DE2245518A1 - ARYLIDENCYCLANONE AND THEIR MANUFACTURING AND USE TO INHIBIT THE EFFECTS OF ANDROGENS - Google Patents
ARYLIDENCYCLANONE AND THEIR MANUFACTURING AND USE TO INHIBIT THE EFFECTS OF ANDROGENSInfo
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Description
Arylidencyclanone und ihre Herstellung und Verwendung zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen Arylidenecyclanones and their preparation and use for inhibiting the action of andr ogens
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Arylidencyclanone und ihre Herstellung und Verwendung zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines Arylideneyclanons. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen besteht darin, einem Patienten, bei dem sich die Wirkung von Androgenen im Übermaß zeigt, eine wirksame Menge eines Arylideneyclanons der allgemeinen FormelThe invention relates to certain arylidenecyclanones and their manufacture and use to inhibit the action of androgens. In particular, the invention relates a method of inhibiting the action of androgens by administering an effective amount of an arylidene cyclanone. The inventive method to inhibit the action of androgens consists in a patient in whom the action of Androgens in excess indicates an effective amount of one Arylideneyclanons of the general formula
IlIl
-CH-Ar Rr X -CH-Ar R r X
3 09.817/1 1803 09.817 / 1 180
zu verabreichen, worin Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CHR- oder -CHR-CHR-CHR-, in der R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Niederalkoxygruppen, Niederalkylreste, Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalky!aminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Cyclohexylrest, Phenylrest, niederalkylsubstituierten Cyclohexylrest oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder R. und R2 zusammengenommen eine wie vorher definierte Gruppe =CH-Ar oder zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, den Restto administer, in which Y is the group -CHR-, -CHR-CHR- or -CHR-CHR-CHR-, in which R is a hydrogen atom or a methyl, ethyl or propyl radical, Ar is a phenyl, furyl, Thienyl, styryl or naphthyl radical or derivatives thereof mono- or disubstituted by lower alkoxy groups, lower alkyl radicals, methylenedioxy groups, amino groups, lower alkyl amino groups, di-lower alkylamino groups, nitro groups or halogen atoms, R 1 is a hydrogen atom or a cyclohexyl radical, phenyl radical, lower alkyl-substituted or lower alkyl-substituted phenyl-substituted cyclohexyl radical 2 is a hydrogen atom or R. and R 2 taken together is a group as previously defined = CH-Ar or, together with the part of the cyclanone ring to which they are bonded, the remainder
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.or a lower alkyl or lower alkoxy substituted derivative thereof.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein antiandrogenes Mittel» das ein Antibioticum, ein inertes Verdünnungsmittel und eine androgeninhibierende Menge eines Arylidencyclanons der allgemeinen FormelThe invention also relates to an antiandrogenic Agent »that is an antibiotic, an inert diluent and an androgen-inhibiting amount of an arylidenecyclanone the general formula
H-ArH-Ar
3 if «1t3 if «1t
22A551822A5518
enthält, worin Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CHR- oder -CHR-CHR-CHR-, worin R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl™, Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Nlederalkoxygruppen, Niederalkylreste r Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Diniederalky!aminogruppen, Nitrogruppen oder Halögenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R. ein Wasserstoff atom oder einen Cyclohexyl-, Phenyl-, niederalkylsubstituierten Cyclohexyl- oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R„ ein Wasserstoffatom oder R und R_ zusammengenommen eine wie vorher definierte Gruppe =CH-Ar oder zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, die Gruppecontains, in which Y is the group -CHR-, -CHR-CHR- or -CHR-CHR-CHR-, in which R is in each case a hydrogen atom or a Methyl ™, ethyl or propyl radical, Ar is a phenyl, furyl, thienyl , Styryl or naphthyl radical or derivatives thereof mono- or disubstituted by Nlederalkoxygruppen, lower alkyl radicals r methylenedioxy groups, amino groups, lower alkylamino groups, di-lower alkyl amino groups, nitro groups or halogen atoms, R. a hydrogen atom or a cyclohexyl, phenyl, lower alkyl substituted cyclohexyl or phenyl-substituted cyclohexyl radical and R "is a hydrogen atom or R and R_ taken together are a group as previously defined = CH-Ar or together with the part of the cyclanone ring to which they are attached, the group
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.or a lower alkyl or lower alkoxy substituted derivative thereof.
Eine Untergruppe der Arylidencyclanone bilden die Verbindungen der FormelThe compounds of the formula form a subgroup of the arylidenecyclanones
F=CH-Ar,F = CH-Ar,
worin Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CHR- oder -CHR-CHR-CHR-, worin R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Niederalkoxygruppen, Niederalkylreste, Methylendioxygruppen,in which Y is the group -CHR-, -CHR-CHR- or -CHR-CHR-CHR-, in which R is in each case a hydrogen atom or a methyl, Is ethyl or propyl, Ar is phenyl, furyl, thienyl, styryl or naphthyl or by lower alkoxy groups, Lower alkyl radicals, methylenedioxy groups,
3 0 9 8 17/11803 0 9 8 17/1180
Aminogruppen, Niederalky!aminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R, einen Cyclohexyl-, Phenyl-, niederalkylsubstituierten Cyclohexyl- oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R2 ein Wasserstoff atom oder R, und R2 zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, den RestAmino groups, lower alkyl! Amino groups, di-lower alkylamino groups, nitro groups or halogen atoms mono- or disubstituted derivatives thereof, R is a cyclohexyl, phenyl, lower alkyl-substituted cyclohexyl or lower alkyl-substituted phenyl radical and R 2 is a hydrogen atom or R, and R 2 together with the part of the Cyclanone ring to which they are attached, the rest
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.or a lower alkyl or lower alkoxy substituted derivative thereof.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind Cyclanone, die wenigstens einen und gegebenenfalls zwei Arylidensubstituenten enthalten, welche an den Kohlenstoffatomen vorliegen, die der Carbonylgruppe des Cyclanonrings unmittelbar benachbart sind.The compounds used according to the invention are cyclanones, the at least one and optionally two arylidene substituents contain, which are present on the carbon atoms that the carbonyl group of the cyclanone ring are immediately adjacent.
Der Begriff "Niederalkoxygruppe", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine CJ-C4-Alkoxygruppe, zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder t.-Butoxygruppe. Der Begriff "Niederalkylrest" bezeichnet einen Cj-C.-Alkylrest, zum Beispiel den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-,, lepbutyl- oder t.-Butylrest.The term "lower alkoxy group" as used in the present context denotes a CJ-C 4 alkoxy group, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or t-butoxy group. The term "lower alkyl" denotes a Cj-C.-alkyl radical, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, η-butyl, lepbutyl or t-butyl radical.
Der Begriff "Halogenatom", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.The term "halogen atom" as used herein denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind:Examples of the compounds that can be used according to the invention are:
309817/ 1180309817/1180
r — 5 *~ r - 5 * ~
2,4-Dibenzylidencyclobutanon 2,5-Dibenzylidencyclopentanon 2,6-Dibenzylidencyclohexanon 2,T-Dibenzylidencycloheptanon 2,4-Di-(2-chlorbenzyliden)cyclobutanon 2,5-Di-(3-fluorbenzyliden)cyclopentanon 2,6-Di-(4-brombenzyliden)cyclohexanon 2,6-Di-(3-jodbenzyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(4-methoxybenzyliden)cyclopentanon2,4-dibenzylidenecyclobutanone 2,5-dibenzylidenecyclopentanone 2,6-dibenzylidenecyclohexanone 2, T-dibenzylidenecycloheptanone 2,4-di- (2-chlorobenzylidene) cyclobutanone 2,5-di- (3-fluorobenzylidene) cyclopentanone 2,6-di- (4-bromobenzylidene) cyclohexanone 2,6-di- (3-iodobenzylidene) cyclohexanone 2,5-di- (4-methoxybenzylidene) cyclopentanone
2,5-Di-(3-äthoxybenzyliden)-3-methy!cyclopentanon 2,6-Di-(4-isobutylbenzyliden)-4-methy!cyclohexanon2,5-di- (3-ethoxybenzylidene) -3-methy / cyclopentanone 2,6-di- (4-isobutylbenzylidene) -4-methy / cyclohexanone
2,5-Di(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon 2,e-Dibenzyliden-S-methylcyclohexanon2,5-di (3,4-dimethoxybenzylidene) cyclopentanone 2, e-Dibenzylidene-S-methylcyclohexanone
2,6-Di-(3-methoxy-4-hydroxybenzyliden)cyclohexanon2,6-di- (3-methoxy-4-hydroxybenzylidene) cyclohexanone
2,4-Di-(4-tolyliden)cyclobutanon 2,6-Di-(3-isopropylbenzyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(3-nitrobenzyliden)cyclopentanon 2,6-Di-(4-aminobenzyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(4-äthylaminobenzyliden)cyclopentanon ' 2,4-Di-(3-dimethylaminobenzyliden)cyclobutanon 2,6-Di-(2-furfuryliden)-3-methy!cyclohexanon 2,5-Di- (4-chlor-2-f urf uryüden) cyclopentanon 2,6-Di-(2-thenyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(4-methy!-2-thenyliden)cyclopentanon 2 ,ö-Di-cinnamylidencyclohexanon 2,5-Di-(alpha-naphthylmethylen)cyclopentanon 2,7-Di-(ß-naphthylmethylen)cycloheptanon 2-Benzylidencyclopentanon2,4-di- (4-tolylidene) cyclobutanone 2,6-di- (3-isopropylbenzylidene) cyclohexanone 2,5-di- (3-nitrobenzylidene) cyclopentanone 2,6-di- (4-aminobenzylidene) cyclohexanone 2,5-di- (4-ethylaminobenzylidene) cyclopentanone ' 2,4-di- (3-dimethylaminobenzylidene) cyclobutanone 2,6-di- (2-furfurylidene) -3-methy / cyclohexanone 2,5-di- (4-chloro-2-f urf uryude) cyclopentanone 2,6-di- (2-thenylidene) cyclohexanone 2,5-di- (4-methy! -2-thenylidene) cyclopentanone 2, δ-dicinnamylidenecyclohexanone 2,5-di- (alpha-naphthylmethylene) cyclopentanone 2,7-di- (ß-naphthylmethylene) cycloheptanone 2-benzylidenecyclopentanone
2-Benzyliden-3-methylcyclopentanon 2-Benzyliden-indanon-12-Benzylidene-3-methylcyclopentanone 2-Benzylidene-indanone-1
2-(alpha-Naphthylmethylen)indanon-1 2-Cyclohexyl-5-benzylidencyclopentanon 2-Cyclohexyl-6-benzyliden-3-methylcyclohexanon 2-Cyclohexyl-6-(3-thenyliden)cyclohexanon 2-Cyclohexyl-4-(2-thenyliden)cyclobutanon2- (alpha-naphthylmethylene) indanone-1 2-Cyclohexyl-5-benzylidenecyclopentanone 2-Cyclohexyl-6-benzylidene-3-methylcyclohexanone 2-Cyclohexyl-6- (3-thenylidene) cyclohexanone 2-Cyclohexyl-4- (2-thenylidene) cyclobutanone
2-PhenyI™6™(4~methoxybenzyliden)-4-methy!cyclohexanon2-PhenyI ™ 6 ™ (4-methoxybenzylidene) -4-methy! Cyclohexanone
30981 7/118030981 7/1180
Die vorstehend genannten Verbindungen sollen lediglich die verschiedenen Strukturen der Verbindungen erläutern, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind. Die vorhergehende Aufstellung ist daher weder erschöpfend noch begrenzend.The above compounds are only intended to illustrate the various structures of the compounds that are suitable for the purposes of the invention. The preceding list is therefore neither exhaustive nor exhaustive limiting.
Besonders bevorzugte Verbindungen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind Diarylidencyclanone der FormelParticularly preferred compounds for the purposes of the invention are diarylidenecyclanones of the formula
Ar-CH= f ^S=CH-ArAr-CH = f ^ S = CH-Ar
in der Y die Gruppe -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CHR-CH2-, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, und Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Niederalkoxygruppen, NiederalkyIreste, Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Diniederalky!aminogruppen. Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon bedeutet. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendeten Arylidencyclanone können zweckmäßig durch Kondensation des entsprechenden cyclischen Ketons mit einem geeigneten Arylaldehyd unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden. Die Synthese kann unter verschiedenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man das cyclische Keton und den Arylaldehyd zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel lösen und die Lösung mit Base versetzen. Nach einer anderen Methode kann man das cyclische Keton und die Base in ein geeignetes Lösungsmittel einbringen und die Mischung mit dem Arylaldehyd ver-in which Y is the group -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CHR-CH 2 -, in which R is a hydrogen atom or a methyl radical, and Ar is a phenyl, furyl, thienyl, styryl - Or naphthyl radical or by lower alkoxy groups, lower alkyl radicals, methylenedioxy groups, amino groups, lower alkylamino groups, di-lower alkylamino groups. Nitro groups or halogen atoms means mono- or disubstituted derivatives thereof. The arylidenecyclanones used for the purposes of the invention can expediently be prepared by condensation of the corresponding cyclic ketone with a suitable arylaldehyde under alkaline conditions. The synthesis can be carried out under various reaction conditions. For example, you can dissolve the cyclic ketone and the aryl aldehyde together in a suitable solvent and add base to the solution. According to another method, the cyclic ketone and the base can be introduced into a suitable solvent and the mixture treated with the arylaldehyde
setzen. In Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Reaktionsteilnehmern kann das Arylidencyclanon rasch beiset. Depending on the reactants used in each case, the arylidenecyclanone can quickly add
309817/ 1 180309817/1 180
Raumtemperatur oder darunter hergestellt werden, oder es kann ein Erwärmen der Reaktionsmischung erforderlich sein, um eine Kondensation der Reaktionsteilnehmer zu bewirken. Die Ermittlung der geeigneten Reaktionsbedingungen liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens.Room temperature or below, or it may be necessary to warm the reaction mixture in order to cause condensation of the reactants cause. The determination of the suitable reaction conditions is within the skill of the art.
Wenn ein Diarylidencyclanon gewünscht wird, muß ein Molverhältnis von Arylaldehyd zu cyclischem Keton von wenigstens 2 : 1 angewandt werden, und das cyclische Keton muß an den Kohlenstoffatomen, die der Carbonylgruppe benachbart sind, frei von Substituenten sein. Falls ein Monoarylidencyclanon gewünscht wird, wird ein Molverhältnis von Arylaldehyd zu cyclischem Keton von 1:1 oder ein geringer Überschuß an Arylaldehyd angewandt. Das eingesetzte cyclische Keton weist entsprechende Substituenten auf, die im Endprodukt vorhanden sein sollen, und dazu gehört eine entsprechende Substitution eines der Kohlenstoffatome, die der Carbonylgruppe des Ketons benachbart Sind. Wenn das Endprodukt ein Monoarylidencyclanon sein soll, das an einem , der Kohlenstoffatome, die der Carboxylgruppe benachbart sind, unsubstituiert bleibt, ist es erforderlich, das cyclische Keton so zu modifizieren, daß eine Arylidensubstitution nur an einem der der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatome erfolgt, um die Bildung einer Mischung des Monoarylidencyclanons und des Diarylidencyclanons zu vermeiden. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, daß das gewählte cyclische Keton zuerst mit Morpholin zu einem N-(1-Cycloalkenyl) morpholin umgesetzt, anschließend das substituierte Morpholin mit dem gewählten Arylaldehyd kondensiert und schließlich das Produkt unter sauren Bedingungen zu dem gewünschten MonoarylidencyclanonIf a diarylidenecyclanone is desired, a molar ratio of aryl aldehyde to cyclic ketone of at least 2: 1 must be used, and the cyclic ketone must be on the carbon atoms corresponding to the carbonyl group are adjacent to be free of substituents. If a monoarylidenecyclanone is desired, a 1: 1 molar ratio of aryl aldehyde to cyclic ketone or a slight excess of aryl aldehyde applied. The cyclic ketone used has corresponding substituents that are present in the end product should be, and this includes a corresponding substitution of one of the carbon atoms that of the carbonyl group of the ketone are adjacent. If the end product is to be a monoarylidenecyclanone that is of the carbon atoms adjacent to the carboxyl group are, remains unsubstituted, it is necessary to modify the cyclic ketone so that an arylidene substitution only occurs at one of the carbon atoms adjacent to the carbonyl group to form a Mixture of the monoarylidenecyclanon and the diarylidenecyclonic clan to avoid. This can be achieved, for example, that the selected cyclic Ketone first reacted with morpholine to form an N- (1-cycloalkenyl) morpholine, then the substituted one Morpholine condenses with the chosen aryl aldehyde and finally the product under acidic Conditions for the desired monoarylidenecyclanone
^spalten wird, das an einem der Kohlenstoffatome, cu der Carbonylgruppe benachbart sind, unsubstituiert ist.^ which will split on one of the carbon atoms cu are adjacent to the carbonyl group, unsubstituted is.
3098 17/11803098 17/1180
■- 8 —■ - 8 -
Das alkalische Reagens, das in der Kondensationsreaktion verwendet wird, muß lediglich ein solcher Stoff sein, der ein basisches Reaktionsmedium gewährleistet. Im allgemeinen wird aus Zweckmäßigkeits- und Wirtschaftlichkeitsgründen ein Alkalihydroxid, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verwendet.The alkaline reagent used in the condensation reaction need only be such a substance as a basic reaction medium guaranteed. Generally, an alkali hydroxide such as sodium hydroxide is used for convenience and economy or potassium hydroxide is used.
Die Erfindung bezieht sich, wie erwähnt, auf ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen und auf dafür geeignete Verbindungen und Mittel. Die Wirkung eines Androgens zeigt sich an der Ausbildung sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale. Androgene sind zwar für eine normale Entwicklung wesentlich, stimulieren aber auch die Entwicklung von unerwünschten Erscheinungen, zum Beispiel von Akne und Prostatahypertrophie. Ein Mittel, das die Wirkung von Androgenen zu hemmen vermag, diese jedoch nicht zerstört, 1st sehr erwünscht. Ein solches Mittel zur Verabreichung in geeigneter Dosis für prophylaktische oder therapeutische Zwecke wird durch die Erfindung geschaffen. Im allgemeinen sind Dosierungen von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg des Arylidencyclanons pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers proAs mentioned, the invention relates to a method for inhibiting the action of androgens and to suitable connections and means for this. The effect of an androgen can be seen in the formation of secondary male sexual characteristics. Androgens are essential for normal development, but they stimulate also the development of undesirable phenomena, for example acne and prostatic hypertrophy. A Agent that can inhibit the action of androgens but does not destroy them is very desirable. A such agent is to be administered in an appropriate dose for prophylactic or therapeutic purposes created by the invention. Generally dosages are from about 0.1 mg to about 50 mg of the arylidenecyclanone per kilogram of body weight of the recipient per
Tag geeignet. Vorzugsweise beträgt die Dosierung etwa 0,1 mg bis etwa .30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und insbesondere etwa 1 mg bis etwa 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag.Day suitable. Preferably the dosage is about 0.1 mg to about .30 mg per kilogram of body weight per Day and in particular about 1 mg to about 5 mg per kilogram of body weight per day.
Die erfindungsgemäß verwendeten Arylidencyclanone sind nicht nur wegen ihrer hemmenden Aktivität auf die Wirkung von Androgenen, sondern auch wegen ihrer außerordentlich geringe?!! Toxizitäten sehr vorteilhaft. Die Arylidencyclanone können deshalb in großen Dosen verabreicht werden, ohne daß sich ernsthafte schädliche [Jebenwirkungen zeigen.The arylidenecyclanones used according to the invention are not only effective because of their inhibitory activity of androgens, but also because of their extraordinarily low levels? !! Toxicities very beneficial. the Arylidenecyclanones can therefore be administered in large doses without causing serious harm [Show side effects.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Arylidencyclanone können in jeder geeigneten Form und auf jede geeignete Art und Weise verabreicht werden. Die Verabreichung kann auf jedem der üblichen Wege erfolgen, beispielsweise oral, lokal, subkutan, intraperitoneal und intramuskulär.The arylidenecyclanones used for the process according to the invention can be in any suitable form and be administered in any suitable manner. Administration can be in any of the usual ways take place, for example orally, locally, subcutaneously, intraperitoneally and intramuscularly.
Die Arylidencyclanone können allein oder in Kombination mit einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel wie Maisöl oder einer Mischung aus Äthanol und Salzlösung verabreicht werden.The arylidenecyclanones can be used alone or in combination with a suitable inert diluent such as corn oil or a mixture of ethanol and saline.
Ebenso können die hierin definierten antiandrogenen Verbindungen zur oralen Verabreichung in einer der üblichen Formen zubereitet werden, darunter beispielsweise als Pastillen, Kaugummi, Kapseln, Tabletten und medizinische Bonbons.Likewise, the antiandrogenic compounds defined herein for oral administration can be used in any of conventional forms, including, for example, lozenges, chewing gum, capsules, tablets and medicinal candies.
Zu lokalen Anwendungen geeignete Zubereitungen können ebenfalls hergestellt werden. Dazu gehören beispielsweise
Zubereitungen in flüssiger Form zum Aufsprühen
usw. Lotionen, Cremes, Salben usw. sind ebenfalls
geeignete Zubereitungsformen.Preparations suitable for local applications can also be made. These include, for example, preparations in liquid form for spraying on
etc. Lotions, creams, ointments, etc. are also
suitable forms of preparation.
Die antiandrogenen Verbindungen können auch in Kombination mit nicht-störenden therapeutischen Mitteln,
zum Beispiel geeigneten Antibiotica, vorliegen.The antiandrogenic compounds can also be used in combination with non-interfering therapeutic agents,
for example suitable antibiotics are present.
Durch die folgenden Beispiele, die sowohl die Herstellung als auch die Aktivität der antiandrogenen Mittel beschreiben, wird die Erfindung näher erläutert. ,By the following examples showing both the preparation and the activity of the antiandrogenic agents describe the invention is explained in more detail. ,
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Beispiel 1 Herstellung von 2,7-Dibenzylidencycloheptanon Example 1 Preparation of 2,7-dibenzylidenecycloheptanone
Etwa 22,4 g (0,2 Mol) Cycloheptanon und 42,4 g (0,4 Hol) Benzaldehyd werden in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise mit 120 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Dabei wird die Lösung hellgelb. Die Mischung wird 3 Stunden lang gerührt, wobei in der letzten Stunde unter Rückfluß erwärmt wird, und dann über Nacht stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird aus der Mischung abfiltriert und aus verdünnter Essigsäure zu 7,3 g gelben Nadeln von 2,7-Dibenzylidencycloheptanon vom Schmelzpunkt 105 bis 107 C umkristallisiert.About 22.4 g (0.2 mol) of cycloheptanone and 42.4 g (0.4 hol) of benzaldehyde are dissolved in a mixture of 300 ml of methanol and 100 ml of water. 120 ml of 10 percent strength aqueous potassium hydroxide solution are added dropwise to this solution. The solution turns light yellow. The mixture is stirred for 3 hours, refluxing for the last hour, and then left to stand overnight. The resulting precipitate is filtered off from the mixture and recrystallized from dilute acetic acid to give 7.3 g of yellow needles of 2,7-dibenzylidenecycloheptanone with a melting point of 105 to 107.degree.
Beispiel 2 Herstellung von 2,6-Dibenzyliden-4-methy !cyclohexanon Example 2 Preparation of 2,6-dibenzylidene-4-methy / cyclohexanone
Etwa 22,4 g (0,2 Mol) 4-Methy!cyclohexanon und 53,O g (0,5 Mol) Benzaldehyd werden in 350 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1OO ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach etwa 45 Minuten bildet sich ein gelber Niederschlag. Das Rühren wird weitere 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert, und der gelbe Filterkuchen wird aus Methanol/Wasser zu 45 g kanariengelben Nadeln von 2,6-Dibenzyliden-4-raethy!cyclohexanon vom Schmelzpunkt 96,5 bis 98,5 °c umkristallisiert.About 22.4 g (0.2 mol) of 4-methylcyclohexanone and 53.0 g (0.5 mol) of benzaldehyde are dissolved in 350 ml of methanol . A solution of 100 ml of 10 percent strength aqueous potassium hydroxide solution is added dropwise to the solution while stirring. A yellow precipitate forms after about 45 minutes. Stirring is continued for a further 6 hours. The mixture is filtered and the yellow filter cake is recrystallized from methanol / water to give 45 g of canary yellow needles of 2,6-di -benzylidene-4-methylcyclohexanone with a melting point of 96.5 ° to 98.5 ° C.
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Beispiel 3
Herstellung von 2,5-Di-(4-tolyliden)cyclopentanonExample 3
Preparation of 2, 5-di- (4-tolyliden) cyclopentanone
Etwa 21,0 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 61,5 g (0/51 Mol) p-Tolylaldehyd werden in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 100 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf etwa 5 0C gekühlt und in einer Zeit von 5 Minuten mit 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. In 10 Minuten bildet sich ein dicker gelber Wiederschlag. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 Stunden gerührt und während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Filtrieren der Mischung wird der Feststoff aus Eisessig, der Dimethylformamid enthält, zu etwa 63 g 2,5-Di-(4-tolyliden)cyclopentanon in leuchtend kanariengelben Nadeln vom Schmelzpunkt. 236 bis 238,5 C umkristallisiert.About 21.0 g (0.25 mol) of cyclopentanone and 61.5 g (0/51 mol) of p-tolylaldehyde are dissolved in a mixture of 300 ml of methanol and 100 ml of water. The solution obtained is cooled to about 5 ° C. while stirring and 90 ml of 10 percent aqueous potassium hydroxide solution are added over a period of 5 minutes. A thick yellow precipitate forms in 10 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 6 hours and allowed to warm to room temperature during this time. After filtering the mixture, the solid from glacial acetic acid, which contains dimethylformamide, becomes about 63 g of 2,5-di- (4-tolylidene) cyclopentanone in bright canary yellow needles with a melting point. Recrystallized from 236 to 238.5 C.
Be ,i spiel 4 Herstellung von 2,5-Di-(4-methoxybenzyliden)cyclopentanon Example 4 Production of 2,5-di- (4-methoxybenzylidene) cyclopentanone
Etwa 21,0 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 70,7 g (0,52 Mol) p-Anisaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 5 C gekühlt und in einer Zeit von 3 Minuten mit 100 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Es bildet sich fast augenblicklich ein Niederschlag. Das Rühren der Reaktionsmischung wird ohne Kühlen fortgesetzt, so daß sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Mach Filtrieren der Mischung wird die feste Substanz au·? einer Mischung von Eisessig und Dimethylformamid zu etwa 75,5 g 2,5-Tji~(4^nathoxybenEyliden} cyclopentanon in kanariengelben Schuppen vom Schmelzpunkt 208 bi.? 210,5 c'^ umkristalliffiert.About 21.0 g (0.25 mol) of cyclopentanone and 70.7 g (0.52 mol) of p-anisaldehyde are dissolved in 300 ml of methanol. The solution obtained is cooled to 5 ° C. while stirring and 100 ml of 10 percent aqueous potassium hydroxide solution are added over a period of 3 minutes. A precipitate forms almost instantly. Stirring the reaction mixture is continued without cooling so that the mixture warms to room temperature. After filtering the mixture, the solid substance is removed. a mixture of glacial acetic acid and dimethylformamide to about 75.5 g of 2,5-Tji ~ (4 ^ nathoxybeneylidene} cyclopentanone in canary-yellow scales with a melting point of 208 to 210.5 ° C recrystallized.
: 0 9 8 1 7 / 1 1 S 0: 0 9 8 1 7/1 1 S 0
Beispiel 5Example 5
Herstellung vonProduction of 22 ,5-Di-(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon, 5-di- (3,4-dimethoxybenzylidene) cyclopentanone
Etwa 21,0 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 86,3 g (0,52 Mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst. Die entstandene Lösung wird unter Rühren auf etwa 5 0C gekühlt und mit 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach etwa 10 Minuten bildet sich ein dicker gelber Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und die Festsubstanz wird aus diner Mischung von Eisessig und Dimethylformamid zu etwa 88,7 g 2,5-Di-(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon als kanariengelbes Pulver vom Schmelzpunkt 191 bis 193 CAbout 21.0 g (0.25 mol) of cyclopentanone and 86.3 g (0.52 mol) of 3,4-dimethoxybenzaldehyde are dissolved in 300 ml of methanol. The resulting solution is cooled to about 5 ° C. while stirring, and 90 ml of 10 percent strength aqueous potassium hydroxide solution are added. After about 10 minutes a thick yellow precipitate forms. The reaction mixture is filtered and the solid substance is converted from the mixture of glacial acetic acid and dimethylformamide to about 88.7 g of 2,5-di- (3,4-dimethoxybenzylidene) cyclopentanone as a canary yellow powder with a melting point of 191 to 193 ° C
umkristallisiert.recrystallized.
Beispiel 6Example 6
Herstellung von 2,5-Di-(4-dimethylaminobenzyliden)cyclopentanonProduction of 2,5-di- (4-dimethylaminobenzylidene) cyclopentanone
Etwa 16,8 g (0,2 Mol) Cyclopentanon und 67,0 g (0,45 Mol) p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in 450 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren während einer Zeit von 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Dabei bildet sich ein orangefarbener Niederschlag. Nach weiterem 5 Stunden langem Rühren wird die Reaktionsmischung über Nacht stehengelassen. Dann wird die Mischung filtriert, und die feste Substanz wird aus Dimethylformamid zu etwa 58,5 g 2,5-Di-(4-dimethylaminobenzyliden)cyclopentanon in tief-orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 269 bis 273 0C (Zersetzung) umkristallisiert.About 16.8 g (0.2 mol) of cyclopentanone and 67.0 g (0.45 mol) of p-dimethylaminobenzaldehyde are dissolved in 450 ml of methanol. The resulting solution is admixed with 100 ml of 10 percent aqueous potassium hydroxide solution over a period of 15 minutes at room temperature, while stirring. An orange-colored precipitate forms. After stirring for an additional 5 hours, the reaction mixture is allowed to stand overnight. The mixture is then filtered and the solid substance is recrystallized from dimethylformamide to give about 58.5 g of 2,5-di- (4-dimethylaminobenzylidene) cyclopentanone in deep orange crystals with a melting point of 269 to 273 ° C. (decomposition).
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Beispiel 7Example 7
Herstellung von 2,5-Di-(4-nitrobenzyliden)cyclopentanonProduction of 2,5-di- (4-nitrobenzylidene) cyclopentanone
Etwa 6,7 g (0,082 Mol) Cyclopentanon werden in einer Mischung aus 75 ml Methanol und 15 ml 2 η Natriumhydroxidlösurfg gelöst. Die entstandene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und dann tropfenweise unter ständigem Rühren mit einer Lösung von 25 g (0,165 Mol) p-Nitrobenzaldehyd in 125 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol versetzt. Während der Zugabe wird"die Mischung dunkelrot. Nach Beendigung des Zutropferis wird die Mischung etwa 8 Stunden weiter gerührt und dann über Nacht stehen- » gelassen. Die abgeschiedene ,Festsubstanz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Eisessig und Dimethylformamid zu etwa 21 g 2,5-Di-(4-nitrobenzyliden)cyclopentanon in goldfarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 249 bis 254 °C (Zersetzung) umkristallisiert.About 6.7 g (0.082 mol) of cyclopentanone are in a Mixture of 75 ml of methanol and 15 ml of 2 η sodium hydroxide solution solved. The resulting solution is cooled in an ice bath and then added dropwise with constant stirring with a solution of 25 g (0.165 mol) of p-nitrobenzaldehyde in 125 ml of a mixture of tetrahydrofuran and methanol offset. During the addition, the mixture "turns dark red. After the dropping is complete, the mixture becomes about Stirred for 8 hours and then left to stand overnight. The deposited solid substance is filtered off and from a mixture of glacial acetic acid and dimethylformamide to about 21 g of 2,5-di- (4-nitrobenzylidene) cyclopentanone recrystallized in gold-colored crystals with a melting point of 249 to 254 ° C (decomposition).
B e i s ρ i e 1 8B e i s ρ i e 1 8
Herstellung von 2,5-Di-(2-thenyliden)cyclopentanonProduction of 2,5-di- (2-thenylidene) cyclopentanone
Etwa 8,4 g (0,1 Mol) Cyclopentanon und 22,4 g (0,2 Mol) Thiophen-2-aldehyd werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Mischung w'ird mit etwa 50 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die Mischung wird weitere 4 Stunden gerührt, und dann wird die Festsubstanz abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Es werden etwa 9,0 g 2,5-Di-(2-thenyliden)cyclopentanon in goldbraunen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 228 0C erhalten.About 8.4 g (0.1 mol) of cyclopentanone and 22.4 g (0.2 mol) of thiophene-2-aldehyde are dissolved in 100 ml of methanol. About 50 ml of 10 percent strength aqueous potassium hydroxide solution are added to the mixture, a precipitate being formed. The mixture is stirred for a further 4 hours and then the solid is filtered off and recrystallized from acetic acid. Are 2,5-di- (2-thenylidene) cyclopentanone obtained about 9.0 g in golden-brown needles melting at 225-228 0 C.
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Beispiel. 9.Example. 9.
'■ ι ■ Herstellung von 2f6-Di-(2-thenyliden)cyclohexanon '■ ι ■ Preparation of 2 f 6-di- (2-thenylidene) cyclohexanone
Etwa 29,4 g (0,3 Mol) Cyclohexanon und 67,2 g (0,6 Mol) Thlophen-2-aldehyd werden in 2OO ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit etwa 100 ml 5-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Kaliumhydroxidlösung bildet sich ein gelber Niederschlag. Nach weiterem Rühren für etwa 6 Stunden wird die Festsubstanz abf.iltrlert und aus einer Mischung von Äthanol und Eisessig zu etwa 61,4 g 2,6-Di-(2-thenyliden)cyclohexanon in bräunlich" gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis 155 °C umfcristallisiert. About 29.4 g (0.3 mole) cyclohexanone and 67.2 g (0.6 mole) Thlophen-2-aldehyde are dissolved in 2OO ml of methanol. the About 100 ml of 5 percent strength aqueous potassium hydroxide solution are added dropwise to the solution while stirring. Forms after complete addition of the potassium hydroxide solution a yellow precipitate. After stirring for about 6 hours, the solid substance is filtered off and from a mixture of ethanol and glacial acetic acid to about 61.4 g of 2,6-di- (2-thenylidene) cyclohexanone in brownish color " yellow needles with a melting point of 152 to 155 ° C.
Beispiel 10 Herstellung von 2,5-Di-(4-chlorbenzyliden)cyclopentanon Example 10 Preparation of 2,5-di- (4-chlorobenzylidene) cyclopentanone
Etwa 21 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 74,4 g (0,53 Mol) p-Chlorbenzaldehyd werden in 3OO ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in einer Zeit von 5 Minuten mit etwa 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Es bildet sich ein dicker gelber Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, und dann wird die Festsubstanz abfiltriert. Nach Umkristallisieren der Festsubstanz aus einer Mischung von Eisessig und Dimethylformamid Werden etwa 81,5 g 2,5-Di-(4-chlorbenzyliden) cyclopentanon in gelben Schuppen vom Schmelzpunkt 218 bis 220 °C erhalten. About 21 g (0.25 mole) cyclopentanone and 74.4 g (0.53 mole) p-chlorobenzaldehyde are dissolved in 3OO ml of methanol. the About 90 ml of 10 percent strength aqueous potassium hydroxide solution are added to the solution over a period of 5 minutes. A thick yellow precipitate forms. The reaction mixture is left to stand overnight, and then the solid matter is filtered off. After recrystallization of the solid substance from a mixture of glacial acetic acid and dimethylformamide Will about 81.5 g of 2,5-di- (4-chlorobenzylidene) Cyclopentanone obtained in yellow flakes with a melting point of 218 to 220 ° C.
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Beispiel 11 Herstellung von 2,6-Dibenzyliden-3-methy!cyclohexanon Example 11 Preparation of 2,6-dibenzylidene-3-methy / cyclohexanone
Etwa 22,4 g (0,2 Mol) 3-Methy!cyclohexanon und 53 g (0,5 Mol) Benzaldehyd werden in 350 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit etwa 110 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt.-Dann wird die Mischung über Nacht stehengelassen. Der während dieser Zeit entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu etwa 43,0 g 2,6-Dibenzyliden-3-methy!cyclohexanon vom Schmelzpunkt 110 bis 113 0C umkristallisiert.About 22.4 g (0.2 mol) of 3-methylcyclohexanone and 53 g (0.5 mol) of benzaldehyde are dissolved in 350 ml of methanol. About 110 ml of 10 percent strength aqueous potassium hydroxide solution are added to the solution while stirring. The mixture is then left to stand overnight. The resulting precipitate during this time is filtered off and to about 43.0 g of 2,6-dibenzylidene-methyl-3 from a mixture of ethanol and water! Cyclohexanone of melting point 110 to 113 0 C recrystallized.
B e i s ρ i e 1 12 Herstellung von 2-Benzylidencyclopentanon B is ρ ie 1 12 Production of 2-benzylidenecyclopentanone
Etwa 84 g (1 Mol) Cyclopentanon und 104,4 g (1,2 Mol) Morpholin werden in 175 ml trockenem Benzol gelöst. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Zur Entfernung von Wasser, das während der Umsetzung entsteht, wird eine Wasserfalle verwendet'. Dann werden Benzol und Morpholin aus der Reaktionsmischung im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird destilliert und liefert 110 g N(1-Cyclopentenyl)morpholin vom Siedepunkt 116 bis 118 °C/22 mm. About 84 g (1 mole) cyclopentanone and 104.4 g (1.2 moles) Morpholine are dissolved in 175 ml of dry benzene. The mixture is refluxed for 8 hours. To the distance a water trap is used for water generated during the reaction '. Then benzene and Removed morpholine from the reaction mixture in vacuo on a steam bath. The residue is distilled and provides 110 g of N (1-cyclopentenyl) morpholine with a boiling point of 116 to 118 ° C./22 mm.
100 ml Benzol werden mit 31,8 g (0,3 Mol) Benzaldehyd und 61,2 g (0,4 Mol) N(1-Cyclopentenyl)morpholin versetzt, Die erhaltene gelbe Lösung wird 12 Stunden unter Verwendung einer Wasserfalle zum Auffangen des während der Umsetzung entstehenden Wassers unter Rückfluß gehalten.100 ml of benzene are mixed with 31.8 g (0.3 mol) of benzaldehyde and 61.2 g (0.4 mol) of N (1-cyclopentenyl) morpholine are added, The yellow solution obtained is kept for 12 hours using a water trap to catch the during the reaction resulting water kept under reflux.
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Während der Dauer des Rückflußsiedens werden etwa 5 ml Wasser in der Falle aufgefangen. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung aus 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit Benzol (50 ml) versetzt und eine Stunde weiter gerührt. Dann wird die wässrige Schicht von dem Benzol abgetrennt und mit weiterem Benzol extrahiert, das mit der Benzolphase der Reaktionsmischung vereinigt wird. Nach Entfernen des Benzols im Vakuum wird ein schwerer dunkelbrauner Rückstand erhalten, der beim Stehen kristallisiert. Die Destillation des Rückstands liefert 33,5 g 2-Benzylldencyclopentanon mit einem Siedepunkt von 136 bis 140 °C/O,65 bis 0,7 mm. Diese Substanz kristallisiert beim Abkühlen zu einem hellgelben Feststoff vom Schmelzpunkt 67 bis 70 0C.About 5 ml of water is collected in the trap during the reflux period. The reaction mixture is then cooled to room temperature and a solution of 60 ml of concentrated hydrochloric acid and 60 ml of water is added while stirring. Benzene (50 ml) is added to the mixture and stirring is continued for one hour. The aqueous layer is then separated from the benzene and extracted with more benzene which is combined with the benzene phase of the reaction mixture. After removing the benzene in vacuo, a heavy dark brown residue is obtained which crystallizes on standing. Distillation of the residue yields 33.5 g of 2-benzyldencyclopentanone with a boiling point of 136 to 140 ° C./0.65 to 0.7 mm. This substance crystallizes on cooling to a light yellow solid with a melting point of 67 to 70 ° C.
Beispiel 13 Herstellung von 2-Benzylidencyclohexanon Example 13 Preparation of 2-benzylidenecyclohexanone
Etwa 50,1 g (0,3 Mol) N-(1-Cyclohexenyl)morpholin (wie in Beispiel 12 hergestellt) und etwa 42,4 g (0,4 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml trockenem Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Verwendung einer Wasserfalle zum Auffangen von während der umsetzung gebildetem Wasser 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Mischung aus etwa 70 ml konzentrierter Salzsäure und 70 ml Wasser versetzt und etwa 1 Stunde weiter gerührt. Die wässrige Schicht wird von der Benzolschicht abgetrennt und mit weiterem Benzol extrahiert, das mit der Benzolphase der Reaktionsmischung vereinigt wird. Nach Entfernen des Benzols wird der Rückstand destilliert und liefert ein strohfarbenes öl, das beim Stehen kristallisiert. Umkristallisieren aus Hexen liefert etwa 15 g 2-Benzylidencyclohexanon vom Schmelzpunkt 110 bis 114 0C.About 50.1 g (0.3 mol) of N- (1-cyclohexenyl) morpholine (prepared as in Example 12) and about 42.4 g (0.4 mol) of benzaldehyde are dissolved in 150 ml of dry benzene. The resulting solution is refluxed for 24 hours using a water trap to collect water formed during the reaction. The reaction mixture is then cooled to room temperature, a mixture of about 70 ml of concentrated hydrochloric acid and 70 ml of water is added and the mixture is stirred for a further hour. The aqueous layer is separated from the benzene layer and extracted with more benzene which is combined with the benzene phase of the reaction mixture. After the benzene has been removed, the residue is distilled and yields a straw-colored oil which crystallizes on standing. Recrystallization from hexene gives about 15 g of 2-benzylidenecyclohexanone with a melting point of 110 to 114 ° C.
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Beispiel 14 Herstellung von 2- (4-Chlorbenzyliden)cyclopentanon Example 14 Preparation of 2- (4-chlorobenzylidene) cyclopentanone
Etwa 15,3 g (0,1 Mol) N-(1-Cyclopentenyl)morpholin (wie in Beispiel 12 hergestellt) und etwa 15,0 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzaldehyd werden in 150 ml trockenem Benzol gelöst . Die erhaltene Lösung wird unter Anwendung einer Wasserfalle zum Auffangen von während der Umsetzung . gebildetem Wasser 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Mischung aus etwa 25 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Wasser zusammen mit 50 ml Benzol versetzt. Die Benzolschicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt, und das Benzol wird verdampft, wodurch ein dunkler Rückstand erhalten ,wird, der beim Stehen erstarrt. Umkristallisieren aus Hexan liefert etwa 7,5 g 2-(4-Chlorbenzyliden)cyclopentanon in goldbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 68 bis 73 °C.About 15.3 g (0.1 mol) of N- (1-cyclopentenyl) morpholine (such as prepared in Example 12) and about 15.0 g (0.1 mol) of p-chlorobenzaldehyde are dissolved in 150 ml of dry benzene . The resulting solution is made using a water trap to catch during the reaction. formed water kept under reflux for 18 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and with a mixture of about 25 ml of concentrated hydrochloric acid and 25 ml of water together with 50 ml of benzene offset. The benzene layer is separated from the aqueous layer and the benzene is evaporated, giving a dark residue which solidifies on standing. Recrystallization from hexane provides about 7.5 g of 2- (4-chlorobenzylidene) cyclopentanone in golden brown Crystals with a melting point of 68 to 73 ° C.
Beispiel 15 Herstellung von 2-Cyclohexyl-6-benzylidencyclohexanon Example 15 Preparation of 2-cyclohexyl-6-benzylidenecyclohexanone
Etwa 18,0 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexy!cyclohexanon und 13,7 g (0,13 Mol) Benzaldehyd werden in 75 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird unter Rühren tropfenweise mit 50 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt, während der Zugabe des KaliumhydrOxids Wird die Lösung blaßgelb und trüb. Die erhaltene Mischung wird 5.Stunden unter Rühren zum Rückflüßsleden erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung 3 Tage stehengelassen. Während dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag, der aus der Mischung abfiltriert wird. Die About 18.0 g (0.1 mol) of 2-cyclohexy! Cyclohexanone and 13.7 g (0.13 mol) of benzaldehyde are dissolved in 75 ml of methanol. The mixture is added dropwise with stirring with 50 ml of 10 percent aqueous potassium hydroxide solution added during the addition of the potassium hydroxide The solution becomes pale yellow and cloudy. The mixture obtained is refluxed for 5 hours with stirring warmed up. Then the reaction mixture is left to stand for 3 days. During this time a precipitate forms which is filtered off from the mixture. the
3 (I .Q ft 1 7 / 1 1 α η3 (I .Q ft 1 7/1 1 α η
Festsubstanz wird aus Methanol, das eine kleine Menge Äthanol und Wasser enthält, zu 19,2 g 2-Cycloh©xyl'-6-benzylidencyclohexanon in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 97 0C umkristallisiert.Solid is recrystallized from methanol containing a small amount of ethanol and water to 19.2 g of 2-CYCLOHEPTA © xyl'-6-benzylidencyclohexanon in white crystals of melting point 95 to 97 0 C.
Beispiel 16 Herstellung von 2-Benzyliden-l-lndanon Example 16 Preparation of 2-benzylidene-1-indanone
Etwa 13,12 g (0,1 Mol) Indanon und 12,7 g (0,12 Mol) Benzaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird während einer Zeit von 20 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte des Kaliumhydroxids bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach beendeter Zugabe des Kaliumhydroxids wird die Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die weiße Festsubstanz abfiltriert wird. Umkristallisieren des weißen Feststoffs aus einer Mischung von Äthanol/Wasser liefert 19,5 g 2-Benzyliden-1-indanon in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 108,5 bis 110,5 0C.About 13.12 g (0.1 mol) of indanone and 12.7 g (0.12 mol) of benzaldehyde are dissolved in 300 ml of methanol. The mixture is added dropwise over a period of 20 minutes with stirring with 90 ml of 10 percent aqueous potassium hydroxide solution. After adding about half of the potassium hydroxide, a white precipitate forms. When the addition of the potassium hydroxide has ended, the reaction mixture is stirred for 3.5 hours at room temperature, after which the white solid substance is filtered off. Recrystallization of the white solid from a mixture of ethanol / water yields 19.5 g of 2-benzylidene-1-indanone in white crystals of melting point 108.5 to 110.5 0 C.
Beispiel 17 Herstellung von 2-Benzyliden-6-methoxytetralon-l. Example 17 Preparation of 2-benzylidene-6-methoxytetralone-1.
Etwa 10,5 g (0,06 Mol) 6-Methoxytetralon-l in 100 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 15,9 g (0,15 Mol) Benzaldehyd in 300 ml Methanol versetzt. Das Rühren wird 4 Stunden fortgesetzt. Während dieser Kelt entsteht kein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird über Nacht in der Kälte aufbewahrt, wobei ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert undAbout 10.5 g (0.06 mol) of 6-methoxytetralone-1 in 100 ml 10 percent aqueous potassium hydroxide solution is used 15.9 g (0.15 mol) of benzaldehyde in 300 ml of methanol were added dropwise with stirring at room temperature. That Stirring is continued for 4 hours. During this period there is no precipitation. The reaction mixture will stored in the cold overnight, forming a precipitate. The precipitate is filtered off and
309817/1 130309817/1 130
aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu etwa 3,2 g 2-Benzyliden-6-methoxytetralon-l vom Schmelz-, punkt 96 bis 98 0C umkristallisiert.from a mixture of ethanol and water to about 3.2 g 2-benzylidene-6-methoxytetralone-l from melting, point 96 to 98 0 C recrystallized.
Weitere repräsentative Verbindungen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind:Other representative compounds for those of the invention Purposes are:
2,4-Dibenzylidencyclobutanon, Schmelzpunkt 175 bis 178 0C,2,4-dibenzylideneclobutanone, melting point 175 to 178 0 C,
2,5-Dibenzylidencyclopentanon, Schmelzpunkt 186 bis 189 0C,2,5-dibenzylidenecyclopentanone, melting point 186 to 189 0 C,
2.,6-Dibenzylidencyclohexanon, Schmelzpunkt 115 bis 117 0C,2., 6-dibenzylidenecyclohexanone, melting point 115 to 117 0 C,
2, 5r-Di (3-methoxy-4-hydroxybenzyliden) cyclopentanon, Schmelzpunkt 184 bis 187 °C,2, 5r-di (3-methoxy-4-hydroxybenzylidene) cyclopentanone, Melting point 184 to 187 ° C,
2,6-Di(3-methoxy-4-hydroxybenzyliden)cyclohexanon/ Schmelzpunkt 178 bis 180 0C, v 2,6-di (3-methoxy-4-hydroxybenzylidene) cyclohexanone / melting point 178 to 180 ° C., v
2,5-Di(3-chlorbenzyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 162 bis 166 0C,2,5-Di (3-chlorobenzylidene) cyclopentanone, melting point 162 to 166 0 C,
2,5-Di(4-fluorbenzyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 237 bis 241 °C,2,5-di (4-fluorobenzylidene) cyclopentanone, Melting point 237 to 241 ° C,
2,5-Di(3,4-methylendioxybenzyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 244 bis 246 °C,2,5-di (3,4-methylenedioxybenzylidene) cyclopentanone, Melting point 244 to 246 ° C,
2,S-Dicinnamylidencyclopentanon, Schmelzpunkt 225,5 bis 227 0C, '2, S-Dicinnamylidencyclopentanon, melting point 225.5 to 227 0 C, '
2,5-Di(ß-methylcinnamyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 185 bis 187 0C,2,5-Di (ß-methylcinnamylidene) cyclopentanone, melting point 185 to 187 0 C,
3 09817/11 803 09817/11 80
2,5-Di(alpha-naphthylmethylen)cyclopentanon, Schmelzpunkt 184,5 bis 185,5 0C,2,5-di (alpha-naphthylmethylene) cyclopentanone, melting point 184.5 to 185.5 0 C,
2,5-Di(2-furfuryliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 163 bis 166 0C,2,5-di (2-furfurylidene) cyclopentanone, melting point 163 to 166 0 C,
2,4-Di(2-thenyliden)cyclobutanon, Schmelzpunkt 182 bis 184 0C,2,4-Di (2-thenylidene) cyclobutanone, melting point 182 to 184 0 C,
2-Benzyliden-6-(4-isopropylphenyl)cyclohexanon, Schmelzpunkt 70 0C,2-benzylidene-6- (4-isopropylphenyl) cyclohexanone, melting point 70 0 C,
2-(2-Thenyliden)-6-cyclohexy!cyclohexanon, Schmelzpunkt 68 bis 69 0C. 4 2- (2-thenylidene) -6-cyclohexy! Cyclohexanone, melting point 68-69 0 C. 4
Die antiandrogene Aktivität der hierin beschriebenen Arylidencyclanone kann mit einem üblichen Test zur Bestimmung antiandrogener Aktivität nachgewiesen werden, der mit geschlechtsunreifen männlichen Ratten folgendermaßen durchgeführt wird: Die Ratten werden im Alter von 21 Tagen kastriert und in wenigstens 2 Gruppen geteilt, nämlich eine mit Testosteron stimulierte Gruppe von 12 Ratten und eine oder mehrere Versuchsgruppen, von denen jede 6 Ratten umfaßt. Die mit Testosteron stimulierte Gruppe erhält vom Tag der Kastration ab 12 aufeinander folgende Tage lang 0,2 mg Testosteron pro Tag. Die Versuchsgruppe (eine Gruppe für jede Testverbindung und jede Testdosis) erhält 12 Tage nacheinander eine Injektion von 0,2 mg Testosteron sowie eine subkutane Injektion der vorgeschriebenen Menge der Testverbindung. Am 13. Tag werden alle Ratten, von denen jede 3£ Tage alt ist, abgetötet und einer Autopsie unterworfen-Dabei werden die folgenden endokrinen Drüsen entfernt und gewogen: The antiandrogenic activity of the arylidenecyclanones described herein can be determined using a conventional test antiandrogenic activity can be demonstrated in sexually immature male rats as follows is carried out: The rats are castrated at the age of 21 days and divided into at least 2 groups divided, namely a testosterone-stimulated group of 12 rats and one or more experimental groups, each of which comprises 6 rats. The group stimulated with testosterone receives from the day of Castration for 12 consecutive days 0.2 mg testosterone per day. The experimental group (one group for each test compound and each test dose) is injected for 12 consecutive days of 0.2 mg testosterone plus one subcutaneous injection of the prescribed amount of the test compound. On the 13th day all rats, each of which is 3 pounds days is old, killed and subjected to an autopsy the following endocrine glands are removed and weighed:
30981 7/118030981 7/1180
a. Samenvesikela. Seminal vesicle
b. ventrale Prostatab. ventral prostate
c. Levator anic. Levator ani
d. Präputialdrüsend. Preputial glands
Die Orgahgewichte für jede Versuchsgruppe werden mit denen der mit Testosteron stimulierten Gruppe verglichen und die Unterschiede werden berechnet und als Inhibierung in Prozent angegeben.The organ weights for each test group are given with compared to those of the testosterone stimulated group and the differences are calculated and expressed as inhibition given in percent.
Die Wirkung des verabreichten Arylidencyclanons auf das Testosteron zeigt sich daran, daß die gewogenen endokrinen Drüsen nicht mit der Geschwindigkeit wachsen, die für die mit Testosteron stimulierten Ratten angegeben ist, die kein Arylidencyclanon erhielten.The effect of the administered Arylidenecyclanons on testosterone is shown by the fact that the weighed endocrine glands did not grow at the rate indicated for the testosterone-stimulated rats that received no arylidenecyclanone.
Die folgende Tabelle I zeigt die ändrogenhemmende Aktivität von Arylidencyclarionen.The following Table I shows the androgen-inhibiting activity of arylideneclarions.
3 0 9 817/11803 0 9 817/1180
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
OJ O COOJ O CO
1, 1 ,
CH-ArCH-Ar
-CH2--CH 2 -
-CH2--CH 2 -
-CH2--CH 2 -
-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 -
-CH2-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 -CH 2 -
-CH o ~CH o—CH,—-CH o ~ CH o -CH, -
-CH2-CH2-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
-CH,-CH-CH0--CH, -CH-CH 0 -
Z ιZ ι
CH,CH,
K)
J>
cn
cn'IS)
K)
J>
cn
cn
ί-Ο CD CD COί-Ο CD CD CO
Tabelle I (Forts.) anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen Table I (cont.) Anti-androgenic activity of arylidenecyclanones
Verbindunglink
IlIl
'^v=CH-Ar'^ v = CH-Ar
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PPDose reduction,% mg / day SV VP LA PP
CO-CD CO-CD
PhenylPhenyl
PhenylPhenyl
-CH2-CH-CH2-CH-, -CH 2 -CH-CH 2 -CH-,
CH-CH-
0,03 34 27 35 590.03 34 27 35 59
46 42 34 3746 42 34 37
ΟίΟί
PhenylPhenyl
-CH0-CH-CH0--CH 0 -CH-CH 0 -
48 47 19 3348 47 19 33
■ s■ s
4-ToIy1 4-Tolyl4-Tolyl 4-Tolyl
I (Forts.)I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
O CD OOO CD OO
IlIl
'•Tr'• Tr
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PPDose reduction,% mg / day SV VP LA PP
CH λ—CH λ—
CH2-CH2-CH -CH 2 -CH 2 -CH -
: - cncn
: - cn
Tabelle I (Forts.) Table I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
U) CD COU) CD CO
IlIl
=CH-Ar= CH-Ar
Verbindung Ar Dosis Verminderung, %Compound Ar dose decrease,%
mg/Tag SV VP LAmg / day SV VP LA
S S SS S S
3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl3,4-dimethoxyphenyl 3,4-dimethoxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl 3-methoxy-4-hydroxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl 3-methoxy-4-hydroxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl 3-methoxy-4-hydroxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl 3-methoxy-4-hydroxyphenyl
3*-Methoxy- 4 -hydroxyphenyl 3 * -methoxy-4-hydroxyphenyl
—CH λ — CHo" CH i~ ——CH λ - CHo "CH i ~ -
—CH~—GHo ——CH ~ —GHo -
-CH rs -CH ο — -CH2-CH2--CH rs -CH ο - -CH 2 -CH 2 -
0,1 7 16 170.1 7 16 17
1,0. 36 43 191.0. 36 43 19
0,03 21 26 270.03 21 26 27
0,1 43 39 290.1 43 39 29
0,30.3
40 3640 36
2828
2,0 21 34 6 0,03 38 40 522.0 21 34 6 0.03 38 40 52
T a b e 1 Xe I (Forts.) Tab 1 Xe I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
ItIt
I=CH-ArI = CH-Ar
·-. ty · -. ty
O
tF\ co
O
tF \
NJ
-P-
cn
cnro
NJ
-P-
cn
cn
phenyl3-methoxy-4-hydroxy
phenyl
phenyl3-methoxy-4-hydroxy
phenyl
phenyl3-methoxy-4-hydroxy
phenyl
phenyl3-methoxy-4-hydroxy
phenyl
m -21
m -
Tabelle I (Forts.)Table I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen ' 0anti-androgenic activity of arylidenecyclanones' 0
IiIi
K1 K 1
=CH-Ar= CH-Ar
-CO OO-CO OO
Arlink
Ar
phenyl3,4-methylenedioxy
phenyl
phenyl3,4-methylenedioxy
phenyl
phenyl3,4-methylenedioxy
phenyl
phenyl1 \ 4-diethylamino-
phenyl 1
-CH2-CH2 -CH 2 -CH 2
-CH2-CH2 -CH 2 -CH 2
-CH2-CH2 -CH 2 -CH 2
-CH2-CH2 -CH2-CH2 -CH2-CH2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PPDose reduction,% mg / day SV VP LA PP
1,01.0
3,0 3,03.0 3.0
0,5 1,0 2,O1 0.5 1.0 2, O 1
1212th
1515th
ΙΟΙΟ
61 45 5061 45 50
57 41 4957 41 49
2626th
Tabelle I (Forts.) Table I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
R1,R 1 ,
S SS S
S S S S S S SS S S S S S S
CH-ArCH-Ar
Verbindunglink
ArAr
styryl
alpha-Naphthylalpha-methyl-alpha-
styryl
alpha-naphthyl
-CH2-CH2 -CH 2 -CH 2
-CH 2 -CH 2
T a b e lie I (Forts.)Tabe lie I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
IlIl
Λ. Λ* - X., R o a
Λ. Λ * -
Arlink
Ar
mg/Tagdose
mg / day
VP LAReduction,
VP LA
2823
28
cncn
cn
CH2-CH2-CH 2 -CH 2 -
CH 2 -CH 2 -
3,02.0 b
3.0
2247
22nd
935
9
2429
24
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
R,R,
CH-ArCH-Ar
1 ' 2RR a
1 '2
Arlink
Ar
Oco
O
HCyclohexyl,
H
HCyclohexyl ,
H
HCyclohexyl,
H
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PPDose reduction,% mg / day SV VP LA PP
-CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 - -CH 2 -CH 2 - -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
-CH2-CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2' -CH2-CH2-CH2'-CH 2 -CH 2 -CH 2 - -CH 2 -CH 2 -CH 2 '-CH 2 -CH 2 -CH 2 '
-CH2-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 -CH 2 -
1,01.0
2,O1 2, O 1
2,O1 2, O 1
1,01.0
i#oi # o
5252
4545
3737
cn "cncn "cn
Tabelle I (Forts.)Table I (cont.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonenanti-androgenic activity of arylidenecyclanones
R1, R2 R 1 , R 2
Verbindung ArConnection Ar
=CH-Ar Dosis Verminderung, %
mg/Tag SV VP LA1 PP= CH-Ar dose reduction,%
mg / day SV VP LA 1 PP
Cyclohexyl, . HCyclohexyl,. H
3-Thienyl3-thienyl
PhenylPhenyl
■ Phenyl■ phenyl
PhenylPhenyl
-CH2-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 -CH 2 -
-CH2- -CH2-2,0 -CH 2 - -CH 2 -2.0
5959
5353
S bedeutet, daßS means that
und R„ zusammen den Rest Ar-CH= bilden.and R "together form the radical Ar-CH =.
Die Testosterondosis betrug 0,1 mg/Tag statt der genannten Dosis von 0,2 mg/Tag.The testosterone dose was 0.1 mg / day instead of the stated dose of 0.2 mg / day.
SV = Samenvesikel ·SV = seminal vesicle
VP-= ventrale Prostata LA = Levator Ani PP = Präputialdrüsen 39VP- = ventral prostate LA = levator ani PP = preputial glands 39
Oie anti-androgene Wirkung der erfindungsgemäB verwendeten Arylidencyclanone kann auch durch die hemmende Wirkung nachgewiesen werden, die sie auf die Aufnahme von Testosteron durch ein androgenabhängiges Organ haben. Wie für die vorher beschriebene Testmethode werden geschlechtsunreife männliche Ratten mit einem Alter von jeweils 21 Tagen verwendet. Diese Ratten bleiben unversehrt und werden in vier Gruppen geteilt, die willkürlich als Gruppen A, B, C und D bezeichnet werden. Als Arylidencyclanon wird in diesem Test 4-Methyl-2,6-dibenzylidencyclohexanon verwendet. An Gruppe A wird eine Einzeldosis von 3,0 mg des Arylidencyclänons und 30 MinutenThe anti-androgenic effect of the invention used Arylidenecyclanones can also be demonstrated by the inhibitory effect they have on the uptake of testosterone by having an androgen-dependent organ. As for the test method described earlier, sexually immature males become Rats 21 days of age were used. These rats remain unharmed and are divided into four groups divided arbitrarily as groups A, B, C and D. The arylidenecyclanone used in this test is 4-methyl-2,6-dibenzylidenecyclohexanone used. Group A is given a single dose of 3.0 mg of the arylidenecyclenon and 30 minutes
3 Λ -später tritiiertes Testosteron (T- H) verabreicht. An Gruppe B werden 3 Tage hintereinander täglich 3,0 mg des Arylidencyclänons verabreicht und 24 Stunden später erhält die Gruppe das T- H. An Gruppe C werden 12 Tage hintereinander 3,0 mg des Arylidencyclänons täglich verabreicht und 24 Stunden nach der letzten Verabreichung erhalten die Tiere das T- H. Gruppe D erhält nichts als die einzelne Verabreichung des T- H. Alle Ratten werden 30 Minuten nach der Verabreichung des T- H autopsiert und es wird jeweils die ventrale Prostata entnommen. Wie die folgende Tabelle II zeigt, wird der Gehalt an Testosteron in den ventralen Prostatadrüsen solcher Ratten, an'die vorher das Arylidencyclanon verabreicht wurde, im Vergleich zu den Ratten, die nur das radioaktive Testosteron erhielten, beträchlich verringert.3 Λ - later tritiated testosterone (T-H) administered. Group B is given 3.0 mg of the arylidenecyclenon daily for 3 consecutive days and group receives the T-H 24 hours later. Group C is given 3.0 mg of the arylidenecyclenon daily for 12 consecutive days and is obtained 24 hours after the last administration the animals receive the T-H. Group D receives nothing but the individual administration of the T-H. All rats are autopsied 30 minutes after the administration of the T-H and the ventral prostate is removed in each case. As the following Table II shows, the testosterone content in the ventral prostate glands of those rats to which the arylidenecyclanone was previously administered is considerably reduced in comparison with the rats which received only the radioactive testosterone.
IIII
gruppetest
group
von T-3H, %Inhibition of admission
from T- 3 H,%
B
CA.
B.
C.
3,0
3,03.0
3.0
3.0
3
121
3
12th
42
6123
42
61
309817/1180309817/1180
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die Aufnahme von Testosteron durch androgenabhängige Drüsen zu hemmen und damit die Wirkung von Ändrogenen durch Ausschluß ihrer Speicherung in solchen Drüsen zu inhibieren.The above results clearly show the ability of the compounds used according to the invention, the inclusion to inhibit testosterone by androgen-dependent glands and thus the effect of changerogens by excluding them Inhibit storage in such glands.
3 0 9 817/11 8Ό3 0 9 817/11 8Ό
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