DE2265590C2 - 7-Amino-3- [S- (1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid and its use - Google Patents

7-Amino-3- [S- (1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid and its use

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DE2265590C2
DE2265590C2 DE19722265590 DE2265590A DE2265590C2 DE 2265590 C2 DE2265590 C2 DE 2265590C2 DE 19722265590 DE19722265590 DE 19722265590 DE 2265590 A DE2265590 A DE 2265590A DE 2265590 C2 DE2265590 C2 DE 2265590C2
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Leonard Bruce Clay N.Y. Crast jun.
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

IlIl

COOHCOOH

und deren Salze und leicht hydrolysterbaren Ester.and their salts and easily hydrolyzable esters.

2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel 2. Use of the compound according to claim 1 as an intermediate in the preparation of cephalosporins of the general formula

Ar—CH-CO—NH-CH-CH CH2 Ar-CH-CO-NH-CH-CH CH 2

HN-HN-

NH2 NH 2

CO-N C-CH2-S-CCO-N C-CH 2 -SC

-N-N

IlIl

COOHCOOH

worin Ar Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet.wherein Ar is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher bezeichneten Gegenstand. Die erfindungsgemäße Verbindung entspricht der Formel:The invention relates to the subject matter specified in more detail in the claims. The compound according to the invention corresponds to the formula:

C-OC-O

-N-N

H2N-CH-CH CH2 HN NH 2 N-CH-CH CH 2 HN N

I I IlI I Il

C-CH2-S-C · N COOH HC-CH 2 -SC • N COOH H

Die Erfindung betrifft auch die Salze oder leicht hydrolysierbaren Ester der obigen Verbindung, einschließlich der in der US-PS 32 84 451 beschriebenen und der in der US-PS 32 49 622 für die Verwendung mit 7-Aminopenicillansäure beschriebenen und in der britischen Patentschrift 10 73 530 verwendeten Silylester. The invention also relates to the salts or readily hydrolyzable esters of the above compounds, including that described in US-PS 32 84 451 and that in US-PS 32 49 622 for use with 7-aminopenicillanic acid described and in the British Patent 10 73 530 used silyl esters.

In der NL-OS 68/05 175 ist eine große Zahl von Verbindungen, die der allgemeinen Formel (2)In NL-OS 68/05 175 there is a large number of compounds that correspond to the general formula (2)

R4-NH-CH-CH CH2 R 4 -NH-CH-CH CH 2

CO-N CCO-N C

(2)(2)

6060

C CH2-R5 C CH 2 -R 5

6565

COOH entsprechen, angegeben. Die erfindungsgemäße Verbindung fällt zwar unter die allgemeine Formel (2), sie ist jedoch weder in der Beschreibung noch in den Beispielen genannt. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die allgemeine Formel (2) eine sehr große Anzahl von Verbindungen theoretisch umfaßt, andererseits aber die Vorteilhaftigkeit des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes zur Herstellung der erfinderischen 3-Triazolylthiomethylcephalosporine der deutschen Anmeldung P 22 02 274.8-44 im Stand der Technik nicht erkannt worden ist, mußte es den Fachmann überraschen, daß er mit Hilfe der erfinderischen Verbindungen zu den überraschend vorteilhaften Cephalosporinderivaten der DE-OS 22 02 274.8-44 gelangen konnte. Diese neuen Cephalosporine geben überraschenderweise bei der oralen Verabreichung brauchbare Blutspiegelwerte; aus invitro-Vergleichen mit Cefalexin ergibt sich gegenüber bestimmten Keimen eine beträchtlich bessere Wirkung. Einzelheiten zur Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindung sind in der genannten Patentanmeldung beschrieben.
Zu den Salzen gehören die nichttoxischen Carbonsäu-COOH are indicated. Although the compound according to the invention falls under the general formula (2), it is not mentioned either in the description or in the examples. In view of the fact that the general formula (2) theoretically comprises a very large number of compounds, but on the other hand the advantageousness of the intermediate according to the invention for the preparation of the inventive 3-triazolylthiomethylcephalosporins of the German application P 22 02 274.8-44 in the prior art is not has been recognized, it was bound to surprise the person skilled in the art that he was able to arrive at the surprisingly advantageous cephalosporin derivatives of DE-OS 22 02 274.8-44 with the aid of the inventive compounds. These new cephalosporins surprisingly give usable blood level values when administered orally; In vitro comparisons with cefalexin show a considerably better effect on certain germs. Details on the further processing of the compound according to the invention are described in the patent application mentioned.
The salts include the non-toxic carboxylic acids

resalze davon, einschließlich nichttoxischer Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalze, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze derartiger nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jS-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin, beispielsweise N-Äthylpiperidin, und anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mitresalts thereof, including non-toxic metal salts, such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts, the ammonium salt and substituted ammonium salts, for example salts of such non-toxic amines, such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, Dibenzylamine, N-benzyl-jS-phenethylamine, 1-ephenamine, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, Ν, Ν'-bis-dehydroabietylethylenediamine, N-lower alkylpiperidine, for example N-ethylpiperidine, and other amines, which lead to the formation of salts with

Benzylpenicillin verwendet worden sind, sowie die nichttoxischen Säureadditionssalze davon (d. h. die Aminsalze) einschließlich der Additiossalze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, und der Additionssalze mit organischen Säuren, einschließlich Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat. Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Mandelat und AscorbatBenzylpenicillin have been used, as well as the non-toxic acid addition salts thereof (i.e., the Amine salts) including additive salts with inorganic acids, such as hydrochloride hydrobromide, Hydroiodide, sulfate, sulfamate and phosphate, and the Addition salts with organic acids, including maleate, acetate, citrate, oxalate. Succinate, benzoate, Tartrate, fumarate, mandelate and ascorbate

Das folgende Herstellungsbeispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung:The following production example serves to further explain the invention:

Beispiel a) Kalium-l,2,3-triazol-5-thiolatExample a) Potassium 1,2,3-triazole-5-thiolate

0C-N = C=S + CH2N2 0C-N = C = S + CH 2 N 2

OH"OH"

163,19163.19

42,0442.04

NHCO0NHCO0

205,24 SH205.24 SH

SKSK

101,13101.13

NN NN NN —* N- * N \ ,\, NN HH NN HH

139,23139.23

Die Synthese des Thiols erfolgt nach einer Arbeitsweise, die mit der in der Literatur (J. Goerdler und G. Gnad, Chem. Ber, 99, 1618 [1966]) beschriebenen im wesentlichen identisch istThe synthesis of the thiol takes place according to a procedure which corresponds to that in the literature (J. Goerdler and G. Gnad, Chem. Ber, 99, 1618 [1966]) is essentially identical

5-Benzamido-l,2,3-thiadiazol5-benzamido-1,2,3-thiadiazole

Zu einer gerührten Lösung von 50,6 g (31OmMoI) Benzoylisothiocyanat in 400 ml technischem wasserfreiem Äther, die bei 0° und in einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden tropfenweise unter heftigem Rühren 453 ml (310 mMol) 0,685 η ätherisches Diazomethan gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Mischung 1 Stunde lang bei 0° gerührt, die Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet Der Schmelzpunkt des so erhaltenen rohen Materials (233 g) wird in der Gegend von 232 bis 257° C beobachtet In der obgen zitierten Literaturstelle Goerdler ist für das reine Material ein Schmelzpunkt von 267°C angegeben. Eine kleine zweite Fraktion (2,1 g) wird durch Eindampfen der Mutterlauge im Vakuum erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt somit 40%.To a stirred solution of 50.6 g (31OmMoI) Benzoyl isothiocyanate in 400 ml of technical anhydrous ether, which is at 0 ° and in a nitrogen atmosphere is held, 453 ml (310 mmol) of 0.685 η ethereal diazomethane are added dropwise with vigorous stirring given. When the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at 0 °, the solids are collected by filtration and dried in vacuo. The melting point of the crude thus obtained Material (233 g) is observed in the region of 232-257 ° C in the reference cited above Goerdler stated a melting point of 267 ° C for the pure material. A small second faction (2.1 g) is obtained by evaporating the mother liquor in vacuo. The total yield is thus 40%.

l,2,3-Triazol-5-thiol1,2,3-triazole-5-thiol

Eine Lösung von 8,2 g (4OmMoI) der obigen Benzamidoverbindung in 80 ml (16OmMoI) 2 η Natriumhydroxyd wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt Die Lösung wird in Eis auf 0°C abgekühlt und es werden 26 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, während ein kontinuierlicher Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wird. Die sich abscheidende Benzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt, das Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und die weitere sich abscheidende Benzoesäure wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unmittelbar mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende viskose öl wird unmittelbar im Vakuum (70 bis 75°/l,33 · 10-3bar) durch Destillation eingedampft, wobei sich 2,84 g (70%) eines OK» ergeben, das sich spontan verfestigt (F=5?-59° C, gemäß der Literaturstelle Goerdler beträgt der Schmelzpunkt 60°).A solution of 8.2 g (40mMoI) of the above benzamido compound in 80 ml (16OmMoI) 2η sodium hydroxide is heated to reflux temperature in a nitrogen atmosphere for 24 hours. The solution is cooled to 0 ° C. in ice and 26 ml of concentrated hydrochloric acid are added while a continuous stream of nitrogen is passed through the solution. The benzoic acid which separates out is collected by filtration, the filtrate is saturated with sodium chloride and the further benzoic acid which separates out is removed by filtration. The filtrate is extracted directly with ethyl acetate, the extract is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo, the residual viscous oil (/ bar 70 to 75 ° l, 33 · 10- 3) evaporated immediately in vacuo by distillation resulting in 2.84 g (70%) of an OK »which solidifies spontaneously (F = 5? -59 ° C, according to the Goerdler reference, the melting point is 60 °).

Kalium-1,2,3-triazol-5-thiolatPotassium 1,2,3-triazole-5-thiolate

Zu einer Lösung von 2;84 g (28,1 mMol) des obigen Thiols in 28 ml absolutem Äthanol werden 14,5 ml 1,93 η alkoholische Kaliumhydroxydlösung gegeben. Die Lösung wird dann mit wasserfreiem Äther verdünnt, bis die Kristallisation des Salzes vollständig ist Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet Das auf diese Weise erhaltene Salz (3,65 g, 93%) hat einen F=225° C Zers.To a solution of 2 ; 84 g (28.1 mmol) of the above thiol in 28 ml of absolute ethanol are added to 14.5 ml of 1.93 η alcoholic potassium hydroxide solution. The solution is then diluted with anhydrous ether until the crystallization of the salt is complete. The solid is collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo. The salt obtained in this way (3.65 g, 93%) has an F = 225 ° C dec.

b) 7-Amino-3-[S-( 1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure b) 7-Amino-3- [S- (1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid

10 g (0,075MoI) 5-Mercapto-l,2,3-triazolkaliumsalz werden zu einer gerührten Aufschlämmung von 19 g (0,07 Mol) gereinigter 7-Amino-cephalosporansäure und 5,9 g (0,07 Mol) NaHCO3in 350 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 6,4) gegeben und die Mischung vird 3>/2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf ,ο 550C erhitzt Die sich ergebende Lösung wird auf 22° C abgekühlt und der pH wird mit 40%iger H3PO* auf 5,5 eingestellt. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml kaitem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet Die Ausbeute an 7-Amino-3-fS-(l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure beträgt 8 g, der Zersetzungspunkt ist 2300C. Die IR-Analyse zeigt eine gewisse Zersetzung des 0-Lactamringes, das Produkt wird jedoch so wie es anfällt zur weiteren Verarbeitung eingesetzt10 g (0.075 mol) of 5-mercapto-1,2,3-triazole potassium salt are added to a stirred slurry of 19 g (0.07 mol) of purified 7-aminocephalosporanic acid and 5.9 g (0.07 mol) of NaHCO 3 placed in 350 ml 0.1 m phosphate buffer (pH 6.4) and the mixture vird 3> / 2 hours under a nitrogen atmosphere with stirring, ο 55 0 C. the resulting heated solution is cooled to 22 ° C and the pH is adjusted to 5.5 with 40% H 3 PO *. The resulting precipitate is filtered off, washed with 50 ml of cold water and air-dried. The yield of 7-amino-3-fS- (1,2,3-triazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem- 4-carboxylic acid is 8 g, the decomposition point is 230 ° C. The IR analysis shows a certain decomposition of the 0-lactam ring, but the product is used as it is for further processing

berechnet: C 3839 H 3,54%
gefunden: C 38,36 H 3,78%calculated: C 3839 H 3.54%
found: C 38.36 H 3.78%

Claims (1)

Patentansprüche: 1. 7-Amino-3-{S-(l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel:Claims: 1. 7-Amino-3- {S- (l, 2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid of the formula: H2N-CH-CH CH2 HNH 2 N-CH-CH CH 2 HN Il I ■ IIl I ■ I C-CH2-S-CC-CH 2 -SC IlIl
DE19722265590 1971-01-18 1972-01-18 7-Amino-3- [S- (1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid and its use Expired DE2265590C2 (en)

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