN THE TREATMENT OF DRUG DEPENDENCE

Info

Publication number: DD297557A5
Application number: DD90343855A
Authority: DD
Inventors: Eberhard Kutter; Guenter Schingnitz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg,De
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1990-09-06
Publication date: 1992-01-16
Also published as: HUT57584A; DE3930282A1; JPH03106825A; HU905853D0; KR910005874A; EP0417637A2; EP0417637A3; CA2025003A1; IE903278A1

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten, insbesondere von BHT 920 und SND 919 bei der Behandlung von Drogenabhaengigkeit.The invention relates to the use of dopamine autoreceptor agonists, in particular BHT 920 and SND 919 in the treatment of drug dependence.

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten, insbesondere von 6-Allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin (BHT920) und (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol bei der Behandlung von DrogenabhängigkeitThe invention relates to the use of dopamine autoreceptor agonists, in particular of 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo [4,5-d] azepine (BHT920) and (S. ) -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazole in the treatment of drug dependence

In den belgischen Patentschriften 684415 und 771330 werden u.a. Thiazolo- und Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel Belgian patents 684415 and 771330 et al. Thiazolo and oxazolo derivatives of the general formula

in derin the

Rl ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls drrch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine Allylgruppe,R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted by a hydroxyl group alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a methyl or methoxy group or an allyl group,

η die Zahl 2 oder auch 1, wenn X ein Schwefelatom darstellt, undη is the number 2 or 1, if X represents a sulfur atom, and

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen ode¥organischen Säuren beschrieben.X represents an oxygen or sulfur atom, and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids beschrieben described.

Aus den belgischen Patentschriften 684415 und 771330 ist bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So weisen die in der belgischen Patentschrift 684415 beschriebenen Verbindungen insbesondere eine analgetische, sedative, antitussive, antipyretische und antiphlogistische Wirkung und die in der belgischen Patentschrift 771330 beschriebenen Verbindungen je nach ihrer Substitution insbesondere eine blutdrucksenkende, sedative, hustenstillende und/oder antiphlogistische Wirkung auf. Des weiteren geht aus den obengenannten Patentschriften hervor, daß die Thiazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, η die Zahl 2 und X ein Schwefelatom bedeuten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und die Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wassorstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, η die Zahl 2 und X ein Sauerstoffatom bedeuten, insbesondere hustenstillende Eigenschaften aufweisen.From the Belgian patents 684415 and 771330 it is known that the compounds of general formula I and their physiologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties. Thus, the compounds described in Belgian Patent 684415 in particular an analgesic, sedative, antitussive, antipyretic and antiphlogistic effect and the compounds described in Belgian Patent 771330, depending on their substitution in particular a hypotensive, sedative, cough suppressant and / or anti-inflammatory effect. Furthermore, it is apparent from the above patents that the thiazolo derivatives of the general formula I in which Ri is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an allyl group, η is the number 2 and X is a sulfur atom, in particular a hypotensive effect and the oxazolo Derivatives of the general formula I in which Ri is a hydrogen atom, an optionally substituted by a hydroxy group alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an allyl group, η is the number 2 and X is an oxygen atom, in particular antitussive properties.

Es ist aus der EP-A10005732 bekannt, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 2 darstellt, auch eine antaginöse Wirksamkeit aufweisen.It is known from EP-A10005732 that the compounds of the above general formula I, in which η is the number 2, also have an antaginous activity.

Ferner ist aus dem US-Patent Nr.4400378 bekannt,- daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch eine Antiglaucoma-Wirksamkeit aufweisen.Furthermore, it is known from US Pat. No. 4,400,378 that the compounds of general formula I also have antiglaucoma activity.

Gemäß den bisher vorliegenden wissenschaftlichen Veröffentlichungen wurde die Verbindung 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin dihydrochlorid (BHT920) auch als ein selektiv auf präsynaptische dopaminerge Rezeptoren wirkender Agonist aufgefaßt (ζ. B. Andon et al., Acta Pharmacol, et Toxicol., 52,51-56 [1983] und J. Neural Transmission 57, 129-137 [1983)).According to the scientific publications available to date, the compound 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo [4,5-d] azepine dihydrochloride (BHT920) has also been shown to be selective to presynaptic dopaminergic receptors acting agonist (B. B. Andon et al., Acta Pharmacol, et Toxicol., 52, 51-56 [1983] and J. Neural Transmission 57, 129-137 [1983]).

Aus der EP-A1192098 ist bekannt, daß BHT920 an postsynaptischen dopaminergen Strukturen des Gehirns ebenfalls eine agonistische Wirkung entfaltet, allerdings nur unter der Voraussetzung eines Dopaminmangels infolge Denervation oder Degeneration. Diese Entdeckung zeichnet die Verbindung im besonderen Maße zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung bzw. des Parkinsonismus aus.It is known from EP-A1192098 that BHT920 also exhibits an agonistic effect on postsynaptic dopaminergic structures of the brain, but only on the assumption of dopamine deficiency as a result of denervation or degeneration. This discovery distinguishes the compound especially for the treatment of Parkinson's disease or Parkinsonism.

in der deutschen Patentanmeldung Nr.3447075.1 werden Tetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Form .German Patent Application No. 3447075.1 discloses tetrahydrobenzothiazoles of the general form.

deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischon Säuren, und Verfahren zu ihrer Herstellung, beschrieben.their enantiomers and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, and processes for their preparation.

Bedeutet in der obigen allgemeinen Formel I einer der Reste R, oder R₃ oder beide der Reste R_t und R₃ einen Acylrest, so stellen diese Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und/oder den Kreislauf.If in the above general formula I one of the radicals R, or R ₃ or both of the radicals R _t and R _{3 is} an acyl radical, these compounds of the general formula I represent valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I, which are valuable have pharmacological properties, in particular an effect on the central nervous system and / or the circulation.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten, insbesondere von 6-Allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]-azepin(BHT920)und(S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylaminobenzothiazol (SND919) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen bei der Behandlung von Drofienabhängigkeit. Dabei werden die Copamin-Autorezeptor-Agonisten über längere Zeit (Wochen bis Monate ab dom Drogenentzug) verabreicht. Bei einem Rückfall des Patienten in den Drogenkonsum wird die psychische Abhängigkeit des Patienten von der Droge durchbrochen, da die vom Drogenkonsum erwartete euphorische Stimmung (Reward) ausbleibt. Einige Verbindungen, die Dopamin-Autorezeptor-Agonisten sind, insbesondere BHT920 und (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, sind aus den oben beschriebenen Patenten und Patentanmeldungen bekennt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der genannton Verbindungen zur Herstellung von für die Behandlung von Drogenabhängigkeit geeigneten Arzneimitteln.The present invention is the use of dopamine autoreceptor agonists, in particular 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo [4,5-d] -azepin (BHT920) and (S) -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylaminobenzothiazole (SND919) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts in the treatment of drug dependence. The copamine autoreceptor agonists are administered over a longer period of time (weeks to months from the drug withdrawal). If the patient relapses into drug use, the patient's psychic dependence on the drug is disrupted, as the anticipated euphoric mood (reward) associated with drug use is absent. Some compounds which are dopamine autoreceptor agonists, particularly BHT920 and (S) -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylaminobenzothiazole, are known from the patents and patent applications described above. Another object of the invention is the use of genannton compounds for the preparation of drugs suitable for the treatment of drug dependence.

Zur Behandlung von Drogenabhängigkeit lassen sich die Verbindungen und ihre geeigneten Säureadditionssalze in die üblichen galenischen Zubereitungsformen für orale, parenterale, rektale oder transdermale Anwendung einarbeiten. Die orale Einzeldosis beträgt am Menschen normalerweise zwischen 2,5μς und 350pg, vorzugsweise zwischen 100 pg und 250pg; bei Mehrfachapplikation (z. B. 3x täglich) beträgt die Tagesdosis bevorzugt zwischen 15 und 900μ§, vorzugsweise zwischen 30 und 750μρ. Die parenteralen und rektalen Dosen können in gleichem Bereich wie die oral anzuwendenden Substanzmengen liegen.For the treatment of drug dependence, the compounds and their suitable acid addition salts can be incorporated into the usual pharmaceutical preparations for oral, parenteral, rectal or transdermal application. The oral single dose in humans is usually between 2.5μ and 350pg, preferably between 100pg and 250pg; in case of multiple application (eg 3 times a day) the daily dose is preferably between 15 and 900μ, preferably between 30 and 750μ. The parenteral and rectal doses may be in the same range as the orally applicable substance amounts.

The following are some of the terms commonly used in the literature:

Reward (inner reward): „innere Belohnung", euphorische Empfindung, Lustgewinn, durch Drogenkonsum ausgelöst. Reinforcement (positive reinforcement): „positive Verstärkung"; im Tierversuch durch Belohnung ausgelöste Wiederholung einer erlernten Handlung.Reward (inner reward): "inner reward", euphoric sensation, pleasure gain, triggered by drug use Reinforcement (positive reinforcement): "positive reinforcement"; Rewarded repetition of a learned action in animal experiments.

Drug Craving: Bedürfnis bzw. starkes Vorlangen nach einer Droge, z. B. wie es meist nach dem Entzug einer Droge auftritt. Durch Tierversuch ist gezeigt worden, daß Medikamente, die ein Mißbrauchpotential haben, wie z. B. Kokain, Opiate und Alkohol, in verschiedenen Zonen des Gehirns die Freisetzung von Dopamin (DA) herbeiführen (5,13,24). Weiterhin (28) wurde gezeigt, daß intracraniale elektrische Stimulation von DA-reichen Gehirnzonen hohe Raten von Selbststimulstion bewirken. Aus diesen Befunden ist geschlossen worden, daß die DA-Freisetzung einen Reward bewirkt und so zu einer positiven Verstärkung (positive reinforcement) führt. Damit wäre die Basis für eine psychische Abhängigkeit gegeben. Im Gegensatz dazu führt die chronische Administration von z. B. psychomotorischen Stimulanzen und Opiaten zu DA-Verarmung im Gehirn und demzufolgo zu Supersensitivität von postsynaptischen DA-Rezeptoren; durch diese Beobachtung kann die Entwicklung von Toleranz und Drug Craving nachdem Entzug erklärt werden (1,5,14,16,17,27).Drug Craving: Need or strong case for a drug, eg. B. as it usually occurs after the withdrawal of a drug. Animal studies have shown that drugs that have a potential for abuse, such. For example, cocaine, opiates, and alcohol cause the release of dopamine (DA) in various areas of the brain (5,13,24). Furthermore, (28) it has been shown that intracranial electrical stimulation of DA-rich brain zones causes high rates of self-stimulation. From these findings, it has been concluded that the DA release causes a reward and thus leads to a positive reinforcement. That would be the basis for a mental dependence. In contrast, the chronic administration of z. Psychomotor stimuli and opiates to DA depletion in the brain and, thus, to supersensitivity of postsynaptic DA receptors; This observation explains the development of tolerance and drug craving after withdrawal (1,5,14,16,17,27).

Es ist ferner über klinische Untersuchungen berichtet worden (9,20,8,11,15,7,10,27,23), in denen DA-Agonisten (Amantadine, Bromocriptine, L-Dopa) beim Drogenentzug (insbesondere Kokain) verwendet wurden. In den meisten Fällen wird in diesen Berichten darauf hingewiesen, daß die Verabreichung der DA-Agonisten eine Verminderung des Drug Cravings bewirkt. Diesem positiven Ergebnis steht jedoch entgegen, daß DA-Agonisten ein Mißbrauchspotential habben (19,21,25). Dieses Mißbrauchpotential ist auch für die obengenannten DA-Agonisten Amantadine, Bromocriptine und L-Dopa verständlich, da es sich bei diesen Mitteln um postsynaptische DA-Agonisten handelt, die durch ihre DA-artige Wirkung einen Reward bewirken. Die genannten klinischen Untersuchungen wurden bei chronisch Süchtigen gemacht, bei denen DA-Mangel und Supersensitivität von postsynaptischen Rezeptoren vorliegt. Ist die Supersensitivität auf einen Teil der postsynaptischen Rezeptoren beschränkt, so kann durch die DA-artige Wirkung der Substanzen auf das normale System das Mißbrauchspotential zum Tragen kommen. Das Mißbrauchspotential kann auch zum Tragen kommen, wenn einige Zeit nach dem Entzug Desensibilisierung der post ^aptischen Rezeptoren eintritt.Clinical studies have also been reported (9,20,8,11,15,7,10,27,23) in which DA agonists (amantadine, bromocriptine, L-Dopa) have been used in drug withdrawal (especially cocaine) , In most cases, these reports indicate that the administration of DA agonists causes a reduction in drug craving. However, this positive result is counteracted by the fact that DA agonists have a potential for abuse (19, 21, 25). This abuse potential is also understandable for the above-mentioned DA agonists amantadine, bromocriptine and L-dopa, since these agents are postsynaptic DA agonists which cause a reward by their DA-like action. The above-mentioned clinical investigations have been made in chronic addicts who have DA deficiency and supersensitivity of postsynaptic receptors. If the supersensitivity is restricted to a part of the postsynaptic receptors, then the DA-like effect of the substances on the normal system can bring abuse potential into play. The potential for abuse may also be present when desensitization of the post-aceptic receptors occurs some time after the withdrawal.

Aufgrund der genannten Befunde (Mißbrauchspotential) muß man zu dem Schluß kommen, daß Dopamin-Rezeptor-Agonisten für die Behandlung der psychischen Abhängigkeit bei weiterbestehendem Drogenmißbrauch nicht und für die Behandlur ι des Drug Cravings beim Entzug nur sehr bedingt geeignet sind.Because of the above findings (potential for abuse) must come to the conclusion that dopamine receptor agonists for the treatment of psychological dependence in persistent drug abuse are not very suitable for the treatment of Drug Cravings during withdrawal only to a limited extent.

Es wurde nun festgestellt, daß im Gegensatz zu den Dopamin-Rezeptor-Agonisten die DA-Autorezeptor-Agonisten mit dem Wirkungsprofil von beispielsweise BHT920 und (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzo-thiazol (SND919) für die Behandlung von Drogenmißbrauch sehr gut geeignet sind.It has now been found that, in contrast to the dopamine receptor agonists, the DA autoreceptor agonists having the activity profile of, for example, BHT920 and (S) -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n- propylamino-benzothiazole (SND919) are very well suited for the treatment of drug abuse.

In den US-Patentschriften 4,426,386 und 4,612,316 werden substituierte Phenylpiperidine beziehungsweise tricyclische Amine als Dopamin-Autorezeptor-Agonisten beschrieben. Die Patentschriften enthalten einen Hinweis auf die Verwendung dieser Verbindungen bei Drogenmißbrauch. Von den in den genannten US-Patentschriften behandelten Dopamin-Autorezeptor-Agonisten unterscheiden sich die erfindungsgemäß verwendeten Dopamin-Autorezeptor-Agonisten durch ihr spezielles Wirkungsprofil. Dieses weiter unten genauer beschriebene Wirkungsprofil bedingt, daß sie besonders gut für die Behandlung aller Komponenten des Drogenmißbrauchs geeignet sind.U.S. Patent Nos. 4,426,386 and 4,612,316 describe substituted phenylpiperidines and tricyclic amines, respectively, as dopamine autoreceptor agonists. The patents contain an indication of the use of these compounds in drug abuse. Of the dopamine autoreceptor agonists treated in the abovementioned US patents, the dopamine autoreceptor agonists used according to the invention differ by their specific action profile. This profile of action, described in more detail below, implies that they are particularly well suited for the treatment of all components of drug abuse.

DA-Autorezeptor-Agonisten verringern die Freisetzung und Synthese von Dopamin aus Zellen des mesolimbischen und nigrostriatalen Systems (29). Diese Verringerung wirkt der durch Drogen U. B. Kokain) bewirken Steigerung der DA-Freisetzung entgegen. Wenn bei der Behandlung der Drogenabhängigkeit der Patient einon solchen DA-Autorezttptor-Agonisten vorzugsweise regalmäßig anwendet, wird bei einem Rückfall in den Drogenmißbrauch der erwartete Reward nicht erzielt, da es nicht zu einer ausreichenden Steigerung der DA-Freisetzung kommt. Das Bedürfnis nach einer Wiederholung des Lustgewinns wird somit nicht wieder geweckt und die psychische Abhängigkeit wird durchbrochen. So kann das Absetzen der Droge erleichtert und die Gefahr oines Rückfalls nach dem Drogenentzug verringert werden. Damit ist erstmals die Möglichkeit gegeben, die psychische Abhängigkeit bei Drogenmißbrauch zu behandeln.DA autoreceptor agonists reduce the release and synthesis of dopamine from cells of the mesolimbic and nigrostriatal systems (29). This reduction works by drugs U. B. cocaine) counteract increase in DA release. If, in the treatment of drug addiction, the patient prefers to use one of such DA autoreceptor agonists on a regimen basis, relapse into drug abuse will not result in the expected reward because there will not be a sufficient increase in DA release. The need for a repetition of the pleasure gain is thus not reawakened and the psychological dependence is broken. This can facilitate drug withdrawal and reduce the risk of relapse after drug withdrawal. This is the first opportunity to treat the psychological dependence on drug abuse.

In ausführlichen Tierversuchen ist nunmehr festgestellt worden, daß diese DA-Autorezeptor-Agonisten (z.B. BHT 920 und SND919) kein Mißbrauchspotential haben. Das ist für die Therapie von großer Bedeutung.In extensive animal studies, it has now been found that these DA autoreceptor agonists (e.g., BHT 920 and SND919) have no potential for abuse. This is very important for the therapy.

Eine weitere Wirkung der bevorzugten DA-Autorezeptor-Agonisten unterstützt die oben beschriebene Therapie. Die Verbindungen stimulieren anders als die oben beschriebenen postsynaptischen DA-Agonisten nicht allgemein alle postsynaptischen DA-Rezeptoren und damit die dopaminerg innervierten Gehirnzellen, sondern nur die nach chronischem Drogenmißbrauch supersensitiven DA-Rezeptoren. Es wird in (30) darauf in Zusammenhang mit der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit hingewiesen. Diese Stimulierung ist bei Patienten mit einem längeren Drogenmißbrauch von Bedeutung, da bei diesen Patienten durch eine DA-Verarmung der Gehirnzellen ein Teil der DA-Rezeptoren überempfindlich sind, was als Ursache des Drug Cravings im Entzug gilt.Another effect of the preferred DA autoreceptor agonists supports the therapy described above. Unlike the postsynaptic DA agonists described above, the compounds do not generally stimulate all the postsynaptic DA receptors and thus the dopaminergically innervated brain cells, but only the supersensitive DA receptors after chronic drug abuse. Reference is made in (30) to this in connection with the treatment of Parkinson's disease. This stimulation is important in patients with prolonged drug abuse, as these patients are hypersensitive to a portion of DA receptors due to DA depletion of brain cells, which is considered to be the cause of drug cravings in withdrawal.

Wie bereits erwähnt worden ist, wirken diese DA-Autorezeptor-Agonisten nur auf die (z. B. durch chronischen Drogenmißbrauch) supersensitivierten Rezeptoren und lindern so das Drug Craving. Sie wirken aber nicht auf das normale System und auch nicht auf Rezeptoren, die nach einiger Zeit der Behandlung desensibilisiert sind. Die DA-Autorezeptor-Agonisten weisen somit kein Mißbrauchpotential auf.As already mentioned, these DA autoreceptor agonists only act on the (eg, by chronic drug abuse) supersensitized receptors and thus alleviate drug craving. However, they do not affect the normal system or even receptors desensitized after some time of treatment. The DA autoreceptor agonists thus have no abuse potential.

Ein weiterer Vorteil der Anwendung mancher DA-Autorezeptor-Agoi listen, z. B. BHT920 liegt darin, daß diese durch ihre zentralen alpha-agonistischen Eigenschaften die physischen Entzugserscheinungen erleichtern. Durch die folgenden Tierversuche können die obenbeschriebenen Wirkungen belegt werden.Another advantage of using some DA autoreceptor agoists, eg. B. BHT920 is that they facilitate the physical withdrawal symptoms by their central alpha-agonistic properties. By the following animal experiments the effects described above can be proven.

Der Versuch wurde an 3 Affen ausgeführt, die Erfahrung mit intravenöser Selbstadministration von Natriummethohexital und Kochsalzlösung haben. Sie hatten die Möglichkeit, Infusionen des Medikamentes oder der Kochsalzlösung zu erhalten und darauf zu reagieren im Verlauf von täglich 2 Sitzungen von je 130 Minuten Dauer. Zu Beginn jeder Sitzung wurde in jedem Affenkäfig ein rotes Licht eingeschaltet, das über einem der beiden Hebel angebracht war. Sobald das Licht eingeschaltet worden war, führten 10 Reaktionen auf den entsprechenden Hebel zu einer 5 Sekunden dauernden (1 ml) intravenösen Infusion der Lösung des Medikaments oder des Kochsalzes. Jeder Infusion folgte eine 10 Sekunden dauernde Unterbrechung; während der Infusion und der Unterbrechung verlöschte das rote Licht. Während der Infusionen wurde ein zentral angeordnetes grünes Licht eingeschaltet. Nach jeder Unterbrechung wurde das rote Licht wieder eingeschaltet. Für jede Sitzung waren maximal 200 Infusionen vorgesehen, aber keiner der Affen verabreichte sich die maximale Anzahl von Infusionen.The experiment was performed on 3 monkeys experienced in intravenous self-administration of sodium methohexital and saline. They had the opportunity to receive infusions of the drug or saline and to respond to it during 2 daily 130-minute sessions each day. At the beginning of each session, a red light was switched on in each monkey cage, which was mounted above one of the two levers. Once the light was turned on, 10 reactions to the appropriate lever resulted in a 5 second (1 ml) intravenous infusion of the drug or saline solution. Each infusion was followed by a 10 second interruption; during the infusion and the interruption the red light went out. During the infusions, a centrally located green light was turned on. After each interruption, the red light was switched on again. A maximum of 200 infusions were scheduled for each session, but none of the monkeys administered the maximum number of infusions.

Den Affen wurde während je ungefähr der Hälfte der Dauer der Basissitzungen Natriummethohexital (0,1 mg/kg/lnjektion) und Kochsalzlösung angeboten.The monkeys were offered sodium methohexital (0.1 mg / kg / injection) and saline for approximately half of the duration of the baseline sessions, respectively.

Bevor die Wirkung der Testsubstanz überprüft wurde zeigte jeder Affe eine klar und beständig unterschiedliche Reaktion auf Natriummethohexital und Kochsalz.Before testing the effect of the test substance, each monkey showed a clearly and consistently different response to sodium methohexital and saline.

In ähnlicher Weise verhielten sich die Benzodiazepine Diazepam und Midazolam in dieser Versuchsanordnung, so daß der Versuch für Barbituraten und Benzodiazepinen ähnliche Suchtpotentiale aussagekräftig ist.Similarly, the benzodiazepines diazepam and midazolam behaved in this experimental set-up, so that the experiment is similar to addictive potentials for barbiturates and benzodiazepines.

Vier Dosen der Testsubstanz BHT920 wurden untersucht; jede Dosis wurde zweimal in jedem der Affen untersucht. Die Anzahl der genommenen Injektionen der Testsubstanz war nicht höher als die Anzahl der genommenen Injektionen von Kochsalzlösung und wesentlich niedriger als die der genommenen Methohexitalinjektionen. Der Einfluß der Größe der Dosis ist unwesentlich.Four doses of the test substance BHT920 were investigated; each dose was examined twice in each of the monkeys. The number of injections of the test substance taken was not higher than the number of taken saline injections and much lower than that of the taken methohexital injections. The influence of the size of the dose is insignificant.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Testsubstanz bei den angewendeten Dosen kein Reinforcement zeigt.These results show that the test substance shows no reinforcement at the doses used.

Bei der Durchführung der Untersuchung wurden folgende durchschnittlichen Werte ermittelt.In carrying out the study, the following average values were determined.

In der Sitzung, die unmittelbar vor der Sitzung mit derTestsubstanz durchgeführt wurde, ergaben sich bei 3 Tieren zwischen 120 und 140 Selbstinjektionen von 0,1 mg/kg/lnjektion Methohexital und <20 Selbstinjektionen von Kochsalzlösung. In den Sitzungen, in denen die Testsubstanz BHT920 verwendet wurde, ergaben sich folgende Werte:At the session immediately prior to the test with the test substance, between 120 and 140 self-injections of 0.1 mg / kg / injection of methohexital and <20 self-injections of saline were obtained in 3 animals. In the sessions where the test substance BHT920 was used, the following values were obtained:

mg BHT920/kg/lnjektionmg BHT920 / kg / injection Anzahl der SelbstinjektionenNumber of self-injections 0,00010.0001 2121 0,0010.001 1919 0,050.05 1818 0,010.01 1010

Daraus kann geschlossen werden, daß BHT920 kein Barbituraten und Benzodiazepinen ähnliches Suchtpotential aufweist.It can be concluded that BHT920 has no similar barbiturates and benzodiazepines addictive potential.

Test 2Test 2

Die Testsubstanz BHT 920 wurde in einer dem Test 1 analogen Versuchsanordnung untersucht, in der die Affen intravenöse Infusionen von Kokain erhalten. In dieser Versuchsanordnung wurden 4 Dosen von Kokain oder Testsubstanz in jeder der 130 Minuten dauernden Sitzung den Affen zugänglich gemacht. Jede Dosis war während 25 Minuten zugänglich oder so lange bis 20 Infusionen genommen worden waren. Der Zeitplan der Verabreichung der Medikamente war ein festgelegtes Verhältnis von 30 zu 45 Sekunden. Zwischen der Verab -eichung der einzelnen Dosen war eine Unterbrechung von 10 Minuten. Bei jedem der 3 Affen hielt Kokain eine dosenabhängige Erhöhung der Reaktionshäufigkeit aufrecht. BHT920 führte nur zu einer Reaktion.°häufigkeit, die in dem Bereich lag, der auch bei Kochsalzlösung beobachtet wurde. Eine Dosisabhängigkeit in irgendeiner Weise war nicht festzustellen.The test substance BHT 920 was tested in a test arrangement analogous to the experimental arrangement in which the monkeys receive intravenous infusions of cocaine. In this experiment, 4 doses of cocaine or test substance were made available to monkeys in each of the 130-minute sessions. Each dose was available for 25 minutes or until 20 infusions had been taken. The schedule of drug administration was a fixed ratio of 30 to 45 seconds. There was a break of 10 minutes between the administration of each dose. In each of the 3 monkeys, cocaine maintained a dose-dependent increase in response frequency. BHT920 only resulted in a response that was within the range observed in saline. There was no evidence of dose-dependence in any way.

Die Dosen von BHT 920 waren 0,001,0,003 und 0,01 mg/kg/lnjektion.The doses of BHT 920 were 0.001.0.003 and 0.01 mg / kg / injection.

Daraus kann geschlossen werden, daß BHT920 kein Kokain ähnliches Suchtpotential aufweist.It can be concluded that BHT920 has no cocaine-like addictive potential.

Test 3Test 3

Nach Durchführung des Tests Nr. 2 wurde in der Sitzung, die die Verabreichung von BHT920 folgte, beobachtet, daß bei 2 der 3 Versuchstiere die durch Kokain verursachte Reaktionshäufigkeit wesentlich unter der in Test 2 für Kokain beobachtete Reaktionshäufigkeit lag. In weiteren analogen Versuchen (siehe beiliegende graphische Darstellungen für Affe 1, Affe 2 und Affe 3) wurde den drogenabhängigen Affen BHT920 in 2 Dosen (0,01 und 0,1 mg/kg/lnjektion) gleichzeitig zu steigenden Dosen von Kokain (2 Tiere) beziehungsweise Alfentanil (1 Tier) angeboten. Die zusätzliche Gabe von BHT920 in der niedrigeren Dosierung führte bei allen Tieren zu einer deutlichen Abnahme der Kokain- beziehungsweise Alfentanil-Selbstadministrationsrate. Die hohe Dosierung ließ bei allen Tieren die Rate auf Null sinken. Auch sehr hohe Dosen derAfter the performance of Test No. 2, at the session following the administration of BHT920, it was observed that in 2 of the 3 experimental animals, the reaction frequency caused by cocaine was significantly lower than that observed in Test 2 for cocaine. In further analogous experiments (see attached diagrams for monkey 1, monkey 2 and monkey 3), the drug-dependent monkey BHT920 was simultaneously dosed at 2 doses (0.01 and 0.1 mg / kg / injection) with increasing doses of cocaine (2 animals ) or alfentanil (1 animal). The addition of BHT920 at the lower dose resulted in a significant decrease in cocaine or alfentanil self-administration rates in all animals. The high dose lowered the rate to zero in all animals. Also very high doses of

suchterzeugenden Droge konnten diese Wirkung von BHT920 nicht aufheben. Aufgrund von Verhaltensbeobachtungen während der oben beschriebenen Tests kann gesagt werden, daß die hemmende Wirkung von BHT920 nicht durch eine allgemeine Sedation erklärt werden kann. Daraus kann geschlossen werden, daß die Verabreichung von BHT920 das Bedürfnis nach Kokain mindert und die psychische Abhängigkeit von der Droge durchbricht.addictive drug could not reverse this effect of BHT920. Based on behavioral observations during the tests described above, it can be said that the inhibitory effect of BHT920 can not be explained by general sedation. It can be concluded that the administration of BHT920 alleviates the need for cocaine and breaks down the mental dependence on the drug.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Verwendung von BHT920 können wie folgt zusammengefaßt werden: Da BHT920 selbst keine Sucht auslöst, kann dieses Mittel über lange Zeit (Monate oder Jahre) verabreicht werden, ohne daß die bekannte Gefahr besteht, die erste Sucht durch eine neue (eventuell weniger schädliche) Sucht zu ersetzen.The advantages of using BHT920 according to the invention can be summarized as follows: Since BHT920 itself does not induce addiction, this agent can be administered over a long period of time (months or years) without the known risk of being affected by a new (possibly less harmful) addiction.

Im Entzug (bei stufenweisem oder vollständigem Absetzen der Droge) leidet der Patient unter Folgen des eintretenden Dopaminmangels im Gehirn U. B. Depression) und unter körperlichen Entzugserscheinungen wie Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, Störungen von Drüsenfunktionen, Zittern etc. Regelmäßige Verabreichung von BHT920 lindert oder belebt die körperlichen Entzugserscheinungen durch die a₂-agonistische Wirkung. In der vorliegenden Situation des Dopaminmangels bewirkt BHT920 außerdem durch seine postsynaptische Dopamin D₂-agonistische Wirkung eine Anhebung des Dopaminangebotes im Gohirn auf ein dem gesunden System entsprechendes Niveau. Dadurch wird eine Ursache der Depression des Patienten behoben, ohne euphorische Empfindungen (Reward) auszulösen. Patienten ohne Behandlung erleben durch die Drogeneinnahme ein Reward, wodurch die psychische Abhängigkeit von der Droge verstärkt wird. Bei Patienten, die zwar entzugswilig sind, trotzdem aber (noch oder wieder) Dnqen einnehmen, führt die regelmäßige Einnahme von BHT920 zu einer Verminderung der psychischen Abhängigkeit. Das ist darauf zurückzuführen, daß die Dopamin-Autorezeptor-agonistische Wirkung de;. BHT920 die Freisetzung von zusätzlichem Dopamin verhindert. Dadurch erlebt der Patient bei regelmäßiger Einnahme von BHT920 trotz der Drogenadministration kein Reward. Die psychische Abhängigkeit des Patienten von der Droge wird dadurch durchbrochen.In withdrawal (with gradual or complete discontinuation of the drug), the patient suffers from the consequences of dopamine deficiency in the brain U. B. depression) and from physical withdrawal symptoms such as disorders of the cardiovascular system, disorders of glandular functions, trembling, etc. Regular administration of BHT920 alleviates or revives the physical withdrawal symptoms through the a ₂ -agonistic effect. In the present situation of dopamine deficiency BHT920 also causes by its postsynaptic dopamine D ₂ -agonistic effect an increase in the dopamine supply in the brain to a level corresponding to the healthy system. This resolves a cause of the patient's depression without triggering euphoric sensations (reward). Patients without treatment are rewarded by using drugs, which increases their psychological dependence on the drug. In patients who are in need of resuscitation, but still (still or again) take Dnqen, the regular intake of BHT920 leads to a reduction in mental dependency. This is due to the fact that the dopamine autoreceptor agonistic effect de. BHT920 prevents the release of additional dopamine. As a result, the patient does not receive a reward, despite the regular use of BHT920 despite drug administration. The mental dependence of the patient on the drug is thereby broken.

Aus dieser Zusammensetzung wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verwendung von BHT920 gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden im Drogenentzug wesentliche Vorteile aufweist.From this composition it is clear that the use according to the invention of BHT920 over conventional treatment methods in drug withdrawal has significant advantages.

SND919 ist ein Wirkstoff, der in seinem Wirkungsprofil dem BHT920 analog ist. Es ist bekannt, daß SND919 ein Dopamin-Autorezeptor-Agonist mit postsynaptischer D₂-agonistischer Wirkung unter den Bedingungen einer Dopamin-Depletion ist, der zusätzlich zentrale o.₂-agonistische Wirkung hat. SND919 ist erfindungsgemäß wie BHT920 im Drogenentzug zu verwenden. Dasselbe gilt für Dopamin-Autorezeptor-Agonisten mit analogem Wirkungsprofil.SND919 is an active substance that is analogous in its action profile to the BHT920. It is known that SND919 a dopamine autoreceptor agonist is agonistic effect under the conditions of dopamine depletion with postsynaptic D _2, which additionally central o. ₂ has agonistic effect. SND919 is to be used in the same way as BHT920 in drug withdrawal. The same applies to dopamine autoreceptor agonists with an analogous action profile.

Literaturliterature

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Die Anwendung der DA-Autorezeptor-Agonisten kann in den für diese Verbindungen an sich bekannten Zubereitungen erfolgen. Die Mittel werden vorzugsweise regelmäßig und unter Umständen über lange Zeit verabreicht.The use of the DA autoreceptor agonists can be carried out in the preparations known per se for these compounds. The agents are preferably administered regularly and possibly for a long time.

Beispiel I Dragoekern Zusammensetzung: 1 Dragoekern enthält:Example I Dragoekern Composition: 1 Drago core contains:

B-HT 920 50 MgB-HT 920 50 mg

Milchzucker 38,45 mgLactose 38.45 mg

Maisstärke 10,0 mgCorn starch 10.0 mg

Gelatine 1,0 mgGelatin 1.0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg Magnesium stearate 0.5 mg

50,0 mg50.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch Sieb 1 mm granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageokernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.The mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve 1 mm, dried at 40 ° C and rubbed again through the above sieve. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed into drageocorns. The production must be carried out in darkened rooms.

Kerngewicht: 50 mgCore weight: 50 mg

Stempel: 5 mm, gewölbtStamp: 5 mm, arched

Die so erhaltenen Dragoekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen DrageOs werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragäegewicht: 100mgThe Dragoekerne thus obtained are coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished DrageOs are polished using beeswax. Dragée weight: 100mg

Example Il

Suppositoriensuppositories

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

B-HT 920 100,0pgB-HT 920 100.0pg

Zäpfchenmasse (z. B. WitepsolW45) 1690,0 mgSuppository mass (eg Witepsol W45) 1690.0 mg

production method

Die feingepulverte Substanz wirri mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.The finely powdered substance was stirred into the melted suppository mass cooled to 40 ° C. using an immersion homogenizer. The mass is poured out at 35 ⁰ C in slightly pre-cooled molds.

Example III

Ampullen mit 200Mg B-HT 920Ampoules with 200Mg B-HT 920

1 Ampulle enthält:1 ampoule contains:

B-HT 920 200 μg B-HT 920 200 μg

Zitronensäure 7,0 mgCitric acid 7.0 mg

Natriumphosphat sek.-2H₂O 3,0 mgSodium phosphate sec-2H ₂ O 3.0 mg

Natriumpyrosulfit 1,0 mgSodium pyrosulfite 1.0 mg

Dest. Wasser ad 1,0 mlDest. Water ad 1.0 ml

production method

In ausgekochtem und unter CO₂-Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.In boiled and cooled CO ₂ gassing water, the buffer substances, the active substance and sodium pyrosulfite are dissolved successively. It is filled with boiled water to the given volume and filtered pyrogen-free.

Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilistion: 20 Minuten bei 12O⁰CFilling: in brown ampoules under protective gassing Sterilistion: 20 minutes at 12O ⁰ C

Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.The production and filling of the ampoule solution must be carried out in darkened rooms.

Example IV

Dragees mit 1 mg B-HT 920 1 Dragöekern enthält:Dragees with 1 mg B-HT 920 1 Dragöekern contains:

B-HT 920 100 MgB-HT 920 100 Mg

Milchzucker 36,0 mgLactose 36.0 mg

Maisstärke 12,4 mgCorn starch 12.4 mg

Gelatine 1,0 mgGelatin 1.0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg Magnesium stearate 0.5 mg

50,0 mg50.0 mg

Herstellungsverfahren Analog Beispiel I.Production Method Analogous to Example I.

Kerngewicht: 50 mgCore weight: 50 mg

Stempel: 5 mm, gewölbtStamp: 5 mm, arched

Dragoegewicht: 100 mgDragoe weight: 100 mg

Example V

Dragees mit 0,2 mg B-HT 920 1 Dragoekern enthält:Dragees with 0.2 mg B-HT 920 1 Drago core contains:

B-HT 920 0,2 mgB-HT 920 0.2 mg

Digoxin 0,25 mgDigoxin 0.25 mg

Milchzucker 66,55 mgLactose 66.55 mg

Kartoffelstärke 25,0 mgPotato starch 25.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mgPolyvinylpyrrolidone 2.0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg Magnesium stearate 1.0 mg

120,0 mg120.0 mg

production method

Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol durch Sieb 1,5mm granuliert, bei 40⁰C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragoekernen verpreßt.The intensive mixture of the active substances with lactose and potato starch is granulated with a 10% solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol through sieve 1.5 mm, dried at 40 ⁰ C and rubbed through sieve 1.0 mm. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed into dragoe cores.

Kerngewicht: 120 mgCore weight: 120 mg

Stempel: 7 mm, gewölbtStamp: 7 mm, curved

Die so hergestellten Dragoekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucka*· und Talkum besteht. Die fertigen Dragoes v/erden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The Dragoekerne thus prepared are coated by a known method with a shell consisting essentially of Zucka * and talc. The finished Dragoes are polished using beeswax.

Dragoegewicht: 200mgDragoe weight: 200mg

Beispiel VlExample Vl 0,3 mg0.3 mg Gelatine-Steckkapseln mit 300μρ B-HT920Gelatin capsules with 300μρ B-HT920 10,0 mg10.0 mg 1 Kapsel enthält:1 capsule contains: 3,0 mg3.0 mg B-HT 920B-HT 920 85,7 mg85.7 mg CodoinphosphatCodoinphosphat 100,0 mg100.0 mg Weinsäuretartaric acid Maisstärkecorn starch

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Opak-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.The substances are mixed intensively and filled into opaque capsules of suitable size.

Kapselfüllung: 100 mgCapsule filling: 100 mg

Die Herstellung von Mitteln für die transdermale Verabreichung der Substanzen ist z. B. EP-A1 227 988 zu entnehmen.The preparation of agents for the transdermal administration of the substances is z. For example, see EP-A1 227 988.

Example VII

Dragoekern mit 5mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochloriu Zusammensetzung: 1 Dragoekern enthält:Dragoekern with 5mg of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochloriu Composition: 1 Dragoekern contains:

Wirksubstanz 5,0 mgActive substance 5.0 mg

Milchzucker 33,5 mgLactose 33.5 mg

Maisstärke 10,0mgCorn starch 10.0mg

Gelatine 1,0mgGelatin 1.0mg

Magnesiumstearat 0,5 mg Magnesium stearate 0.5 mg

50,0 mg50.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40"C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu DrageOkernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.The mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve of 1 mm mesh size, dried at 40 ° C. and rubbed again through the above sieve The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed into dragee cores. The production must be carried out in darkened rooms.

Kerngewicht: 50 mgCore weight: 50 mg

Stempel: 0,5 mm, gewölbtStamp: 0.5 mm, curved

Die so erhaltenen Dragoekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragoes werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The Dragoekerne thus obtained are coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished dragoes are polished using beeswax.

Drageegewicht: 100 mgDragee weight: 100 mg

Beispiel VIIIExample VIII

Suppositorien mit 10mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 1 Zäpfchen enthält:Suppositories containing 10 mg of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride 1 suppository contains:

Wirksubstanz 10,0 mgActive substance 10.0 mg

Zäpfchenmassen (z. B. WitepsolW45) 1690,0 mg Suppositories (eg Witepsol W45) 1690.0 mg

1 700,0 mg1 700.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 4O⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.The finely powdered substance is stirred with the aid of an immersion homogenizer in the molten and cooled to 4O ⁰ C suppository mass. The mass is poured out at 35 ⁰ C in slightly pre-cooled molds.

Zäpfchengewicht: 1,7gSuppository weight: 1.7g

Example IX

Ampullen mit 5mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 1 Ampulle enthält:Ampoules containing 5 mg of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride 1 ampoule containing:

Wirksubstanz 5,0 mgActive substance 5.0 mg

Zitronensäure 7,0 mgCitric acid 7.0 mg

Natriumphosphat sek. -2H₂O 3,0 mgSodium phosphate sec. -2H ₂ O 3.0 mg

Natriumpyrosulfit 1,0 mgSodium pyrosulfite 1.0 mg

Dest. Wasser ad 1,0 mlDest. Water ad 1.0 ml

production method In boiled and cooled CO ₂ gassing water are successively the buffer substances, the active substance

sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.and sodium pyrosulfite dissolved. It is filled with boiled water to the given volume and filtered pyrogen-free.

Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilistion: 20 Minuten bei 120°CFilling: in brown ampoules under protective gassing Sterilistion: 20 minutes at 120 ° C

The production and filling of the ampoule solution must be carried out in darkened rooms. Example X

Dragöes mit 1 mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 1 Dragoekern enthält:Dragoe with 1 mg 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride 1 drago core contains:

Active substance 1.0 mg Lactose 35.5 mg Corn starch 12.0 mg Gelatin 1.0 mg Magnesium stearate 0.5 mg

50,0 mg50.0 mg

Core weight: 50 mg Stamp: 5 Tim, arched Dragoe weight: 100 mg

Claims

1. Use of dopamine autoreceptor agonist for the treatment of drug dependence.

2. Use according to claim 1, characterized in that the treatment takes place during the withdrawal and beyond a period of time and the breakthrough of the mental dependence of the patient is used by the drug.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the agonist in addition to its dopamine autoreceptor agonistic action also postsynaptic dopamine D ₂ -agonistic action under the condition of a dopamine depletion.

4. Use according to claim 3, characterized in that the agonist additionally has central a ₂ -agonistic action.

5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that the dopamine autoreceptor agonist 6-Aiiyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo [4,5-d] -azepin (BHT920) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

6. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that the dopamine autoreceptor agonist (S) -2-amiono-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazole or a pharmaceutically acceptable Acid addition salt thereof.