DE2255224A1 - AMPHOTERICIN B COMPLEXES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS FUNGICIDES - Google Patents
AMPHOTERICIN B COMPLEXES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS FUNGICIDESInfo
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Description
Amphotericin B-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreAmphotericin B complexes, process for their preparation and their
Verwendung als FungizideUse as a fungicide
Priorität: 29. November 1971, V.St.A., Nr. 203 037Priority: November 29, 1971, V.St.A., no.203 037
Amphotericin B ist ein hochmolekulares makrocyclisches Lacton, das als Chromophore 4 bis 7 konjugierte Doppelbindungen enthält. Diese Verbindungen werden auch als Polyenmakrolide bezeichnet. Außer dem großen Lactonring enthält das Amphotericin B^-Molekül noch andere charakteristische Gruppen, ζ'.B. einen Aminozuekerrest. Eine allgemeine Beschreibung makrolider Antibiotika findet sich in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Bd. 12, S. 632 ff, sowie in Bd. 16, S. 133 ff. Die Verbindung wird durch Züchtung eines Mikroorganismus gebildet und aus Amphotericin B is a high molecular weight macrocyclic lactone, which contains 4 to 7 conjugated double bonds as chromophores. These compounds are also known as polyene macrolides. In addition to the large lactone ring, the amphotericin contains B ^ molecule still other characteristic groups, ζ'.B. an amino sugar residue. A general description of macrolide antibiotics can be found in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd edition, Vol. 12, p. 632 ff, as well as in Vol. 16, p. 133 ff. The compound is formed and from by cultivating a microorganism
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der Kulturbrühe extrahiert.extracted from the culture broth.
Amphotericin B ist ein wertvoller Arzneistoff, insbesondere wegen seiner starken fungiziden Eigenschaften und der Tatsache, daß die Pilze bei der Behandlung mit Amphotericin B keine resistenten Stämme oder Formen bilden. Die Verwendung von Amphotericin wird jedoch durch seine ungenügende Wasserlöslichkeit eingeschränkt.Amphotericin B is a valuable drug, especially because of its powerful fungicidal properties and the fact that the fungi do not develop resistant strains or forms when treated with amphotericin B. The use of amphotericin will however limited by its insufficient water solubility.
Aufgabe der Erfindung ist es, besser lösliche Formen von Amphotericin zu schaffen, die sowohl in trockener Form als auch in Lösung stabil sind. Eine weitere Aufgabe ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Formen von Amphotericin B zu entwickeln. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.The object of the invention is to find more soluble forms of amphotericin to create that are stable both in dry form and in solution. Another object is to provide a method of manufacture of these new forms of amphotericin B to develop. These objects are achieved by the invention.
Die Erfindung betrifft dementsprechend neue lösliche Formen von Amphotericin B, die vermutlich Komplexe darstellen.The invention accordingly relates to new soluble forms of amphotericin B, which are believed to be complexes.
I. Der erste Typ von stabilisiertem Amphotericin B verbesserter Löslichkeit besteht aus Amphotericin B und dem Anion einer Mono- oder Polycarbonsäure mit bis au 20 Kohlenstoffatomen im Molekül. Beispiele für diese Carbonsäuren sind Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Malonsäure, 2-Me%hylpropionsäure, Buttersäure, Bernsteinsäure, 2,2-Dimethylbuttersäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Glutarsäure, Pentancarbonsäure, Hexancarbonsäure, Octancarbonsäure, Nonancarbonsäure, Decancarbonsä'ure, Hendecancarbonsäure, Dodecancarbonsäure, Palmitinsäure, Ricinolsäure, ölsäure, Stearinsäure und Athylendiamintetraessigsäure.I. The first type of stabilized amphotericin B improved Solubility consists of amphotericin B and the anion of a mono- or polycarboxylic acid with up to 20 carbon atoms in the Molecule. Examples of these carboxylic acids are acetic acid, oxalic acid, propionic acid, malonic acid, 2-Me% hylpropionic acid, butyric acid, Succinic acid, 2,2-dimethylbutyric acid, fumaric acid, citric acid, malic acid, glutaric acid, pentanecarboxylic acid, hexanecarboxylic acid, Octanecarboxylic acid, nonanecarboxylic acid, decancarboxylic acid, Hendecanecarboxylic acid, dodecanecarboxylic acid, palmitic acid, ricinoleic acid, oleic acid, stearic acid and ethylenediaminetetraacetic acid.
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Dieser Typ eines Amphotericin B-Komplexes kann durch Zugabe der Carbonsäure oder eines löslichen Salzes dieser Carbonsäure zu einer praktisch wasserfreien, nicht mehr als etwa 1 Prozent Wasser enthaltenden alkoholischen Lösung von Amphotericin B hergestellt werden. Methanol wird als Lösungsmittel bevorzugt, jedoch können auch andere wasserlösliche oder wassermischbare Alkohole verwendet werden. Das Molverhältnis von Amphotericin B zur Carbonsäure beträgt im allgemeinen etwa 1 : 0,5 bis 1 : 20. Das Gemisch von Amphotericin B und der Carbonsäure wird kurze Zeit, im allgemeinen etwa 2 Minuten bis etwa 30 Minuten, gerührt, und sodann wird der pH-Wert auf den Neutralpunkt eingestellt. Das Gemisch wird sodann 30 Minuten bis etwa 2 Stunden auf etwa 35 bis 65 C erwärmt. Danach wird der pH-Wert erneut auf den Neutralpunkt eingestellt und das Gemisch langsam innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten bis 4 Stunden abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.This type of amphotericin B complex can be obtained by adding the carboxylic acid or a soluble salt of this carboxylic acid to it a practically anhydrous, no more than about 1 percent water containing alcoholic solution of amphotericin B can be prepared. Methanol is preferred as the solvent, however other water-soluble or water-miscible alcohols can also be used. The molar ratio of amphotericin B to carboxylic acid is generally about 1: 0.5 to 1:20. The mixture of amphotericin B and the carboxylic acid is short, generally about 2 minutes to about 30 minutes, stirred, and then the pH is adjusted to the neutral point. The mixture is then allowed to stand at about 35 to 65 ° C for 30 minutes to about 2 hours warmed up. Thereafter, the pH is again adjusted to the neutral point and the mixture slowly over a period of Chilled about 30 minutes to 4 hours. The eliminated Crystals are filtered off and dried.
II. Der zweite Typ eines Amphotericin B-Komplexes besteht aus Amphotericin und Calciumionen. Dieser stabilisierte Amphotericin B-Komplex mit verbesserter Löslichkeit kann durch Zusatz von Calciumionen zu einer praktisch wasserfreien, höchstens etwa 1 Prozent Wasser enthaltendien Alkotiollösung von Amphotericin B und anschließendes Aufarbeiten gemäß Ziffer I erhalten v/erden. Die Calciumionen können in Form eines löslichen Salzes, wie Calciumchlorid j zugegeben v/erden. Das Molverhältnis von Amphotericin B zu Calciuinionen beträgt im allgemeinen etwa 1 :'0s2 bis 1 : 0,8, vorzugsweise etwa 1 : 0,'l bis etwa 1 : 0,6 und insbe-II. The second type of amphotericin B complex consists of amphotericin and calcium ions. This stabilized amphotericin B complex with improved solubility can be obtained by adding calcium ions to a practically anhydrous alcohol solution of amphotericin B containing at most about 1 percent water and then working up according to item I. The calcium ions can be added in the form of a soluble salt such as calcium chloride. The molar ratio of amphotericin B to calcium ions is generally about 1: 0 s 2 to 1: 0.8, preferably about 1: 0.1 to about 1: 0.6 and especially
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sondere etwa 1 : 0,5·special about 1: 0.5
III. Der dritte Typ des Amphotericin B-Komplexes besteht aus Amphotericin B, Caüciumionen und dem Anion einer Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Molekül. Dieser Typ des stabilisierten Amphotericin B-Komplexes mit verbesserter Löslichkeit kann durch Zugabe von Calciumionen und einer Carbonsäure der vorgenannten Art zu einer praktisch wasserfreien, höchstens etwaIII. The third type of amphotericin B complex consists of amphotericin B, calcium ions and the anion of a carboxylic acid with up to 20 carbon atoms in the molecule. This type of stabilized amphotericin B complex with improved solubility can by adding calcium ions and a carboxylic acid of the aforementioned Kind to a practically anhydrous, at most about
1 Prozent Wasser enthaltenden Alkohollösung von Amphotericin B und Aufarbeiten gemäß Ziffer I hergestellt werden. Die Säure kann als solche oder in Form eines löslichen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes eingesetzt werden. Das Molverhältnis von Calcium·^ ionen und der Carbonsäure zu Amphotericin B ist das gleiche wie vorstehend in Ziffer I und II angegeben ist.1 percent water-containing alcohol solution of amphotericin B and work-up according to section I. The acid can be used as such or in the form of a soluble alkali or alkaline earth metal salt. The molar ratio of calcium · ^ ions and the carboxylic acid to amphotericin B is the same as indicated above in items I and II.
Der Erdalkalimetall-Komplex von Amphotericin B behält die fungizide Aktivität des Amphotericin B, er ist in trockener Form stabil und in Wasser löslich. Ein besonderer Vorteil des Erdalkalimetall-Komplexes ist darin zu erblicken, daß er die Herstellung stärker konzentrierter wässeriger Lösungen zur Verwendung als solche und bei der Verarbeitung gestattet. Diese konzentrierten wässerigen Lösungen können zur Bekämpfung von Pilzinfektionen im Verdauungstrakt von Geflügel verwendet werden, indem man sie dem Trinkwasser z.B. in einer Konzentration vonThe alkaline earth metal complex of Amphotericin B retains the fungicidal properties Activity of amphotericin B, it is stable in dry form and soluble in water. A particular advantage of the alkaline earth metal complex can be seen in the fact that he is the preparation of more concentrated aqueous solutions for use permitted as such and during processing. These concentrated aqueous solutions can help fight fungal infections can be used in the digestive tract of poultry by adding them to drinking water e.g. in a concentration of
2 bis etwa 28 g pro Liter beigibt.2 to about 28 g per liter.
Die Amphotericin B-Komplexe der Erfindung sind in Wasser sowohlThe amphotericin B complexes of the invention are in both water
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unter stark sauren als auch stark alkalischen Bedingungen löslich, während sie beim Neutralpunkt oder in der Nähe des Neutralpunktes eine geringere Löslichkeit aufweisen. Die maximale Löslichkeit der Amphotericin B-Komplexe der Erfindung liegt bei etwa pH 2 und bei etwa pH 10. Die Amphotericin B-Komplexe sind weniger löslich in Methanol als Amphotericin B. In 750 ml Methanol sind kO mg des Komplexes löslich, während sich in der gleichen Menge Methanol 100 mg Amphotericin B lösen.soluble under strongly acidic as well as strongly alkaline conditions, while they have a lower solubility at the neutral point or in the vicinity of the neutral point. The maximum solubility of the amphotericin B complexes of the invention is around pH 2 and around pH 10. The amphotericin B complexes are less soluble in methanol than amphotericin B. In 750 ml of methanol, kO mg of the complex are soluble, while in the Dissolve 100 mg of amphotericin B in the same amount of methanol.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
.Beispiell Amphotericin-Calcium-Oxalsäure-KomplexFor example amphotericin-calcium-oxalic acid complex
717 g rohes Amphotericin B Mycelpulver, das 35^,0 g aktive Verbindungen und 0,85 Prozent Calcium enthält, werden in Ik 1 Methanol mittels 39 »9 ml 6 normaler Salzsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat, das 32,6 g aktive Verbindungen enthält, wird mit einer Lösung von 35*0 g Oxalsäure in I63 ml Methanol versetzt. Der pH-Wert beträgt 2,1. Nach 5minütigem Rühren wird der pH-Wert mit 51 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung auf 7,0 eingestellt. Danach wird das Gemisch auf 45 bis 50 C erwärmt und eine Stunde gerührt» Der pH-Wert«, der auf 696 abgesunken ist, wird durch weitere Zugabe von konzentrierter Ammoniaklösung erneut auf 7»0 eingestellt. Sodann wird das- Gemisch innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der feuchte Filterkuchen (95 g) wird etwa l6 bis l8 Stunden unter vermindertem Druck bei ^5 bis 500C getrocknet. Es717 g of raw amphotericin B mycelium powder, which contains 35.0 g of active compounds and 0.85 percent calcium, are dissolved in Ik 1 methanol using 39.9 ml of 6 normal hydrochloric acid. The solution is filtered and the piltrate, which contains 32.6 g of active compounds, is treated with a solution of 35 × 0 g of oxalic acid in 163 ml of methanol. The pH is 2.1. After stirring for 5 minutes, the pH is adjusted to 7.0 with 51 ml of concentrated aqueous ammonia solution. The mixture is then heated to 45 to 50 ° C. and stirred for one hour. The pH value, which has dropped to 6 9 6, is again adjusted to 7 0 by adding more concentrated ammonia solution. The mixture is then cooled to room temperature over the course of 2 hours and filtered. The wet cake (95 g) is dried about l6 to l8 hours under reduced pressure at ^ 5 to 50 0 C. It
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werden 33jl g eines kristallinen Komplexes erhalten, der bei pH 2 in Wasser eine Löslichkeit von 3>44 g/l besitzt. Dieser33jl g of a crystalline complex are obtained, which in pH 2 has a solubility of 3> 44 g / l in water. This
eine Komplex zeigt im IR-Absorptionsspektrum/Bande bei 6,2 bis 6,3shows a complex in the IR absorption spectrum / band at 6.2 to 6.3
Mikron, und er ergibt ein Rontgenbeugungsdiagramm.Microns and it gives an X-ray diffraction diagram.
Die Dünnschichtchromatographie an mikrokristalliner Cellulose "Avicel" im Lösungsmittelsystem 1-Pentanol/HCOOH/HpO (20:20:1) zeigt im UV-Licht (Rf = 0,2) die Gegenwart von Oxalsäure.Thin layer chromatography on microcrystalline cellulose "Avicel" in the solvent system 1-pentanol / HCOOH / HpO (20: 20: 1) shows the presence of oxalic acid in UV light (Rf = 0.2).
100 mg des Komplexes lösen sich in 750 ml Methanol zu 40 %. Demgegenüber sind 100 ml Amphotericin B in 750 ml Methanol vollständig löslich.100 mg of the complex dissolve 40 % in 750 ml of methanol. In contrast, 100 ml of amphotericin B are completely soluble in 750 ml of methanol.
Werden IOC mg des Komplexes in 80 ml Methanol gegeben, und wird der pH-Wert mit Triäthylamin auf 9,5 eingestellt, so ist der Komplex zu 35 % löslich, während 100 mg Amphotericin B sich in 80 ml Methanol vollständig lösen,If IOC mg of the complex are added to 80 ml of methanol and the pH is adjusted to 9.5 with triethylamine, the complex is 35 % soluble, while 100 mg of amphotericin B dissolve completely in 80 ml of methanol,
Beispiel 2 Amphotericin-Carbonsäure-Komplex Example 2 Amphotericin Carboxylic Acid Complex
42,64 g Amphotericin B mit einer Aktivität von 40,0 g werden in 10 1 Methanol mittels 7,0 ml 5,8 normaler Salzsäure gelöst;. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von 40 g Bernsteinsäure in 400 ml Methanol versetzt. Der pH-Wert fällt auf 4,05 ab und wird mit 29,6 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung auf pH 7 eingestellt. Die gebildete Kristallsus-42.64 g of amphotericin B with an activity of 40.0 g are in 10 l of methanol dissolved using 7.0 ml of 5.8 normal hydrochloric acid. The solution is filtered and the filtrate with a solution of 40 g Succinic acid was added to 400 ml of methanol. The pH drops to 4.05 and becomes more aqueous with 29.6 ml of concentrated aqueous Ammonia solution adjusted to pH 7. The crystal structure formed
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pension wird 60 Minuten auf 45 bis 50 C erwärmt und gerührt, danach innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und 16 bis 18 Stunden bei 45 bis 500C getrocknet. Es werden 34,2 g eines kristallinen Komplexes erhalten, der bei pH 2 i-n Wasser eine Löslichkeit von 28,0 g/l besitzt. Amphotericin B ist in Wasser zu weniger als 1 g/l bei pH 2 löslich. Das Röntgenbeugungsdiagramm d?s Komplexes ist dem des gemäß Beispiel 1 hergestellten Komplexes ähnlich.Pension is heated to 45 to 50 ° C. for 60 minutes and stirred, then cooled to room temperature within 2 hours, filtered and dried at 45 to 50 ° C. for 16 to 18 hours. 34.2 g of a crystalline complex are obtained which has a solubility of 28.0 g / l in water at pH 2. Amphotericin B is less than 1 g / l soluble in water at pH 2. The X-ray diffraction diagram of the complex is similar to that of the complex prepared according to Example 1.
100 mg des Komplexes\werden in 80 ml Methanol eingetragen und der pH-Wert wird mit Triäthylamin auf 9»5 eingestellt. Der Komplex ist zu 35 # löslich, während 100 mg Amphotericin B in 80 ml Methanol vollständig löslich sind.100 mg of the complex \ are introduced into 80 ml of methanol and the The pH is adjusted to 9-5 with triethylamine. The complex is 35 # soluble, while 100 mg of amphotericin B is completely soluble in 80 ml of methanol.
134,0 g rohes Amphotericin B Mycelpulver, das eine Aktivität von 7,0 aufweist134.0 g of raw amphotericin B mycelium powder, which has an activity of 7.0
und 0,85% Calcium enthält, werden in 2,8 1 wasserfreiem Methanol mit 7j2 ml 5,8 normaler Salzsäule bei pH 4,0 gelöst. Ungelöste Stoffe werden abfiltriert, und der pH-Wert des Filtrats· wird mit 0,95 ml 5»8 normaler Salzsäure auf 2,1 eingestellt und danach mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 7jO gebracht. Die gebildete Kristallsüspension wird 60 Minuten auf 45 bis 500C erwärmt und gerührt, sodann innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und 16 bis 18 Stunden bei 45 bis 500C getrocknet. Es werden 5»84 g eines kristallinen Komplexes mit einem Calciumgehalt von 0,49 % erhalten. Dieser Komplex hat beiand containing 0.85% calcium are dissolved in 2.8 l of anhydrous methanol with 7j2 ml of 5.8 normal salt column at pH 4.0. Undissolved substances are filtered off, and the pH value of the filtrate is adjusted with 0.95 ml · 5 »8 normal hydrochloric acid to 2.1 and then with concentrated ammonia solution to pH 7jO. The crystal suspension formed is heated to 45 to 50 ° C. for 60 minutes and stirred, then cooled to room temperature over 2 hours, filtered and dried at 45 to 50 ° C. for 16 to 18 hours. 5 »84 g of a crystalline complex with a calcium content of 0.49 % are obtained. This complex has at
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pH 2 in Wasser eine Löslichkeit von 2,96 g/l· Amphotericin B hat dagegen in Wasser bei pH 2 eine Löslichkeit von weniger als 1 g/l.pH 2 in water a solubility of 2.96 g / l · amphotericin B in contrast, has a solubility of less than 1 g / l in water at pH 2.
100 mg dieses Komplexes werden in 80 ml Methanol eingetragen, und der pH-Wert wird mit Triäthylamin auf 9»5 eingestellt. Der Komplex ist zu 17 % löslich, während 100 mg Amphotericin B in 80 ml Methanol vollständig löslich sind.100 mg of this complex are introduced into 80 ml of methanol, and the pH is adjusted to 9-5 with triethylamine. The complex is 17 % soluble, while 100 mg of amphotericin B is completely soluble in 80 ml of methanol.
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