DE2308867C3

DE2308867C3 - Process for the production of 6-bromo-1,2-naphthoquinone and anti-flu medicinal product containing it as an active ingredient

Info

Publication number: DE2308867C3
Application number: DE19732308867
Authority: DE
Original assignee: Wsesojusny Nautschno-Issledowatelskij Chimiko-Farmazewtitscheskij Institut Imeni Sergo Ordschonikidse, Moskau
Priority date: 1972-03-16
Filing date: 1973-02-22
Publication date: 1976-09-09

Description

2020th

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ö-Brom-l^-naphthochinon und auf ein neues Arzneimittel gegen Grippe.The present invention relates to a process for the preparation of δ-bromo-l ^ -naphthoquinone and a new medicine for the flu.

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-l,2-naphthochinon, das darin besteht, daß l,6-Dibrom-2-naphtho! unter Erwärmung mit Salpetersäure umgesetzt wird.A process for the preparation of 6-bromo-l, 2-naphthoquinone is known, which consists in that 1,6-dibromo-2-naphtho! while heating with nitric acid is implemented.

Dabei bildet sich eine Lösung, aus der ein Niederschlag auslällt. Dieser wird filtriert, gewaschen, dann im Chloroform aufgelöst und mit Benzin abgeschieden. Die Ausbeute an gewonnenem Niitrierungsprodukt bet-ägt 69 Gewichtsprozent.A solution is formed from which a precipitate separates out. This is filtered, washed, then dissolved in chloroform and deposited with gasoline. The yield of nitration product obtained is 69 percent by weight.

Das gewonnene Produkt wird anschließend in Benzollösung bis zur Einstellung der Entwicklung von graubraune/i Dämpfen angewärmt; dabei scheidet sich 6-Brom-l,2-naphthochinon ab. Die Ausbeute an E'.ndprodukt beträgt 35 Gewichtsprozent, umgerechnet auf Ausgangs-",6-Dibrom-2-naphthol (K. Fries, K. Schimmelschmidt. Ann.484, 245 [1930], F. Fieser, J. Hartneil, J. Am. Chem. Soc 57, 1479 [1935]).The product obtained is then warmed up in benzene solution until the development of gray-brown vapors ceases; 6-bromo-1,2-naphthoquinone separates out. The yield of final product is 35 percent by weight, converted to the starting ", 6-dibromo-2-naphthol (K. Fries, K. Schimmelschmidt. Ann. 484, 245 [1930], F. Fieser, J. Hartneil, J. Am. Chem. Soc 57, 1479 [1935]).

Der Nachteil de 5 genannten Verfahrens besteht in der niedrigen Ausbeute an Endprodukt und in der Durchführung de* Prozesses unter Erwärmung, was zur Verharzung führ; und die Zwischenverbindung mit Nebenprodukten verunreinigt. Die Reinigung der Zwischenverbindiing von Nebenprodukten unter Anwendung großer Mengen von Chloroform und Benzin sowie die Durchfuhrung der Zerlegung des Zwischenproduktes in Beniollösung macht das Verfahren unter großtechnischen Bedingungen schwer ausführbar.The disadvantage of the 5 mentioned process consists in the low yield of end product and in the Carrying out the process under heating, which leads to resinification; and the interconnection with Contaminated by-products. Purification of Intermediates from By-Products Using large amounts of chloroform and gasoline as well as carrying out the decomposition of the intermediate product in benzene solution makes the process difficult to carry out under industrial conditions.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.The aim of the present invention is to eliminate the drawbacks mentioned.

In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Veränderung der technologischen Prozeßführung die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen, die Prozeßtechnologie zu vereinfachen und ein Endprodukt zu gewinnen, das für die Anwendung für medizinische Zwecke geeignet wäre.In accordance with the goal, the task was set by changing the technological Process management to increase the yield of the end product, to simplify the process technology and a To obtain an end product that would be suitable for use for medical purposes.

Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man im Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-!,2-naphthochinon durch:The object was achieved by the fact that in the process for the preparation of 6-bromine - !, 2-naphthoquinone through:

a) Umsetzung des 1.6-Dibrom-2-naphtho! mit SaI-petersäure unda) Implementation of 1.6-dibromo-2-naphtho! with salt-pitric acid and

b) nachfolgende ihermische Zersetzung der gewonnenen Verbindung durch vorsichtiges Erwärmenb) subsequent thermal decomposition of the obtained Connection by careful heating

erfindungsgemäß die Umsetzung in Stufe a) bei einer Temperatur von 10 bis 20°C und die thermische Zersetzung in Stufe b) bei 40 bis 45°C im Eisessigmedium durchführt. Die thermische Zersetzung wird vorzugsweise unter Durchblasen von Luft durch das Reaktionsgemisch durchgeführt.according to the invention, the reaction in stage a) at a Temperature from 10 to 20 ° C and the thermal decomposition in stage b) at 40 to 45 ° C in a glacial acetic acid medium performs. The thermal decomposition is preferably carried out with air bubbling through the Reaction mixture carried out.

Zu der Fortschrittlichkeit der Verfahrensweise im Vergleich zu der aus Tetrahedron 24 (1968), S. 4067-72, bekannten ist zu sagen, daß das dort beschriebene Verfahren iediglich präparative Bedeutung hat, da das verwendete Kaliumnitrosedisulfonat unbeständig und explosionsgefährlich ist Es explodiert bei der Berührung mit Metallen oder in Gegenwart von sauren Dämpfen. Außerdem muß bei der Durchführung des bekannten Verfahrens eine enorme Wassermenge eingesetzt werden, was eine Durchführung des Verfahrens im großtechnischen Maßstabe unmöglich macht. Man müßte auf eine Tonne Produkt 25001 Wasser einsetzen.On the progressiveness of the procedure compared to that from Tetrahedron 24 (1968), pp. 4067-72, known it can be said that the process described there has only preparative significance, since the used potassium nitro disulfonate inconsistent and It is explosive It explodes on contact with metals or in the presence of acidic Steaming. In addition, an enormous amount of water must be used when carrying out the known method are used, which makes it impossible to carry out the process on an industrial scale. One would have to use 25001 water for one ton of product.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kommt man ohne das explosionsgefährliche Kaliumnitrosedisulfonat aus und erhält das gewünschte Endprodukt in reiner und beständiger Form, wobei auch das Herstellungsverfahren für die großtechnische Durchführung bestens geeignet ist.In the process according to the invention, one can manage without the explosive potassium nitro disulfonate and the desired end product is obtained in pure and stable form, the production process also being ideally suited for large-scale implementation.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt ausgeführt:The method according to the invention is carried out as follows:

Eine Suspension von l,6-Dibrom-2-naphthol bearbeitet man mit Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,4 bei 10 bis 20⁰C während 10 bis 40 Minuten; danach hält man das Gemisch 10 bis 15 Minuten bei der selben Temperatur, filtert es ab und wäscht den Niederschlag mit Eisessig vom Überschuß an Salpetersäure ab. Das gewonnene Produkt hält man in Eisessig bei 40 bis 45"C unter Vermischen während 2 bis 3,5 Stunden.A suspension of 1,6-dibromo-2-naphthol is processed with nitric acid with a specific gravity of 1.4 at 10 to 20 ^° C. for 10 to 40 minutes; The mixture is then kept at the same temperature for 10 to 15 minutes, filtered off and the excess nitric acid is washed off the precipitate with glacial acetic acid. The product obtained is kept in glacial acetic acid at 40 to 45 ° C. with mixing for 2 to 3.5 hours.

Für die Besrhleunigung der Reaktion wird zweckmäßig das Reaktionsgemisch mit Luft gespült.To accelerate the reaction, the reaction mixture is expediently flushed with air.

Bei einer Temperatur unter 4O⁰C kommt keine Reaktion zustande. Die Erhöhung der Temperatur führt zur steilen Senkung der Ausbeute. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt bis 50 Gewichtsprozent, umgerechnet auf das Ausgangsprodukt.At a temperature below 4O ⁰ C no reaction takes place. The increase in temperature leads to a steep decrease in the yield. The yield of the end product is up to 50 percent by weight, converted to the starting product.

Das erfiiidungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die Ausbeute an Endprodukt bis 58 Gewichtsprozent gegenüber dem bekannten Verfahren, bei dem die Ausbeute an Endprodukt 35 Gewichtsprozent nicht übersteigt, umgerechnet auf das Ausgangsprodukt, zu erhöhen und die Technologie durch das Wegfallen der zusätzlichen Reinigung des Zwischenproduktes und der Anwendung feuergefährlicher Lösungsmittel (Benzin und Benzol) zu vereinfachen.The method according to the invention enables the Yield of end product up to 58 percent by weight compared to the known process in which the Yield of end product does not exceed 35 percent by weight, converted to the starting product and increase the technology by eliminating the additional cleaning of the intermediate product and the Simplify the use of flammable solvents (gasoline and benzene).

Das vorgeschlagene Verfahren ermöglicht es auch, das Endprodukt für medizinische Zwecke im Industriemaßstab zu gewinnen.The proposed method also enables the final product to be used on an industrial scale for medical purposes to win.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein neues Arzneimittel, das als Wirkstoff das 6-Brom-l,2-naphthochinon folgender FormelThe invention also relates to a new medicament which has 6-bromo-1,2-naphthoquinone as the active ingredient following formula

Ii οIi ο

Br, K ,) Br, K,)

enthält.contains.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird zur Prophylaxe und Behandlung von Grippe verwendet und kann ferner bei der Behandlung von Augen- und Haut-Viruserkrankungen Anwendung finden.The medicament according to the invention is used for the prophylaxis and treatment of influenza and can also be used in the treatment of viral diseases of the eyes and skin.

Die oben zitierte Literaiur&ielle Tetrahedron-Letter betriff·, nur den Verfahrensaspikt des erfindungsgemäßen Vorschlages, da über die Verwendung und Prüfung von 6-3rom-l,2-naphthochinon nichts gesagt wird. Die in dieser Literaturstelle aufgeführten Verbindungen zeigen eine Wirkung nur in vitro, während das erfindungsgemäß vorgeschlagene Präparat seine Antiviruswirkung sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber den gleichen Mikroorganismenstämmen zeigt. Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß das erfindungsgemäß vorgeschlagene Präparat die klinische Prüfung mit Erfolg bestanden hat und zur breiteren Anwendung in der UdSSR zugelassen wurde.The literaiur & ielle Tetrahedron-Letter quoted above concerns ·, only the procedural aspect of the invention Proposal, since nothing is said about the use and testing of 6-3rom-1,2-naphthoquinone. the Compounds listed in this reference show an effect only in vitro, while the according to the invention proposed preparation against its antiviral effect both in vitro and in vivo shows the same strains of microorganisms. It should be pointed out again that the invention proposed preparation has successfully passed clinical trials and is for wider use in admitted to the USSR.

Bei Versuchen in vitro besitzt dieses Arzneimittel eine hohe viruzide Wirkung. In einer Dosis von 0,05 γ macht es die lnfektionseigenschaften einer für Mäuse absolut tödlichen Dosis des Grippe-Virus APR-8 vollständig unschädlich.When tested in vitro, this drug has a high virucidal effect. At a dose of 0.05 γ , it renders the infection properties completely harmless in a dose of the flu virus APR-8, which is absolutely lethal for mice.

Bei Versuchen an Hühnerembryonen hemmt dieses Arzneimittel in einer Dosis von 0.15 mg und 0.007 mg pro Embryo das Wachstum von APR-8-Grippe-Viren bei fnfizierung der Embryonen mit 1 und 10 infizierenden Dosen des APR-8-Grippe-Virus.In experiments on chicken embryos, this medicinal product inhibits at a dose of 0.15 mg and 0.007 mg the growth of APR-8 flu viruses per embryo when embryos are infected with 1 and 10 infecting doses of the APR-8 flu virus.

Es wurde die Aktivität des Arzneimittels in Versuchen mit Grippe-Pneumonie an Mäusen geprüft, die durch Grippe-Viren vom Typ A-2-Frunse-Stamm hervorgerufen wurde.The activity of the drug was tested in influenza pneumonia experiments in mice exposed to Influenza virus of type A-2 Frunze strain was caused.

Das Arzneimittel wurde Mäusen in einer Dosis von 62 mg/kg ('/j maximal verträglicher Dosis) per os einmal täglich während 5 Tagen und in einer Dosis von 31 mg/kg ('/4 maximal verträglicher Dosis) per os einmal täglich während 10 Tagen eingeführt.The drug was administered orally to mice at a dose of 62 mg / kg (the maximum tolerated dose) once a day for 5 days and at a dose of 31 mg / kg (1/4 maximum tolerated dose) orally Introduced once a day for 10 days.

Die Hälfte der mit einer 100%igen Virusdosis infizierten Mäuse wurde auskuriert. Die Arzneimittel-Dosis von 15.5 mg pro 1 kg Körpergewicht der Tiere. die per os eingeführt wurde, ist bei lOmaliger täglicher Einführung weniger effektiv.Half of the mice infected with a 100% virus dose were cured. The drug dose of 15.5 mg per 1 kg of body weight of the animals. which was introduced per os is more daily when used ten times Introduction less effective.

Das Arzneimittel in einer Konzentration von 1 v/ml hemmt das Wachstum des Virus Herpes simplex des Ela-5699-Stammes, der an der übc-gei-npften Zellenkultür vom Typ Hep-2 gezüchtet wurde, um zwei Dezimallogarithmen.The drug at a concentration of 1 v / ml inhibits the growth of the Herpes simplex virus Ela-5699 strain, which is attached to the cell culture door of the Hep-2 type was bred to two decimal logarithms.

Das Arzneimittel weist eine schwache bakteriostatische und fungistatische Wirkung auf.The drug has a weak bacteriostatic and fungistatic effect.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde auf Toxizität, Verträglichkeit und auf lokale Reizwirkung geprüft.The medicament according to the invention was tested for toxicity, tolerability and local irritation checked.

Die Toxizität wurde an weißen Ratten von 130 bis 140 g Körpergewicht und an Mäusen von 16 bis 17 g Körpergewicht bei der peroralen Einführung des Präparates in 1 %iger Stärkekleister-Lösung untersucht.The toxicity was determined in white rats from 130 to 140 g body weight and in mice from 16 to 17 g Body weight examined during oral introduction of the preparation in 1% starch paste solution.

Mäusen führte man das Präparat einmal in einer Dosis von 100 bis 600 mg/kg (5 Tiere pro jede Dosis) ein. Die Tiere wurden während 5 Tagen beobachtet. Die durchschnittliche Letaldosis stellen 515 mg/kg dar. Ratten wurde das Präparat in einer Dosis von 100 und 200 mg/kg während 30 Tagen einmal täglich eingeführt. Jede Dosis wurde an 10 Ratten geprüft und 10 Ratten dienten als Kontrollgruppe Man beobachtete den Allgemeinzustand der Tiere, wie Gewichtsänderungen und Urinzusammensetzung (Eiweiß, Zucker, Blut, Bilirubin und Biliverdin). Es wurde auch peripheres Blut untersucht.Mice were given the preparation once at a dose of 100 to 600 mg / kg (5 animals per each dose) one. The animals were observed for 5 days. The average lethal dose is 515 mg / kg. Rats were given the preparation at a dose of 100 and 200 mg / kg once a day for 30 days. Each dose was tested on 10 rats and 10 rats served as a control group General condition of the animals, such as changes in weight and urine composition (protein, sugar, blood, Bilirubin and biliverdin). Peripheral blood was also examined.

Die Ergebnisse der Versuche zeigten, daß die Ratten, die das Präparat in einer Dosis von 100 mg/kg erhalten haben, das Präparat gut vertragen haben und sich nach Allgemeinzustand und Körpergewicht von den Kontrnlltieren nicht unterschieden. Es wurden keine pathologischen Abweichungen bei Urinanalyse festgestellt. Bei einer Dosis von 200 mg/kg nach 6- bis 7maliger Einführung wurde bei einem Teil der Ratten eine gewisse Trägheil verzeichnet, der Pelz wurde glanzlos und der Kot war dünn. In den ersten 10 Tagen hat ein Teil der Ratten abgenommen. Nach der 10. Einführung des Präparates verendete eine Ratte. Weitere zwei Ratten verendeten nach der 23. und 27. Einführung. Von den am Leben gebliebenen sieben Ratten wurde bei drei Ratten nach der 30. Einführung des Präparates ein schlechter Zustand verzeichnet und ihr Gewicht sank bis 100 bis 105 g.The results of the experiments showed that the rats received the preparation at a dose of 100 mg / kg have, have tolerated the preparation well and differ from the control animals in terms of their general condition and body weight not differentiated. No pathological abnormalities were found on urinalysis. At a dose of 200 mg / kg after 6 to 7 introductions, some of the rats a certain sluggishness was recorded, the fur became dull and the feces were thin. In the first 10 days has lost some of the rats. After the 10th introduction of the preparation, one rat died. Another two rats perished after the 23rd and 27th introductions. Of the seven that remained alive Rats were found to be in poor condition in three rats after the 30th introduction of the preparation their weight decreased to 100-105 g.

Die genannten drei Ratten wurden am nächsten Tag nach der Beendigung des Versuches und nach der Blutuntersuchung getötet. Bei den übriggebliebenen vier Ratten wurde ein zufriedenstellendes Befinden verzeichnet und sie wurden nach 12 Tagen bei einem guten Zustand getötet.The three rats mentioned were examined the next day after the end of the experiment and after the Blood test killed. The remaining four rats became satisfactory and they were killed after 12 days in good condition.

Das Blut für die Untersuchung wurde bei den Ratten am Vorabend der ersten Einführung des Präparates genommen, dann am folgenden Tag nach der Einführung und bei der zweiten Gruppe der Ratten zwei Wochen nach der letzten Einführung des Präparates. Bei der Einführung des Präparates an Ratten in einer Dosis von ICH) mg/kg wurden keine Änderungen des peripheren Blutbildes festgestellt. Bei der Einführung des Präparates in einer Dosis von 200 mg/kg wurde die Tendenz zur Leukozytensenkung beobachtet. Zu Beginn des Versuches X (Durchschnittszahl von Leukozyten) = 16 (9,22 bis 22,78) Tausend, zum Schluß des Versuches X = 11 (8,26 bis 13.17) Tausend, zwei Wochen nach der Beendigung der Einführung des Präparates stieg die Leukozytenzahl bis zum Ausgangsniveau X = 18 (10,93 bis 23.07) Tausend an.The blood for the investigation was obtained from the rats on the eve of the first introduction of the preparation taken, then the following day after introduction and two in the second group of rats Weeks after the last introduction of the preparation. When introducing the preparation to rats in a Dose of ICH) mg / kg no changes in the peripheral blood count were observed. At the introduction of the preparation in a dose of 200 mg / kg, the tendency to lower leukocytes was observed. to Beginning of experiment X (average number of leukocytes) = 16 (9.22 to 22.78) thousand, at the end of the Trial X = 11 (8.26 to 13.17) thousand, two Weeks after the completion of the introduction of the preparation, the white blood cell count rose to the initial level X = 18 (10.93 to 7/23) thousand.

Die lokale Reizwirkung des Präparates wurde an Kaninchen von 2,5 bis 3.1 kg Körpergewicht beim täglichen Auftragen des Präparates auf die Augenschleimhaut in Form von Salbe in einer Konzentration von 0.25 bis 1% auf Vaselin-Lanolin-Grundlage in einer Dosis von 0,1 g während 10 Tagen untersucht. Jede Konzentration wurde an 2 Kaninchen geprüft. Zwei Kontrollkaninchen wurde die Salbengrundlage auf die Augenschleimhaut aufgetragen. Makroskopisch wurde keine lokale Reizwirkung festgestellt. Die 1- und 5%ige Salbe des Präparates wurde täglich während 10 Tagen auf die sorgfältig abgeschorene sowohl gesunde als auch skarifizierte Haut von Kaninchen aufgetragen. Man stellte keine Veränderungen im Benehmen und im Allgemeinzustand der Tiere fest. Der Kontrollgruppe der Kaninchen wurde die Salbengrundlage ohne Präparat auf die Haut aufgetragen. Nach Beendigung der Untersuchung waren alle Kaninchen in einem guten Zustand und wurden in zwei Etappen — am nächsten Tag und 12 Tage nach der Beendigung des Versuches getötet.The local irritant effect of the preparation was found in rabbits with a body weight of 2.5 to 3.1 kg daily application of the preparation to the mucous membrane of the eyes in the form of ointment in one concentration from 0.25 to 1% on a vaseline-lanolin basis in a dose of 0.1 g for 10 days. Every Concentration was tested on 2 rabbits. The ointment base was applied to two control rabbits Eye mucosa applied. No local irritation was found macroscopically. The 1 and 5% The ointment of the preparation was applied daily for 10 days on the carefully sheared both healthy and Scarified rabbit skin applied. There were no changes in behavior or in General condition of the animals firm. The control group of rabbits was given the ointment base without Preparation applied to the skin. Upon completion of the study, all rabbits were in good condition Condition and were made in two stages - the next day and 12 days after the end of the experiment killed.

Beim Auftragen des Präparates auf die Haut beobachtete man keine Änderungen des peripheren Blutbildes. Die makro- und mikroskopische Untersuchung der inneren Organe der Tiere, der gesunden und skarifizierten Haut sowie die Untersuchungen der Augenschleimhat der Kaninchen zeigten, daß das Präparat keine pathomorphologischen Änderungen hervorruft.When the preparation was applied to the skin, no changes in the peripheral area were observed Blood count. The macro- and microscopic examination of the internal organs of animals, healthy and Scarified skin as well as the examination of the eye mucus of the rabbits showed that the Preparation does not cause any pathomorphological changes.

Das Arzneimittel wurde in der Klinik für experimentelle Pathologie und Therapie akuter Respirationsinfektionen an 226 Volontären untersucht.The drug was developed in the Clinic for Experimental Pathology and Therapy of Acute Respiratory Infections examined on 226 volunteers.

Das Arzneimittel wurde in einer Dosis von 100 mg während 10 Tagen 19 Personen, in einer Dosis vonThe drug was administered at a dose of 100 mg for 10 days to 19 people, at a dose of

30 mg, 37 Personen in einer Dosis von 30 rng und einer bekannten chemischen Verbindung gleicher Wirkungsrichtung der Formel 30 mg, 37 people at a dose of 30 rng and one known chemical compound with the same direction of action of the formula

CH,CH,

CH-NH, HClCH-NH, HCl

in einer Dosis von 25 mg während 10 Tagen 16 Personen verabreicht; unter den Bedingungen der prophylaktischen Einnahme in einer Dosis von 30 mg am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ A-2-Hongkong 29 Personen verabreiche unter den Bedingungen der prophylaktischen Einnahme in einer Dosis von 50 mg am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ B/UdSSR — 10 Personen verabreicht; in einer Dosis von 60 mg am Modell der experimenteilen Grippe-Infektion vom Typ AO/Schklaver — 39 Personen verabreicht; in einer Dosis von 75 mg ain Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ AO/Schklaver — 26 Personen verabreicht; in einer Dosis von 75 mg am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ AO/9 — 26 Personen unter Bedingungen der prophylaktischen Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von 25 mg und des obengenannten bekannten Präparates in einer Dosis von 25 mg am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ AO/Schklaver — 24 Personen verabreicht. Die Untersuchung der Volontäre umfaßte: Untersuchung durch einen Facharzt für innere Medizin, für Neurologie und für HNO-Krankheiten, Röntgenographie des Brustkörbe (i*¹ zwei Projektionen). Elektrokardiographie(12 Abzweigungen), Elektroenzephalographie. Blutuntersuchung sowie ein Komplex biochemischer Untersuchungen: Untersuchung auf Harnstoff. Kalium, Natrium. Kalzium und andere biochemische Indizien erfolgte im Doppelblindverfahren. Dabei wurde festgestellt, daß 100 mg Arzneimittel bei Volontären keine Beschwerden seitens des Magendarmkanals hervorruft. Eine Dosis von 30 mg ruft keine Beschwerden hervor. Bei systematischer Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von 60 mg (je 30 mg zweimal täglich) und von 75 mg (je 25 mg dreimal täglich) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von dem obengenannten bekannten Präparat und des erfindungsgemäßen Arzneimittels in einer Menge von je 25 mg wurden keine Nebenerscheinungen festgestellt. Die Einnahme des Arzneimittels während eines längeren Zeitraumes in einer Dosis von 30 und 75 mg sowie gleichzeitige Einnahme des ArzneimiUels und des bekannten obengenannten Präparates in einer Dosis von je 25 mg übt keine negative Einwirkung auf die Leberfunktion und auf das periphere Blut aus. Das Arzneimittel in Dosen von 30 und ',00'mg während 10 Tagen hat auch keine negative Wirkung auf die Funktion des Nerven-, Herz- und Gefäiß- sowie des Respirationssystems des menschlichen Organismus gehabt.administered at a dose of 25 mg for 10 days to 16 people; under the conditions of prophylactic ingestion at a dose of 30 mg on the model of experimental flu infection type A-2-Hong Kong 29 people administered under the conditions of prophylactic ingestion in a dose of 50 mg on the model of experimental flu infection of the type B / USSR - administered to 10 people; at a dose of 60 mg on the model of experimental flu infection of the AO / Schklaver type - administered to 39 people; at a dose of 75 mg in a model of experimental influenza infection of the AO / Schklaver type - administered to 26 people; in a dose of 75 mg on the model of experimental flu infection type AO / 9 - 26 people under conditions of prophylactic use of the drug in a dose of 25 mg and the above known preparation in a dose of 25 mg on the model of experimental flu -Infection of the type AO / Schklaver - administered to 24 people. The examination of the volunteers included: examination by a specialist in internal medicine, neurology and ENT diseases, chest x-ray (i * ¹ two projections). Electrocardiography (12 branches), electroencephalography. Blood test as well as a complex of biochemical tests: test for urea. Potassium, sodium. Calcium and other biochemical indications were carried out using the double-blind method. It was found that 100 mg of drug did not cause any gastrointestinal complaints in volunteers. A dose of 30 mg does not cause any discomfort. With systematic intake of the drug in a dose of 60 mg (each 30 mg twice a day) and 75 mg (each 25 mg three times a day) as well as with simultaneous intake of the above known preparation and the drug according to the invention in an amount of 25 mg each no side effects noted. Taking the drug for a longer period of time in a dose of 30 and 75 mg and simultaneously taking the drug and the known above-mentioned preparation in a dose of 25 mg each has no negative effect on the liver function or on the peripheral blood. The drug in doses of 30 and ', 00'mg for 10 days also had no negative effect on the function of the nervous, cardiac and vascular and respiratory systems of the human organism.

Bei der Prüfung der Aktivität des Arzneimittels am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ A-2-Hongkong (29 Volontäre) bekamen 13 Personen je 30 mg des Arzneimittels einmal täglich, 16 Personen wurde Placebo verabreicht. Die Medikamentation wurde 24 Siunden vor Infizierung begonnen und dauerte während der nächsten zwei Tage. 24 Stunden nach der ersten Einnahme des Arzneimittels oder Placebo infizierte man alle Vo-ontäre im Aerosolverfahren durch eine Maske mittels eines Zerstäubers mit A-2-Hongkong-Viren. Die prophylaktische Einnahme des Arzneimittels beugte bei 28% der Volontäre die Entwicklung der experimentellen Grippe-Infektion vor und setzte die Schärfe der klinischen Reaktion bei den übrigen Volontären herab. Die prophylaktische Wirksamkeit des Arzneimittels wurde durch die Ergebnisse der serologischen Untersuchungen bestätigt. In der Kontroligruppe der Volontäre stieg nachweisbar der Titer der Grippe-Antikörper bei 50% der Volontäre und bei den durch das Arzneimittel geschützten bei 27,2% der Volontäre.When testing the activity of the drug on the model of experimental flu infection of the type A-2-Hong Kong (29 volunteers) 13 people each received 30 mg of the drug once a day, 16 people was given placebo. The medication was started 24 hours before infection and lasted over the next two days. 24 hours After taking the drug or placebo for the first time, all vo-ontars were infected using the aerosol method through a mask using a nebulizer with A-2 Hong Kong virus. Prophylactic use of the drug prevented the development of experimental flu infection in 28% of the volunteers and diminished the sharpness of the clinical response in the rest of the volunteers. The prophylactic effectiveness of the drug was confirmed by the results of the serological tests. In the In the control group of volunteers, the titer of influenza antibodies rose demonstrably in 50% of the volunteers and in the case of those protected by the medicinal product, 27.2% of the volunteers.

Bei der Prüfung des Arzneimittels am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ AO/Schklaver (91 Volontäre) wurde das Arzneimittel in einer Dosis von 60 mg (je 30 mg zweimal täglich) und 75 mg (je 25 mg dreimal täglich) verabreicht. Die Einnahme begann man 24 Stunden vor der Infizierung mit Viren und führte sie während !0 Tagen durch. Das Arzneimittel reduzierte die Anzahl der klinischen Reaktionen gegenüber der Kontrollgruppe um 58,8%. Es setzte auch wesentlich die Schärfe der klinischen Symptome bei den übrigen Volontären herab. Bei den Volontären, denen das Arzneimittel verabreicht wurde, war außerdem das Ansteigen des Titers von Grippe-Antikörpern auf das 3- bis 4fache niedriger im Vergleich zu der Kontroligruppe.When testing the drug on the model of the experimental flu infection of the AO / Schklaver type (91 volunteers), the drug was administered in a dose of 60 mg (30 mg twice a day) and 75 mg (25 mg three times a day). Ingestion was started 24 hours before infection with viruses and continued for! 0 days. The drug reduced the number of clinical reactions compared to the control group by 58.8%. It also significantly reduced the severity of the clinical symptoms in the other volunteers. In addition, the increase in titer of flu antibodies was 3 to 4 times lower in the volunteers to whom the drug was administered compared to the control group.

Bei der Vergleichsuntersuchung der prophylaktischen Wirksamkeit des angebotenen Arzneimittels und dem obengenannten bekannten Präparat am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ AO/Schklaver wurde folgendes festgestellt: Die Einführung des Arzneimittels in einer Dosis von 75 mg hatte einen hohen prophylaktischen Effekt (Abwehrreaktion-Indizien = 77,6%) und beugte vollständig die Entwicklung der gemäßigten und deutlichen klinischen Reaktionen vor.When comparing the prophylactic effectiveness of the drug offered and the above-mentioned known preparation based on the model of the experimental flu infection of the AO / Schklaver type the following was found: the introduction of the drug at a dose of 75 mg had one high prophylactic effect (defense reaction-indicators = 77.6%) and completely prevented the development of moderate and marked clinical responses.

Die minimal effektive Dosis des obengenannten bekannten Präparates von 50 mg verursachte einen geringeren prophylaktischen Effekt im Vergleich zum angebotenen Arzneimittel in einer Dosis von 75 mg. Die gleichzeitige Einnahme des obengenannten bekannten Präparates und des Arzneimittels in einer Dosis von je 25 mg wurde vom prophylaktischen Effekt mit einem Abwehrreaktions-Index von 64,3% begleitet.The minimum effective dose of the above known preparation of 50 mg caused one lower prophylactic effect compared to the drug offered in a dose of 75 mg. the simultaneous intake of the above known preparation and the drug in a dose of each 25 mg was accompanied by the prophylactic effect with a defense reaction index of 64.3%.

Bei der Prüfung des Arzneimittels am Modell der experimentellen Grippe-Infektion vom Typ B bekamen 5 Volontäre das Arzneimittel in einer Dosis von 50 mg und 5 Volontäre Placebo, dabei wurde kein Effekt erzielt.When testing the drug on the model of experimental flu infection of type B got 5 volunteers took the drug at a dose of 50 mg and 5 volunteers placebo, with no effect achieved.

Das vorgeschlagene Arzneimittel wird in reiner Form als Pulver sowie in Tablettenform angewendet.The proposed medicine is used in pure form as a powder, as well as in tablet form.

Erfindungsgemäß kann das vorgeschlagene Arzneimittel aus einem Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten bestehen. Als pharmazeutischer Füllstoff für Tabletten enthält das Arzneimittel vorzugsweise Puderzucker bzw. Stärke.According to the invention, the proposed medicament can consist of an active ingredient in conjunction with a consist of pharmaceutical filler for tablets. As a pharmaceutical filler for tablets contains the Medicines preferably powdered sugar or starch.

Der Gehalt an Wirkstoff in einer Tablette beträgt von 25 bis 50 mg.The content of active ingredient in one tablet is from 25 to 50 mg.

Das Arzneimittel kann auch in Form von Salbe für äußeren Gebrauch Anwendung finden.The medicine can also be used in the form of an ointment for external use.

Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung wird ein Ausführungsbeispiel für die Gewinnungsverfahren von6-Brom-1,2-naphthochinon angeführt.In order to better explain the present invention, an exemplary embodiment for the extraction process is provided of 6-bromo-1,2-naphthoquinone.

example

483 g einer Suspension von l,6-Dibrom-2-naphthol in 1200 ml Eisessig bei einer Temperatur von 14 bis 16°C und unter Vermischen tropft man 132 ml Salpetersäure mit spezifischem Gewicht von 1,4 während 15 bis 20 Minuten zu. Nach der Beendigung der Zufügung der Salpetersäure vermischt man die Reaktionsmasse bei der selben Temperatur während 10 M'.nuten. Das Umsetzungsprodukt von l,6-Dibrom-2-naphthol mit Salpetersäure wird abgefiltert, mit 320 ml Eisessig vom Überschuß an Salpetersäure gewaschen und sofort in einen Kolben gegeben, der 3200 ml Eisessig enthält und mit einem Rührer, Durchblaseeinrichtung, Thermometer und Kühler versehen ist. der mit einer Wasserstrahlpumpe verbunden wird.483 g of a suspension of 1,6-dibromo-2-naphthol in 1200 ml of glacial acetic acid at a temperature of 14 to 16 ° C. and while mixing, 132 ml of nitric acid with a specific gravity of 1.4 are added dropwise over a period of 15 to 20 minutes too. After the addition of the nitric acid is complete, the reaction mass is mixed in the same temperature for 10 minutes. The Reaction product of l, 6-dibromo-2-naphthol with nitric acid is filtered off with 320 ml of glacial acetic acid Washed excess nitric acid and immediately placed in a flask containing 3200 ml of glacial acetic acid and is provided with a stirrer, bubbler, thermometer and condenser. the one with a water jet pump connected.

Die Suspension vermischt man bei einer Temperatur von 42 bis 45⁰C unter gleichzeitigem Luftdurchleiten.The suspension is mixed at a temperature of 42 to 45 ^° C. while air is passed through it at the same time.

Nach 5 bis 10 Minuten entsteht eine Lösung unc gleichzeitig beginnt die Entwicklung graubraun'ei Dämpfe und dann die Kristallisation des Endproduktes Die Reaktionsmasse hält man unter den gleichet Bedingungen während 2 bis 3,5 Stunden, kühlt auf 20⁰C ab und hält bei dieser Temperatur während 1 Stunde bi: zur vollständigen Abscheidung des Endproduktes au: der Mutterlauge. Danach wird das Endprodukt abfi¹ triert, mit 160 ml Eisessig, Wasser und 240 ml Azeitoi gewaschen und an der Luft getrocknet.After 5 to 10 minutes, a solution is formed at the same time begins the development unc graubraun'ei vapors and then the crystallization of the final product The reaction mass is kept below the gleichet conditions for 2 to 3.5 hours, cooled to 20 ⁰ C and kept at this temperature during 1 hour bi: for complete separation of the end product from the mother liquor. Thereafter, the final product is ABFI ¹ trated, washed with 160 ml of glacial acetic acid, water and 240 ml Azeitoi and dried in air.

Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 219 g (57,8 Ge wichtsprozent), Zersetzungstemperatur 144 bis 145°( (aus Dichloräiihan).The yield of the end product is 219 g (57.8 Ge weight percent), decomposition temperature 144 to 145 ° ( (from dichloroethane).

Gefunden: C 50,64; H 2,21; Br 33,63%;
CioHüBr02;Found: C, 50.64; H 2.21; Br 33.63%;
CioHüBr02;

berechnet: C 50,68; H 2,11; Br 33,7%.calculated: C, 50.68; H 2.11; Br 33.7%.

«09 637/219«09 637/219

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of 6-bromo-1,2-naphthoquinone by a) reaction of 1,6-dibromo-2-naphthol with nitric acid and b) the following thermal decomposition of the compound obtained by careful heating, d a by characterized in that the reaction in stage a) at a temperature of 10 to 20 ° C and the thermal decomposition in stage b) at 40 to 45 ° C in a glacial acetic acid medium.

2. The method according to claim 1, characterized in that that thermal decomposition can be achieved by bubbling air through the reaction mixture performs.

3. Medicines against influenza, containing as active ingredient 6-BiOm-1.2-nai) hthoquinone.