DE2222715A1 - Benzazepine derivatives - Google Patents
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Description
Dr. Ing. Λ. von der Werft) Dr. fraiiZ löuerer Dr. Ing. Λ. from the shipyard) Dr. fraiiZ Löuerer
PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS
"9. Mai 1972"May 9, 1972
RAN 4081/62-02RAN 4081 / 62-02
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzazepinderivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to benzazepine derivatives of the general formula
COO-XCOO-X
1 2
worin X ein Kation, R und R unabhängig voneinander niederes Alkoxy oder zusammen niederes Alkylendioxy,
R„ Wasserstoff oder niederes Alkoxy, R. niederes1 2
wherein X is a cation, R and R independently of one another lower alkoxy or together lower alkylenedioxy, R "is hydrogen or lower alkoxy, R. lower
Md/lO.4.72Md / 10.4.72
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Alkyl und R,- und R7 unabhängig voneinander niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.Alkyl and R, - and R 7 independently of one another mean lower alkyl or together lower alkylene, as well as a process for the preparation of these compounds.
Der Ausdruck "Kation" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein metallisches Kationäquivalent, wie beispielsweise ein Alkalimetallkationäquivalent, wie z.B. Na+ oder K+, oder ein Erdalkalimetallkationäquivalent, wie z.B. 1/2 Ca+*.In the context of the present invention, the term “cation” means a metallic cation equivalent, such as, for example, an alkali metal cation equivalent, such as, for example, Na + or K + , or an alkaline earth metal cation equivalent, such as, for example, 1/2 Ca + *.
Der Ausdruck "niederes Alkyl'1 bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopro pyl, Butyl und dgl., wobei Methyl die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist., The term "lower alkyl '1 means straight or branched hydrocarbon groups having 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl propyl, butyl and the like. Methyl being the preferred lower alkyl group.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyloxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen ,wie beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy und dgl., wobei Methoxy die bevorzugte niedere Alkoxygruppe ist. Der Ausdruck "niederes Alkylendioxy" bezeichnet eine zweiwertige Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen welche an zwei Sauerstoffatome gebunden is^ wie beispielsweise Methylendioxy, Aethylendioxy und dgl., wobei Methylendioxy die bevorzugte Alkylendioxygruppe ist. Desgleichen bedeutet der Ausdruck "niederes Alkylen" Methylen, Aethylen, Propylen und dgl.The term "lower alkoxy" means lower alkyloxy groups having 1-4 carbon atoms such as Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, with methoxy being the preferred lower alkoxy group. The expression "Lower alkylenedioxy" refers to a divalent hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms which are bound to two oxygen atoms such as methylenedioxy, Ethylenedioxy and the like, with methylenedioxy being the preferred alkylenedioxy group. Means the same the term "lower alkylene" methylene, ethylene, propylene and the like.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen^ in welchen R-. und R? zusammen niederes Alkylendioxy und Rr und R7 unabhängig voneinander niederes Alkyl bedeuten.Preferred compounds of the formula I are those ^ in which R-. and R ? together are lower alkylenedioxy and Rr and R 7 are, independently of one another, lower alkyl.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I worin R, und R2 zusammen Methylendioxy, R,- und R7 unabhängig voneinander Methyl, R, Wasserstoff oder Methoxy und R. niederes Alkyl bedeuten.Particularly preferred are the compounds of the formula I in which R 1 and R 2 together are methylenedioxy, R 1 and R 7 are independently methyl, R, hydrogen or methoxy and R is lower alkyl.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind auch diejenigen/in welchen R-, und Rp unabhängig voneinander Methoxy oder zusammen Methylendioxy, R, Wasserstoff oder Methoxy, R. Methyl und R,- und R„ unabhängig voneinander Methyl oder zusammen Methylen bedeuten. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen in welchen X ein Natriumkation bedeutet.Preferred compounds of formula I are / also those in which R, and Rp independently represent methoxy or together are methylenedioxy, R, is hydrogen or methoxy, R is methyl and R, -, and R "are independently methyl or together methylene. Preferred compounds of the formula I are also those in which X is a sodium cation.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sindThe particularly preferred compounds of the present invention are
das Natriumsalz der 6-(8,9-Dihydro-4-methoxy-7-methyl-7H-1,3-dioxolo[4f 5-h][3]benzazepin-6-yl)-2,3-dimethoxybenzoesäure undthe sodium salt of 6- (8,9-dihydro-4-methoxy-7-methyl-7H-1,3-dioxolo [4f 5-h] [3] benzazepin-6-yl) -2 , 3-dimethoxybenzoic acid and
das Natriumsalz der 6-(8,9-Dihydro-7-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][3]benzazepin-6-yl)-2,3-dimethoxybenzoesäure. the sodium salt of 6- (8,9-dihydro-7-methyl-7H-1,3-dioxolo- [4,5-h] [3] benzazepin-6-yl) -2,3-dimethoxybenzoic acid.
Daa erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelDaa inventive method for producing the Compounds of the above formula I is characterized in that a compound of the general formula
HaHa
OR,OR,
worin R niederes Alkyl, und R , R„, R , R,- und R die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hiervo^mit einer starken anorganischen Base umsetzt, oder eine Verbindung der all-where R is lower alkyl, and R, R ", R, R, - and R have the above meaning, or an acid addition salt hiervo ^ with a strong converts inorganic base, or a compound of the all-
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gemeinen Formelcommon formula
worin H-, Rp, R,, R , R, und R„ die obige Bedeutung haben,wherein H-, Rp, R ,, R, R, and R "the above Have meaning
mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder Erdalkalimetallhydroxids umsetzt.with an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide.
Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie eine mögliche ReaktiorB folge zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel Ha und Hb kann durch folgendes Reaktionsschema I illustriert werden. In diesem Reaktionsschema haben X, R,, Rp, R ^ und R„ die obige Bedeutung.The above process for the preparation of the compounds of the formula I and a possible reactant follow Preparation of the starting materials of the formula Ha and Hb can be illustrated by Reaction Scheme I below will. In this reaction scheme, X, R ,, Rp, R ^ and R "the above meaning.
„,",
R., R1-,R., R 1 -,
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Reaktionsschema IReaction scheme I.
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Die TJeberführung einer Verbindung der Formel Ha in die entsprechende Verbindung der Formel I kann in folgender Weise durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel Ha oder ein Additionasalz hiervon mit einer Mineralsäure,, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl.. oder mit einer organischen Säure wie beispielsweise Chloräthansulfonsäure, wird einer Lösung von einer starken anorganischen Base, wie beispielsweise eines Metallhydroxyds, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, zweckmässig in ■ Wasser, zugesetzt. Durch Erhitzen des so erhaltenen Reaktionsgemisches entsteht die gewünschte Verbindung der Formel I. In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Reaktionsgemisch längere Zeit bei Raumtemperatur gehalten. Eine bevorzugte Ausführungsform des obigen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel Ha oder ein Salz hiervon, mit einer wässrigen Alkalimetallhydroxydlösung/wie beispielsweise einer Natriumhydroxyd- oder einer Kaliumhydroxydlösung/oder mit einer Erdalkalimetallhydroxydlösung7wie beispielsweise einer Kalziumhydroxydlösung umsetzt.The conversion of a compound of the formula Ha into the corresponding compound of the formula I can be carried out in the following manner. A compound of the formula Ha or an addition a salt thereof with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like . or with an organic acid such as chloroethanesulphonic acid, is expediently added to a solution of a strong inorganic base such as a metal hydroxide, for example alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, in water. Heating the reaction mixture thus obtained produces the desired compound of the formula I. In another embodiment of the process according to the invention, the reaction mixture is kept at room temperature for a longer period of time. A preferred embodiment of the above process consists in reacting a compound of the formula Ha or a salt thereof with an aqueous alkali metal hydroxide solution / such as a sodium hydroxide or potassium hydroxide solution / or with an alkaline earth metal hydroxide solution 7 such as a calcium hydroxide solution.
Wie aus dem Formelschema I ersichtlich, wird die Verbindung der Formel Ha durch die oben beschriebene Behandlung in das entsprechende kationische Salz übergeführt und zu gleicher Zeit cyclisiert, wobei das entsprechende Benzazeplnderivat der Formel II entsteht.As can be seen from the formula scheme I, the compound of the formula Ha becomes through the treatment described above converted into the corresponding cationic salt and cyclized at the same time, the corresponding Benzazene derivative of the formula II is formed.
In einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel Hb mit einer wässrigen Alkalimetallhydroxyd- oder Erdalkalimetallhydroxydlösung, beispielsweise einer Natriumhydroxyd- oder Kalziumhydroxydlösung behandelt. Wie aus dem Formelschema I ersichtlich, wird durch diese Reaktion die Verbindung der Formel Hb, welche eine am Stickstoffatom gebundene Acylgruppe und einen Lactonring enthält, inIn a variant of the method according to the invention a compound of the formula Hb with an aqueous alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, for example a sodium hydroxide or calcium hydroxide solution. As can be seen from the formula scheme I, the compound of the formula Hb, which has a nitrogen atom contains bonded acyl group and a lactone ring, in
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die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt.the corresponding compound of formula I converted.
Die Ausgangsverb indungen der Formel Ha sind neu . Als Beispiele für diese Verbindungen können genannt werden:The starting compounds of the formula Ha are new. Examples of these compounds include:
der sthylester der 2,3-Dimethoxy-6-(3,4-methylendioxy-6-methylaminoäthylphenylacetyl)benzoesäure undthe ethyl ester of 2,3-dimethoxy-6- (3,4-methylenedioxy-6-methylaminoethylphenylacetyl) benzoic acid and
der Äthylester der 2,3-Dimethoxy-6-(2-methoxy-3,4-methylendioxy-6-methylaminoäthylphenylacetyl)benzoesäure. the ethyl ester of 2,3-dimethoxy-6- (2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6-methylaminoethylphenylacetyl) benzoic acid.
Die Verbindungen der Formel Ha können ausgehend von Verbindungen der Formel A hergestellt werden. Diese Verbindungen der Formel A sind quaternäre Ammoniumsalze eines Narkotinalkaloids oder eines Hydrastinalkaloids, wenn R„ Alkoxy bzw. Wasserstoff bedeutet.The compounds of the formula Ha can be prepared starting from compounds of the formula A. These Compounds of formula A are quaternary ammonium salts of a narcotic alkaloid or a hydrastine alkaloid, when R “denotes alkoxy or hydrogen.
Ein quaternäres Salz eines solchen Alkaloids kann beispielsweise in die entsprechende Verbindung der Formel A, übergeführt werden. Vorzugsweise wird hierbei eine Lösung einer starken anorganischen Base, wie beispielsweise eine Alkalimetallhydroxydlösung verwendet. Es kann auch eine Losung einer organischen Base in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ammoniak,oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin in einer wässrigen Lösung eines niederen Alkanols, wie z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol und dglv verwendet werden.A quaternary salt of such an alkaloid can be converted into the corresponding compound of the formula A, for example. A solution of a strong inorganic base, such as an alkali metal hydroxide solution, is preferably used here. It may also be a solution of an organic base in an aqueous organic solvent, such as ammonia, or a primary, secondary or tertiary amine in an aqueous solution of a lower alkanol such as methanol, ethanol, propanol, butanol and the like used v are.
In der bevorzugten Ausführungsform der obigen Umsetzung wird eine Verbindung der Formel A mit einer Niederaikanollösung, vorzugsweise einer Aethanollösung, einer starken organischen Base, wie beispielsweise einem tertiären Amin, wie z.B. Triäthylamin, Tripropylamin und dgl·^umgesetzt, Zweckmässig wird die Umsetzung bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatür des Reaktionsgemisches/ durchgeführt.In the preferred embodiment of the above reaction, a compound of the formula A is reacted with a Niederaikanol solution, preferably an ethanol solution, a strong organic base, such as a tertiary amine, such as triethylamine, tripropylamine and the like; the reaction is expediently at a higher temperature , preferably at the reflux temperature of the reaction mixture / carried out.
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Durch diese Umsetzung wird in der Verbindung der Formel A der Phthalidanteil des Phthalidoisochinolinringes gespaltet, wobei das entsprechende eine Estergruppe enthaltende N-Benzyl-* narceinalkaloid der Formel A1 erhalten wird. Die Natur dieser Estergruppe COOR5 wird durch die Natur des in d©r Umsetzung als Lösungsmittel verwendeten Niedtr&l&anolfg R0-OH bestimmt.As a result of this reaction, the phthalide component of the phthalido isoquinoline ring in the compound of formula A is cleaved, the corresponding N-benzyl narcein alkaloid of formula A 1 containing an ester group being obtained. The nature of this ester group COOR 5 is determined by the nature of the low-temperature R 0 -OH used as solvent in the reaction.
Die so erhaltene Verbindung der Formel A-, kann dann durch Debenzyllerung in die entsprechende Verbindung der Formel Ha übergeführt werden. Diese Reaktionsstufe kann zweckmässig in saurem Medium durch Hydrogenolyse mittels eines Hydrierungsmittels durchgeführt werden. Zweelanässig wird die Verbindung der Formel A-, in Form eines Salzes, beispielsweise eines Mineralsalzes, wie z.B. des Chlorids oder des Sulfats, oder eines organischen Salzes, wie z.B. des Toluolsulfonats umgesetzt. Sine Lösung eines solchen Salzes einer Verbindung der Formel A1 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol, oder Dioxan, Tetrahydrofuran oder dgl.vwird dann katalytisch hydriert. Hierbei kann beispielsweise ein EdejLmetallkatalysator, wie z.B. Palladium, Platin, Palladium auf Kohlenstoff und dgl,, verwendet werden.The compound of the formula A- thus obtained can then be converted into the corresponding compound of the formula Ha by debenzylation. This reaction stage can conveniently be carried out in an acidic medium by hydrogenolysis using a hydrogenating agent. The compound of the formula A- is reacted in the form of a salt, for example a mineral salt, such as, for example, chloride or sulfate, or an organic salt, such as, for example, toluenesulfonate. Sine solution of such a salt of a compound of the formula A 1 in an organic solvent such as a lower alkanol, such as methanol or ethanol, or dioxane, tetrahydrofuran or the like. V is then catalytically hydrogenated. Here, for example, a precious metal catalyst, such as palladium, platinum, palladium on carbon and the like, can be used.
Vorzugsweise wird die Debenzylierung einer Verbindung der Formel A, in Gegenwart eines Ede.lmetallkatalysators, wie beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff durch Behandlung mit Wasserstoff in saurem Medium durchgeführt. Die Temperatur ist nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet. Der Druck ist auch nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise unter Normaldruck oder unter einem Druck von 5 atm gearbeitet. Unter strengeren Bedingungen, wie z.B. bei hohen Temperaturen^könnten unter Umständen unerwünschte Nebenprodukte erhalten werden.Preferred is the debenzylation of a compound of formula A, in the presence of an Ede.lmetallkatalysators, such as for example palladium-on-carbon by treatment carried out with hydrogen in an acidic medium. The temperature is not critical, but it is preferably room temperature worked. The pressure is also not critical, but it is preferably under normal pressure or below worked at a pressure of 5 atm. Under more severe conditions, such as high temperatures ^ could under Undesired by-products may be obtained.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel Hb sind neu. Als Beispiele für diese Verbindungen können genannt werden:The starting compounds of the formula Hb are new. Examples of these compounds include:
6,7-Dimethoxy-3-[ 3,4-methylendioxy-6- (2-phenoxy- ·. carbonyl-2-methylaminoäthyl)"Jbenzyliden-phthalid und6,7-dimethoxy-3- [3,4-methylenedioxy-6- (2-phenoxy- ·. Carbonyl-2-methylaminoethyl) "benzylidene phthalide and
6,7-Methylendioxy-3[3,4-methylendioxy-6-(2-phenoxycarbony1-2-methylaminoäthy1)Ibenzyliden-phthalid. 6,7-methylenedioxy-3 [3,4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbony1-2-methylaminoethy1) ibenzylidene phthalide.
Wie aus Formelschema I ersichtlich, können die Verbindungen der Formel Hb ausgehend von den Verbindungen der Formel A? oder ausgehend von den Verbindungen der Formel B hergestellt werden.As can be seen from formula scheme I, the compounds of the formula Hb, starting from the compounds of the formula A ? or starting from the compounds of formula B.
So kann:eine Verbindung der Formel A? durch Umsetzung mit Phenylchloroformat oder einem Cyanhalogenid, wie beispielsweise Cyanbromid, in die entsprechende Verbindung der Formel Hb übergeführt werden. Zweckmässig kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, eines Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, wie z.B. p-Chlorbenzol, und dgl. durchgeführt werden. Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Es wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O0C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 150C und Raumtemperatur gearbeitet.So can: a compound of formula A ? be converted into the corresponding compound of the formula Hb by reaction with phenyl chloroformate or a cyanide halide, such as, for example, cyanobromide. The reaction can expediently be carried out in the presence of an inert organic solvent, such as, for example, chloroform, methylene chloride, a hydrocarbon, such as, for example, benzene or toluene, or a chlorinated hydrocarbon, such as, for example, p-chlorobenzene, and the like. Temperature and pressure are not critical. However, it is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature, preferably at a temperature between approximately 15 ° C. and room temperature.
Die Ueberführung einer so erhaltenen Verbindung der Formel Hb in die entsprechende Verbindung der Formel I kann entweder ohne Isolierung der Verbindung der Formel Hb im Reaktionsmedium stattfinden, oder mit der aus dem Reaktionsmedium isolierten Verbindung der Formel Hb erfolgen.A compound of the formula Hb obtained in this way can be converted into the corresponding compound of the formula I either without isolation of the compound of the formula Hb in the reaction medium, or with the compound of the formula Hb isolated from the reaction medium.
Eine Verbindung der Formel Ap kann in an sich bekannter Weise, vgl. beispielsweise Freund und Lutze, Ber. deutsch. Chem. Qes. 26, 2489 ausgehend von der entsprechenden Ver-,-A compound of the formula Ap can be known per se Way, see for example Freund and Lutze, Ber. German. Chem. Qes. 26, 2489 based on the corresponding ver -, -
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bindung der Formel A hergestellt werden.bond of the formula A can be established.
Eine Ausgangsverbindung der Formel Hb kann auch ausgehend von einer Verbindung der Formel B hergestellt werden. Hierbei wird ein Reagenz verwendet, welches in einer ersten Reaktionsstufe den heterocyclischen Teil des Isochinolinrings der Verbindung B öffnet und in einer zweiten Reaktionsstufe dehydrohalogenierend wirkt. A starting compound of the formula Hb can also be prepared starting from a compound of the formula B. Here, a reagent is used which, in a first reaction stage, the heterocyclic part of the isoquinoline ring the compound B opens and has a dehydrohalogenating effect in a second reaction stage.
Vorzugsweise wird in einer ersten Stufe in einer Verbindung der Formel B der heterocyclische Ring mittels einer aus Phenylchloroformat und einem tertiären Di-(niederalkyl)-niederalkylamin, wie beispielsweise Diisopropyläthylamin bestehenden Reaktionssystem geöffnet. Hierauf wird in einer zweiten Stufe eine Verbindung der Formel Hb durch Zusatz eines Dehydrohalogenierunssystems, wie beispielsweise eines tertiären Di-(niederalkyl)-niederalkylamins und Dimethylsulfoxyd erhalten.Preferably, in a first stage in a compound of formula B, the heterocyclic ring is means one of phenyl chloroformate and a tertiary di (lower alkyl) lower alkylamine, such as diisopropylethylamine opened the existing reaction system. On that in a second stage, a compound of the formula Hb is added by adding a dehydrohalogenation system, such as, for example of a tertiary di (lower alkyl) lower alkylamine and dimethyl sulfoxide.
Zweckmässig wird die erste Stufe in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, eines Kohlenwasserstoffs, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, wie z.B. p-Chlorbenzol und dgl./ durchgeführt. In der zweiten Reaktionsstufe wird Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel verwendet. Temperatur und Druck sind nicht kritisch. 153 wLrd jedoch zweckmässig bei einer Temperatur zwischen ungefähr 5° und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15° und der Raumtemperatur gearbeitet.Suitably, the first stage in the presence of an inert organic solvent such as chloroform, methylene chloride, a hydrocarbon such as benzene or toluene, or a chlorinated hydrocarbon, such as p-chlorobenzene and the like is. / Performed. In the second reaction stage, dimethyl sulfoxide is used as the solvent. Temperature and pressure are not critical. However, it is expedient to work at a temperature between approximately 5 ° and room temperature, preferably at a temperature between 15 ° and room temperature.
Die Verfahrensprodukte, d.h. die Verbindungen der obigen Formel I sind neu und können als Ausgangsmaterial zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen ver-The products of the process, i.e. the compounds of above formula I are new and can be used as starting material for the production of pharmaceutically active compounds
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wendet werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I als Ausgangsmaterial zur Herstellung von in der Herstellung dieser pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verwendbaren Zwischenprodukte verwendet werden.be turned. Furthermore, the compounds of formula I can be used as starting material for the production of in the production These pharmaceutically active compounds can be used as intermediates.
So kann/«rie aus folgendem Reaktionsschema II ersichtlich, eine Verbindung der Formel I nacheinander in Benzazepinderivate der Formeln IHa, IHb und IHc übergeführt werden und wiederum eine erhaltene Verbindung der Formel IHc in Rheadanalkaloide, wie beispielsweise Verbindungen der Formeln IHd, IHe und III nacheinander übergeführt werden.So / "can rie of the following Reaction Scheme II can be seen, a compound of the formula I successively in benzazepine derivatives of the formulas IIIa, IIIb and IIIc can be converted and in turn a resulting compound of the formula IIIc in Rheadanalkaloide, such as compounds of formulas IIId, IIIe and III in succession be transferred.
Reaktlcms8ch.emaReaktlcms8ch.ema
IHaIHa
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In Formelschema II bedeutet R0 niederes Alkoxy undIn formula scheme II, R 0 denotes lower alkoxy and
X, R-, R„, R_, R., Rg und R7 haben die obige Bedeutung.X, R-, R ", R_, R., Rg and R 7 have the above meaning.
Wie aus diesem Formelschema ersichtlich, kann eine Verbindung der Formel IHa ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel I durch Cyclisierung erhalten werden. Zweckmässig wird diese Cyclisierung durch Behandlung einer Verbindung der Formel I mit einem Ueberschuss an einer schwachen Säure, wie beispielsweise einer nieder Alkancarbonsäure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und dgl., oder einer äquimolaren Menge einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise einer Hydrohalogensäure, wie z.B. · Chlorwasserstoffsäure; Schwefelsäure und dgl., durchgeführt. Diese Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines wässrigen Lösungsmittels, wie z.B. Wasser per se oder eines wässrigen Alkanols, wie z.B. wässriges Methanol, wässriges Aethanol oder eines geeigneten mit Wasser vermischbaren Lösungsmittels/durchgeführt. Zweckmässig kann die Reaktion in kurzer Zeit bei Raumtemperatur durchgeführt werden.As can be seen from this equation, a compound of the formula IHa can be obtained starting from the corresponding compound of the formula I by cyclization. This cyclization is expedient by treating a compound of the formula I with an excess of a weak acid such as a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, butyric acid and the like eg · hydrochloric acid; Sulfuric acid and the like. This reaction is expediently carried out in the presence of a solvent, for example an aqueous solvent such as water per se or an aqueous alkanol such as aqueous methanol, aqueous ethanol or a suitable water-miscible solvent / carried out. The reaction can expediently be carried out at room temperature in a short time.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel HIa kann dann durch Oxydation in die entsprechende Verbindung der Formel IIIb übergeführt werden.A compound of the formula HIa obtained in this way can then be converted into the corresponding compound of the formula by oxidation IIIb to be transferred.
Diese Oxydation ist sehr leicht durchzuführen. So kann eine Verbindung der Formel IHa einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Aethanol, vorzugsweise einem erhitzten Lösungsmittel, wie beispielsweise erhitztem Aethanol,zugesetzt werden und im Reaktionsgemisch entsteht die entsprechende Verbindung der Formel IHb. Lä33t man das Reaktionsgemisch längere Zeit stehen, beispielsweise während zwei Tage oder länger, so wird die Reaktionsausbeute erhöht. Die Reaktion kann durch .Einblasen von Luft in das Reaktionsmedium beschleunigt werden. Dasselbe EffektThis oxidation is very easy to carry out. Thus, a compound of the formula IHa can be an inert organic Solvent such as methanol or ethanol, preferably a heated solvent such as heated ethanol, are added and the corresponding compound of the formula IHb is formed in the reaction mixture. If the reaction mixture is left to stand for a long time, for example for two days or longer, the reaction yield is increased. The reaction can be initiated by blowing in air are accelerated in the reaction medium. Same effect
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wird erzielt, wenn die Reaktion in Gegenwart eines milden Oxydationsmittels, wie beispielsweise Wasserstoffperoxyd oder eines ähnlichen Peroxyds ,oder in Gegenwart von Selendioxyd durchgeführt wird.is achieved when the reaction is carried out in the presence of a mild oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a similar peroxide, or in the presence of selenium dioxide.
Eine erhaltene Verbindung der Formel IHb kann dann durch milde Reduktion in die entsprechende Verbindung der Formel IHc übergeführt werden. Hierbei wird zweckmässig eine Verbindung der Formel IHb einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,eoj3an Aether, wie z.B. Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxyd oder dgl., zugesetzt. Der erhaltenen Lösung wird dann ein Metallborhydrid oder ein Metallaluminiumhydrid zugesetzt. Als Metallborhydrid werden vorzugsweise Alkalimetallborhydride, wie z.B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid/oder ein Erdalkalimetallborhydrid, wie z.B. Magnesiumborhydrid, Galciumborhydrid und dglv verwendet. Als Alkalimetallaluminiumhydrid kann beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden. Vorzugsweise wird Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet. Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Es wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet oder wenn man ein Alkalimetallaluminiumhydrid verwendet, bei einer niedrigeren Temperatur wie beispielsweise O0G.A compound of the formula IHb obtained can then be converted into the corresponding compound of the formula IHc by mild reduction. A compound of the formula IHb is expediently added to an inert organic solvent such as anhydrous tetrahydrofuran, dimethylformamide, eoj3an ether such as diethyl ether, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide or the like. A metal borohydride or a metal aluminum hydride is then added to the resulting solution. As metal borohydride are preferably alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride / or an alkali earth metal such as magnesium borohydride, and the like used Galciumborhydrid v. Lithium aluminum hydride, for example, can be used as the alkali metal aluminum hydride. Lithium borohydride is preferably used as the reducing agent. Temperature and pressure are not critical. However, it is preferably carried out at room temperature or, if an alkali metal aluminum hydride is used, at a lower temperature such as, for example, O 0 G.
Hierauf kann eine so erhaltene Verbindung der Formel HIc durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, vorzugsweise einem sauren Dehydratisierungsmittel, durch Dehydratisierung und gleichzeitige Cyclisierung in die entsprechende Verbindung der Formel IHd übergeführt werden. Vorzugsweise wird hierbei Essigsäureanhydrid verwendet. Es können jedoch andere Dehydratisierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Phthalsäureanhydrid, Ghloressigsäure, Malonsäureanhydrid, Ν,Ν-disubstituiertes Garbodiimid und dgl. Eine so erhaltene Verbindung der Formel IHd kann dann durchA compound of the formula HIc by treatment with a dehydrating agent, preferably an acidic dehydrating agent, by dehydration and simultaneous cyclization into the corresponding compound of the formula IHd are converted. Acetic anhydride is preferably used here. It however, other dehydrating agents can be used, such as phthalic anhydride, chloroacetic acid, Malonic anhydride, Ν, Ν-disubstituted garbodiimide and the like. A compound of the formula IHd thus obtained can then by
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milde Reduktion in die entsprechende Verbindung der Formel IHe übergeführt werden. Hierbei werden zweckmässig Alkalimetallalkoxy-aluminiumhydride, wie beispielsweise Natrium-bis-methoxyäthoxyaluminiumhydrid,verwendet. Zweckmässig wird die Reduktion unterhalb Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl.,durchgeführt.mild reduction to the corresponding compound of the formula IHe to be convicted. Alkali metal alkoxy aluminum hydrides, such as sodium bis-methoxyethoxyaluminum hydride used. The reduction below room temperature and in the presence of an inert organic solvent, such as, for example, is expedient Pyridine, tetrahydrofuran and the like.
■Eine erhaltene Verbindung der Formel IHe kann dann durch Alkylierung in die entsprechende Verbindung der Formel III übergeführt werden. Als Alkylierungsmittel können hierbei ein ein Tri-nieder-alkylorthoformat,wie beispielsweise Trimethyl- ■ orthoformat,enthaltendes System oder ein aus einem absoluten nieder-Alkanol und aus katalytischen Mengen einer Säure bestehendes System oder Gemische dieser Systeme verwendet werden. Zweckmässig wird die Alkylierung in Gegenwart von Methanol und in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Hierbei können katalytische Mengen einer konzentrierten Mineralsäure, wie beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure,oder einer aprotischen Lewissäure, wie beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid und dgl.,verwendet werden·. Die Natur der Alkoxygruppe Rg in einer erhaltenen Verbindung der Formel III wird durch die Natur des in der Herstellung dieser Verbindung verwendeten Alkylierungsmittelsbestimmt. Wenn man beispielsweise ein Methanol enthaltendes Alkylierungsmittel verwendet, so bedeutet RQ Methoxy und,wenn man ein Aethanol enthaltendes Alkylierungsmittel verwendet, so bedeutet Rfl Aethoxy,usw.A compound of the formula IHe obtained can then be converted into the corresponding compound of the formula III by alkylation. A system containing a tri-lower alkyl orthoformate, for example trimethyl orthoformate, or a system consisting of an absolute lower alkanol and catalytic amounts of an acid, or mixtures of these systems can be used as the alkylating agent. The alkylation is expediently carried out in the presence of methanol and in the presence of an acidic catalyst. Here, catalytic amounts of a concentrated mineral acid such as concentrated sulfuric acid or an aprotic Lewis acid such as boron trifluoride, aluminum trichloride and the like can be used. The nature of the alkoxy group R g in a resulting compound of Formula III is determined by the nature of the alkylating agent used in the preparation of that compound. For example, if an alkylating agent containing methanol is used, R Q is methoxy and, if an alkylating agent containing ethanol is used, R fl is ethoxy, and so on.
Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können den Augenbinnendruck erniedrigen und können zur Behandlung von Glaucoma verwendet werden.The compounds of the formula III and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can reduce intraocular pressure and can be used to treat glaucoma.
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Als Beispiele von Verbindungen der Formel III können genannt werden:Examples of compounds of the formula III include:
cis-4b,10b-2 ^-Methylendioxy^o ,7,8-tetramethoxy-llmethylrheadan undcis-4b, 10b-2 ^ -methylenedioxy ^ o, 7,8-tetramethoxy-11methylrheadane and
cis-4b,lOb-2,3-Methylendioxy-6,7,8-trimethoxy-llme thylrheadan.cis-4b, 10b-2,3-methylenedioxy-6,7,8-trimethoxy-llme thylrheadan.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustrierung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. The following examples serve to further illustrate the present invention. All temperatures are in 0 C.
63 g des Aethylesterhydrochlorids der 2,3-Dimethoxy-6-{2-methoxy-3,4-methylendioxy~6-methylaminoäthylphenylaeetyl)benzoesäure und 630 ml einer 2 η Natriumhydroxidlösung werden 3 Stunden unter Rühren im Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird über Nacht abgekühlt und man erhält das Natriumsalz der 6-(8t9-Dihydro-4-methoxy-7-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-yl)-2,3-dimethoxybenzoesäure, Schmelzpunkt 190-195°.63 g of the ethyl ester hydrochloride of 2,3-dimethoxy-6- {2-methoxy-3,4-methylenedioxy ~ 6-methylaminoäthylphenylaeetyl) benzoic acid and 630 ml of a 2 η sodium hydroxide solution are heated for 3 hours with stirring in a steam bath. The resulting solution is cooled overnight and the sodium salt of 6- (8 t 9-dihydro-4-methoxy-7-methyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h] [3] benzazepine-6) is obtained -yl) -2,3-dimethoxybenzoic acid, melting point 190-195 °.
Das im obigen Verfahren al3 Ausgangsmaterial verwendete Aethylesterhydrochlorid der 2,3-Dimethoxy-6-(2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6-methylaminoäthylphenylacetyl)benzoesäure kann auf folgender Weise hergestellt werden:The ethyl ester hydrochloride of 2,3-dimethoxy-6- (2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6-methylaminoethylphenylacetyl) benzoic acid used in the above process al3 starting material can be made in the following ways:
140 g N-Benzyl-1-a-narcotiniumbromid werden 6 Stunden mit einem Gemisch von 800 ml Alkohol und 77 ml Triethylamin unter Rückfluss behandelt. Nach Eindampfen von etwa 20$ des Lösungsmittels und Abkühlen wird der Aethylester der 2,3-Dimethoxy-6-(2-methoxy-3,4-methylendioxy-6-benzylmethy1-c'iminoäthylphenyiacety 1)benzoesäure erhalten, Bchmelzpunkt 102-104°. Die übrige Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit einem Ueberschuss140 g of N-benzyl-1-a-narcotinium bromide are treated under reflux for 6 hours with a mixture of 800 ml of alcohol and 77 ml of triethylamine. After evaporating about 20% of the solvent and cooling, the ethyl ester of 2,3-dimethoxy-6- (2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6-benzylmethy1-c'iminoethylphenyiacety 1) benzoic acid is obtained, melting point 102-104 ° . The remaining solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in chloroform and with an excess
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einer 1 η Natriumhydroxydlösung geschüttelt. Nach Eindampfen der Chloroforralösung und Umkristallisieren aus Aethanol erhält man eine weitere Menge des obigen Aethylesters.a 1 η sodium hydroxide solution shaken. Obtained after evaporation of the chloroform solution and recrystallization from ethanol one another amount of the above ethyl ester.
73»7 S des Aethylesters der 2,3-Dimethoxy-6-(2-methoxy-3,4-methylendioxy-6-benzylme thy laminoäthylpheny lace tyl) "benzoesäure in Form des Hydrochloridsalzes (Schmelzpunkt 160-161°) ■werclenin 1,8 Liter Aethanol aufgelöst. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden unter 3 atm. in Gegenwart von 11,5 g eines lO^igen Palladium-auf-Kohlenstoffkatalysators hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und die Lösung eingeengt. Nach Abkühlen erhält man das Aethylesterhydrochlorid der 2,3-Dimethoxy-6-(2-methoxy-3,4-methylendioxy-6-methylaminoäthylphenylacetyI)benzoesäure, Schmelzpunkt 199-200°.73 »7 S of the ethyl ester of 2,3-dimethoxy-6- (2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6-benzylmethylaminoethylphenyl) benzoic acid in the form of the hydrochloride salt (melting point 160-161 °) The resulting mixture is hydrogenated for 20 hours under 3 atmospheres in the presence of 11.5 g of a 10% palladium-on-carbon catalyst. The catalyst is separated off and the solution is concentrated. After cooling, the ethyl ester hydrochloride is obtained 2,3-Dimethoxy-6- (2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6-methylaminoethylphenylacetyl) benzoic acid, melting point 199-200 °.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man ausgehend vom Aethylesterhydrochlorid der 2,3-Dimethoxy-6-(3,4-methylendioxy-6-methylaminoäthylphenylacetyl)benzoesäure.das Natriumsalz der 6-(8,9-Dihydro-7-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h] [3]benzazepin-6-yl)-2,3-dimethoxy-benzoesäure.In analogy to Example 1, starting from the ethyl ester hydrochloride of 2,3-dimethoxy-6- (3,4-methylenedioxy-6-methylaminoethylphenylacetyl) benzoic acid Sodium salt of 6- (8,9-dihydro-7-methyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h] [3] benzazepin-6-yl) -2,3-dimethoxy-benzoic acid.
Eine Lösung von 0,946 g 6,7-Dimethoxy-3-[3»4-methylendioxy-6-(2-benzylmethylaminoäthyl)benzyliden]phthalid (Schmelzpunkt 135°, hergestellt gemäss M. Freund und F. Lutz, Ber. deutsch, ehem. Ges. 26, 2489) in 20 ml Chloroform wird über Nacht bei 20° mit 0,4 g Phenylchlorοformat behandelt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 10 ml Aether gewaschen. Der Rückstand wird 2 Stunden mit 10 ml einer 2 η Natriumhydroxidlösung im Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Natriumsalz der 6-[8,9-Dihydro-7-methyl-7H-A solution of 0.946 g of 6,7-dimethoxy-3- [3 »4-methylenedioxy-6- (2-benzylmethylaminoethyl) benzylidene] phthalide (melting point 135 ° , prepared according to M. Freund and F. Lutz, Ber . Ges. 26, 2489) in 20 ml of chloroform is treated overnight at 20 ° with 0.4 g of phenylchloroformate. After evaporation of the solvent, the residue is washed with 10 ml of ether. The residue is heated for 2 hours with 10 ml of a 2 η sodium hydroxide solution in a steam bath. After cooling, the sodium salt of 6- [8,9-dihydro-7-methyl-7H-
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1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-yl]-2,3-dimethoxybenzoesäure (Schmelzpunkt 230°, Zersetzung)erhalten.1,3-dioxolo [4,5-h] [3] benzazepin-6-yl] -2,3-dimethoxybenzoic acid (Melting point 230 °, decomposition).
In Analogie zu Beispiel 3 kann ausgehend von 6,7-Dimethoxy-3-[2-methoxy-3,4-methylendioxy-6-(2-benzylniethylaminoäthyl)benzyliden]phthalid,das Natriuraaalz der 6-[8,9-Dihydro-4-methoxy-7-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-yl]-2,3-dirnethoxy-benzoesäure erhalten werden.In analogy to Example 3, starting from 6,7-dimethoxy-3- [2-methoxy-3,4-methylenedioxy-6- (2-benzylniethylaminoethyl) benzylidene] phthalide, the Sodium acid of 6- [8,9-dihydro-4-methoxy-7-methyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h] [3] benzazepin-6-yl] -2,3-dirnethoxy-benzoic acid can be obtained.
Hin Gemisch von 42 g 6,7-Dimethoxy-3[3*4-methylendioxy-6-(2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoäthyl)]benzylidenphthalid, 420 ml einer 2 η Natriumhydroxydlösung und 100 ml Tetrahydrofuran wird 4 Stunden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre im Dampfbad behandelt. Das Tetrahydrofuran wird in einem Stickstoffstrom abgedampft. Die erhaltene wässrige Lösung wird über Nacht bei 4° gehalten und die entstehenden Kristalle werden abfiltrier^ wobei man das Natriumsalz der 6(8,9-Dihydro-7-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][3]benzazepin-6-yl)-2,3-dimethoxy-benzoesäure erhält. Hin mixture of 42 g of 6,7-dimethoxy-3 [3 * 4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoethyl)] benzylidene phthalide, 420 ml of a 2 η sodium hydroxide solution and 100 ml of tetrahydrofuran is stirred for 4 hours under a Treated nitrogen atmosphere in the steam bath. The tetrahydrofuran is evaporated in a stream of nitrogen. The resulting aqueous solution is kept at 4 ° overnight and the resulting crystals are filtered off, the sodium salt of 6 (8,9-dihydro-7-methyl-7H-1,3-dioxolo- [4,5-h] [3] benzazepin-6-yl) -2,3-dimethoxy-benzoic acid.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-3[3,4-methylendioxy-6-(2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoäthyl)Jbenzyliden-phthalid kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 6,7-dimethoxy-3 [3,4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoethyl) benzylidene phthalide used as the starting material in the above process can be made in the following ways:
Einer Suspension von 32,8 g 1-Hydrastin in 400 ml Benzol werden unter Rühren 16,4 g Diisopropyläthylamin und dann 23,8 g Phenylchloroformat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, Dan Rückstand werden 100 ml Dimethylsulfoxid16.4 g of diisopropylethylamine are added to a suspension of 32.8 g of 1-hydrastine in 400 ml of benzene while stirring then 23.8 g of phenyl chloroformate were added. The resulting mixture is kept for 16 hours and then under reduced pressure evaporated, 100 ml of dimethyl sulfoxide are added to the residue
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und 16,4 g Diisopropyläthylatnin zugesetzt. Die Lösung wird 4 Stunden im Dampfbad erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt und das Gemisch in einem Gemisch von 100 ml Aether und 40 ml Aethylacetat verteiltDie klare wässrige Schicht wird abgetrennt und der Niederschlag von der organischen Schicht abfiltriert, wobei man 6,7-Dimethoxy-3[314-methylendioxy-6-(2-phenoxycarbonyl-2-methylarainoäthyl)]benzyliden-phthalid, Schmelzpunkt 163-164° (aus AethanolJx erhält.and 16.4 g of Diisopropyläthylatnin added. The solution is heated in a steam bath for 4 hours. The solution is then cooled, diluted with 150 ml of water and the mixture distributed in a mixture of 100 ml of ether and 40 ml of ethyl acetate. The clear aqueous layer is separated off and the precipitate is filtered off from the organic layer, whereby 6,7-dimethoxy-3 [ 3 1 4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylarainoethyl)] benzylidene phthalide, melting point 163-164 ° (obtained from ethanolJ x .
In Analogie zu Beispiel 5 kann man ausgehend von 8,45 g 6,7-Methylendioxy-3[3,4-methylendioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoäthyl) Jbenzyliden-phthalid, 20 ml Tetrahydrofuran und 84 ml einer 2 η Natriumhydroxydlösung das Natriumsalz der 6(8,9-Dihydro-7-methyl-7H-l,3-dioxo[4,5-h][3]benzazepin-6-yl)-2,3-methylendioxy-benzoesäure, Zersetzung oberhalb von 250°* erhalten.In analogy to Example 5, starting from 8.45 g of 6,7-methylenedioxy-3 [3,4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoethyl) Benzylidene phthalide, 20 ml of tetrahydrofuran and 84 ml of a 2 η sodium hydroxide solution, the sodium salt 6 (8,9-dihydro-7-methyl-7H-1,3-dioxo [4,5-h] [3] benzazepin-6-yl) -2,3-methylenedioxy-benzoic acid, Decomposition above 250 ° * obtained.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete €, 7-.Me thylendioxy-3i 3,4-me thy lendioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoäthy1)]benzyliden-phthalid kann wie folgt hergestellt werden:That used as the starting material in the above procedure €, 7-. Methylenedioxy-3i 3,4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoethy1)] benzylidene phthalide can be made as follows:
Eine Lösung von 7,7 g (l)-Bicucullin, 2,71 g Diisopropy läthy lamin und 6,7 g Phenylchloroformat in 125 ml Benzol wird 16 Stunden aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Im erhaltenen Rückstand werden 30 ml Dimethylsulfoxyd und 2,71 ml Diisopropylathylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden im Dampfbad erhitzt. Die Lösung .wird abgekühlt und mit 150 ml Wasser verdünnt und das Gemisch zwischen einem Gemisch von 100 ml Aether und 40 ml Aethylacetat verteilt* Die klare wässrige Schicht wird ab-A solution of 7.7 g (1) bicuculline, 2.71 g diisopropy läthy lamin and 6.7 g of phenyl chloroformate in 125 ml of benzene is kept for 16 hours and then evaporated under reduced pressure. 30 ml of dimethyl sulfoxide are added to the residue obtained and 2.71 ml of diisopropylethylamine were added. the resulting solution is heated in a steam bath for 4 hours. The solution .wird is cooled and diluted with 150 ml of water and the mixture is distributed between a mixture of 100 ml of ether and 40 ml of ethyl acetate * The clear aqueous layer is removed
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getrennt "und der Niederschlag von der organischen Schicht abfiltriert, wobei man 6,7-Methylendioxy-3[3,4-methylendioxy-6-(2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoäthyl)Jbenzyliden-phthalid, Schmelzpunkt 204-206° (aus Aethanol), erhält.separated "and the precipitate is filtered off from the organic layer, 6,7-methylenedioxy-3 [3,4-methylenedioxy-6- (2-phenoxycarbonyl-2-methylaminoethyl) benzylidene phthalide, Melting point 204-206 ° (from ethanol) is obtained.
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