DE2310741A1 - VINCAMIC ACID AMIDE - Google Patents

VINCAMIC ACID AMIDE

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DE2310741A1
DE2310741A1 DE19732310741 DE2310741A DE2310741A1 DE 2310741 A1 DE2310741 A1 DE 2310741A1 DE 19732310741 DE19732310741 DE 19732310741 DE 2310741 A DE2310741 A DE 2310741A DE 2310741 A1 DE2310741 A1 DE 2310741A1
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vincamic acid
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Jean Alfred Alphonse J Hannart
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description

Vincaminsäureamide Die Erfindung betrifft neuartige substituirte oder nicht-substituierte Amide der Vincaminsäure. Vincamic acid amides The invention relates to novel substituted or unsubstituted amides of vincamic acid.

Bekanntlich übt Vincamin interessante pharmakodynemische Wirkungen auf die Feindurchblutung des Gehirns aus.It is known that vincamine has interesting pharmacodynamic effects on the fine blood circulation of the brain.

Nat'irliches Vincamin läßt sich ausgehend von Tabersonin nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 2 201 795 beschriebenen Verfahren gewinnen.Natural vincamine can be derived from tabersonine according to the in the German Offenlegungsschrift 2 201 795 process described.

Durch die Erfindung sollen nunmehr neuartige Vincaminsäureverbindungen für pharmakologische Zwecke und ein Verfahren zur Herstellung derselben geschaffen werden.The invention is now intended to provide novel vincamic acid compounds for pharmacological purposes and a method for producing the same will.

Als neue Vincaminsureverindunen wurden Vincaminsäureamide gefunden, welche erfindungsgemäß gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel (I): in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom; ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten kann, bei denen ein an ein Kohlenstoffatom der Kette gebundenes Wasserstoffatom substituiert sein kann oder nicht durch eine veresterte oder nichtveresterte Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe NR'R", in welcher R' und R" aus linearen Alkylresten gebildet sein oder mit des Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Kern bilden könne; ein Aryl- oder ein Aralkylrest mit oder ohne substituierende Gruppen ist, oder R1 und R2 zusanmen mit dem Stickstoffatom, an das sie Fetunden sind, einen heterozyklischen Kern vom Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinyltyp bilden.Vincamic acid amides were found as new vincaminic acid amides, which according to the invention are characterized by the general formula (I): in which R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R2 is a hydrogen atom; a linear or branched alkyl radical which can contain up to 10 carbon atoms, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the chain can be substituted or not by an esterified or non-esterified carboxy group, a hydroxyl group, a group NR'R ", in which R ' and R "can be formed from linear alkyl radicals or can form a heterocyclic nucleus with the nitrogen atom to which they are attached; is an aryl or an aralkyl radical with or without substituting groups, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic nucleus of the morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl or pyrrolidinyl type.

Diese neuartigen Stoffe sind in ihrer Wirksamkeit überlegen dem Vincamin, insbesondere im Hinblick auf die Gehinnmikrozirkulation, und können entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung vermittels eines zur Peptid/synthese verwendeten Verfahrens hergestellt werden.These new substances are superior to vincamine in their effectiveness, especially with regard to brain microcirculation, and can accordingly a further feature of the invention by means of one used for peptide synthesis Process are produced.

Entsprechend einer Ausgestaltung der Erfindung ist das Herstellungsverfahren gekennzeichnet durch ein Kopplur.gsverfahren A + B, wobei A die nachfolgend angegebene Verbindung darstellt: X = OCH3, OH, N3 und B aus besteht, in welcher P t R di oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und das Kopplungsverfahren erfolgt 1) durch Aktivieren der Carboxyfunktion von A vermittels eines Aktivierungsmittels vor der Kopplung mit B, oder 2) durch Aktivierung der Carboxyfunktion von A vermittels eines aktivierten Esters, d.h. eines gegenüber Aminolyse stärker als die üblichen Ester aktivierten titers vor der Kopplung mit B, oder 3) durch Kopplung des Azids A mit B.According to one embodiment of the invention, the manufacturing process is characterized by a coupling process A + B, where A represents the compound given below: X = OCH3, OH, N3 and B exists, in which P t R di have the meanings given above, and the coupling process is carried out 1) by activating the carboxy function of A by means of an activating agent before coupling with B, or 2) by activating the carboxy function of A by means of an activated ester, ie one against aminolysis stronger than the usual ester activated titers before coupling with B, or 3) by coupling the azide A with B.

Die Kopplungsverfahren durch Umwandlung der Carboxyfunktion von A in Säurenchlorid oder in gemischte AnhyÇride sind entweder nicht oder nur mit äußerst geringen Ausbeuten durchfEhrbar.The coupling process by converting the carboxy function of A in acid chloride or in mixed anhydrides are either not or only extremely low yields feasible.

Die Erfindung wird im nachfolgenden anhand einiger lediglich zur Veranschaulichung dienender Ausführungsbeispiele näher erläutert.The invention is described below with the aid of a few for illustrative purposes only Serving embodiments explained in more detail.

Vincaminsäureäthylamid 3,5 mM Azid A, die in 100 ml ethylazetat gelost sind, werden bei einer Temperatur von OOC. und unter magnetischer Agitation im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 2 cm3 Äthylamin (B) in 5 ml Athylazetat zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei 0 OC. und dann weitere 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Mach Verdampfen wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Diese organische Lösung wird mit Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich filtriert und verdampft.Vincaminäureäthylamid 3.5 mM azide A, which was dissolved in 100 ml of ethyl acetate are at a temperature of OOC. and under magnetic agitation in the course A solution of 2 cm3 of ethylamine (B) in 5 ml of ethyl acetate was added over a period of 10 minutes. The reaction mixture is then left at 0 ° C. for 16 hours. and then another 4 hours left to stand for a long time at room temperature. Mach evaporation is done with methylene chloride recorded. This organic solution is washed out with water, over anhydrous Sodium sulfate dried and finally filtered and evaporated.

Der Rückstand wird mit Cyclohexan aufgenommen. Sobald sich der Rückstand unter Erhitzen vollständig gelöst hat, wird konzentriert und der dabei erhaltene Niederschlag abgetrennt, und in dem Cyclohexan-Methylchlorid-Gemisch auskristallisiert.The residue is taken up with cyclohexane. As soon as the arrears has completely dissolved with heating, is concentrated and the obtained Separated precipitate and crystallized in the cyclohexane-methyl chloride mixture.

Auf diese Weise werden 0,76 g Vincaminsäureäthylamid erhalten.In this way 0.76 g of vincamic acid ethylamide are obtained.

F.p. : 177 °C (α)D : + 30,5° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3380 cm-1 1650 cm 1 Analyse : C22H2902N3 C % H % N % O % Berechnet: 71,90 7,95 11,44 8,71 Gefunden : 71,95 8,16 11,27 8,82 Die nachstehend angegebenen Stoffe wurden jeweils vermittels eines der oben beschriebenen Kopplungsverfahren erzeugt.F.p. : 177 ° C (α) D: + 30.5 ° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3380cm-1 1650 cm -1 Analysis: C22H2902N3 C% H% N% O% Calculated: 71.90 7.95 11.44 8.71 Found: 71.95 8.16 11.27 8.82 The following substances were each generated by means of one of the coupling methods described above.

1) Vincaminsäure-1-hydroxy-3-propanamid F.p. : 77 °C (Zersetzung) (α)D : + 270 (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm 1, 1660 cm 1 Analyse : C23H31O3N3 C % H % N % O % Berechnet: 69,49 7,86 12,08 10,57 Gefunden : 69,30 7,89 12,37 10,48 2) Vincaminsäure-1-phenylalanylamid-methylester F.p. : 183-184 °C (α)D : + 62,5° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm 1 , 1750 cm , 1660 cm Analyse : C30H45O4N3 C % H % % 0 % Berechnet: 71,83 7,03 8,38 12,76 Gefunden : 71,83 6,93 8,69 12,48 3) Vincaminsäure-1-leuzinamid-äthylester F.p. : 130 °C (α)D : + 32,5° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm , 1750 cm , 1660 cm Analyse : C28H39O4N3 Fortsetzung Beispiel 3): C % H % N % O % Berechnet: 69,82 8,16 8,73 13,29 Gefunden : 69,64 8,18 8,82 13,43 - Patentansprüche: -1) Vincamic acid-1-hydroxy-3-propanamide F.p. : 77 ° C (decomposition) (α) D: + 270 (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm 1, 1660 cm 1 Analysis: C23H31O3N3 C% H% N% O% Calculated: 69.49 7.86 12.08 10.57 Found: 69.30 7.89 12.37 10.48 2) Vincamic acid 1-phenylalanylamide methyl ester, F.p. : 183-184 ° C (α) D: + 62.5 ° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm 1, 1750 cm, 1660 cm Analysis: C30H45O4N3 C% H%% 0% Calculated: 71.83 7.03 8.38 12.76 Found: 71.83 6.93 8.69 12.48 3) vincamic acid 1-leuzinamide ethyl ester F.p. : 130 ° C (α) D: + 32.5 ° (CHCl3) (C = 2) I.R. : 3360 cm, 1750 cm, 1660 cm Analysis: C28H39O4N3 continuation Example 3): C% H% N% O% Calculated: 69.82 8.16 8.73 13.29 Found: 69.64 8.18 8.82 13.43 - Claims: -

Claims (4)

P a t e n t a n s p r ü c h e : 1. Vincaminsäureamid, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I): in welcher RX ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom; ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten kann, bei denen ein an ein Kohlenstoffatom der Kette gebundenes Wasserstoffatom substituiert sein kann oder nicht durch eine veresterte oder nicht veresterte Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe tJR'R', in welcher R' und R" aus linearen Alkylresten gebildet sein oder mit dem Stickstoffatorn, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Kern bilden kennen; ein Aryl-oder ein Aralkylrest mit oder ohne substituierende Gruppen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Kern vom Ilorpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinyltyp bilden.P atent claims: 1. Vincamic acid amide, characterized by the general formula (I): in which RX is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R2 is a hydrogen atom; a linear or branched alkyl radical which can contain up to 10 carbon atoms, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the chain can be substituted or not by an esterified or non-esterified carboxy group, a hydroxyl group, a group tJR'R ', in which R 'and R "can be formed from linear alkyl radicals or form a heterocyclic nucleus with the nitrogen atom to which they are attached; an aryl or an aralkyl radical with or without substituting groups or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached are bound to form a heterocyclic nucleus of the ilopholinyl, piperidinyl, piperazinyl or pyrrolidinyl type. 2. Verfahren zur Herstellung von Amiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verfahren der Peptid - Synthese angewandt werden.2. Process for the preparation of amides according to Claim 1, characterized in that that methods of peptide synthesis are used. ? Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein Kopplungsverfahren A + B, wobei A die nachfolgend angegebene Verbindung darstellt: X = OCH3, OH, N3 und B aus besteht, in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und das Kopplungsverfahren erfolgt a) durch Aktivierung der Carboxyfunktion von A vermittels eines Aktivierungsmittels vor der Kopplung mit , oder b) durch Aktivierung der Carboxyfunktion von A vermittels eines aktivierten Esters, d.h. eines gegenüber Aminolyse stärker als die üblichen Ester aktiven Esters vor der Kopplung mit B, oder c) durch Kopplung des Azids A mit R.? Method according to claim 2, characterized by a coupling method A + B, where A represents the connection given below: X = OCH3, OH, N3 and B consists, in which R1 and R2 have the meanings given in claim 1, and the coupling process takes place a) by activating the carboxy function of A by means of an activating agent before coupling with, or b) by activating the carboxy function of A by means of an activated ester, ie an ester that is more active towards aminolysis than the usual esters before coupling with B, or c) by coupling the azide A with R. 4. Vincaminsäureamide nach Anspruch 1, die nach einem der in Anspruch 3 angegebenen Kopplungsverfahren hergestellt sind, gekennzeichnet durch die Zusammensetzung: a) Yincaminsäure-äthylamid, b) Vincaminsäure-1-hydroxy-3-propanamid, c) Vincaminsäure-1-phenylalanylamid-methylester, d) Vincaminsäure-l-leuzinamid-thylester,4. Vincamic acid amides according to claim 1, which according to one of the claims 3 specified coupling processes are produced, characterized by the composition: a) yincamic acid ethylamide, b) vincamic acid 1-hydroxy-3-propanamide, c) vincamic acid 1-phenylalanylamide methyl ester, d) vincamic acid-l-leuzinamide-thylester,
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